ES2606835T3

ES2606835T3 - Compuestos activos para combatir la piel grasa

Info

Publication number: ES2606835T3
Application number: ES13742275.4T
Authority: ES
Inventors: Xavier Marat; Benoit Muller; Agnés THOMAS-COLLIGNON; Dominique Bernard
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2012-06-06
Filing date: 2013-06-05
Publication date: 2017-03-28
Anticipated expiration: 2033-06-05
Also published as: EP2858623A1; US20150152101A1; EP2858623B1; WO2013183016A1

Abstract

Uso cosmético, como un agente para prevenir y/o tratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteración estética de la piel asociada, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas generales (Ia) y (Ib):**Fórmula** donde: - R1 representa H o un grupo -C(O)R8, con R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o siendo un fenilo; - R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado; o un grupo elegido de:**Fórmula** o donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -NO2 -OH; -OR8 -CN; Br; Cl; I; F; -CF3 un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado; un fenilo; -OC(O)-R8 -O-Ph-X con X representando H, -OH, - NO2, un flúor, un alquilo o alcoxi C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; R8 siendo tal y como se define previamente, - R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o una sal derivada aceptable fisiológicamente.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos activos para combatir la piel grasa

[0001] La presente invencion tiene como objetivo proporcionar compuestos nuevos para prevenir y/o tratar una alteracion, en particular una alteracion estetica, de la piel.

En particular, la presente invencion se refiere a alteraciones asociadas con la piel grasa.

[0002] El termino "la piel" significa la piel entera del cuerpo, incluido el cuero cabelludo y las membranas mucosas.

El termino "integumentos de la piel" significa pelo corporal, las pestanas, pelo de la cabeza y las unas.

[0003] La piel, o epidermis, se divide de forma convencional en una capa basal de queratinocitos que constituye la capa germinal de la epidermis, una capa espinosa consistente en diferentes capas de celulas poliedricas posicionadas en la capa germinal, una a tres capas "granulosas" consisten en celulas aplanadas que contienen inclusiones citoplasmicas diferentes, granulos de queratohialina, y finalmente un ensamblaje de capas superiores conocido como capas cornificadas, o capa cornea, que consiste en queratinocitos en la fase terminal de su diferenciacion, conocidos como corneocitos.

[0004] Muchas alteraciones esteticas o defectos patologicos de la piel o sus integumentos pueden estar asociados a un defecto de homeostasis epidermica y en particular a una proliferacion celular y/o defecto de diferenciacion.

[0005] El sebo es normalmente un agente que hidrata la epidermis y puede estar implicado en la homeostasis de la epidermis.

Es el producto natural de la glandula sebacea, que es un anexo de la unidad pilosebacea.

Es esencialmente una mezcla mas o menos compleja de lfpidos.

De forma convencional, la glandula sebacea produce escualeno, trigliceridos, ceras alifaticas, ceras de colesterol y, posiblemente, colesterol libre.

La accion de lipasas bacterianas convierte una proporcion variable de los trigliceridos formados en acidos grasos libres.

El sebocito constituye la celula competente de la glandula sebacea.

La produccion de sebo se une con un programa de diferenciacion terminal de esta celula.

Durante esta diferenciacion, la actividad metabolica del sebocito se dirige esencialmente hacia la biosmtesis de lfpidos (lipogenesis) y mas precisamente hacia la neosmtesis de acidos grasos.

[0006] La piel hiperseborreica o grasa esta especialmente caracterizada por una secrecion exagerada y excrecion de sebo.

De forma convencional, un nivel de sebo mayor de 200 |jg/cm2 medido en la frente se considera caracteristico de tal piel grasa.

Tal piel es tambien frecuentemente asociada a un defecto de descamacion, un cutis brillante, un grano de piel grueso o poros dilatados, cuyas manifestaciones son percibidas como imperfecciones cutaneas o defectos esteticos.

[0007] Ademas su apariencia antiestetica, piel grasa o piel propensa a ser grasa es un terreno sobre el que pueden surgir complicaciones que afectan a zonas donde las glandulas sebaceas son numerosas, participando especialmente en la aparicion de lesiones comunes de acne, dermatitis o prurito.

[0008] Asf, alteraciones cutaneas asociadas a la piel grasa son uno de los objetivos mayores de la cosmetica y la dermatologfa.

Estas alteraciones particularmente afectan a poblaciones grandes tales como adolescentes o, mas globalmente, poblaciones asiaticas.

A pesar de los esfuerzos de investigacion sustanciales en este campo, nuevas soluciones tecnicas satisfactorias todavfa siguen siendo proporcionadas y nuevos objetivos y agentes activos que actuan en estos objetivos todavfa siguen siendo descubiertos.

Asf, para combatir la hiperseborrea, el estado de la tecnica ya ha propuesto varios compuestos, que, por aplicacion topica a la piel, son capaces de reducir la lipogenesis de los sebocitos y en consecuencia de limitar la produccion de sebo.

Los tratamientos disponibles actualmente para hiperseborrea no son totalmente satisfactorios, especialmente con respecto a los efectos secundarios que estan frecuentemente asociados a ellos, tales como efectos irritantes con ciertos agentes topicos tales como retinoides y peroxidos de benzoNo.

[0009] Es de gran importancia por lo tanto descubrir objetivos nuevos y compuestos activos nuevos que actuan en la causa de la piel grasa o piel propensa a ser grasa, o alteraciones asociadas con la piel.

[0010] Ademas, se ha indicado, en las solicitudes presentadas bajo los numeros FR 10 601 83 y FR 10 601 79, que la interaccion entre SASPase y FLG2 lleva a un aumento en la actividad proteoKtica de SASPase.

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Esta actividad proteolrtica esta implicada en la degradacion de corneodesmosina, y en consecuencia participa en la regulacion de la homeostasis epidermica, en particular a traves de la regulacion de descamacion celular, fenomenos de proliferacion o de diferenciacion.

Ademas, esta funcion de SASPase ha sido confirmada por la observacion de su capacidad para hidrolizar ciertas formas de filagrina, que es una protema esencial para la organizacion, la funcion y la hidratacion de la barrera epidermica (Matsui et al., EMBO Mol Med, 2011,3:320).

[0011] La provision de compuestos activos que son capaces de modular esta interaccion demuestra asf ser un gran activo en la production de un arsenal cosmetico o terapeutico con respecto a la piel grasa o piel propensa a ser grasa, o alteraciones de la piel asociadas.

[0012] Hay por lo tanto todavfa una necesidad de agentes activos nuevos que sean capaces de ejercer action cosmetica o terapeutica beneficiosa en la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o los defectos esteticos de la piel asociados o alteraciones patologicas.

[0013] Hay tambien todavfa una necesidad de agentes activos que pueden restablecer la homeostasis de la epidermis de piel grasa o piel propensa a ser grasa.

[0014] Hay tambien una necesidad de composiciones nuevas que son eficaces en la prevention y/o tratamiento de piel grasa o piel propensa a ser grasa y que son agradables y comodas de usar, promoviendo asf la adherencia al tratamiento.

[0015] Hay tambien una necesidad de agentes activos nuevos para prevenir y/o tratar alteraciones patologicas de la piel grasa, especialmente tal como dermatitis seborreica o acne.

[0016] Hay tambien una necesidad de agentes activos nuevos para hidratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa, y para reforzar las propiedades de funcion de barrera de la piel.

[0017] Hay tambien una necesidad de agentes activos nuevos que sean capaces de ejercer accion cosmetica o terapeutica beneficiosa en las condiciones de cuero cabelludo graso.

[0018] El objeto de la presente invention es satisfacer estas necesidades.

[0019] Por lo tanto, segun un primer objeto, la invencion se refiere al uso cosmetico, como un agente para prevenir y/o tratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteration estetica de la piel asociada, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto representado por cualquiera de las formulas generales (la) y (lb):

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donde:

• R1 representa H o un grupo -C(O)R8, con R8 representando un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o incluso C2-C3, o siendo un fenilo;

• R2 representa H; grupo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado, en particular C1-C6 o incluso alquilo C2- C4; o un grupo elegido de:

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• donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -NO2 -OH; -OR8, -CN; Br; Cl; I; F; -CF3 un alquilo Ci-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o incluso C2-C3; un fenilo; -OC(O)-R8; -O-Ph-X con X que

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representa H, -OH, -NO2, un fluor, un alquilo o alcoxi C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o incluso C2- C3, R8 siendo tal y como se define previamente,

• R y R’, que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o incluso C2-C3, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0020] Los inventores han observado, de forma imprevista, que tales compuestos hacen posible inducir y estimular la formacion acelerada de una capa cornea espesada, tienen propiedades anti-proliferativas fuertes, modifican el equilibrio de proliferacion/diferenciacion de celulas de la piel hacia una reduccion de las capas vivas y un aumento de las capas cornificadas, y/o promueven la maduracion de la capa cornea (SC) y/o el aumento de capas de la SC. Todas estas propiedades asf hacen los compuestos de la invencion particularmente eficaces con respecto a la piel grasa o piel propensa a ser grasa, y alteraciones de la piel asociadas.

[0021] El uso de un compuesto de la invencion ventajosamente hace posible regular la produccion de sebo eficazmente asegurando al mismo tiempo buena tolerancia.

[0022] Segun una ventaja, un uso segun la invencion puede hacer posible prevenir y/o tratar una alteracion estetica elegida de imperfecciones de la piel provocadas por hiperseborrea, y/o una alteracion del cuero cabelludo.

[0023] Segun otra ventaja, un uso segun la invencion puede reducir y/o tratar el prurito de piel grasa o piel propensa a ser grasa.

[0024] Segun otra ventaja, un uso segun la invencion puede promover la hidratacion y mantenimiento de la integridad de la piel grasa o piel propensa a ser grasa.

[0025] Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, en una cantidad eficaz en una composicion farmaceutica o dermatologica, para prevenir y/o tratar una alteracion patologica de la piel grasa o piel propensa a ser grasa.

[0026] En particular, tal composicion demuestra ser eficaz para prevenir y/o tratar una alteracion patologica elegida de dermatitis seborreica, acne y prurito seborreico.

[0027] Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a un procedimiento cosmetico para prevenir y/o tratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteracion estetica de la piel asociada, en un individuo en necesidad del mismo, que comprende al menos una etapa de administrar, a dicho individuo, al menos una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invencion.

[0028] Segun otro de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto, como tal, representado por la formula general (lla):

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Ila donde:

• R1 representa H, y

• R2 representa un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, saturado, preferiblemente un alquilo C1-C3, o incluso un alquilo C2-C3, un bencilo, o

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• R y R' representan un metilo, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

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[0029] Segun otro de sus aspectos, la presente invention se refiere a una composition cosmetica o dermatologica que comprende, en un medio aceptable fisiologicamente, una cantidad eficaz de al menos un compuesto representado por la formula general (Ila) tal como se ha definido anteriormente, y mas particularmente tal y como se define aqu despues.

[0030] Para los fines de la presente invencion, el termino "prevention" significa que reduce un riesgo de manifestation o que reduce una probabilidad de ocurrencia del fenomeno en cuestion.

[0031] Para los fines de la presente invencion, el termino "cantidad eficaz" de un compuesto de la invencion significa una cantidad de este compuesto que es suficiente y necesaria para ejercer un efecto preventivo y/o de tratamiento con respecto a la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o alteraciones esteticas o patologicas faciales asociadas. Tal cantidad se puede determinar por cualquier metodo conocido por un experto en la tecnica, por ejemplo, mediante pruebas in vitro, ex vivo o in vivo, tales como pruebas clmicas.

[0032] Para los fines de la presente invencion, el termino "medio fisiologicamente o cosmeticamente o farmaceuticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la administracion a un individuo, especialmente sobre o en la piel y/o los integumentos de este individuo.

[0033] Para los fines de la presente invencion, un alquilo o alcoxi de una longitud determinada abarca todas las subgamas individuales de alquilo o alcoxi respectivamente.

Asf y en un cierto sentido no limitativo, un alquilo o alcoxi C1-C12 abarca un alquilo o alcoxi C1-C12; C1-C11; C1-C10; C1-C9; C1-C8; C1-C7; C1-C6; C1-C5; C1-C4; C1-C3; C1-C2; C2-C4 o C2-C3.

[0034] Por consiguiente, un alquilo o alcoxi C1-C4; abarca un alquilo o alcoxi C1-C4; C1-C3; C1-C2; C2-C4; C2-C3 o C3- C4.

Piel grasa

[0035] Un compuesto de la invencion puede ventajosamente usarse para el tratamiento y/o la prevencion de piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o las senales cutaneas asociadas.

[0036] Dependiendo del grado de intensidad de la manifestacion de la alteration asociada con la piel grasa, dicha alteration puede ser un material de una alteracion estetica o una alteracion patologica de la piel grasa.

Tal clasificacion cae en la competencia de los expertos en la tecnica.

[0037] La invencion se dirige hacia toda piel corporal, con el cuero cabelludo, y, preferiblemente, la piel de la cara, escote, cuello, brazos y antebrazos, o aun, mas preferiblemente, la piel de la cara, escote y cuello.

[0038] Segun una forma de realization, una alteracion estetica de la piel grasa o piel propensa a ser grasa se puede elegir de imperfecciones de la piel provocadas por hiperseborrea y/o una alteracion del cuero cabelludo.

[0039] Las senales cutaneas esteticas de hiperseborrea, o piel grasa, que son mas particularmente consideradas por la invencion pueden ser piel brillante y/o gruesa y/o cutanea cuyos orificios foliculares o poros son dilatados, o incluso, en casos determinados, son rellenas de pequenas espfculas cornificadas o de comedones.

La piel grasa esta frecuentemente asociada a un defecto de descamacion y a un grano de piel grueso.

[0040] Las alteraciones cutaneas esteticas, o imperfecciones, de la piel grasa o piel propensa a ser grasa se pueden elegir en particular a partir de un grano de piel grueso, piel brillante, piel con poros dilatados u orificios foliculares, piel con poros u orificios foliculares rellenos de espfculas cornificadas o comedones, discroirna, rojez, piel aspera con, cuando proceda, placas de piel seca, o piel con un cutis danado.

[0041] Piel grasa o piel propensa a ser grasa tambien puede mostrar deterioros en el cutis de la piel, tal como un cutis amarillento, no uniforme, sin brillo, ceroso o enfermizo.

[0042] Segun otra forma de realizacion, una alteracion de la piel patologica asociada con la piel grasa o piel propensa a ser grasa se puede elegir de dermatitis seborreica, acne y prurito seborreico.

[0043] En sus manifestaciones patologicas, las senales cutaneas de hiperseborrea pueden aparecer en forma de dermatitis seborreica, prurito seborreico, comedones y/o lesiones de acne.

Lesiones de acne se manifiestan en forma de granos que acaban secandose.

[0044] El acne es una enfermedad multifactorial del folfculo de la glandula sebacea que ataca a la piel rica en glandulas sebaceas (cara, area de los hombros, brazos y areas intertriginosas).

El acne es la principal de las formas mas comunes de dermatosis.

En su forma mas suave, esta dermatosis afecta a casi todos los seres humanos.

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Su frecuencia es maxima en la edad de la pubertad, pero esta puede aparecer por primera vez desde la edad de 7 a 9 y puede extenderse mas alla de la edad de 40.

Tambien afecta tanto a hombres como mujeres.

[0045] Entre sus formas mas comunes, se puede mencionar el acne comedonico, comunmente referido como acne juvenil, acne papulopustular y/o nodular, acne conglobata y acne "exogeno" que aparece como reaccion a factores externos inflamatorios.

[0046] Las manifestaciones cfinicas del acne son conocidas como lesiones de retention y pueden ser del tipo tal como comedones abiertos o cerrados, por ejemplo, microquistes, microcomedones o espinillas.

Las lesiones inflamatorias derivadas de las lesiones de retencion pueden ser del tipo tal como papulas, pustulas, con nodulos indurados, abscesos, fistulas o formas de cicatriz.

[0047] Individuos acneicos o propensos al acne normalmente tienen piel grasa, piel propensa a ser grasa o piel mixta.

Su piel es brillante normalmente con numerosas imperfecciones en la cara, entre otras cosas, tales como microquistes, microcomedones, espinillas, papulas, pustulas, con nodulos indurados, abscesos, fistulas o formas de cicatriz.

Las imperfecciones tambien pueden ser del tipo tal como piel palida, amarillenta, discroirfia, rojez, o piel aspera con placas de piel seca.

La hiperqueratosis cutanea es observada, los poros faciales son dilatados, la piel es frecuentemente aspera con una capa cornea gruesa reveladora en areas de placas de piel seca resultantes de atrofia epidermica y descamacion moderada.

[0048] Una alteration del cuero cabelludo puede aparecer, dependiendo de su gravedad, en forma de una irritation o una dermatitis seborreica, acompanada, cuando proceda, por irritacion y/o picor del cuero cabelludo.

[0049] La invention puede demostrar ser mas util particularmente:

• para prevenir y/o tratar los defectos esteticos de la piel grasa o piel propensa a ser grasa,

• para prevenir y/o tratar la dermatitis seborreica de la piel,

• para prevenir y/o tratar la piel con poros dilatados u orificios foliculares, piel con poros u orificios foliculares rellenos de espfculas cornificadas o comedones, discromna, rojez, piel aspera con, cuando proceda, placas de piel seca, o piel con un cutis danado,

• para prevenir y/o tratar un cutis de piel danado,

• para prevenir y/o tratar un defecto estetico del cuero cabelludo asociado a excretion excesiva y/o secretion de sebo,

• para mejorar la comodidad de la piel o el cuero cabelludo, o

• para conservar y/o reforzar la integridad de las funciones de barrera de la piel o el cuero cabelludo.

Compuestos

[0050] Segun una forma de realizacion, un compuesto que esta mas particularmente bajo consideracion segun la invencion se puede representar por la formula general (Ia) o (Ib) tal y como se define previamente.

[0051] Segun una forma de realization preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (Ia), donde:

• R1 representa H,

• R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado, en particular C1-C6, o incluso C2-C4; o un grupo elegido de:

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independientemente uno del otro, H; -NO2 -OH; -OR ; -CN; F; -CF3; un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o incluso C2-C3; un fenilo; -OC(O)-R8; -O-Ph-X con X representando H, -OH, -NO2, un fluor, un alquilo o alcoxi C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado; con R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o incluso C2-C3, o siendo un fenilo,

• R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o incluso C2-C3, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0052] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (la) donde:

• R1 representa H,

• R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado, en particular C1-C6 o incluso C2-C4; o un grupo elegido de:

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• donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -OH; -OR8 -CN; un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o incluso C2-C3; un fenilo; -OC(O)-R8 -O-Ph-X con X representando H, -OH, un alquilo o alcoxi C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; con R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o incluso C2-C3, o siendo un fenilo,

• R y R', que puede ser identico o diferente, representan H o un metilo, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0053] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (Ia) donde:

• R1 representa H,

• R2 representa H, un grupo alquilo C1-C6, lineal o ramificado saturado, o incluso C2-C4; o un grupo elegido de:

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• donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -OH; -OR8; -CN; un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o incluso C2-C3; con R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o incluso C2-C3, o siendo un fenilo,

• R y R' representan un metilo,

o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0054] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (Ia) donde:

• R1 representa H,

• R2 representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o incluso C2-C3; o un grupo elegido de:

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• donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -OH; -OR8; -CN; un alquilo CrC3, lineal o ramificado saturado o insaturado; un fenilo; con R8 siendo un alquilo C1-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado,

• R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo Ci-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado,

o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0055] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (la) donde:

• R1 representa H,

• R2 representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, saturado, o incluso C2-C3, y preferiblemente representa un metilo, un etilo, un n-propilo, un isopropilo, un n-butilo, un sec-butilo, un isobutilo o un terc-butilo, y preferentemente un isobutilo; un grupo

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un alquilo C1-C2, lineal o ramificado saturado o insaturado, y preferiblemente un metilo; o un grupo

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• donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan H,

• R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C2, lineal o ramificado saturado o insaturado, y preferiblemente un metilo,

o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0056] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede representar por la formula general (lla) donde:

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donde:

• R1 representa H, y

• R2 representa un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, saturado, preferiblemente un alquilo C1-C3, o incluso un alquilo

C2-C4 o C2-C3; un bencilo; o

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• R y R' representan un metilo,

5 o una sal derivada aceptable fisiologicamente.

[0057] Mas preferiblemente, R puede representar un grupo elegido de:

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donde R3 y R7 representan H, y R4, R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un grupo tal y como se define previamente, y preferiblemente H; -OH; -OR8; -CN, con R8 representando un alquilo C1-C2, lineal o ramificado, saturado o insaturado, y preferiblemente un metilo.

[0058] Segun otra forma de realizacion preferida, un compuesto de la invencion se puede elegir de:

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o una sal aceptable fisiologicamente.

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[0059] Un objeto de la invencion es tambien, de por si, un compuesto representado por la formula general (lla):

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donde:

• R1 representa H, y

10 • R2 representa un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado, preferiblemente un alquilo C1-C3, o incluso un alquilo

C2-C4 o C2-C3, un bencilo, o

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[0060] Mas preferiblemente, un objeto de la invencion es, de por sf un compuesto elegido de:

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[0061] Segun una forma de realizacion, compuestos (1) a (3); (5) y (6), y preferiblemente (3); (5) y (6), e incluso mas preferentemente compuestos (3) y (6), o una sal derivada aceptable fisiologicamente, se puede considerar mas particularmente para la invention.

[0062] Segun otra forma de realizacion, compuestos (6) y (8) a (10), o una sal derivada aceptable fisiologicamente tambien puede ser preferida.

[0063] Una sal aceptable fisiologicamente de un compuesto de formula general (la) o (Ib) o (IIa) segun la invencion puede ser una sal de un compuesto de formula general (la); (Ib) o (IIa) y de un metal alcalino, de un metal alcalinoterreo o de amonio, comprendiendo las sales obtenidas con bases de amonio organico, o sales de un compuesto de formula general (Ia); (Ib) o (IIa) y de un acido organico o mineral.

[0064] Sales que son mas particularmente adecuadas para usar en la invencion pueden ser de sodio, potasio, calcio o sales magnesicas, sales amonicas cuaternarias tales como tetrametilamonio o tetraetilamonio, y sales de adicion con amonfaco y aminas organicas aceptables fisiologicamente, tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o tris(2-hidroxietil)amina.

[0065] Sales de un compuesto de formula general (Ia); (Ib) o (IIa) y de un acido mineral que son adecuadas para usar en la invencion se pueden obtener con acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico.

[0066] Sales de un compuesto de formula general (Ia); (Ib) o (IIa) y de un acido organico que son adecuadas para usar en la invencion se pueden obtener con acidos carboxNicos y acidos sulfonicos tal como acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido dtrico, acido lactico, acido malico, acido succmico, acido malonico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico o acido p- toluenosulfonico.

[0067] Un compuesto de la invencion se puede usar en una proportion de 0,01% a 10% en peso y preferiblemente de 0,1% a 5% en peso relativamente al peso total de la composicion que lo contiene.

[0068] Compuestos de la invencion se pueden obtener segun cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica.

[0069] En particular, los derivados de pirido-pirimidina-triona de la invencion se pueden obtener mediante la reaction de Hantzsch permitiendo una smtesis en una unica fase.

La reaccion de Hantzsch se conoce en la bibliograffa (especialmente Biooog. Med. Chem. 2005, 13,6678-6684), y se representa esquematicamente mas abajo:

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[0070] Estos compuestos pueden ser obtenidos utilizando un sistema Radley, bajo una atmosfera inerte, con el equipo de condensacion y una placa termica, equipado con un agitador magnetico.

Varios metodos de tratamiento final y de purificacion pueden ser aplicados.

[0071] La reaccion de Hantzsch puede ocasionalmente llevar a compuestos oxidados: producto desarilado y/o producto deshidrogenado (esqueleto de piridina).

En casos determinados, un paso de reduccion adicional usando, por ejemplo, un agente reductor tal como NaBH4, puede as^ ser realizado.

Composiciones

[0072] Un compuesto de la invencion es ventajosamente formulado en una composicion que puede estar en cualquier forma galenica disponible normalmente para la indicacion destinada y modo de administration.

[0073] Una composicion segun la invencion comprende un medio fisiologicamente o farmaceuticamente aceptable.

[0074] Una composicion segun la invencion se puede administrar por via oral, topicamente, intradermicamente o subcutaneamente, y preferiblemente topicamente.

[0075] Segun una forma de realization, una composicion topica segun la invencion puede ventajosamente ser formulada en cualquier forma galenica que es adecuada para el cuidado de la piel y sus integumentos, y puede estar en forma de pomadas, cremas, soluciones, geles, emulsiones, espumas o composiciones de aerosol con un propelente, leches, pomadas, polvos, almohadillas impregnadas, lociones o suspensiones.

Puede tambien estar en forma de lfpido o microesferas polimericas, nanoesferas o vesfculas o parches polimericos e hidrogeles que permiten la liberation controlada.

Estas composiciones pueden estar en la forma anhidra o acuosa dependiendo de la indicacion dermocosmetica destinada.

[0076] Una composicion destinada para administracion topica puede ser una solution acuosa, alcoholica acuosa o aceitosa, una solucion o una dispersion de la locion o tipo suero, una emulsion de consistencia Kquida o semilfquida del tipo leche obtenida por dispersion de una fase grasa en una fase acuosa (O/W) o por el contrario (W/O), una suspension o una emulsion, de consistencia blanda, semisolida o solida, del tipo crema o del tipo de gel acuoso o anhidro, una emulsion multiple (W/O/W u O/W/O), una microemulsion, una nanoemulsion, una preparation de microcapsulas, una preparacion de micropartfculas, una dispersion vesicular de tipo ionico y/o no ionico, o una dispersion de fase de cera/acuosa.

[0077] Segun una forma de realizacion, una composicion de la invencion puede tambien estar en forma de un sistema transdermico que permite liberacion activa o pasiva del agente(s) activo por via transdermica, por ejemplo, del tipo parche o parche de gel (hidrogel).

[0078] Estas composiciones se preparan segun los metodos usuales.

[0079] En el caso de una composicion conforme a la invencion para administracion oral, el uso de un soporte ingerible, cuya naturaleza se adapta segun el tipo de composicion bajo consideration, es preferido.

Comprimidos, capsulas o pastillas de gel, suspensiones, suplementos orales en forma seca y suplementos orales en forma lfquida, leche, yogur, queso, leches fermentadas, productos fermentados a base de leche, helados, productos a base de cereales o productos a base de cereales fermentados, polvos a base de leche, formulas infantiles o para bebes, productos alimenticios de confiteria, tipo chocolate o cereal, y pienso para animales en particular para animales domesticos, son adecuados especialmente como soportes alimenticios.

[0080] El termino "composicion oral" significa, por ejemplo, composiciones farmaceuticas o cosmeceuticas, nutricionales, nutraceuticas que comprenden al menos un compuesto segun la invencion.

[0081] La formulation de las composiciones orales segun la invencion se puede realizar via cualquier proceso comun conocido por los expertos en la tecnica para producir soluciones bebibles, comprimidos recubiertos, capsulas

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de gel, geles, emulsiones, comprimidos para ser tragados o masticados, capsulas, especialmente capsulas blandas o duras, granulos para ser disueltos, jarabes, alimentos solidos o Kquidos e hidrogeles que permiten la liberation controlada, barras alimenticias, polvos, en forma compactada o no compactada, soluciones o suspensiones Kquidas, confiteria, leche fermentada, quesos fermentados, gomas de mascar, pastas dentales o soluciones de pulverization.

[0082] Las composiciones orales pueden estar bien en forma anhidra o en forma acuosa segun la indication dermocosmetica.

[0083] Un compuesto de la invention puede ademas ser formulado con los excipientes usuales y componentes para este tipo de composiciones orales o suplementos alimenticios, es decir especialmente componentes grasos y/o acuosos, humectantes, espesantes, agentes conservantes, agentes de textura, agentes de sabor y/o agentes de recubrimiento, y/o antioxidantes.

[0084] Los agentes y excipientes de formulacion para composiciones orales, y especialmente para suplementos alimenticios, se conocen en este campo y no seran el objeto de una description detallada aquu

[0085] Segun otra forma de realization, un compuesto que es adecuado para usar en la invencion se puede utilizar subcutaneamente o intradermicamente.

[0086] En tal uso, un agente activo que es adecuado para usar en la invencion se puede acondicionar en forma de una solucion isotonica acuosa o no acuosa esteril, en forma de una dispersion, suspension o emulsion preparada, cuando proceda, justo antes de la administration, utilizando un polvo esteril, por ejemplo, un polvo liofilizado, que es luego reconstituido en forma de una solution esteril inyectable o una dispersion en el momento del uso.

[0087] El termino "esteril" se destina a calificar una formulation que es capaz de asegurar la inocuidad requerida para la administracion intraepidermica y/o intradermica y/o subcutanea.

[0088] Una composicion que es adecuada para usar en la invencion puede comprender cualquier excipiente usado normalmente en el campo de soluciones esteriles inyectables.

[0089] La administracion de una composition de la invencion se puede realizar por medio de cualquier tecnica y/o dispositivo de inyeccion que sea adecuado para inyeccion intraepidermica y/o intradermica y/o subcutanea.

Asf, tal administracion tambien se puede realizar por mesoterapia.

[0090] Por medio de la via intradermica, la administracion usando un parche sistemico puede ser preferida.

[0091] Una composicion segun la invencion tambien puede comprender cualquier agente de formulacion o cualquier agente activo adicional aceptable cosmeticamente o dermatologicamente.

Las cantidades de estos varios agentes activos son aquellas usadas de forma convencional en el campo bajo consideracion, y se determinan especialmente para no afectar en las propiedades deseadas para un compuesto de la invencion o para una composicion de la invencion.

[0092] Un agente activo cosmetico o dermatologico que es adecuado para usar en la invencion se puede elegir de hidratantes, agentes prodescamantes, vitaminas, acidos grasos esenciales, hidroxiacidos, sulfatos polisacaridos, esfingolfpidos, agentes de pantalla UV, antioxidantes, agentes antiacne, agentes antiinflamatorios, agentes bronceadores (en ausencia de radiation UV), agentes despigmentantes, agentes de superficie opaca, protemas o hidrosilatos de protemas, agentes probioticos, aminoacidos, polioles, urea y derivados, acido jasmonico y derivados del mismo, alantoma, azucares y derivados de azucar, vitaminas hidrosolubles, extractos de planta e hidroxiacidos, retinol y derivados del mismo, tocoferol y derivados del mismo, acidos grasos esenciales, ceramidas, aceites esenciales, acido salicNico y derivados del mismo, vitamina D3 y derivados de la misma, retinoides y derivados de los mismos, agonistas de PPAR-gamma, neutralizadores de perdida de pelo o agentes de rebrote capilar tales como abridores del canal de potasio, desodorantes, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, antiandrogenos, enzimas microbianas que inhiben la maduracion de lfpidos, en particular lipasas, y mezclas de estos agentes activos.

[0093] Una composicion de la invencion puede comprender cualquier agente de formulacion usado normalmente en el campo.

Como ejemplos de la formulacion de agentes que son adecuados para usar en la invencion, se pueden mencionar agentes gelificantes hidrofNicos, agentes gelificantes lipofflicos, tensioactivos, productos de relleno, absorbentes de olores, tintes, polfmeros filmogenos, sustancias grasas tales como aceites no volatiles o volatiles, sustancias grasas pastosas o solidas, tales como ceras o gomas, solventes, tal como etanol o propilenglicol, o agua de manantial y/o agua mineral.

Articulo de preparation

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[0094] Un artfculo de envasado de la invention sera elegido naturalmente por un experto en la tecnica segun la forma galenica de la composition que debe ser envasada.

[0095] As^ para composiciones Kquidas, se puede hacer uso de contenedores consistentes en un revestimiento rigido comprendiendo medios para la dispensation de la composicion.

Estos medios de distribucion pueden ser un orificio simple, que se bloquea por una tapa desmontable, o un boton pulsador asociado a una bomba para expulsar una parte de la composicion contenida en el contenedor.

Las composiciones de la invencion en forma lfquida tambien se pueden acondicionar en contenedores de tipo de lata de aerosol.

[0096] Una composicion de la invencion en forma semilfquida o pastosa puede ser ventajosamente preparada en un tarro, un tubo de crema, o en un contenedor con paredes flexibles o deformables y que tiene un orificio que puede ser tapada con una tapa desmontable, la composicion siendo expulsada a traves del orificio por la presion en las paredes, o una botella equipada con un boton pulsador y una bomba como se ha indicado previamente.

[0097] Segun una forma de realization particular, un artfculo de preparation que es adecuado para recibir una composicion segun la invencion puede ser hecho de vidrio, metal, aleacion, papeles estucados tales como papeles recubiertos de cera, por ejemplo, papeles recubiertos con cera de abejas, que especialmente tienen propiedades como un agente de preservation natural.

[0098] Alternativamente, una composicion segun la invencion se puede almacenar al vatio, en un compartimento hermetico sellado hermeticamente, como, por ejemplo, un carton de brick al vado, comunmente usado en el sector alimenticio.

[0099] El artfculo de preparacion puede ser al menos parcialmente hecho de plasticos u otros materiales polimericos adecuados.

[0100] Segun una forma de realizacion particular, el artfculo de preparacion puede tambien ser hecho utilizando materiales que hacen posible aislar la composicion de cualquier fuente luminosa.

[0101] El artfculo de envasado puede tambien ser al menos parcialmente hecho de materiales de aislamiento termico.

A modo de ejemplo de materiales de este tipo, se pueden mencionar tejidos, tejidos hechos de fibras de vidrio recubiertas con silicona, tejidos basados en fibras ceramicas, fibras de celulosa, poliestireno, poliestireno extruido, y pelfculas de envasado.

Un gel frio o lfquido tambien se puede usar como material de aislamiento termico.

[0102] Segun una forma de realizacion particular, el artfculo de preparacion puede ser desechable y abierto justo antes de su uso por el consumidor.

[0103] Segun una forma de realizacion, una composicion de la invencion formulada en forma solida puede ser envasada, por ejemplo, en un tarro o un tubo para una barra, por ejemplo, un tubo de lapiz de labios.

Proceso de tratamiento cosmetico

[0104] Como indicado previamente, la invencion se refiere a un procedimiento cosmetico dedicado para individuos teniendo, o que pueden tener, piel tener grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteration estetica de la piel asociada, en particular tal como se ha definido anteriormente.

[0105] Un proceso segun la invencion tambien puede comprender un paso que consiste en observar una reduction en, o incluso desaparicion de, la alteracion estetica bajo consideracion.

[0106] Preferiblemente, un proceso segun la invencion se puede realizar topicamente, por via oral, intradermicamente, intraepidermicamente o subcutaneamente.

[0107] Aun mas preferentemente, un proceso segun la invencion se realiza topicamente o por via oral.

[0108] Un proceso de la invencion puede ser realizado, topicamente, especialmente aplicando a la piel o sus integumentos al menos un revestimiento de una composicion cosmetica o dermatologica que comprende, como agente activo, al menos un compuesto de la invencion, y mas particularmente una composicion cosmetica tal y como se define previamente.

La aplicacion puede especialmente ser realizada en la piel de la cara o el escote, el cuero cabelludo, los labios, el pelo, las pestanas o las unas, por ejemplo, en forma de una mascara.

[0109] Un proceso cosmetico de la invencion se puede realizar por via oral, especialmente por administration de al menos una composicion alimenticia dirigida cosmeticamente que comprende como agente activo al menos un

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compuesto de la invencion, y en particular una composicion alimenticia dirigida cosmeticamente tal como se ha definido anteriormente.

[0110] Un proceso cosmetico de la invencion se puede realizar a diario por ejemplo, a razon de, por ejemplo, una administracion unica al dfa o una administracion dos veces al dfa, por ejemplo, una vez por la manana y una vez por la noche.

[0111] Un proceso cosmetico de la invencion se puede realizar durante un periodo de tiempo que varia de una semana a varias semanas, o incluso varios meses, este periodo ademas posiblemente siendo repetido despues de periodos sin tratamiento, durante varios meses o incluso varios anos.

[0112] A modo de ejemplo, un compuesto de la invencion puede ser administrado, por ejemplo 2 a 3 veces al dfa, o mas, y generalmente durante un periodo extendido de al menos 4 semanas, o incluso 4 a 15 semanas, con, cuando proceda, uno o mas periodos de interrupcion.

[0113] Un proceso de la invencion puede ventajosamente comprender la administracion de una composicion de la invencion, en combinacion, simultaneamente, sucesivamente o separadamente a lo largo del tiempo, con la administracion de un cosmetico adicional o composicion dermatologica diferente de la composicion de la invencion y destinada para el cuidado del cuero cabelludo.

[0114] Cualquier composicion cosmetica o dermatologica adicional puede ser adecuada para usar en la invencion, con la condicion, naturalmente, de que su combinacion con una composicion de la invencion no afecta a las propiedades deseadas para la misma.

Un experto en la tecnica sabe como valorar, basandose en su conocimiento, las composiciones cosmeticas o dermatologicas adicionales que pueden ser adecuadas para el uso.

[0115] En la descripcion y los ejemplos que siguen, a menos que se indique de otro modo, los porcentajes son porcentajes en peso y las gamas de valores escritos en la forma "entre ... y ..." incluyen los lfmites declarados inferiores y superiores.

[0116] Los ingredientes son mezclados, antes de ser formados, en el orden y bajo las condiciones que se pueden determinar facilmente por un experto en la tecnica.

[0117] El contenido y naturaleza de los ingredientes usados en las composiciones de la invencion se ajustan por un experto en la tecnica para no afectar sustancialmente las propiedades requeridas para las composiciones de la invencion.

Leyendas de las figuras

[0118]

La Figura 1: ilustra una observation HES de un modelo de Episkin™ en D13 despues del tratamiento sistemico durante 5 dfas con un compuesto de la invencion.

La Figura 2: ilustra un inmunomarcaje de Ki67 realizado usando muestras de Episkin™ tratadas en ausencia y presencia de un compuesto de la invencion.

La Figura 3: ilustra el proceso de Western blot de corneodesmosina realizado usando muestras de Episkin™ tratadas en ausencia y presencia de un compuesto de la invencion.

[0119] Los ejemplos a continuation se dan como ilustraciones no limitativas del campo de la invencion.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

S^ntesis de compuestos (1) a (6) y (8)

[0120] Los compuestos (1) a (6) y (8) de la invencion pueden ser obtenidos utilizando un sistema Radley, bajo una atmosfera inerte, con el equipo de condensation y una placa termica, equipado con un agitador magnetico.

Dos metodos de mezcla y de purificacion pueden ser aplicados.

[0121] El proceso detallado abajo se refiere al compuesto (2).

Reactivos

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Reactivos: Proveedor Pureza PM n eq. mmol m_(gr) Volumen

1,3-indandiona: Aldrich 562606-368 97% 146,15 1 34,21 1

3-hidroxibenzaldehido: Acros A0275828 98,5% 122,12 1 34,21 0.84

6-amino-1,3-dimetiluracilo: Aldrich 569176-209 98% 155,16 1 34,21 1.06

Acido acetico: Aldrich 61180 15V 15

Procedimiento:

[0123] Equipo: un tubo Radley equipado con un agitador magnetico, colocado bajo una atmosfera de nitrogeno. Indandiona (1 g), 3-hidroxibenzaldehido (0,84 g) y 6-amino-1,3-dimetiluracilo (1,06 g) se suspenden en acido acetico (15 ml).

La suspension se calienta hasta reflujo.

Disolucion total del medio de reaccion es observado, seguido de la formacion gradual de un precipitado amarillo.

El progreso de la reaccion se monitorea por cromatograffa en capa fina (90/10 DCM/MeOH).

Despues del reflujo durante toda la noche, se observa la desaparicion total de la indandiona.

Tratamiento final y purificacion:

Metodo A:

[0124] El medio de reaccion heterogeneo se filtra a traves de un embudo de sintetizacion, y se enjuaga mtegramente con una mezcla de etanol/agua (1/1) y luego con etanol.

El solido naranja es luego secado al vacfo en presencia de P2O5.

[0125] El solido se tritura con acetona (30 V) durante 20 minutos, se filtra a traves de un embudo de sintetizacion y luego se seca al vado. 2,5 g de un solido naranja son asf obtenidos. Rendimiento: 94%.

Metodo B:

[0126] Para ciertos medios de reaccion, el producto deseado no precipita, incluso bajo condiciones Mas.

La mezcla es luego concentrada hasta sequedad por coevaporacion con tolueno, y el residuo es luego purificado por cromatograffa en gel de silice (gradiente de diclorometano/metanol), antes de ser triturado en el eter de isopropilo. Una trituracion final en el agua de ebullicion da los compuestos deseados despues de filtracion en un embudo de sintetizacion y secado sobre P2O5 al vado.

Descripcion analttica de los productos:

Compuesto (1)

[0127]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 3-metoxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo B.

Rendimiento medio: 44%; solido rojo anaranjado.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 |jm, HCOOH/MeCN, tr=10,69 min, > 98% a 256,3 nm; masa ESI+: [M+H]+ = 402,0, [M+Na]+= 423,9; ESI-: [M-H]-= 400,9

Compuesto (2)

[0128]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 3-hidroxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo A.

Rendimiento medio: 94%; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=8,96 min, > 98% a 256,3 nm; masa ESI+: [M+H]+= 388,1, [M+Na]+= 410,1, [MM+Na]+= 797,4; ESI-: [M-H]- = 386,1

Compuestos (3)

[0129]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo A.

Rendimiento medio: 41 %; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=9,05 min, > 96% a 256,3 nm;

Masa ESI+: [M+Na]+ = 440.0; ESI-: [M-H]- = 416.0

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Compuesto (4)

[0130]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 4-metoxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo A.

Rendimiento medio: 82%; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra M5 Cl8 4,6*150 mm, 5 |jm, HCOOH/MeCN, tr=10,59 min, > 99% a 256,3 nm; masa ESI+: [M+Na]+ = 424,3; ESI-: [M-H]-= 400,3

Compuestos (5)

[0131]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 4-hidroxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo A.

Rendimiento medio: 56%; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=8,9min, > 98% a 256,3 nm;

Masa ESI+: [M+Na]+= 410.2; ESI-: [M-H]-=386,2

Compuesto (6)

[0132]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehido, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo B.

Rendimiento medio: 45%; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=8,89 min, > 96% a 257,5 nm; masa ESI+: [M+Na]+ = 470,2; ESI-: [M-H]- = 446,2

Compuesto (8)

[0133]

Reactivos usados: 1,3-indandiona, acetaldhefdo, 6-amino-1,3-dimetiluracilo.

Purificacion segun metodo A.

Rendimiento medio: 52%; solido naranja.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: ninguna tecnica en coherencia con el espectro 1H RMN (oxidacion parcial del producto); masa ESI+: M+Na]+ = 310.1; ESI-: [M-H]-= 308.1

Ejemplo 2

S^ntesis de compuestos (6); (9) y (10)

[0134] Estos compuestos fueron obtenidos usando el protocolo descrito previamente (Ejemplo 1) completado por un paso de reduccion adicional.

El agente reductor NaBH4 permite recuperar el producto reducido deseado.

[0135] El procedimiento experimental se detalla para el compuesto (10).

Reactivos

[0136]

Reactivos: Proveedor PM n eq. mmol m (gr) Volumen (ml)

Compuesto aromatico derivado de la reaccion Hantzsch: 349.3 1 6,30 2,2

Borohidruro de sodio: Acros A0201210001 37.83 1,5+1 15,75 0,36 + 0,24

Tetrahidrofurano: Aldrich 30V 65 ml

Procedimiento:

[0137] Equipo: 100 ml matraz de tres cuellos equipado con un agitador magnetico y un condensador, y colocado bajo una atmosfera de nitrogeno.

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[0138] El compuesto "aromatico" (2,2 g) se suspende en tetrahidrofurano (65 ml).

Borohidruro de sodio (360 mg) se anade en porciones a temperatura ambiente, y la mezcla es luego gradualmente calentada a 45°C.

El control del progreso por cromatograffa en capa fina (TLC), despues de 3 horas de reaccion, muestra la presencia de materia prima.

Otro borohidruro de sodio (240 mg) se anade en porciones al medio de reaccion.

Despues de agitacion durante 3 horas a 45°C, rastros de materia prima son visibles por TLC (90/10 DCM/MeOH). Tratamiento final y purificacion:

[0139] El medio de reaccion se vierte en una mezcla de hielo/agua.

El precipitado observado se filtra y enjuaga con agua.

Tras el secado al vado, el residuo se tritura en eter de isopropilo, se filtra en un embudo de sintetizacion y luego se tritura nuevamente en agua de ebullicion.

Tras el secado al vado en presencia de P2O5, se obtiene un solido blanco: 1,9 g (rendimiento: 86%).

Descripcion analftica de los productos:

Compuestos (6)

[0140]

Rendimiento medio: 63%; solido blanco.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 |jm, HCOOH/MeCN, tr=11,79 min, > 96% a 210,0 nm; masa ESI+: [M+H]+ =372,2 ESI-: [M-H]-= 370,1

Compuesto (7)

[0141]

Rendimiento medio: 38%; solido blanco.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=12,48 min, > 94% a 210,0 nm; masa ESI+: [M+H]+=386,1 ESI-: [M-H]-= 384,0

Compuesto (8)

[0142]

Rendimiento medio: 86%; solido blanco.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): coherente

LC/MS: columna x-Terra MS C18 4,6*150 mm, 5 jm, HCOOH/MeCN, tr=12,62 min, > 96% a 210,0 nm; masa ESI+: [M+H]+=352,2 ESI-: [M-H]-= 350,2

Ejemplo 3

Caracterizacion de los compuestos de la invencion en un modelo de piel in vitro

[0143] El estudio procedio en tres pasos:

• las moleculas primero modeladas y sintetizadas fueron usadas para tratar equipos de epidermis reconstruida Episkin™.

• Despues, un estudio de protema en cortes histologicos y en extractos celulares fue realizado.

• En una segunda fase, una seleccion de moleculas fue evaluada en un modelo de RealSkin™.

Materiales y metodos

Epidermis reconstruida Episkin™,

[0144] Las muestras de epidermis reconstruida, recibidas desde la companfa Episkin despues de seis dfas de reconstruccion, fueron recultivados tan pronto como se recibieron en 3,5 ml de medio de diferenciacion (medio Episkin™) bajo inserto (en inmersion) durante 48 horas en una incubadora (37°C, 5% CO2).

[0145] Las muestras de epidermis fueron luego puestas en contacto con los compuestos de prueba sistemicamente. El medio de cultivo de diferenciacion de Episkin™ se cambia por un medio de diferenciacion con los compuestos de prueba con 0,1% de vehfculo final DMSO.

Las muestras de epidermis fueron recultivadas en una incubadora durante 48 horas.

Un tratamiento sistemico nuevo se realiza durante otras 72 horas de cultivo en la incubadora.

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[0146] Para el tratamiento en Episkin™, cada compuesto de prueba se preparo de manera extemporanea pesando y disolviendo a 10 mM en DMSO, y fue luego usado para tratar 3 muestras de epidermis reconstruida.

Ademas, cada compuesto de prueba fue usado en una proporcion de 1 y 10 |jM final en el medio de cultivo (0,1% DMSO final).

Los controles positivos usados fueron vitamina D3, retinol y calcipotriol (un analogo de vitamina D3).

[0147] Las muestras de epidermis fueron recogidas (3 muestras de epidermis por tratamiento) para analisis histologico y extractos de protema (la misma epidermis reconstruida se usa para el estudio histologico y el extracto de protema).

Preparaciones histologicas

[0148] El control morfologico de las muestras de epidermis reconstruida tratada fue realizado por coloracion con HES (hematoxilina-eosina-azafran) segun un protocolo estandar en cortes histologicos de las muestras incluidas en parafina (bano de tolueno: tres veces 15 minutos; banos de alcohol de 100°: dos veces durante 1 minuto; banos de alcohol de 95°: 1 minuto; aclarado en banos de agua; bano de hematoxilina: una vez durante 2 minutos; aclarado en banos de agua; inmersion corta en un bano de acido clorhfdrico; aclarado en agua; bano de eosina: una vez durante 1 minuto; aclarado en agua; inmersion corta en un bano de alcohol de 100°; bano de azafran (5 minutos); inmersion corta en un bano de alcohol de 100°; bano de tolueno: tres veces durante 2 minutos).

Coloracion fluorescente

[0149] Las muestras de epidermis fueron incluidas en OCT para la congelacion en nitrogeno lfquido y luego almacenadas a -80°C.

Los bloques obtenidos fueron cortados utilizando un criostato hasta un grosor de 7 jm, y los cortes fueron secados y almacenados a -20°C mientras esperaban inmunomarcaje.

Para los marcadores elegidos, los anticuerpos usados y sus diluciones se enumeran en la siguiente tabla:

anticuerpo_anti-raton_Ki67_ Novocastra_MM1_ Dilucion_1/20_

Tecnicas Western blot

[0150] La epidermis restante de cada muestra fue molida en un vibromill (Retsch MM400) 2x30 Hz, 3 minutos; con una bola de acero inoxidable de 3 mm de diametro (Retsch n° 22.455.0002) en 300 jl de tampon Natif+: tampon Tris (thermo n° 28376); 1M NaCl final (Sigma n° 57653); Triton X100 1% final (Calbiochem n° 648466); inhibidores de proteasa (Roche completo n° 11873580), pepstatina 1 jM final (Roche n° 1359053).

[0151] El extracto fue luego centrifugado a 14 000 r.p.m. durante 5 minutos y el sobrenadante fue filtrado a traves de una membrana de 0,45 jm Ultrafree (filtro millipore UFC30HVNB).

Los extractos fueron ensayados por el metodo BCA (Pierce n° 23225) segun el protocolo del proveedor y equilibrados a 0,3 mg/ml.

Anti-corneodesmosina_de_anticuerpo_de_raton_ Abnova_1041-A01_ Dilucion 1/3000

Resultados

Observaciones morfologicas

[0152] La Figura 1 ilustra una observation HES de un modelo Episkin en D13 despues del tratamiento sistemico despues de 5 dfas con compuesto (3).

[0153] El efecto observado en la estructura general de la epidermis, ilustrado por Figura 1, muestra que los compuestos de la invencion inducen y estimulan una desaparicion mas o menos acentuada de las capas vivas empujadas hacia la formacion acelerada de una capa cornea mas o menos espesada.

Resultados de los inmunomarcajes

[0154] El marcador elegido para los inmunomarcajes es Ki67, que proporciona information con relation a una modification posible de la proliferation celular en la capa basal.

[0155] Los resultados, ilustrados por Figura 2 con compuesto (5) de la invention, muestran que los compuestos de la invention inducen una disminucion marcada, o incluso ocasionalmente total, del marcado Ki67, y por lo tanto tienen propiedades antiproliferativas fuertes.

Resultados proteomicos

5

10

15

20

25

30

[0156] El marcador elegido en proteomicos es corneodesmosina, que provee informacion con relacion a una activacion posible de maduracion proteolftica de la capa cornea.

En general, en los modelos de piel reconstruida, esta maduracion es muy limitada.

[0157] Los resultados, ilustrados por Figura 3 con compuesto (1) de la invencion, muestran que los compuestos de la invention inducen un aumento de los fragmentos solubles de corneodesmosina, reflejando una aceleracion del fenomeno de maduracion de la capa cornea y/o un aumento en el numero de capas SC.

Tabla resumen de los resultados

[0158] Los resultados detallados arriba se recopilan en la tabla a continuation.

Para cada uno de los parametros monitoreados, el grado del compuesto que es el mas activo entre los compuestos de prueba (efecto superior o inferior que la referencia) se indica por un asterisco.

[0159] El efecto es generalmente graduado por la concentration maxima usada (10 |jM).

Algunos compuestos mostraron efectos en las concentraciones de prueba mas bajas (1 jM).

La clasificacion relativa en esta tabla tiene esto en cuenta.

Compuesto: HES CDSN Ki67

Vitamina D3: 0 0 0/-

Retinol (100 jM): 0 0/+ 0

Calcipotriol: + + + --

(1): + ++(*) -

(2): + + + 0

(3): + + + -

(5): + + -

(6): ++(*) + -

Abreviaturas en la tabla: HES = hematoxilina - eosina - azafran (H.E.S.) CDSN = corneodesmosina

[0160] Los resultados anteriores revelan que los compuestos de la invencion tienen propiedades de tipo vitamina D3, que son particularmente ventajosos, para prevenir y/o tratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteration estetica de la piel asociada.

Ejemplo 4

[0161]

Formulacion de la invencion

- Compuesto (6)

- CopoKmero acrilamido-2-metilpropanosulfonato de sodio /

2-hidroxietil metacrilato al 90% en agua (Sepinov EMT 10 de SEPPIC)

- trigliceridos de acido caprico/caprilico (Miglyol 812 N por la companfa Sasol)

- agua

2% en peso de Material Activo (AM)

1,8% AM, es decir 2% de por sf 5%

qs 100%

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Uso cosmetico, como un agente para prevenir y/o tratar la piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una alteracion estetica de la piel asociada, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto representado por cualquiera de las formulas generales (la) y (Ib):

imagen1

siendo un fenilo;

R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado; o un grupo elegido de:

imagen2

donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -NO2 -OH; -OR8 -CN; Br; Cl; I; F; -CF3 un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado; un fenilo; -OC(O)-R8 -O-Ph-X con X representando H, -OH, - NO2, un fluor, un alquilo o alcoxi Ci-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; R8 siendo tal y como se define previamente,

- R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.
2. Uso segun la reivindicacion 1, donde dicho compuesto es de formula general (la) donde:

- R1 representa H,

- R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado; o un grupo elegido de:

imagen3

o

donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -NO2 -OH; -OR8 -CN; F; -CF3; un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un fenilo; -OC(O)-R8 -O-pH-X con X representante H, -OH, -NO2, un fluor, un alquilo o alcoxi Ci-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; con R8 siendo un alquilo Ci-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado, o siendo un fenilo,

- R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.
3. Uso segun la reivindicacion 1 o 2, donde dicho compuesto es de formula general (la) donde:

- R1 representa H,

- R2 representa H; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, saturado o insaturado; o un grupo elegido de:

5

10

15

20

25

imagen4

imagen5

donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -OH; -OR8 -CN; un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado; un fenilo; -OC(O)-R8 - O-Ph-X con X representante H, -OH, un alquilo o alcoxi Ci- C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado; con R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o siendo un fenilo,

- R y R', que pueden ser identicos o diferentes, representan H o un metilo, y sales derivadas aceptables fisiologicamente.
4. Uso segun una de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto es de formula general (la) donde: - R1 representa H,

- R representa H, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo elegido de:

imagen6

donde R3, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente uno del otro, H -OH; -OR8 -CN; un alquilo C1-C4, lineal o ramificado saturado o insaturado; R8 siendo un alquilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o siendo un fenilo,

- R y R' representan un metilo, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.
5. Uso segun una de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto es elegido de:

imagen7

imagen8

imagen9

5 o una sal aceptable fisiologicamente.
6. Uso segun una de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se usa en una proportion de 0,01% a 10% en peso y preferiblemente de 0,1% a 5% en peso relativamente al peso total de la composition que lo contiene.

10 7. Uso segun una de las reivindicaciones anteriores, donde la alteration estetica es elegida de imperfecciones de

piel provocadas por hiperseborrea, y/o una alteracion del cuero cabelludo.
8. Uso segun una de las reivindicaciones anteriores, donde la alteracion estetica se elige a partir de un grano de piel grueso, piel brillante, piel con poros dilatados u orificios foliculares, piel con poros u orificios foliculares rellenos de

15 espfculas cornificadas o de comedones, discroirna, rojez, piel aspera con, cuando proceda, placas de piel seca, o piel con un cutis danado.
9. Uso segun la revindication precedente, donde la degradation del cutis de la piel se elige a partir de un cutis ceroso o enfermizo, amarillento, no uniforme, palido.

20
10. Compuesto tal y como se define segun una de reivindicaciones 1 a 6, en una cantidad eficaz en una composicion farmaceutica o dermatologica, para prevenir y/o tratar una alteracion patologica de la piel grasa o piel propensa a ser grasa elegida de dermatitis seborreica, acne y prurito seborreico.

25 11. Proceso cosmetico para el tratamiento y/o la prevention de piel grasa o piel propensa a ser grasa y/o una

alteracion estetica de la piel asociada, en un individuo en necesidad del mismo, que comprende al menos una etapa de la administration, a dicho individuo, de al menos una cantidad eficaz de al menos un compuesto tal y como se define segun una de las reivindicaciones 1 a 5.
12. Compuesto representado por la formula general (lla):

imagen10

donde:

- R1 representa H, y

5 - R2 representa un alquilo CrC4 lineal o ramificado, saturado; un bencilo; o

imagen11

- R y R' representan un metilo, o una sal derivada aceptable fisiologicamente.
13. Composicion cosmetica o dermatologica que comprende, en un medio aceptable fisiologicamente, una cantidad 10 eficaz de al menos un compuesto representado por la formula general (IIa) tal y como se define en la reivindicacion 12.

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