ES2617580T3 - Control del llenado al 100 % semicuantitativo, óptico, de cápsulas farmacéuticas en máquinas llenadoras de cápsulas - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la monitorización de la masa de relleno (2) durante el llenado de una cápsula con un medicamento en forma de polvo, en el que, después de haberse llenado al menos una parte de la cápsula con una masa de relleno (2) predeterminada de contorno cerrado predeterminado de medicamento en forma de polvo, en una etapa de registro se registra al menos la masa de relleno (2) que se encuentra en la parte de la cápsula tras el llenado en forma de imagen, en particular en forma de imagen digital, y en una etapa de evaluación posterior, por medio de la imagen registrada en la etapa de registro, se efectúa una valoración del llenado en cuanto a la masa de relleno (2), caracterizado por que en la etapa de evaluación, en la imagen registrada previamente, se determina el contorno de la masa de relleno (2) en forma de polvo que se encuentra en la parte de la cápsula y a este respecto se analiza la línea perimetral de la masa de relleno (2) y se compara la línea de contorno determinada con un contorno cerrado predeterminado, llevando una heterogeneidad de la masa de relleno (2) en forma de polvo a una ruptura de constituyentes de la masa de relleno (2) en forma de fragmentos, de modo que se genera una línea de contorno considerablemente modificada, que puede detectarse de manera sencilla y fiable y diferenciándose una cápsula llenada de manera deficiente de una cápsula llenada correctamente y separándose una cápsula llenada de manera deficiente.

Description

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DESCRIPCION

Control del llenado al 100 % semicuantitativo, optico, de capsulas farmaceuticas en maquinas llenadoras de capsulas

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la monitorizacion del llenado de una capsula con un medicamento, as^ como a un procedimiento de llenado correspondiente. Las formas para inhalacion y perorales en forma de polvo se envasan en la industria farmaceutica en capsulas, por ejemplo en capsulas de gelatina dura. Para el llenado de las capsulas se conocen diferentes procedimientos y maquinas. Estos se asemejan en que trabajan sin excepcion volumetricamente. Un volumen de dosificacion predeterminado se llena de la manera mas homogenea posible con el medicamento que, en la mayona de los casos se encuentra en forma de polvo. A este respecto, se forma un cilindro de polvo que se apelmaza de forma suelta. Este cilindro saca a presion a continuacion de la camara dosificadora y cae en la parte inferior de capsula. La parte inferior de capsula se cierra tras el llenado poniendo la tapa.

Las maquinas llenadoras de capsulas conocidas trabajan con alto rendimiento, de modo que se llenan con polvo hasta 250000 capsulas por hora. Las medidas usadas para la garantia de calidad abarcan un control por muestreo de las capsulas en cuanto a la cantidad de llenado correcta. La calidad de las capsulas se valora basandose en las muestras al azar y el calculo estadfstico correspondiente. En la mayona de los casos, la medicion de muestras al azar tiene lugar mediante pesada. Un procedimiento de este tipo es costoso en particular en el caso de pequenas cantidades de llenado. En este caso, es necesaria en concreto, adicionalmente, una pesada con tara de la capsula vada. Ademas, a este respecto, no tiene lugar ningun examen al 100% de las capsulas. Por este motivo, en el examen por muestreo debe contarse con que en el caso de cada carga verdaderamente conforme a las especificaciones de capsulas rellenadas, en funcion del rigor de los criterios estadfsticos de muestreo este presente un numero mas o menos grande de capsulas, que no corresponde inequvocamente a las especificaciones de calidad. Esto puede representar en el caso individual, con la administracion del medicamento, un riesgo para la salud y por lo tanto debena evitarse. Existe por lo tanto una necesidad fundamental de una inspeccion que asegure la calidad de las capsulas, que permita, por un lado, un examen al 100% de todas las capsulas y que, por otro lado, pueda llevarse a cabo en la medida de lo posible de modo que con ello no se ralentice el proceso de llenado o el proceso de produccion de las capsulas por la inspeccion. Por ejemplo, por el documento US 3.969.227 se conoce un procedimiento o un dispositivo en los que las capsulas se inspeccionan a trasluz con dos rayos de luz. El material de relleno en la capsula interrumpe los rayos de luz. Por lo tanto, por medio de la distribucion de la intensidad en los rayos transmitidos, puede deducirse el nivel de llenado de polvo en la capsula. Este procedimiento es desventajoso en la medida que solo permite dar una prediccion meramente cualitativa sobre si la capsula esta llena o no. En particular, en el caso de una pequena cantidad de llenado en la capsula, es insuficiente la precision del procedimiento.

Por la publicacion "Fullstandsmessung mit Ultraschall von pelletgefullten Hartgelatinekapseln" de H. Krasowski, W. Pfeifer, G. Marquardt y U. KlaU (Pharm. Ind. 57, n.° 4, paginas 328 - 332 [1995]) se conoce un procedimiento para determinar el nivel de llenado de capsulas, determinandose mediante una simple medicion del tiempo de propagacion de ultrasonido, el nivel de llenado de una capsula. Este procedimiento es adecuado unicamente para llenados que se distribuyen de manera homogenea en la parte inferior de capsula. En el caso de capsulas que son grandes en comparacion con el llenado, el procedimiento no puede determinar de manera suficientemente precisa el grado del llenado.

La publicacion "Automatische Fullkontrolle fur die Abfullung Pellets in Hartgelatinekapseln" de W. Pfeifer, G. Marquardt y M. Rommel (Pharm. Ind. 49, n.° 3, paginas 291 - 297 [1987]) describe un procedimiento en el que la superficie del llenado de una parte inferior de capsula se irradia con un rayo de luz y sobre ella se genera un punto luminoso. Debido al tamano del punto luminoso variable con la altura del llenado se determina el nivel de llenado de la capsula. Se trata del denominado sistema de Berghoff. En un procedimiento adicional discutido en ese documento se exploran los niveles de llenado de varias partes inferiores de capsula con un vastago palpador. Una inmersion demasiado profunda de un vastago lleva a una interrupcion de un rayo de luz. Este procedimiento es muy impreciso. Ademas, este, al igual que el procedimiento mencionado anteriormente, es adecuado unicamente para llenados que se distribuyen de manera homogenea en la parte inferior de capsula. Este ultimo procedimiento es adecuado solo para examinar capsulas paradas. Para ello las capsulas deben pararse tras el llenado de manera tecnicamente costosa y el tiempo de produccion se extiende considerablemente.

El documento WO 2004/004626 A2 muestra un dispositivo o un procedimiento, en el que se examina el nivel de llenado de capsulas farmaceuticas de manera optoelectronica en una maquina llenadora de capsulas. Para ello se conducen las capsulas individualmente a traves de un recorrido de alimentacion hasta una estacion de prueba, donde llegan a un campo de radiacion electromagnetica, que se genera mediante luz polarizada, coherente. El dispositivo incluye un sensor optico para captar la luz al otro lado de la capsula. El sensor genera una senal que corresponde a la altura medida del material de relleno en la capsula, y esta senal se compara con un valor de referencia determinado previamente. Las capsulas, para las que la senal no es conforme al valor de referencia, se separan.

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El documento DE 29 10 494 A1 divulga un procedimiento de acuerdo con el preambulo de la reivindicacion 1.

Por lo tanto, es objetivo de la presente invencion proporcionar un procedimiento para la monitorizacion del llenado de una capsula con un medicamento en forma de polvo asf como un procedimiento de este tipo en combinacion con un proceso de llenado, en el que, en comparacion con el estado de la tecnica, se consiga un control del llenado mas efectivo y mas rapido. Un dispositivo ventajoso en el sentido del objetivo mencionado previamente resulta de la reivindicacion dependiente, configuraciones ventajosas son en cada caso objeto de las reivindicaciones dependientes.

El procedimiento de acuerdo con la invencion sirve para la monitorizacion del llenado de una capsula con un medicamento. Por ejemplo se trata de una capsula de gelatina dura. Estas capsulas se componen por ejemplo de una parte inferior y una tapa. Despues de que al menos una parte de la capsula se haya llenado con una masa de relleno predeterminada de contorno cerrado predeterminado con un medicamento, en particular medicamento en forma de polvo, de acuerdo con la invencion se registra, en particular en forma de imagen digital, en una etapa de registro al menos la masa de relleno que se encuentra en la parte de la capsula tras el llenado, y en una etapa de evaluacion posterior se efectua por medio de la imagen registrada en la etapa de registro una valoracion del llenado.

La capsula, que se suministra por ejemplo en una posicion de cierre previa para el llenado, se separa en dos partes en una configuracion antes del procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion mediante presion negativa. La parte inferior de capsula, como ejemplo de una parte de una capsula que va a llenarse, se llena con una masa de relleno predeterminada de contorno cerrado, determinado previamente.

La masa de relleno resulta, en el caso de un medicamento previamente en forma de polvo del volumen de dosificacion y de la densidad del medicamento. En el caso del medicamento puede tratarse de formas perorales o para inhalacion. El polvo se solidifica ligeramente en la camara de dosificacion. Por regla general, la preforma de polvo supera sin danos la cafda libre desde la dosificadora hasta la parte inferior de capsula. La forma o el contorno afilado de la preforma de polvo se mantienen a este respecto. En muchos casos, el volumen de dosificacion y por lo tanto la masa de relleno moldeada por presion son cilmdricos.

En la etapa de registro del procedimiento de acuerdo con la invencion se registra en forma de imagen al menos la masa de relleno que se encuentra en la parte de la capsula tras el llenado. Por ejemplo, con una camara electronica y un medio optico adecuado se mira en la parte de capsula abierta y se toma una imagen. Por ejemplo, la imagen se registra inmediatamente mediante una camara equipada con un conversor de imagenes digital o se digitaliza una imagen electronica de una camara mediante un conversor adicional. La imagen puede encontrarse en una configuracion como imagen de escala de grises. Para registrar la imagen, estan previstos en una configuracion, medios para iluminar el interior de la parte de capsula. Por ejemplo, el interior de la capsula se ilumina desde arriba para el registro. De este modo puede estar dispuesto un espejo semipermeable sobre la parte de capsula para permitir, por medio de este espejo, al mismo tiempo la iluminacion y el registro. El registro de la masa de relleno puede tener lugar por ejemplo de manera especialmente facil cuando debido a una depresion en la parte de capsula, la masa de relleno se dispone regularmente en esencia tras el llenado en esta depresion y por lo tanto una y otra vez en el mismo sitio.

En la etapa de evaluacion, a partir del registro se determina el estado de la masa de relleno que se encuentra en la parte de capsula. Por ejemplo, se determina el numero de fragmentos en la imagen registrada o el grado de fracturacion de la masa de relleno. Se efectua una valoracion del llenado para establecer para el llenado individual, si existe o no un llenado erroneo. Por ejemplo, puede existir un llenado erroneo, dado que en el caso de la emision de la masa de relleno desde el volumen de dosificacion hasta la parte de capsula, se ha producido un desprendimiento incompleto de la masa de relleno del volumen de dosificacion. Asf mismo, durante el transporte de la masa de relleno hasta la parte de capsula, pueden romperse partes de la masa de relleno, lo que ha llevado a un llenado no completo. Asf mismo, el volumen de dosificacion puede haber contenido aun restos, lo que puede llevar a un llenado excesivo. El procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion permite una valoracion cualitativa de un llenado de capsula relativamente rapida y ademas mas precisa con respecto al estado de la tecnica. El procedimiento de acuerdo con la invencion es adecuado en particular para capsulas en las que la masa de relleno constituye solo un pequeno porcentaje del volumen de la capsula. Este es el caso raramente en las formas perorales y frecuentemente en las formas para inhalacion.

En una configuracion ventajosa del procedimiento de acuerdo con la invencion, en la etapa de evaluacion, a partir del registro de formacion de imagenes, se determina el contorno, es decir, la lmea perimetral que resulta de la consideracion respectiva de la masa de relleno que se encuentra en la parte de la capsula. A continuacion se analiza el contorno, para efectuar una valoracion del llenado en comparacion con el contorno deducido determinado previamente de la masa de moldeo o del volumen de dosificacion. Si ambos contornos se diferencian esencialmente uno de otro y/o si el contorno es, en comparacion, muy escabroso, el llenado tiene lugar modificando el contorno exterior de la masa de relleno, y se da un llenado erroneo. Por lo tanto, la desviacion de contorno permite, por ejemplo con respecto a todo su recorrido y/o con respecto a sus propiedades caracterizadoras, tal como continuidad, es decir, deducciones de lisura en cuanto a un llenado no suficiente o excesivo de la parte de capsula y con ello de la capsula, es decir, finalmente se permite una valoracion cualitativa y opcionalmente basandose en la dimension de

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la desviacion una valoracion cuantitativa del llenado. De acuerdo con una configuracion, en la que la masa de relleno ocupa solo un pequeno numero de posiciones reproducibles en la parte de capsula y/o presenta una forma de elevada simetna (por ejemplo forma esferica), la comparacion de los recorridos absolutos del contorno basta para efectuar una valoracion desde el punto de vista cualitativo y opcionalmente cuantitativo del llenado. El procedimiento de acuerdo con la invencion con valoracion referida al contorno de la masa de relleno permite una valoracion del llenado de capsulas especialmente rapida y efectiva, en particular en aquellos casos en los que la masa de relleno constituye solo una pequena parte del volumen de la capsula.

De acuerdo con una forma de realizacion ventajosa del procedimiento de acuerdo con la invencion, el registro tiene lugar con luz visible, registrandose la masa de relleno con luz del intervalo de frecuencia visible, o inspeccionandose a trasluz la parte de capsula. De esta manera, el procedimiento puede llevarse a cabo de manera relativamente sencilla y economica. Los elementos constructivos necesarios para llevar a cabo el procedimiento son propensos a fallos y, debido a sus pequenas dimensiones, pueden integrarse de manera relativamente facil en instalaciones de llenado existentes para capsulas farmaceuticas.

En una forma de realizacion ventajosa del procedimiento para la monitorizacion del llenado de una capsula con un medicamento, el registro de formacion de imagenes tiene lugar mediante un registro que transmite la parte de la capsula. Por ejemplo, la capsula se inspecciona a trasluz desde abajo con luz intensa, para registrar una imagen. De este modo se obtiene el contorno del material de llenado que aparece en la imagen. La eleccion de la intensidad de luz y su distribucion espectral tiene lugar en funcion de las propiedades opticas del material de capsula que va a irradiarse y los otros requisitos de exposicion. En funcion del rendimiento del registro de formacion de imagenes, toda la capsula, es decir, la capsula ya cerrada de nuevo con la parte superior de capsula tras el llenado, se examina mediante transmision. Por ejemplo, esto tiene lugar con ultrasonidos o con luz de alta intensidad y/o con una alta transparencia del material de capsula. Mediante el registro por transmision se consigue que el contorno de la masa de relleno pueda determinarse de manera relativamente facil debido al alto contraste entre la zona que sombreada por la masa de relleno y la zona restante y puede prescindirse de medidas de procesamiento de imagenes, de aumento del contraste, adicionales.

Asf mismo, mediante el registro por transmision se consigue que el gasto desde el punto de vista de la tecnica de dispositivos necesario para llevar a cabo el procedimiento, queda relativamente bajo. Debido a las dimensiones en general pequenas de la capsula, estas son diffcilmente accesibles en la maquina. Una iluminacion optica simultanea del interior y el registro optico a traves de la abertura de la parte inferior de la capsula es relativamente complicada.

En una forma de realizacion ventajosa adicional del procedimiento de acuerdo con la invencion para la monitorizacion del llenado, en la etapa de registro, con registro de formacion de imagenes, se registra por completo el interior de la parte de la capsula. De esta manera se consigue que tambien se determinen partes desprendidas de la masa de relleno o tambien otras partes que han llegado al interior de la parte de capsula o de la capsula durante el examen y esto entra en consideracion en la evaluacion del llenado desde un punto de vista cualitativo y opcionalmente cuantitativo en una forma de realizacion.

Una forma de realizacion ventajosa adicional preve que durante la etapa de registro se mueva al menos la parte llenada de la capsula. De esta manera, el procedimiento puede emplearse ventajosamente durante un transporte de la capsula o de la parte de capsula por ejemplo durante el llenado, sin que estas deban detenerse de manera que se interrumpa el transporte y con ello se influya de manera desventajosa en la productividad.

De acuerdo con una forma de realizacion ventajosa adicional, en la etapa de registro tiene lugar el almacenamiento de la vista desde arriba en el interior de la parte de la capsula. Se ha mostrado que en el caso de un dispositivo de registro dispuesto por debajo de la parte de capsula, puede suceder que este, por ejemplo sus medio optico correspondiente, tal como lentes y espejos, pueda empolvarse facilmente. Esto perjudica de manera desventajosa a un registro de la masa de relleno, o puede llevar a evaluaciones erroneas. Es decir, mediante el dispositivo de registro descrito anteriormente, el dispositivo se vuelve menos propenso a fallos y puede emplearse de forma universal en diferentes materiales de capsula.

Una forma de realizacion ventajosa adicional preve que en la etapa de evaluacion, la lmea de contorno registrada se examine en busca de zonas concavas. Se ha mostrado que el examen en busca de zonas concavas en la lmea de contorno proporciona una informacion especialmente fiable sobre como de discontinuo se ha vuelto el contorno de la masa de relleno, lo que, por ultimo, puede atribuirse a puntos de rotura en la masa de relleno y con ello a un llenado deficiente.

En la etapa de evaluacion de una configuracion del procedimiento de acuerdo con la invencion, la lmea de contorno registrada se aproxima mediante ajuste convexo y la longitud de la lmea de contorno registrada se compara con la longitud de la lmea de contorno aproximada. Se ha mostrado que mediante la comparacion de longitudes de contorno pueden realizarse declaraciones sobre el estado del llenado. Por ejemplo, se determina la longitud de pixel de la lmea de contorno registrada y lmea de contorno determinada digitalmente (numero de pfxeles a lo largo de la lmea de contorno) y se compara con la longitud de una curva que se obtienen mediante la envolvente convexa de la curva determinada. El cociente de la curva envolvente, es decir la lmea de contorno aproximada por la lmea de

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contorno real proporciona un denominado parametro de convexidad alfa. Cuando mas bajo cae este, mas zonas concavas y discontinuas se encuentran en el penmetro de la masa de relleno, lo que puede atribuirse por ultimo a puntos de rotura en la masa de relleno y con ello a un llenado deficiente.

El valor lfmite para el parametro de convexidad se determina por el experto en la practica con ayuda de una coleccion lo mas amplia posible de imagenes de prueba. Estas imagenes proceden de capsulas que han funcionado a traves de pesada de tara y en bruto. Por consiguiente, la masa del polvo, que puede verse en las imagenes, se conoce exactamente a nivel de microgramos. Basandose en estas imagenes, se establece el lfmite para el parametro de convexidad alfa de modo que se diferencian con alta resolucion las capsulas mas llenadas de las llenadas correctamente.

En una forma de realizacion ventajosa adicional, esta predeterminado el contorno predeterminado por una masa de relleno cilmdrica. Se ha mostrado que la forma cilmdrica, debido a sus relaciones de curvatura fuertemente convexas, es especialmente adecuada para efectuar una valoracion especialmente segura del llenado desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo. Debido a las fuertes curvaturas convexas de la superficie de masa de relleno pueden detectarse facilmente transiciones discontinuas provocadas por puntos de rotura o transiciones concavas en la lmea de contorno registrada. De este modo, el procedimiento trabaja de manera muy fiable.

En la etapa de evaluacion de una forma de realizacion ventajosa adicional, se aumenta por un lado el contraste, por otro lado se reduce la gradacion de grises o de colores de la imagen. Por ultimo, esto lleva a un reconocimiento facilitado de la lmea de contorno en la imagen.

De acuerdo con una forma de realizacion ventajosa adicional, en el procedimiento de acuerdo con la invencion, en la etapa de evaluacion, se convierte la imagen mediante la eleccion de un valor umbral adecuado para la intensidad en una imagen binaria. El valor umbral se predetermina por ejemplo por medio de las condiciones de exposicion y de la sensibilidad de exposicion del aparato de registro y se ajusta por el experto. Mediante la conversion en una imagen puramente binaria, puede reducirse considerablemente del volumen de datos y acelerarse drasticamente el analisis de imagenes digital con respecto a la lmea de contorno que va a determinarse.

En una configuracion adicional del procedimiento de acuerdo con la invencion, en la etapa de evaluacion se somete la imagen a un reconocimiento de bordes morfologico, para determinar la lmea de contorno.

Una forma de realizacion adicional preve que en la etapa de evaluacion se invierta la imagen para simplificar la evaluacion.

La invencion se refiere ademas a un procedimiento para el llenado mecanico, continuo, de capsulas con un medicamento, en el que en cada caso se llena al menos una parte de la capsula con una masa de relleno predeterminada de contorno predeterminado del medicamento y ademas tiene lugar una monitorizacion del llenado de acuerdo con una de las formas de realizacion descritas anteriormente. En el caso del llenado a maquina, continuo, este tiene lugar de acuerdo con el denominado procedimiento "en lmea", es decir, el llenado tiene lugar a modo de cadena de produccion. El procedimiento de monitorizacion en las formas de realizacion descritas anteriormente permite, debido a su velocidad relativamente alta, con la que tiene lugar el registro y el analisis de la masa de relleno, una monitorizacion completa, smcrona con el llenado, de las capsulas. Por ejemplo, los procedimientos de llenado de este tipo trabajan con una cantidad de produccion de 80.000 capsulas. Dado que el procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion para la monitorizacion de una capsula individual queda por debajo claramente de un periodo de tiempo de 45 ms, el procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion puede combinarse facilmente con los procedimientos de llenado conocidos, para conseguir una monitorizacion de calidad completa y efectiva. En el caso del procedimiento de llenado se trata por ejemplo de un denominado procedimiento de relleno, en el que el volumen de dosificacion esta dotado mediante discos de matriz con orificios correspondientes. Por medio del resultado de la monitorizacion respectiva tiene lugar opcionalmente la separacion de la capsula en cuestion. Por ejemplo, la capsula o la parte inferior de capsula llenada durante el transporte adicional, se empuja por una tobera de aire a partir de la corriente del resto de capsulas. En una forma de realizacion tiene lugar la separacion de la capsula considerada como llenada erroneamente con un retardo de aproximadamente 450 ms con respecto al llenado. Por ejemplo, la parte inferior de capsula se cierra por completo en el tiempo intermedio o transportarse adicionalmente para el envasado. De esta manera se pone a disposicion un tiempo suficiente para una posible evaluacion retardada. De acuerdo con una forma de realizacion ventajosa adicional del procedimiento para el llenado mecanico, continuo, el llenado comprende un choque de la masa de relleno contra al menos una parte de la capsula. Se ha mostrado que un choque de la masa de relleno en la parte de capsula en cuestion es muy adecuada para establecer una heterogeneidad de la masa de relleno, que lleva a un llenado erroneo, y que va acompanado de una inestabilidad de la masa de relleno mediante un escape de constituyentes de la masa de relleno y que con ello pueda detectarse de manera fiable un llenado erroneo. Basta el choque tras la cafda libre.

En una forma de realizacion ventajosa adicional, el medicamento esta en forma de polvo. Se ha mostrado que la combinacion de medicamento en forma de polvo y el choque de la masa de relleno compuesta por el mismo es especialmente adecuada para detectar de manera fiable un llenado insuficiente. En el caso de una altura de cafda

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de aproximadamente 14 mm y un peso teorico de la masa de relleno de 5,5 mg, en el caso de una composicion en forma de polvo de la masa de relleno y una composicion heterogenea debido a llenados erroneos se produce una ruptura de constituyentes de la masa de relleno, que debido al efecto de fuerte modificacion del contorno sobre la masa de relleno y opcionalmente debido a la existencia de fragmentos adicionales de la masa de relleno en la capsula de manera facil y fiable.

En una forma de realizacion ventajosa adicional, el llenado tiene lugar segun el principio del sifon. El principio del sifon se describe a continuacion en un ejemplo. Mientras que durante el procedimiento de relleno se forma el volumen de dosificacion mediante discos de matriz con orificios correspondientes, se realiza en el sifon el volumen de dosificacion mediante retroceso definido de una varilla de acero en un manguito de acero. A continuacion se sumerge el sifon en un lecho de polvo lo mas homogeneo posible que se compone de medicamento hasta una profundidad determinada. A este respecto se presiona polvo en el volumen de dosificacion cilmdrico, abierto por abajo, hasta que el polvo rellena por completo el volumen y forma asf una masa de relleno cilmdrica. Ahora se saca el sifon del lecho de polvo. Atraviesa un tramo de succion, en el que se libera del polvo adherido en el exterior. Al mismo tiempo, el lado inferior abierto del sifon se desliza sobre una superficie plana ajustada cuidadosamente. De esta manera se elimina asf mismo el polvo excesivo de la parte inferior y se retira suavemente la parte inferior del cilindro de polvo en el volumen de dosificacion. El sifon se derrama desde el tramo de succion y alcanza poco despues una posicion directamente por encima de una parte inferior de capsula abierta. La varilla del sifon presiona ahora el cilindro de polvo que tiene un volumen definido de forma precisa, desde la camara dosificadora. Mediante un movimiento brusco ascendente y descendente de la varilla se consigue que el cilindro de polvo se separe de la superficie frontal de la varilla. La distancia de por ejemplo aproximadamente 14 mm hasta la base de la parte inferior de capsula pone la masa de relleno cilmdrica de nuevo en la cafda libre. Se ha mostrado que el procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion puede combinarse ventajosamente con el procedimiento de sifon.

La invencion se refiere asf mismo a la realizacion de los procedimientos descritos anteriormente con agentes para el registro de formacion de imagenes digitales y el analisis de imagenes digital. Los medios para el procesamiento de datos digital en el analisis de imagenes y el registro permiten de manera ventajosa una monitorizacion rapida y por lo tanto al 100% de las capsulas o partes de capsula llenadas.

En una forma de realizacion ventajosa, los medios para el registro de formacion de imagenes digitales presentan al menos un CCD (Charged Coupled Device) o conversor de imagenes CMOS, para permitir un registro especialmente rapido y una camara relativamente pequena que, por consiguiente, ahorra espacio.

En una forma de realizacion ventajosa adicional, los medios para el registro de formacion de imagenes comprenden al menos un LED o un laser. De esta manera puede conseguirse una luz muy intensa para la inspeccion a trasluz de la parte de capsula o de la capsula. Esto tiene la ventaja de que, a pesar de una diafragmacion necesaria para una cierta profundidad de foco del medio optico de formacion de imagenes pueden ajustarse cortos tiempos de exposicion de modo que el comportamiento senal-ruido es suficiente por ejemplo en el CCD. Por otro lado, la intensidad de la inspeccion a trasluz mediante el uso de un LED o de un laser puede aumentarse de modo que la parte de capsula llenada se detecte con formacion de imagenes en el movimiento de transporte de por ejemplo hasta 1,30 m/s. Los desenfoques por movimiento quedan por ejemplo en el caso de un tiempo de exposicion de 50 |js tan bajos que son despreciables en la evaluacion. Por lo tanto, la capsula no tiene que frenarse o detenerse mecanicamente de manera costosa para el registro de formacion de imagenes durante el transporte. Ademas, un LED puede cargarse brevemente con intensidades de corriente que estan muy por encima de la corriente constante permitida.

En una forma de realizacion adicional, los medios para el analisis de imagenes digital comprenden un ordenador.

A continuacion, se describe una forma de realizacion del procedimiento de monitorizacion de acuerdo con la invencion que se usa junto con un procedimiento de llenado, que trabaja segun el principio del sifon. El dispositivo correspondiente se representa esquematicamente en la Figura 1 en detalle.

Las partes inferiores de capsula 1 se meten en cada caso en matrices de acero fino que, por su parte, que se sujetan por su parte por carros 9 de un sistema de transporte 8 de la instalacion de llenado. Estos carros 9 se mueven mandados por levas sobre vfas casi circulares en un plano horizontal por debajo del sifon (no representado). Sobre esta via, un poco detras de la posicion en la que el llenado de la parte inferior de capsula 1 con la que tiene lugar la masa de relleno compuesta por polvo, hay una zona en la que el carro 9 con la matriz se expone en su mayor parte y se encuentran muy accesibles. Con ayuda de una camara CCD 4 y un medio optico correspondiente 3, 5 se registra una imagen desde arriba hacia la parte inferior de capsula abierta 1 poco despues de haber tenido lugar el llenado y se transmiten las imagenes para la evaluacion. Para ello se transmiten las imagenes de la camara a un ordenador y se evalua allf con un algoritmo adecuado. Para facilitar la evaluacion de las imagenes y sobre todo hacerlas lo mas insensible posibles frente a fallos, se aumentan las imagenes en el contraste. A este respecto es desfavorable iluminar unicamente desde arriba en la parte inferior de capsula 1 la masa de relleno 2. En su lugar, ha resultado ser ventajoso inspeccionar a trasluz la parte inferior de capsula 1 desde abajo con un destello intenso y tomar la imagen a contraluz, tal como se esquematiza con las flechas de lmea de puntos en la Figura 1. Para ello, esta presente un agujero pasante 7 en el carro 9 y en las matrices en las que se

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meten las partes inferiores de capsula 1. La parte inferior de capsula 1 se inspecciona a trasluz con ayuda de un diodo emisor de luz 6, que esta dispuesto por debajo del plano de movimiento del carro 9.

Por encima del plano de movimiento del carro esta presente un espejo 3, que refleja la luz transmitida por la parte inferior de capsula 1 en angulo recto y se proyecta a traves de un objetivo 5 sobre el chip CCD 4 de una camara. Los carros con las partes inferiores de capsula se mueven con una velocidad orbital de aproximadamente 1,30 m/s entre la fuente de luz y el espejo. Dado que las capsulas solo tienen un diametro de aproximadamente 5 mm, se selecciona una escala de imagen correspondientemente mayor. Para que en estas condiciones, a pesar de ello, se generen imagenes suficientemente claras, se usan tiempos de iluminacion de camara suficientemente cortos. Para, a pesar de los cortos tiempos de integracion del chip CCD 4, obtener una buena relacion senal-ruido y para no tener que abrir demasiado el diafragma del objetivo en el interes de una profundidad de foco suficiente, se inspecciona a trasluz la capsula con una luz muy intensa de un LED 6. Se ha mostrado que se consiguen intensidades de luz correspondientes y de manera fiable con diodos emisores de luz (LED). El tiempo de exposicion de camara asciende por ejemplo a 50 ps. En este tiempo la parte inferior de capsula se ha movido aproximadamente otros 65 pm. El desenfoque de la imagen resultante del movimiento es despreciable.

Las imagenes registradas se transmiten a un ordenador y se evaluan de inmediato. Cuando la maquina llenadora de capsulas se hace funcionar con una velocidad estandar de 80 000 capsulas por hora, se ponen a disposicion durante el ciclo completo de registro y evaluacion de imagen 45 ms. Si por distintos factores del sistema de accionamiento y del software para la evaluacion de imagenes se produce una evaluacion retardada de una imagen individual, esta previsto un almacenamiento intermedio de la imagen o de las imagenes que se acumulan, por ejemplo mediante una memoria dclica. De esta manera se garantiza que no se pierda ninguna imagen y que se mantenga la asociacion inequvoca de las imagenes a los dispositivos de llenado. Para cada imagen se da sin embargo, a mas tardar tras 450 ms, el resultado de la evaluacion, porque tras este tiempo la capsula en cuestion ha llegado a la tobera prevista para la separacion, que expulsara con aire la capsula opcionalmente al recipiente de desecho.

El algoritmo de evaluacion produce en una configuracion lo siguiente:

El algoritmo reconoce la posicion de la parte inferior de capsula en la imagen registrada, lo que debido a la variabilidad mecanica en la maquina y la diferente posicion relacionada con ello de la parte inferior de capsula puede ser necesario. Este enmascara zonas de la imagen que se encuentran fuera de la parte inferior de capsula y reconoce masas de relleno rotas o danadas de otro modo. Si ademas de la masa de relleno estan presentes otros trozos de polvo con un cierto tamano mmimo, estos se detectan igualmente.

En detalle, el procesamiento de imagenes se lleva a cabo en las siguientes etapas:

1. Se registra por una camara una imagen de medio tono, superponiendose en la imagen una identificacion para obtener una asociacion ineqrnvoca entre parte de capsula y registro, tal como se muestra en la Figura 2.

2. Dado que las partes inferiores de capsula no pueden verse siempre en la misma posicion, la capsula se localiza en la imagen, tal como muestra la Figura 3.

3. La imagen se invierte, tal como se muestra en la Figura 4.

4. A continuacion se enmascara la imagen de modo que solo queda la zona en el interior de la capsula, tal como muestra la Figura 5.

5. La imagen de medio tono se convierte con ayuda de un valor umbral establecido de manera adecuada en una imagen binaria, tal como muestra la Figura 6.

6. Una masa de relleno rota se caracteriza por que el contorno del penmetro presenta zonas concavas. Las zonas concavas se determinan por medio del parametro de convexidad. Las Figuras 7a y 8a muestran en cada caso el contorno original, es decir, el contorno registrado. Las Figuras 7b y 8b muestran en cada caso una forma aproximada por una envuelta convexa del contorno registrado. El parametro de convexidad a es igual al cociente del penmetro de la aproximacion convexa y el penmetro del contorno original. En el caso de las Figuras 7a y 7b resulta por ejemplo un valor a de 0,903, mientras que el valor a de las Figuras 8a y 8b asciende a 0,994. Por consiguiente, la Figura 7a o 7b corresponde a un llenado erroneo de la parte inferior de capsula, mientras que la Figura 8a o 8b corresponde a un llenado sin error con un valor a de aproximadamente 1.

Las Figuras 9a, 9b, 10a y 10b ilustran las relaciones entre masa de relleno danada, capsula llenada de manera escasa y el contorno registrado. En la Figura 9a, la masa de relleno compuesta por polvo no ha cafdo completamente por la varilla. Una parte de la masa de relleno ha quedado suspendida. Esto puede encontrarse por ejemplo en el comportamiento de adherencia desfavorable del polvo. Durante el registro, es decir, tras el llenado y tal como se representa en la Figura 9b, si bien la masa de relleno no se ha roto adicionalmente en sf, en cambio es escabrosa debido a la rotura solamente parcial por la varilla y se detecta por el procedimiento de monitorizacion

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como erronea. En la Figura 10a, la densidad de la masa de relleno es heterogenea, es decir en parte demasiado baja, de modo que a lo largo de todo el volumen, en promedio, la densidad es demasiado baja. Por ejemplo, esto se encuentra en un lecho de polvo heterogeneo o en orificios de entrada mal rellenados. Tal como se muestra en la Figura 10b, el tapon esta roto en varios fragmentos tras el llenado y durante el registro debido a una estabilidad insuficiente, y un llenado erroneo puede detectarse de manera especialmente sencilla, entre otras cosas, por la existencia de fragmentos.

Las Figuras 11a, 11b, 12a y 12b ilustran las relaciones entre masa de relleno danada, capsula llenada en exceso y contorno registrado. En la Figura 11a esta representada la parte inferior de la masa de relleno de forma no limpia. Esto puede encontrarse por ejemplo en un tramo de succion mal ajustado. Durante el registro, es decir, tras el llenado y tal como se representa en la Figura 11b, si bien la masa de relleno no esta en sf rota, en cambio debido a la constitucion poco limpia de la parte inferior, la sombra en la imagen es demasiado grande y demasiado escabrosa. Por este motivo, se clasifica por el procedimiento de monitorizacion como capsula mala la capsula que pertenece a la imagen.

En la Figura 12a se muestra que, ademas de la verdadera masa de relleno llegan partfculas secundarias adicionales a la parte inferior de capsula. Esto puede encontrarse en adherencias de polvo a partes del dispositivo de dosificacion, discos de matriz ensuciados y acumulaciones de polvo por encima de la punta de la varilla. Durante el registro, es decir, tras el llenado y tal como se representa en la Figura 12b, la masa de relleno no esta en sf rota. Los trozos secundarios se reconocen por el algoritmo de evaluacion de imagen. Si la superficie de estos trozos se encuentra por encima de un lfmite definido, entonces la capsula contiene probablemente demasiado polvo y se considera como "mala".

De manera especialmente preferente, el procedimiento de acuerdo con la invencion se emplea en el caso de capsulas que contienen medicamentos en forma de polvo para la inhalacion, las denominadas formas para inhalacion. Estos medicamentos en forma de polvo pueden contener un principio activo en mezcla con un coadyuvante fisiologicamente inocuo.

Como coadyuvantes fisiologicamente inocuos se mencionan por ejemplo: monosacaridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacaridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa o trehalosa), oligo- y polisacaridos (por ejemplo dextrano), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes entre sf. Preferentemente se emplean los mono- o disacaridos, prefiriendose el uso de lactosa, glucosa o trehalosa, preferentemente lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como de manera especialmente preferente en el sentido de la invencion se emplean lactosa, de manera sumamente preferentemente lactosa monohidrato como coadyuvante.

Los coadyuvantes mencionados se caracterizan habitualmente por que el coadyuvante presenta un tamano de partfcula medio de 10 - 50 pm.

A este respecto, por un tamano de partfcula medio en el sentido usado en este caso se entiende el valor del 50 % de la distribucion de volumen medida con un difractometro laser segun el metodo de dispersion en seco.

En el caso de los datos porcentuales mencionados en el contexto de la presente invencion, se trata siempre de porcentaje en peso, siempre que no se ponga de relieve espedficamente lo contrario.

En los polvos para inhalacion especialmente preferidos, el coadyuvante se caracteriza por un tamano de partfcula medio de 12 a 35 pm, de manera especialmente preferente de 13 a 30 pm.

Las composiciones farmaceuticas alternativas se caracterizan ademas porque el coadyuvante se compone de una mezcla de coadyuvante mas grueso con un tamano de partfcula medio de 17 a 50 pm, de manera especialmente

preferente de 20 a 30 pm y coadyuvante mas fino con un tamano de partfcula medio de 2 a 8 pm, de manera

especialmente preferente de 3 a 7 pm. Se prefieren los polvos para inhalacion en los que el porcentaje de

coadyuvante mas fino en la cantidad de coadyuvante total asciende a del 3 al 15%, de manera especialmente

preferente del 5 al 10%.

Si en el contexto de la presente invencion se hace referencia al termino mezcla, entonces ha de entenderse en este sentido siempre una mezcla que se obtuvo mediante mezclado de componentes previamente definidos claramente. Por consiguiente, por ejemplo como mezcla de coadyuvantes de porcentajes de coadyuvantes mas gruesos y mas finos se entenderan solo aquellas mezclas que se obtienen mediante mezclado de un componente de coadyuvante mas grueso con un componente de coadyuvante mas fino.

Los porcentajes de coadyuvantes mas gruesos y mas finos pueden componerse por sustancias qmmicamente iguales o qmmicamente distintas, prefiriendose los polvos para inhalacion en los que el porcentaje de coadyuvantes mas grueso y del porcentaje de coadyuvantes mas fino se componen del mismo compuesto qmmico.

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Para la aplicacion de los polvos para inhalacion de acuerdo con la invencion por medio de capsulas que contienen polvos se usan preferentemente capsulas cuya envuelta esta fabricada de gelatina, derivados de celulosa, almidon, derivados de almidon, quitosano o plasticos sinteticos.

Si se usa gelatina como material de capsula, entonces esta puede usarse en mezcla con otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), preferentemente PEG 3350, glicerol, sorbitol, propilenglicol, copolfmeros de bloque de PEO-PPO y otros polialcoholes y polieteres. Se usa de manera especialmente preferente en el contexto de la presente invencion gelatina en mezcla con PEG, preferentemente PEG 3350. De manera especialmente preferente, una capsula de gelatina de acuerdo con la invencion contiene PEG en un porcentaje del 1-10% (% en peso), preferentemente del 3-8 %. Las capsulas de gelatina especialmente preferidas contienen PEG en un porcentaje del 4-6%, siendo de acuerdo con la invencion sumamente preferido un porcentaje de PEG de aproximadamente el 5%.

Si se usan derivados de celulosa como material de capsula, entonces se prefiere el uso de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. En este caso se emplean de manera especialmente preferente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), de manera especialmente preferente HPMC 2910 como material de capsula.

Si como material de capsula se emplean plasticos sinteticos, entonces estos se seleccionan de acuerdo con la invencion preferentemente del grupo que consiste en policarbonato de polietileno, poliester, polipropileno y poli(tereftalato de etileno). Se prefieren especialmente como materiales de plastico sinteticos para las capsulas para inhalacion de acuerdo con la invencion polietileno, policarbonato o poli(tereftalato de etileno). Si se usa polietileno como uno de los materiales de capsula especialmente preferido de acuerdo con la invencion, se emplea preferentemente polietileno con una densidad entre 900 y 1000 kg/m3, preferentemente de 940 - 980 kg/m3, de manera especialmente preferente de aproximadamente 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidad).

Los plasticos sinteticos en el sentido de la invencion pueden procesarse ampliamente por medio del procedimiento de produccion conocido en el estado de la tecnica. En el sentido de la invencion se prefiere el procesamiento por la tecnica de fundicion inyectada de los plasticos. Se prefiere especialmente la tecnica de fundicion inyectada prescindiendo del uso de desmoldeantes. Este procedimiento de produccion esta totalmente definido y se caracteriza por una reproducibilidad especialmente buena.

Estas capsulas pueden contener preferentemente de manera aproximada de 1 a 20 mg, preferentemente de manera aproximada de 3 a 15 mg, de manera preferentemente de manera aproximada de 4 a 12 mg de polvos para inhalacion. Las formulaciones preferidas de acuerdo con la invencion contienen de 4 a 6 mg polvos para inhalacion. De igual importancia de acuerdo con la invencion son las capsulas para inhalacion que contienen las formulaciones de acuerdo con la invencion en una cantidad de 8 a 12 mg.

Los principios activos, que pueden estar contenidos en los medicamentos en forma de polvo, se seleccionan preferentemente del grupo de los betamimeticos, anticolinergicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistammicos H1, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-cinasa.

Como betamimeticos se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-

hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil} etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-

2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2- metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-

propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2- butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ester etflico del acido 4-fenoxi-aceitco)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(acido 4-fenoxi-acetico)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, 6-hidroxil-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxifenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, acido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro- 2Hbenzo[ 1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butmco, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-

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butilamino)etanol, 2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldel'ndo, N-[2- hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, 8-hidroxi-5-(1 -hidroxi-2- {2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fenetilamino- hexilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, 5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]- 8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, [3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-5-metil-fenil]- urea, 4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benciloxi)-etoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4- hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencilsulfonamida, 3-(3-{7-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil- fenil)-etilamino]-heptiloxi}-propil)-bencilsulfonamida, 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanosulfonil-fenil)-butoxi]-hexilamino}-1- hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-propil}- fenil)-acetamida, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente, las sales de adicion de acido de los betamimeticos, se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato.

Como anticolinergicos se emplean en este sentido preferentemente compuestos, que se seleccionan del grupo que consiste en sales de tiotropio, preferentemente la sal de bromuro, sales de oxitropio, preferentemente la sal de bromuro, sales de fluotropio, preferentemente la sal de bromuro, sales de ipratropio, preferentemente la sal de bromuro, sales de glicopirronio, preferentemente la sal de bromuro, sales de trospio, preferentemente la sal de cloruro, tolterodina y aclidinio, preferentemente como sal de bromuro.

Anticolinergicos que pueden emplearse preferentemente adicionales se seleccionan del grupo que consiste en metobromuro de ester de tropenol de acido 2,2-difenilpropionico, metobromuro de ester de escopina de 2,2- difenilpropionico, metobromuro de ester de escopina de acido 2-fluoro-2,2-difenilacetico, metobromuro de ester de tropenol de acido 2-fluoro-2,2-difenilacetico, metobromuro de ester de tropenol de acido 3,3’,4,4’-tetrafluorobendlico, metobromuro de ester de escopina de acido 3,3’,4,4’-tetrafluorobendlico, metobromuro de ester de tropenol de acido 4,4’-difluorobendlico, metobromuro de ester de escopina de acido 4,4’-difluorobendlico, metobromuro de ester de tropenol de acido 3,3’-difluorobendlico, metobromuro de ester de escopina de acido 3,3’-difluorobendlico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-hidroxi-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-fluoro-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de escopina de acido 9-hidroxi-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de escopina de acido 9-fluoro-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-metil-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de escopina de acido 9-metil-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de acido bendlico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de acido 2,2-difenilpropionico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de acido 9-hidroxi-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ciclopropiltropina de acido 9-metii-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de acido 9-metil-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de acido 9- hidroxi-fluoroen-9-carboxflico, metobromuro de ester de ciclopropiltropina de ester metilico de acido 4,4’- difluorobendlico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-hidroxi-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ester de escopina de acido 9-hidroxi-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-metil-xanten-9- carboxflico, metobromuro de ester de escopina de acido 9-metil-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-etil-xanten-9-carboxflico, metobromuro de ester de tropenol de acido 9-difluorometilxanten-9- carboxflico y metobromuro de ester de escopina de acido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxflico. Los metobromuros mencionados anteriormente pueden emplearse en el contexto de la presente invencion tambien como sales, en las que, en lugar del metobromuro, se emplean las sales meto-X, seleccionandose X del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.

Como corticosteroides se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, RPR-106541, NS-126, ST-26, ester (S)-fluorometilico del acido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16- metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotionico, ester (S)-(2-oxotetrahidro-furan-3S4lico) del acido 6,9-difluoro-11- hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17-carbotionico y ester cianometflico del acido 6a,9a- difluoro-11p-hidroxM6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tertametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carboxflico, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros o diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o hidratos. Cada referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados opcionalmente existentes, hidratos o solvatos. Ejemplos de sales y derivados posibles de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o tambien furoatos.

Como inhibidores de PDE4 se emplean en este sentido preferentemente compuestos, que se seleccionan del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), oglemilast, tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D- 4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM- 58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,10bS*)-

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9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4- bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S- metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona, acido cis[4-ciano-4-(3-ddopentiloxi-4-Tetoxifenil)ddohexan-1-carbox^lico], 2- carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi- 4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (R)-(+)-etilo, [4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (S)-(-)-etilo, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazolo[ 3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente las sales de adicion de acido se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato.

Como antagonistas de LTD4 se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF- 5078, VUF-K-8707, L- 733321, acido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-

propil)fenil)tio)-metilciclopropan-acetico, acido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[ 3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3- (2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)-propil)tio)metil)ciclopropanacetico y acido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5- benzofuranil]oximetil]fenil]acetico, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente las sales de adicion de acido se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p- toluenosulfonato. Se entienden por sales o derivados que pueden opcionalmente para su formacion los antagonistas de LTD4, por ejemplo: sales de metal alcalino, tales como por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metal alcalinoterreo, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o tambien furoatos.

Como inhibidores de EGFR se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-doro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolin-4- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2- metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N- (2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-

fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-( 2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1- feniletil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[(R)- (1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-

3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-

tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-

dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7- bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]- quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-

fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-

benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino] metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-[[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2- (2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxomorfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- [1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-

aminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-

metanosulfonilaminocidohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4- iloxi)-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-

ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]- ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]- ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino- etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-

quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-Nmetil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-doro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(ds-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1- (2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-cidohexan-1-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2- metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin- 4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin- 4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-

fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans- 4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans- 4-dimetilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6- oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-

metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolin y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente las sales de adicion de acido se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato.

Como agonistas de dopamina se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente las sales de adicion de acido se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p- toluenosulfonato.

Como antihistairnnicos H1 se emplean en este sentido preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno,

emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, opcionalmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido, solvatos o hidratos farmacologicamente compatibles. De acuerdo con la invencion preferentemente las sales de adicion de 5 acido se seleccionan del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato.

Claims (18)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento en forma de polvo, en el que, despues de haberse llenado al menos una parte de la capsula con una masa de relleno (2) predeterminada de contorno cerrado predeterminado de medicamento en forma de polvo, en una etapa de registro se registra al menos la masa de relleno (2) que se encuentra en la parte de la capsula tras el llenado en forma de imagen, en particular en forma de imagen digital, y en una etapa de evaluacion posterior, por medio de la imagen registrada en la etapa de registro, se efectua una valoracion del llenado en cuanto a la masa de relleno (2),

   caracterizado por que en la etapa de evaluacion, en la imagen registrada previamente, se determina el contorno de la masa de relleno (2) en forma de polvo que se encuentra en la parte de la capsula y a este respecto se analiza la lmea perimetral de la masa de relleno (2) y se compara la lmea de contorno determinada con un contorno cerrado predeterminado, llevando una heterogeneidad de la masa de relleno (2) en forma de polvo a una ruptura de constituyentes de la masa de relleno (2) en forma de fragmentos, de modo que se genera una lmea de contorno considerablemente modificada, que puede detectarse de manera sencilla y fiable y diferenciandose una capsula llenada de manera deficiente de una capsula llenada correctamente y separandose una capsula llenada de manera deficiente.
2. 2. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de registro, el registro de formacion de imagenes tiene lugar con luz visible.
3. 3. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de registro, el registro de formacion de imagenes tiene lugar mediante un registro que transmite la parte de la capsula.
4. 4. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de registro se detecta por completo el interior de la parte de la capsula.
5. 5. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de registro, el registro de formacion de imagenes tiene lugar desde arriba en el interior de la parte de la capsula.
6. 6. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos durante la etapa de registro se mueve la parte llenada de la capsula.
7. 7. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de evaluacion se examina la lmea de contorno registrada para detectar zonas concavas.
8. 8. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un

   medicamento de acuerdo con la reivindicacion anterior, en el que en la etapa de evaluacion, la lmea de contorno

   registrada se aproxima mediante ajuste convexo y la longitud de la lmea de contorno registrada se compara con la longitud de la lmea de contorno aproximada.
9. 9. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un

   medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el contorno predeterminado esta

   predeterminado por una masa de relleno cilmdrica (2).
10. 10. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de evaluacion se efectua un aumento de contraste y/o se reduce la gradacion de grises o de colores de la imagen.
11. 11. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de evaluacion la imagen se convierte en una imagen binaria.
12. 12. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa de evaluacion la imagen se somete a un reconocimiento de bordes morfologico para determinar la lmea de contorno.
13. 13. Procedimiento para el llenado mecanico, continuo de capsulas con un medicamento, en el que en cada caso se llena al menos una parte de la capsula con una masa de relleno (2) predeterminada de contorno predeterminado del medicamento y ademas tiene lugar una monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de acuerdo con

    una de las reivindicaciones anteriores 1 - 12 y por medio del resultado de la monitorizacion respectiva tiene lugar opcionalmente la separacion de la capsula o de la parte de la capsula en cuestion.
14. 14. Procedimiento para el llenado mecanico, continuo, de capsulas con un medicamento de acuerdo con la 5 reivindicacion anterior, en el que el llenado presenta un choque de la masa de relleno (2) contra al menos una parte

    de la capsula.
15. 15. Procedimiento para el llenado mecanico, continuo de capsulas con un medicamento de acuerdo con una de las dos reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento que forma la masa de relleno (2) esta en forma de polvo.

    10
16. 16. Procedimiento para el llenado mecanico, continuo de capsulas con un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores 13 a 15, teniendo lugar el llenado segun el principio del sifon.
17. 17. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un 15 medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que en la etapa de registro con ayuda de una

    camara CCD (4) y un medio optico correspondiente (3, 5) se registra desde arriba hacia la parte abierta de la capsula una imagen y la imagen se transmite para la evaluacion.
18. 18. Procedimiento para la monitorizacion de la masa de relleno (2) durante el llenado de una capsula con un 20 medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 o 17, en el que en la etapa de registro la parte de la

    capsula se inspecciona a trasluz con el uso de un LED (6) o de un laser.