JP5522940B2 - 微粒化方法 - Google Patents

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Description

本発明は、無水微粒子状態の(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02.4]ノナン-ブロミドの調製方法、そのような形態、ならびに、医薬品を製造するための前記無水微粒子の使用であって、とりわけ、抗コリン作用を有する医薬品を製造するための前記無水微粒子の使用に関する。
化合物(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02.4]ノナン-ブロミドは、欧州特許出願EP 418716A1から公知であり、下記化学構造を有する。
Figure 0005522940
この化合物は有用な薬理学的特性を有し、臭化チオトロピウム(BA679)という名前で知られている。臭化チオトロピウムは極めて有効な抗コリン作用薬であるため、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において治療効果を奏する。
臭化チオトロピウムは吸入による投与が好ましい。好適な吸入可能粉末は、適当なカプセルに充填され（インハレット（inhalettes））、相応の粉末吸入器による投与で使用される。或いは、適当な吸入可能エアロゾルを用いて吸入投与することもできる。この吸入エアロゾルには、例えば、HFA134a、HFA227又はその混合物を噴射剤ガスとして含有する粉末化吸入エアロゾルも含まれる。
臭化チオトロピウムの吸入投与は、この有効成分を微粉砕した（微粒化）状態で提供することが必要である。この有効成分の平均粒径は0.5〜10μmがよく、好ましくは１〜６μm、特には1.5〜５μmが好ましい。
通常、前記粒径は有効成分を粉砕（いわゆる微粒化）することにより得られる。医薬品の有効成分が粉砕工程中にできるだけ劣化しないようにすることが重要であるため、粉砕工程中は厳しい条件が要求されるが、粉砕工程が施される有効成分の安定性が高いことが絶対的な必要条件である。特定の環境下においては粉砕工程中に有効成分の固体特性に変化がもたらされ、それが吸入投与用の医薬製剤の薬理学的特性に影響を及ぼす可能性があるということに留意しなければならない。
臭化チオトロピウムをはじめとする医薬的有効成分の微粒化方法は、従来の技術においてそれ自体は公知である。例えば、ＷＯ03/078429には、微粒化結晶性臭化チオトロピウム一水和物の調製方法が開示されている。
本発明の目的は、本願明細書前記の条件を満たし経済的に製造できる、実質的に無水の微粒化臭化チオトロピウムを得る方法を提供することである。
前記目的は下記の方法を用いることにより達成される。
本発明は、微粒化状態の実質的に無水である臭化チオトロピウムを調製する方法であって、結晶性臭化チオトロピウム一水和物をガスジェットミルで細かく粉砕する際に、臭化チオトロピウム一水和物粒子を粉体流動層の状態で粉砕することを特徴とする方法に関する。
前記の「微粒化状態の実質的に無水である臭化チオトロピウム」は、本発明の範囲において、実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウム又は単に微粒化臭化チオトロピウムと言うこともある。
本発明の範囲では、「実質的に無水」という表現は、含水量が1.5％以下、好ましくは1.2％以下、更に好ましくは１％以下の結晶性臭化チオトロピウムを示す。「実質的に無水」という用語は、特に好ましくは、含水量が0.8％以下であることを特徴とする結晶性臭化チオトロピウムを示す。本発明の範囲において、含水量はカールフィッシャーによる複電流滴定法で求める。この詳細については本発明の実験の記載に示される。
本発明の範囲において、「微粒化状態の」臭化チオトロピウムという用語は、粒径Ｘ50が1.0μm〜3.5μm、好ましくは1.1μm〜3.3μm、更に好ましくは1.2μm〜3.0μmで、Ｑ(5.8)が60％より大きく、好ましくは70％より大きく、更には80％より大きい特性値を有する臭化チオトロピウムを指す。特性値Ｘ50は粒径の中央値を指すが、個々の粒子の体積分布を基に粒子量の50％がこれを下回る値である。特性値Ｑ(5.8)は粒子の体積分布を基に5.8μm未満の粒子の量に対応する。本発明の範囲において、粒径はレーザー回折（フラウンホーファー回折）で求めた。この点についてのより詳細な情報は本発明の実験の記載に示す。
本発明の範囲において、結晶性臭化チオトロピウム一水和物という用語は、示差走査熱分析（DSC）による熱分析で加熱速度10K／分で吸熱最高温度が230±5℃であることを特徴とする臭化チオトロピウム一水和物の結晶状態を指す。この結晶状態は、とりわけ波長3570、3410、3105、1730、1260、1035及び720cm-1に吸収帯を有するＩＲスペクトルによっても説明づけることができ、さらに、１個の単斜晶系セルが以下の寸法を有することで特徴づけられる。a = 18.0774Å、b = 11.9711Å、c = 9.9321Å、β = 102.691°、V = 2096.96Å3（モノクリスタルＸ線構造解析で測定）。この結晶状態の調製方法及び上記特性を求めるための実験データについてはＷＯ02/30928に開示されており、この点について引用するものである。また、トロペノールから結晶性臭化チオトロピウム一水和物を調製する方法もＷＯ02/051840に見ることができる。
当該分野で公知の前記方法により得られる結晶性臭化チオトロピウム一水和物を、本発明の方法で使用する。本方法で使用する結晶性臭化チオトロピウム一水和物の粒径の重要性は、基本的には、本発明の方法の実現可能性にとって副次的なものである。通常、本発明の方法では、平均粒径が約50〜1000μm、好ましくは約100〜800μm、特に好ましくは約200〜600μmの範囲にある結晶性臭化チオトロピウム一水和物が使用される。
本発明の範囲において、粒径はレーザー回折（フラウンホーファー回折）で求める。この点についてのより詳細な情報は本発明の実験の記載に示す。
本発明の範囲において、ガスジェットミルとは、摩擦、衝突及び衝撃の結果による粉砕ガスの膨張で生じる粒子の高加速によって粒子を粉砕するミルを指す。粉砕機能だけでなくガスジェットミルには篩分け機能もある。この篩分け機能により、小径粒子は大径粒子から分離され、生成物コレクタに集められ、一方、大径粒子は篩を通過できる細かさになるまでさらに粉砕が施される。
本発明の範囲において、粉砕には空気、脱湿した空気、分別した空気、希ガス、窒素又はこれらの混合物がよい。分別した空気が好ましく、特に窒素が好ましい。分別した空気とは、本発明の範囲においては、空気の構成成分を濃縮精製状態で含有するガスを意味する。品質等級（quality grade）が5.0の窒素が特に好適である。この品質等級は純度を評価するもので、等級5.0は純度＞99.999％（希ガスを含む）で、他の副次的成分の含有量が酸素３ppm以下、水５ppm以下のものを示す。
また、本発明の範囲で使用されるガスジェットミルは、微粒化すべき粒子を粉体流動層の状態で粉砕することを特徴とする。粉砕チャンバー内で形成するこの粉体層は、文献では流動床とも呼ばれる。他のガスジェットミルに見られるように、粒子は自由な流れで加速するが、単流と対向流とで粉砕される。そのため、本発明の範囲で使用されるミルは、対向流ミル（countercurrent mill）、流動層対向流ミルとも呼ぶ。粉砕チャンバーで粉体の流動層が形成されると、衝突、衝撃及び摩擦により粒径が小さくなる。粉砕ジェット（grinding jet）は互いの方に向かい、ある一点でぶつかる。別個に駆動可能で自由に移動できるスクリーニングホイールにより、篩分け機能が独立して設けられている。スクリーニングホイールの回転速度に応じて、このホイールを通過することができる粒子の大きさが決まる。粗い粒子は不合格となり粉砕チャンバーでの粉砕工程に戻される。細かい粒子はスクリーニングホイールを通過し、製品容器に回収される。
対向流ミルは物質の粉砕に適した装置である。製品の粒径は、先行技術から公知であるように装置のパラメータによって調整することができる（Godet-Morand, L.等、Powder Technology 128 (2002) 306〜313；Heng, P.W.S.等、S.T.P. Pharma Sciences 10 (1) 445〜451 (2000)参照）。
本発明で使用する対向流ミルにおいて、調整可能なプロセスパラメータで重要なのは、粉砕圧、ノズル径及びスクリーニングホイールの速度である。本発明の範囲において、粉砕圧は通常２〜10bar、好ましくは３〜８bar、特に好ましくは４〜６barに調整される。粉砕する材料は、好適な計量装置（例えば、K-Tron（K-Tron GmbH社、ドイツ、ゲルンハウゼン）を用いてエアージェットミルに供給する。本発明の範囲では、３つの粉砕ジェットが互いに向き合い、それぞれの噴出口径が1.3〜2.5mm、好ましくは1.6〜2.2mm、特に好ましくは約1.9mmであることを特徴とする対向流ミルの使用が特に好ましい。ノズル径とは本発明の範囲では、粉砕ジェットの内径を指す。
本発明の範囲において、スクリーニングホイールの速度が5000〜22000、好ましくは10000〜20000、特に好ましくは14000〜19000、さらには16000〜18000が適当であることがわかった。前記スクリーニングホイールの速度はいずれの場合も回転数／分である。
本発明の主題を限定するものではないが、本発明で使用できる対向流ミルの可能な実施形態の１つとして、例えば、以下の装置Opposed jet-mill AFG 100（ホソカワアルピネ、ドイツ、アウグスブルグ）が好適であることがわかった。
驚くべきことに、本発明の方法を用いれば、無水状態の臭化チオトロピウムを微粒化状態で直接得られることがわかった。これは、Ｘ線粉末ダイアグラムにおいてとりわけ特性値d=5.66Å、5.03Å及び3.99Åであることを特徴とする。
また、本発明は前記方法により得ることができ、かつ、前記特性により特徴付けられる、実質的に無水である臭化チオトロピウムに関するものである。
本発明による微粒化製品が医薬的効果を有するため、本発明の別の態様は、本発明により得られる実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの医薬品としての使用に関するものである。
また、本発明の別の態様では、本発明による実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを特定量含むことを特徴とする、吸入可能な粉末に関する。
臭化チオトロピウムの抗コリン作用を鑑み、本発明の更なる態様は、抗コリン作用薬の投与により治療効果を得ることができる疾病の治療用医薬組成物を調製するための、本発明による実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの使用に関する。喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬品を調製するための使用が好ましい。
本発明により得ることができる実質的に無水の微粒化臭化チオトロピウムは、医薬製剤の調製に極めて好適である。吸入可能粉末の調製に特に好適に使用することができる。
したがって、本発明は、前記方法により得ることができる実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを少なくとも約0.029％、好ましくは4.81％未満、特に好ましくは2.89％未満と、医薬的に許容できる賦形剤とを共に含有し、さらに他の賦形剤又は有効成分を含んでいてもよい吸入可能粉末に関する。他の成分との混合物において、前記方法により得た実質的に無水である微粒化調剤は、具体的には優れた化学的安定性及び理化学的安定性といった安定性の向上などの製剤特性に影響する特有な性質に特徴付けられる。
本発明による微粒化調剤を含む吸入可能粉末の製造に用いることができる医薬的に許容される賦形剤の例としては、単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース又はトレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物が挙げられる。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、グルコース又はトレハロースの使用が特に好ましく、さらには、ラクトース又はグルコースが好ましく、限定はされないがその水和物の状態が特に好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が極めて好適である。
本願明細書前記の方法により得ることができ、本発明により得られる微粒化調剤に顕著な特徴を有する、実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを約0.049〜約0.96％、好ましくは約0.096〜約0.77％、特に好ましくは約0.19〜約0.48％含む吸入可能粉末が本発明では好ましい。
本発明により得られる実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを含む医薬組成物又は吸入可能粉末は、賦形剤の平均粒径が10〜50μmで、10％微細分が0.5〜６μmで、比表面積が0.1〜２m2/gであることをさらに特徴とするとよい。
平均粒径とは、レーザー回折計を用いて乾式分散法により測定した体積分布の50％の値を本願明細書では指す。同様に、本件における10％微細分とは、レーザー回折計を用いて測定した体積分布の10％の値を指す。言い換えると、本発明の目的のための10％微細分とは、その粒径未満の範囲に粒子の量の10％（体積分布基準）が存在する粒径を指す。
比表面積は、本発明の目的では、液体窒素の沸点において観察される窒素吸収等温線から測定される粉体質量比表面積を意味する（Brunauer, Emmett and Tellerの方法)。
本発明の範囲において表示されるパーセントは、特にそれと異なる記載のない限り常に質量％である。
特に好ましい吸入可能粉末においては、賦形剤は平均粒径が12〜35μm、とりわけ好ましくは13〜30μmであることを特徴とする。また、10％微細分が約１〜４μm、好ましくは約1.5〜３μmである吸入可能粉末が特に好ましい。
本発明による実質的に無水である臭化チオトロピウムを含む別の医薬組成物は、賦形剤が、平均粒径17〜50μm、好ましくは20〜30μmの粗賦形剤と、平均粒径２〜８μm、好ましくは３〜７μmの細賦形剤とからなることを特徴とする。吸入用の好ましい粉末は、細賦形剤成分が賦形剤全量の３〜15％、好ましくは５〜10％を占める粉末である。
本発明の範囲で混合物に言及する場合は、必ず明確に定義された成分を混合することによって得られた混合物を意味するものとする。したがって、粗賦形剤と細賦形剤との賦形剤混合物について述べる場合、粗賦形剤成分を細賦形剤成分と混合することによって得られた混合物のみを指すものとする。
粗賦形剤画分と細賦形剤画分とは、同一物質又は化学的に異なる物質で構成されていてもよいが、粗賦形剤画分と細賦形剤画分とが同一の化合物で構成されている吸入可能粉末の方が好ましい。
本発明による吸入粉末を粉末充填カプセルを用いて投与するには、ゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン又は合成樹脂類で形成されたシェルを有するカプセルの使用が好ましい。
カプセル材料としてゼラチンが用いられる場合、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくはPEG3350、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、PEO-PPOブロック共重合体及び他の多価アルコール類やポリエーテル類から選択される別の添加剤とともにゼラチンを使用するとよい。本発明の範囲では、PEG、好ましくはPEG3350と共にゼラチンを使用することがとりわけ好ましい。本発明によるゼラチンカプセルは、PEGを１〜10％（質量％）、好ましくは３〜８％含むものが好ましい。とりわけ好適なゼラチンカプセルのPEG含有量は４〜６％であるが、PEG含有量が約５％が本発明では最も好ましい。
カプセル材料としてセルロース誘導体が用いられる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースの使用が好ましい。この場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、なかでも好ましくはHPMC2910がカプセル材料として使用される。
カプセル材料として合成樹脂が用いられる場合、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されることが本発明では好ましい。本発明の吸入用カプセルに特に好適な合成樹脂としては、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートが挙げられる。本発明で特に好適なカプセル材料の１つとしてポリエチレンを用いる場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、特に好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）が好適に使用される。
本発明による合成樹脂は当該分野で公知の製造方法を用いて様々なやり方で成形することができる。本発明では樹脂の射出成形が好ましい。離型剤を使わない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義されており、特に再現性があることが特徴である。
本発明の別の態様は、本発明による前記吸入可能粉末を含有する前記カプセルに関するものである。このカプセルには、約１〜20mg、好ましくは約３〜15mg、より好ましくは約４〜12mgの吸入可能粉末を収容するとよい。本発明による好適な製剤は、吸入可能粉末を４〜６mg含有する。本発明の製剤を８〜12mg含む吸入用カプセルが同様に重要である。
さらに、本発明による実質的に無水である臭化チオトロピウムを含有する医薬組成物は、本発明の方法で得られる実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムにくわえて、更なる有効成分を含むことを特徴とすることができる。
これらの有効成分は、ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン薬又はPAF-拮抗薬から好ましくは選択される。
使用可能なベータ受容体刺激薬の例としては、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
使用可能なコルチコステロイドの例としては、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26、6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル及びエチプレドノール-ジクロロアセテートから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。ステロイドに言及する場合は、存在可能な塩あるいは誘導体、水和物又は溶媒和物を含むものとする。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。
使用可能なPDE4-阻害剤の例としては、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。PDE4-阻害剤の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
使用可能なLTD4-拮抗薬の例としては、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)-メチルシクロプロパン-酢酸エステル、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル及び[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸エステルから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。LTD4-拮抗薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。LTD4-拮抗薬が形成することができる塩又は誘導体は、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩を意味する。
使用可能なEGFR-阻害剤の例としては、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。EGFR-阻害剤の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
使用可能なドーパミン作用薬の例としては、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）から選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。ドーパミン作用薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
使用可能なH1-抗ヒスタミン薬の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。H1-抗ヒスタミン薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
使用可能なPAF-拮抗薬の例としては、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3.2-f]-[1.2.4]トリアゾロ[4.3-a][1,4]ジアゼピン及び6-(2-クロロフェニル)-8.9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1.2.4]トリアゾロ[4.3-a][1,4]ジアゼピンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってもよい。PAF-拮抗薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が本発明では好ましい。
実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムに加えて、前記追加の有効成分を１種以上含有してもよい吸入可能粉末は、この分野で公知の製造方法と同様にして得ることができる。例えば、国際特許出願ＷＯ02/30390、ＷＯ03/017970又はＷＯ03/017979の開示を参照することができる。
本発明の微粒化調剤含有吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、例えばＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、吸入粉末はカプセルに充填し（所謂インハレット(inhalettes)の形成)、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
本発明は、本発明による吸入粉末の内容物と、図１による吸入器とを組合せたことを特徴とする、前記カプセル１個以上からなる吸入キットに関する。
本発明による吸入粉末を収容するカプセルは、図１に示すような吸入器を用いて投与することがとりわけ好ましい。
この吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気孔１３とによって特徴づけられる。
本発明による微粒化臭化チオトロピウムを含む吸入粉末は、１回分の投与量を計量する正確性に関して格別な均質性を有することを特徴とする。これは８％未満、好ましくは６％未満、さらに好ましくは４％未満の範囲である。
以下の詳細な実験の記載はさらに本発明を説明することを目的とするものであり、本願明細書後述の例として記載した実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
実験のセクション
Ａ）特性測定及び測定方法
A.1)実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの特性測定
前記の方法により得られた実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを、さらに粉末Ｘ線回折により調べた。
本発明の範囲において、Stoe & Cie Stadi Pの粉末Ｘ線回折計、OED位置検知検出器を用いて粉末Ｘ線回折ダイアグラムを記録した。CuKα照射；40kV/40mA；モノクロメータ：ゲルマニウム；1.5406A；透過法；ソフトウェアパッケージ Powdat
下記表１に特性ピーク及び正規化強度を示す。
Figure 0005522940
A.2) カールフィッシャー法による水分量の測定（臭化チオトロピウム）
滴定装置： 701 KF-Titrino（滴定スタンド703型Ti-Stand付き）メトローム社、２つのプラチナ電極、複電流滴定
較正用物質： 酒石酸ナトリウム二水和物（例えば、リーデルデハーン社製、水分量15.66％）
滴定剤： カールフィッシャー試薬（p.a.）（例えば、J.T.Baker社製、電気化学滴定用の安定化溶液）
溶媒： メタノール（p.a.）（例えば、J.T.Baker社製）
測定方法：
試料量： 約300mg
攪拌時間： 60秒
滴定を開始するまでの攪拌時間で試料が完全に溶解していることを確認する。
試料の水分量は前記装置によりパーセントで計算し、結果を示す。
A.3) レーザー回折による粒径の測定（フラウンホーファー回折）
測定方法：
粒径を求めるために、分散器を使って粉末をレーザー回折分光計に供給する。
測定装置： レーザー回折分光計（HELOS）Sympatec社製
ソフトウェア： WINDOX Version 4.2/
分散ユニット： RODOS／分散圧：3.0bar
装置パラメータ：
検出器： マルチエレメントディテクター（半円形リング３１個）
方法： 気流式分散
焦点距離： 100mm
測定範囲： RS 0.5/0.9 - 175μm
評価法：HRLDモード
乾式分散器RODOS：
インジェクター： ４mm
圧力：３bar
インジェクター−加圧下（underpressure）：最大（〜100mbar）
吸入： Nilfilsk（実行時間：５秒）
定量装置： Vibri
吐出し速度（Delivery rate）： 40％（マニュアルにより100％まで）
層高さ： ２mm
回転数：０
A.4) 比表面の測定（ＢＥＴ多点法）：
測定方法：
粉末試料を異なる圧力の窒素／ヘリウム雰囲気下におき比表面積を求める。試料を冷却すると窒素分子が粒子表面で凝縮する。凝縮した窒素の量を、窒素／ヘリウム混合物の熱伝導率の変化により求め、試料の表面積を表面窒素必要量（surface nitrogen requirement）から算出する。この値と試料の質量とを用いて比表面積を計算する。
装置及び使用するもの：
測定装置： Multi-Point-BET; Micromeretics社製TriStar 3000
ヒーター： VacPrep; Micromeretics社製
測定及び乾燥ガス： 窒素(5.0)／ヘリウム(4.6) 70/30、Messer Griesheim社製
冷媒： 液体窒素
Ｂ）実施例
B.1) 実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの調製
下記実施例では、対向流ミルAFG100（ホソカワアルピネ製、ドイツ、アウグスブルグ）を用いて微粒化を行う。
いずれの場合も、平均粒径450μmの臭化チオトロピウム一水和物500gを下記条件で対向流ミルAFG100で微粒化する。
ａ）粉砕圧：4.0bar、篩分け回転盤の回転速度：18000rpm、噴射口径：1.9mm
ｂ）粉砕圧：6.0bar、篩分け回転盤の回転速度：18000rpm、噴射口径：1.9mm
ｃ）粉砕圧：8.0bar、篩分け回転盤の回転速度：16000rpm、噴射口径：1.3mm
得られた微粒化調剤は平均粒径が1.6〜1.8μmで、水分量が＜1.0〜0.5％という特徴を有する。
B.2) 本発明による実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを含有する粉末製剤の調製
装置
以下の機械及び装置は、例えば、本発明による微粒化臭化チオトロピウム含有吸入粉末の調製に使うことができる。
混合容器又は粉末混合機：
ジャイロホイール混合機200L；型DFW80N-4；製造会社：Engelsmann社（D-67059 Ludwigshafen）
篩分け造粒機：
Quadro Comil、型197-S；製造会社：Joisten & Kettenbaum社（D-51429 Bergisch-Gladbach）
B.2.1) 粉末混合物Ａ：
粉末混合物を調製するために、299.41gの賦形剤と0.59gの実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムとを用いる。この混合物から得られた吸入粉末300g中、有効成分の比率は0.2％である（チオトロピウム基準）。
およそ40〜45gの賦形剤を、メッシュサイズ0.315mmの手持ち式スクリーンを通して好適な混合容器に加える。その後、１回分約90〜110mgの微粒化臭化チオトロピウムと１回分約40〜45gの賦形剤を交互に層状になるように篩にかける。それぞれ賦形剤が７層、有効成分が６層になるよう添加する。
篩で添加した構成成分を混合する（混合：900rpm）。出来上がった混合物を手持ち式スクリーンにさらに２回通し、毎回混合する（混合：900rpm）。
実施例１記載の手順を用いれば、このタイプの吸入可能粉末を得ることが可能であり、下記に規定するように、相応の樹脂製カプセルに充填して吸入用カプセルを得ることができる。
実施例2.1.1：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0109mg
ラクトース一水和物*)： 5.4891mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：17.9μm
10％微細分：2.3μm
比表面積：0.61m2/g
実施例2.1.2：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0109mg
ラクトース一水和物*)： 5.4891mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：18.5μm
10％微細分：2.2μm
比表面積：0.83m2/g
実施例2.1.3：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0109mg
ラクトース一水和物*)： 5.4891mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：21.6μm
10％微細分：2.5μm
比表面積：0.59m2/g
実施例2.1.4：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0109mg
ラクトース一水和物*)： 5.4891mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：16.0μm
10％微細分：2.0μm
比表面積：0.79m2/g
実施例2.1.5：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物*)： 5.4783mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：17.9μm
10％微細分：2.3μm
比表面積：0.61m2/g
実施例2.1.6：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物*)： 5.4783mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：18.5μm
10％微細分：2.2μm
比表面積：0.83m2/g
実施例2.1.7：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物*)： 5.4783mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：21.6μm
10％微細分：2.5μm
比表面積：0.59m2/g
実施例2.1.8：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物*)： 5.4783mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：16.0μm
10％微細分：2.0μm
比表面積：0.79m2/g
実施例2.1.9：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0054mg
ラクトース一水和物*)： 5.4944mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：17.9μm
10％微細分：2.3μm
比表面積：0.61m2/g
実施例2.1.10：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0054mg
ラクトース一水和物*)： 5.4946mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：18.5μm
10％微細分：2.2μm
比表面積：0.83m2/g
実施例2.1.11：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0054mg
ラクトース一水和物*)： 5.4946mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：21.6μm
10％微細分：2.5μm
比表面積：0.59m2/g
実施例2.1.12：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0054mg
ラクトース一水和物*)： 5.4946mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：16.0μm
10％微細分：2.0μm
比表面積：0.79m2/g
実施例2.1.13：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0054mg
ラクトース一水和物*)： 9.9946mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 110.0mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：17.9μm
10％微細分：2.3μm
比表面積：0.61m2/g
実施例2.1.14：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0109mg
ラクトース一水和物*)： 9.9891mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 110.0mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：18.5μm
10％微細分：2.2μm
比表面積：0.83m2/g
実施例2.1.15：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物*)： 9.9783mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.5mg
＊）賦形剤は下記パラメータを有することを特徴とする。
平均粒径：18.5μm
10％微細分：2.2μm
比表面積：0.83m2/g
B.2.2) 粉末混合物Ｂ：
以下の実施例では、ラクトース一水和物（200M）を粗賦形剤として使用する。これは、例えば商品名Pharmatose 200MとしてDMV International社（5460 Veghel／オランダ）から入手できる。
以下の実施例では、ラクトース一水和物（５μｍ）を細賦形剤として使用する。これは、従来の方法（微粒化）によりラクトース一水和物200Mから得ることができる。ラクトース一水和物200Mは、例えば商品名Pharmatose 200Mとして、DMV International社（5460 Veghel／オランダ）から入手できる。
B.2.2.1.) 賦形剤混合物の調製：
吸入用のラクトース一水和物（200M）31.82kgを粗賦形剤成分として使用する。ラクトース一水和物（５μm）1.68kgを細賦形剤成分として使用する。併せて33.5kgの賦形剤混合物では、細賦形剤成分の割合が５％である。
吸入用のラクトース一水和物（200M）約0.8〜1.2kgを、メッシュサイズ0.5mmの好適な造粒篩を通して適当な混合容器に加える。次いで、１回分が約0.05〜0.07kgのラクトース一水和物（５μm）と１回分が0.8〜1.2kgの吸入用ラクトース一水和物（200M）が交互に層となるよう篩入れる。吸入用ラクトース一水和物（200M）とラクトース一水和物（５μm）がそれぞれ31層と30層（許容差±６層）になるように加える。
篩入れた成分をさらに混合する（900rpmで混合）。
B.2.2.2) 最終混合物の調製：
最終混合物を調製するために、32.87kgの賦形剤混合物（2.1）と約0.125kgの本発明の実質的に無水の微粒化臭化チオトロピウムを用いる。得られた33.0kgの吸入粉末における有効成分の割合は0.38％である。
賦形剤混合物（B.2.1）約1.1〜1.7kgを、メッシュサイズ0.5mmの好適な造粒篩を通して適当な混合容器に加える。次いで、１回分が約0.0029kgの微粒化臭化チオトロピウムと１回分が0.6〜0.8kgの賦形剤混合物（B.2.1）が交互に層となるよう篩入れる。賦形剤混合物と有効成分がそれぞれ46層と45層（許容差±９層）になるように加える。
篩入れた成分をさらに混合する（900rpmで混合）。最終混合物をさらに２回造粒篩に通し、次いで混合する（900rpmで混合）。
以下の組成物を有する吸入用カプセルを、B.2.2.2にしたがって得られた混合物又は同様にして得られた混合物を使って作製した。
実施例2.2.3：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物（200M）： 5.2029mg
ラクトース一水和物（５μm）：0.2754mg
硬ゼラチンカプセル： 49.0mg
合計： 54.5mg
実施例2.2.4：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物（200M）： 4.9279mg
ラクトース一水和物（５μm）：0.5504mg
硬ゼラチンカプセル： 49.0mg
合計： 54.5mg
実施例2.2.5：
微粒化臭化チオトロピウム： 0.0217mg
ラクトース一水和物（200M）： 5.2029mg
ラクトース一水和物（５μm）：0.2754mg
ポリエチレン製カプセル： 100.0mg
合計： 105.50mg
Ｃ）Ｂ）で使用した賦形剤成分の粒径を求めるための測定方法
以下、Ｂ）で得ることができる本発明の実質的に無水の微粒化臭化チオトロピウムを含む製剤の異なる賦形剤成分の平均粒径の求め方を説明する。
C.1) 微粉ラクトースの粒径の測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：レーザー回折分光器HELOS（SympaTec社）
分散ユニット：吸引漏斗付きRODOS乾式分散機（SympaTec社）
サンプル量：100mgから
製品供給：VIBRI振動チャンネル（SympaTec社）
振動チャンネルの振動数：40から100%へ上昇
試料供給時間：１〜15秒（100mgの場合）
焦点距離：100mm（測定範囲: 0.9〜175μm)
測定時間：約15秒（100mgの場合）
サイクル時間：20ms
スタート／ストップ：チャンネル28で１％
分散ガス：圧縮空気
圧力：３bar
真空度：最大
評価法：HRLD
サンプル調製／製品供給：
試験物質をカード上に少なくとも100mg秤量する。別のカードを使用して、大きめな塊をすべて砕く。次いで振動チャンネルの前半分に粉末を細かくふりかける（前端から約１cmのところから）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を、約４０％から１００％まで（測定の終わりに向けて）変更する。全試料の供給にかかる時間は10〜15秒である。
C.2) ラクトース200Mの粒径の測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：レーザー回折分光器HELOS（SympaTec社）
分散ユニット：吸引漏斗付きRODOS乾式分散機（SympaTec社）
サンプル量：500mg
製品供給：VIBRI振動チャンネル（SympaTec社）
振動チャンネルの振動数：18から100%へ上昇
焦点距離（１）：200mm（測定範囲: 1.8〜350μm)
焦点距離（２）：500mm（測定範囲: 4.5〜875μm)
測定時間：10秒
サイクル時間：10ms
スタート／ストップ：チャンネル19で１％
圧力：３bar
真空度：最大
評価法：HRLD
サンプル調製／製品供給：
試験物質をカードの上に約500mg秤量する。
別のカードを使用して、大きめな塊をすべて砕く。次いで振動チャンネルの漏斗に粉末を移す。振動チャンネルと漏斗との間のギャップを1.2〜1.4mmに設定する。測定開始後、振動チャンネルの振幅を、製品が連続して流れるまで０％〜40％まで増加させる。その後、振幅を約18％に小さくする。測定の終わりに向けて、振幅を100％まで大きくする。
本発明による吸入粉末を収容するカプセルの投与に最適な吸入器を示す。

Claims (17)

  1. 含水量が1.5％以下であり、特性粒径（characteristic particle size）Ｘ50が1.0μm〜3.5μmであり、かつ、Ｑ(5.8)が60％より大きい、実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの調製方法であって、
    粒子が自由な流れで加速される、粉砕機能と篩分け機能とを有するガスジェットミルで結晶性臭化チオトロピウム一水和物を細かく粉砕するときに、前記臭化チオトロピウム一水和物の粒子を、粉体流動層の状態で、ガスジェットミルに対向する単流で粉砕することを特徴とする方法。
  2. 示差走査熱分析（DSC）による熱分析で吸熱最高温度が230±5℃（加熱速度は10K／分）であることを特徴とする結晶性臭化チオトロピウム一水和物を使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 前記実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの含水量が1.2％以下であることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
  4. 粉砕ガスとして、空気、脱湿した空気、分別した空気、希ガス又は窒素が用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 前記方法における粉砕圧が２〜10barの値に調整可能であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 互いの方向に向いている粉砕ジェットのジェット径が1.3〜2.5mmである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 前記粉砕工程が、スクリーニングホイールの回転速度5000〜22000回／分で行われることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により得られる、含水量が1.5％以下であり、特性粒径（characteristic particle size）Ｘ 50 が1.0μm〜3.5μmであり、かつ、Ｑ (5.8) が60％より大きい、実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウム。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により得られた、含水量が1.5％以下であり、特性粒径（characteristic particle size）Ｘ 50 が1.0μm〜3.5μmであり、かつ、Ｑ (5.8) が60％より大きい、実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを含有する医薬品。
  10. 前記医薬品が吸入可能な粉末であることを特徴とする、請求項９記載の医薬品。
  11. 請求項８記載の実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムを少なくとも約0.029％と、医薬的に許容できる賦形剤とを共に含むことを特徴とする、請求項１０記載の吸入可能粉末。
  12. 前記賦形剤として、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの混合物が使用される、請求項１０又は１１記載の吸入可能粉末。
  13. 前記賦形剤として、グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はこれらの混合物が使用される請求項１２記載の吸入可能粉末。
  14. 前記吸入可能粉末が、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン薬及びPAF-拮抗薬から選択される少なくとも１種の有効成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の吸入可能粉末。
  15. 吸入可能医薬組成物を調製するための、請求項８記載の実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの使用。
  16. 呼吸器系疾患の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項８記載の実質的に無水である微粒化臭化チオトロピウムの使用。
  17. 呼吸器系疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項１６記載の使用。
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