ES2601900T3

ES2601900T3 - Derivados de pirazol

Info

Publication number: ES2601900T3
Application number: ES11786068.4T
Authority: ES
Inventors: Chenxi Li; Weisheng Shen; Yang FANG; Xiaoyong Le
Original assignee: Hande Starlake Bioscience Co Ltd; Hande Pharma Ltd
Current assignee: Hande Starlake Bioscience Co Ltd; Hande Pharma Ltd
Priority date: 2010-05-24
Filing date: 2011-05-23
Publication date: 2017-02-16
Anticipated expiration: 2031-05-23
Also published as: CN102510863B; US20130142757A1; WO2011147296A1; JP5892620B2; US9249172B2; JP2013526591A; EP2578587A1; EP2578587A4; EP2578587B1; CN102510863A

Abstract

Compuesto de fórmula general (I), un estereoisómero individual del mismo, o una mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que: A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, alcoxi que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, haloalquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, haloalcoxi que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, ciclohidrocarbilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, heterociclohidrocarbilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, arilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, arilalquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, heteroarilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amido que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, mercapto, sulfanilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, sulfinilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I y sulfonilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; o A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, heteroarilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, ciclohidrocarbilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I o heterociclohidrocarbilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I y acilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; R1 y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, haloalquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, ciclohidrocarbilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, heterociclilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, arilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, arilalquilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I y heteroarilo que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; y X representa oxígeno o azufre; Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre y metileno que está sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; donde el Grupo de Sustituyentes I consiste en ciclohidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, Otiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" y amino incluyendo un grupo amino mono- y disustituido y los derivados protegidos del mismo.

Description

Derivados de pirazol

DESCRIPCION

Campo de la tecnica

5

[0001] La presente solicitud se refiere a qmmica organica y qmmica farmaceutica.

Estado de la tecnica

10 [0002] La poli(ADP-ribosa) polimerasa, PARP, tambien se conoce como poli(ADP-ribosa) sintasa (PARS) o poli(ADP-ribosa) transferasa (PADPRT) y es una de las familias fundamentals de enzimas localizadas en el nucleo presentes en celulas eucariotas. Hasta la fecha, se ha confirmado que la familia de enzimas localizadas en el nucleo PARP tiene 18 miembros, en la que el miembro mas abundante de PARP-1 sirve para mas de un 90% de la polimerizacion de ribosa difosfato.

15

[0003] La estructura de otro miembro de esta familia PARP-2 es la mas similar a la de PARP-1. Ambas estructuras comprenden tres regiones: una region es una region de union a ADN y de orientacion de acido nucleico que comprende dos estructuras de "dedos de cinc", que reconoce los danos del ADN mediante las estructuras de dedos de cinc; la segunda region es una region de automodificacion central que comprende 15 restos de acido glutamico

20 altamente conservativos, que se considera como una diana de ribosilacion de poli(ADP-ribosa); y la tercera region es una region terminada en C que comprende sitios de union a NAD y sitios cataltticos para smtesis de poli(ADP- ribosa). El contenido de PARP es bastante abundante en celulas del organismo humano, especialmente en inmunonocitos y celulas germinales. La ribosilacion de poli ADP se produce en muchos procesos fisiologicos, conduciendo a multiples efectos, que incluyen degradacion de cromatina, replicacion del ADN, preparacion de ADN, 25 expresiones geneticas, division y diferenciacion de celulas y apoptosis.

[0004] La PARP tambien modula expresiones de diversas protemas incluyendo la NO sintetasa que media la inflamacion al nivel transcripcional. La PARP, como un detector de danos en hebras mono o bicatenarias de ADN, desempena un papel importante en la respuesta a danos en el ADN. Cuando las hebras bi o monocatenarias del

30 ADN se rompen debido a los efectos tales como radiacion, farmacos oxidantes y alquilantes, la actividad de PARP aumenta de forma significativa. Una vez que la PARP se activa, la PARP corta el NAD en nicotinamida y ADP ribosa, y se polimeriza la ultima sobre protemas de receptores nucleares incluyendo histonas, factor de transcripcion y PARP para formar un polfmero de adenosm difosfato ribosa (PAR) similar a los acidos nucleicos. La formacion del polfmero con cargas altamente negativas da como resultado un pulso estatico entre ADN e histonas y una perdida 35 de la estructura de la cromatina. Es ventajoso para recombinacion de cromatina, preparacion de ADN y modulacion de transcripcion. Da como resultado la invasion de enzimas de reparacion de AdN tales como XRCC1, LIGIII, y similares, que es una etapa fundamental en el mecanismo de la reparacion de ADN.

[0005] La Poli (ADP-ribosa) polimerasa desempena dos papeles principales opuestos como respuesta al dano al 40 ADN: PARP es un factor importante para la supervivencia celular y el mantenimiento de la estabilidad del

cromosoma; por otro lado, la excesiva activacion de esta enzima es una de las causas importantes para la apoptosis. La razon principal que causa el efecto contradictorio reside en que los estfmulos externos (tales como reactivos de alquilacion, rayos, oxidacion y otros) causan diferentes niveles de danos en el ADN. Cuando el ADN esta ligeramente danado, PARP se activa y reparar las partes danadas. Cuando las celulas estan significativamente 45 danadas, PARP se activa en gran medida y consume un gran numero de NAD y ademas agota el ATP en las celulas, de modo que las celulas entran en el estado de deficit energetico y sufren mas danos y danos no reparables, dando como resultado la necrosis o apoptosis de las celulas.

Resumen

50

[0006] En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo:

imagen1

en la que:

5 A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo 10 opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, o heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido;

Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo 15 opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

Ri y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

20 X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, azufre y metileno opcionalmente sustituido.

[0007] En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un proceso para preparar un compuesto de formula general 25 (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula general (XIV) y un compuesto de formula general (VI)

imagen2

30

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, 35 hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo

opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

5 Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo

opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

Ri y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo 10 opcionalmente sustituido;

W es halogeno;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

15

[0008] Ademas, en otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo:

20

imagen3

en la que:

25 A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo 30 opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo 35 opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

40 X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

[0009] En otro aspecto mas, la presente solicitud se refiere a un metodo para inhibir actividades de poli(ADP-ribosa) 45 polimerasa (PARp), que comprende poner en contacto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo con PARP,

5

10

15

20

25

30

35

imagen4

en la que:

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

Rc, Rd, Rey Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

[0010] Ademas, en otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un metodo para tratar enfermedades o afecciones mediadas por poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo,

imagen5

en la que:

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente

sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o 5 A y B junto con carbonos a los que se unen A y B representan arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, o heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido; Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

Ri y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente 10 sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, azufre y metileno 15 opcionalmente sustituido.

Descripcion detallada

[0011] En la siguiente descripcion, se incluyen ciertos detalles para proporcionar una comprension minuciosa de 20 diversas realizaciones desveladas. Sin embargo, un experto en la tecnica pertinente reconocera que las

realizaciones se pueden poner en practica sin uno o mas de estos detalles espedficos, o con otros metodos, componentes, materiales, etc.

[0012] A menos que el contexto lo requiera de otro modo, a traves de la memoria descriptiva y las reivindicaciones 25 que siguen a continuacion, el termino "comprender" y variaciones del mismo, tales como "comprende" y "que

comprende" se deben interpretar sentido inclusivo, abierto, que es tal, "incluir, pero no sin limitarse a".

[0013] A traves de la presente memoria descriptiva, la referencia a "una realizacion", o "una realizacion", o "en otra realizacion", o "en algunas realizaciones" se refiere a que un elemento, estructura o caractenstica referente en

30 particular descrita en conexion con la realizacion esta incluida en al menos una realizacion. Por lo tanto, la aparicion de las expresiones "en una realizacion" o "en la realizacion" o "en otra realizacion" o "en algunas realizaciones" en diversos lugares a traves de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realizacion. Ademas, los elementos, estructuras o caractensticas en particular se pueden combinar de una manera adecuada en una o mas realizaciones.

35

[0014] Se debena indicar que, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno" y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, una reaccion que comprende "un catalizador" comprende un catalizador, dos o mas catalizadores. Tambien se debena indicar que el uso de "o" se refiere a "y/o" a menos que se indique de

40 otro modo.

Definicion

[0015] Ciertos grupos qrnmicos nombrados en el presente documento van precedidos por una notacion abreviada 45 que indica el numero total de atomos de carbono que se deben encontrar en los grupos qrnmicos indicados. Por

ejemplo, alquilo C7-C12 describe un alquilo como se define a continuacion, que tiene un total de 7 a 12 atomos de carbono, y ciclohidrocarbilalquilo C4-C12 describe un ciclohidrocarbiloalquilo, como se define a continuacion, que tiene un total de 4 a 12 atomos de carbono. El numero total de atomos de carbono en la notacion abreviada no incluye carbonos que puedan existir en los sustituyentes de los grupos descritos.

50

[0016] Por consiguiente, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique de otro modo, los siguientes terminos tienen los significados indicados:

"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.

55 "Ciano" se refiere al grupo -CN.

"Nitro" se refiere al grupo -NO2.

"Amino" se refiere al grupo -NH2.

"mercapto" se refiere al grupo -SH.

"Alquil" se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos 60 de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a doce atomos de carbono, preferentemente de uno a ocho o de uno a seis atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y similares.

65 [0017] El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, es decir, sustituido o sin sustituir. Cuando esta

sustituido, el grupo(s) sustituido se selecciona(n) individual e independientemente entre ciclohidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" o 5 amino incluyendo grupo amino mono y disustituido, y los derivados protegidos del mismo. Los grupos hidrocarbilo habituales incluyen, pero en modo alguno se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, buenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Siempre que se describa que un grupo sustituido esta "opcionalmente sustituido", ese sustituyente puede estar sustituido por uno de los sustituyentes mencionados anteriormente.

10

[0018] "Alcoxi" se refiere a un grupo de formula -OR, en la que R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t- butioxi, amoxi, t-amoxi, y similares. El resto alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define para un grupo alquilo.

15

[0019] "Ciclohidrocarbilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico o bidclico no aromatico estable que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que tiene de tres a quince atomos de carbono, preferentemente que tiene de tres a doce atomos de carbono, y que esta saturado o insaturado y se une al resto de la molecula por un enlace sencillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclodecilo, y

20 similares.

[0020] El grupo ciclohidrocarbilo puede estar opcionalmente sustituido, es decir, sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, el grupo(s) sustituido se selecciona(n) individual e independientemente entre ciclohidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo,

25 tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" o amino incluyendo grupo amino mono y disustituido, y los derivados protegidos del mismo. Los grupos hidrocarbilo habituales incluyen, pero en modo alguno se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, buenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Siempre que se 30 describa que un grupo sustituido esta "opcionalmente sustituido", ese sustituyente puede estar sustituido por uno de los sustituyentes mencionados anteriormente.

[0021] "Heterociclilo" se refiere a un grupo de anillo aromatico de 3 a 18 estable que consiste en atomos de carbono y de uno a cinco heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. Para el fin

35 de la presente solicitud, el grupo heterociclilo puede ser un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o unidos por puente. Ademas, los atomos de nitrogeno, carbono o azufre en el grupo heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el grupo heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 40 isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

[0022] El grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido, es decir, sustituido o sin sustituir. Cuando esta 45 sustituido, el grupo(s) sustituido se selecciona(n) individual e independientemente entre ciclohidrocarbilo, arilo,

heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" o amino incluyendo grupo amino mono y disustituido, y los derivados protegidos del mismo. Los grupos hidrocarbilo 50 habituales incluyen, pero en modo alguno se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, buenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Siempre que se describa que un grupo sustituido esta "opcionalmente sustituido", ese sustituyente puede estar sustituido por uno de los sustituyentes mencionados anteriormente.

55 [0023] "Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.

[0024] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, que esta sustituido con uno o mas grupos halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y similares. La parte

60 alquilo del grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida, como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

[0025] "Arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monodclico o polidclico aromatico que consiste solamente en hidrogeno y carbono que contiene de seis a diecinueve atomos de carbono, preferentemente de seis a

65 diez atomos de carbono, en el que el sistema de anillos puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de

un grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, fluorenilo, fenilo y naftilo.

[0026] "Arilalquilo" se refiere un grupo de formula -RaRb, en la que Ra es un alquilo como se ha definido anteriormente, y Rb es uno o mas grupos arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo,

5 y similares. La parte arilo del grupo arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida, como se ha definido anteriormente, por un grupo arilo. La parte alquilo del grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida, como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

[0027] "Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillos aromaticos de 5 a 18 miembros que consiste en atomos de 10 carbono y de uno a cinco heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre.

Para el fin de la presente solicitud, el heteroarilo puede ser un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o unidos por puente. Ademas, los atomos de nitrogeno, carbono o azufre en el grupo heteroarilo pueden estar obscenamente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, 15 benzotiazolilo, benzoindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopironilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienil(benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 2,3-ftalazinonilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, 20 piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo. quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo.

[0028] El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, es decir sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, el grupo(s) sustituido se selecciona(n) individual e independientemente entre ciclohidrocarbilo, arilo,

25 heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" o amino incluyendo grupo amino mono y disustituido, y los derivados protegidos del mismo. Los grupos hidrocarbilo habituales incluyen, pero en modo alguno se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 30 pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, buenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Siempre que se describa que un grupo sustituido esta "opcionalmente sustituido", ese sustituyente puede estar sustituido por uno de los sustituyentes mencionados anteriormente.

[0029] "Sulfanilo" se refiere al grupo -SR, en el que R puede ser alquilo, hidrocarbilo dclico, heterociclilo, arilo, 35 heteroarilo, y similares, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilo incluyen, pero no se limitan a, -

SCH3 y -SCH2CH3.

[0030] "Acilo" se refiere al grupo -C(=O)R, en el que R es un grupo tal como un alquilo como se ha definido anteriormente (denominado alquilacilo en el presente documento), hidrocarbilo dclico (denominado hidrocarbil acilo 40 dclico en el presente documento), heterociclilo (denominado heterociclil acilo en el presente documento), arilo (denominado aril acilo en el presente documento), heteroarilo (denominado heteroaril acilo en el presente documento) y similares. Los ejemplos de acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=o)CH2CH3 (propionilo), -C(=O)C(CH3)3 (butirilo) y -C(=O)Ph (benzoflo o benzofenona).

45 [0031] "Amida" se refiere al grupo -NR1C(=O)R2, en el que R1 y R2 pueden ser independientemente hidrogeno, o un grupo tal como alquilo, hidrocarbilo dclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y similares, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de amida incluyen, pero no se limitan a, -NHC(=O)H (formamido), -NHC(=O)CH3 (acetamido) y -NHC(=O)NHPh (benzamido).

50 [0032] "Sulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)R, en el que R puede ser alquilo, hidrocarbilo dclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y similares, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfinilo incluyen, pero no se limitan a - S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3.

[0033] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2R, en el que R puede ser alquilo, hidrocarbilo dclico, heterociclilo, arilo, 55 heteroarilo, y similares, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfonil como incluyen, pero no se

limitan a, -S(=O)2CH3 (mesilo), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 y 4-metilfenilsulfonilo (tosilo).

[0034] "Profarmaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiologicas o mediante solvolisis en un compuesto biologicamente activo de la presente solicitud. Por lo tanto, el termino "profarmaco" se

60 refiere a un precursor metabolico de un compuesto de la presente solicitud que es farmaceuticamente aceptable. Un profarmaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto con necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la presente solicitud. Por lo general, los profarmacos se transforman rapidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la presente solicitud, por ejemplo, por hidrolisis en sangre. El compuesto profarmaco a menudo proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberacion controlada en el 65 organismo de mairnferos (vease, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).

[0035] Una discusion de profarmacos se proporciona en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, de los cuales ambos incorporan en su totalidad por referencia en el presente documento.

5

[0036] El termino "profarmaco" tambien pretende incluir cualquier portador unido de forma covalente que libere el compuesto activo de la presente solicitud in vivo cuando un profarmaco de este tipo se administra a un sujeto mairnfero. Los profarmacos de un compuesto de la presente solicitud se pueden preparar mediante la modificacion de un grupo funcional presente en el compuesto de la presente solicitud de un modo tal que las modificaciones se

10 escinden ya sea mediante manipulacion de rutina o in vivo, en el compuesto precursor de la presente solicitud. Los profarmacos incluyen los compuestos de la presente solicitud, en los que el grupo hidroxi, amino o mercapto esta unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco de un compuesto de la presente solicitud se administra a un sujeto marnffero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de un profarmaco incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol o 15 grupos amino funcional en el compuesto de la presente solicitud y similares.

[0037] "Metabolito" pretende hacer referencia a que el compuesto activo de la presente solicitud se puede convertir en un compuesto organico en condiciones fisiologicas o in vivo. Ademas, su estructura qmmica puede ser similar a o bastante diferente a la del compuesto activo de la presente solicitud, y por lo general, tienen cierta bioactividad. La

20 formacion del "metabolito" se puede producir en cualquiera del sistema circulatorio humano tal como sangre, u otros tejidos o celulas. En ocasiones, el "metabolito" proporciona ventajas tales como solubilidad, histocompatibilidad o liberacion controlada en un organismo de un marnffero.

[0038] "Opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso de circunstancias que se describe a continuacion se 25 puede producir o no, y que la descripcion incluye casos en los que dichos sucesos o circunstancias se producen y

casos en los que no se producen. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo arilo puede estar o no sustituido y la descripcion incluye tanto grupos arilo sustituidos como grupos arilo que no tienen sustitucion.

30 [0039] "Portador farmaceuticamente aceptable" incluye, pero no se limita, cualquier adyuvante, portador, excipiente, sustancia de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersion, agente de suspension, agente estabilizante, agente isosmotico, disolvente o emulgente, etc, que ha sido aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptable para su uso en seres humanos o animales y no tienen efectos secundarios en la preparacion de una 35 composicion farmaceutica.

[0040] "Sales farmaceuticamente aceptables" incluyen tanto "sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables" como "sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables".

40 [0041] "Sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de las bases libres, que no son biologica ni de otro modo indeseables, y que se forman con acidos inorganicos tales como, pero no limitados a, acido clorhfdrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos tales como, pero no limitados a, acido acetico, acido 2,2- dicloroacetico, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido aspartico, acido bencenosulfonico, acido 45 benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido canfanico, acido canfor-10-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido carbonico, acido cinamico, acido cftrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfurico, acido etano- 1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2- oxo-glutarico, acido glicerofosforico, acido glicolico, acido hipurico, acido isobutmco, acido lactico, acido lactobionico, 50 acido laurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido mucico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido olemico, acido orotico, acido oxalico, acido palmttico, acido pamoico, acido propionico, acido piroglutamico, acido piruvico, acido salidlico, acido 4-aminosalidlico, acido sebacico, acido estearico, acido succmico, acido tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, acido undecilenico y similares.

55

[0042] "Sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de los acidos libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adicion de una base inorganica u organica al acido libre. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, 60 manganeso, aluminio, y similares. Las aves inorganicas preferentes son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las aves obtenidas a partir de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, saques de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cfclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminatanol, 65 diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, benetamina, benzatina,

etilendiamina, glucosamina, metilglucosamina, teobromo, trietanolamina, trometamol, purina, piperazina, piperidina, N-etil piperidina, resina de poliamina y similares. Las bases organicas particularmente preferentes son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafema.

5 [0043] Una "composicion farmaceutica" se refiere a una formulacion de un compuesto de la presente solicitud y un medio por lo general aceptado en la tecnica para el suministro del compuesto biologicamente activo a un sujeto. Un medio de este tipo incluye todos los portadors farmaceuticamente aceptables.

[0044] Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) se puede preparar de 10 acuerdo con la formulacion y se puede usar como la siguiente forma de dosificacion: comprimidos, capsulas o elixires para administracion oral; supositorio para administracion rectal; solucion esteril, suspension para administracion por inyeccion; parche para administracion transdermica y sedimentos subcutaneos, y similares. La inyeccion se puede preparar como las siguientes formas: solucion o suspension, una forma de dosificacion solida que se puede preparar de forma adecuada como solucion o suspension antes de inyeccion, o emulsion. El 15 excipiente adecuado puede ser por ejemplo, agua, solucion salina, glucosa, manitol, lactosa, lecitina, albumina, glutamato sodico, clorhidrato de cistema, y similares. Ademas, si fuera necesario, la composicion farmaceutica a la inyeccion puede contener pocas cantidades de agentes auxiliares no toxicos tales como agente humectante, tampon de pH y similares. Si fuera necesario, se pueden usar agentes de refuerzo de la absorcion (tales como liposomas).

20 [0045] La preparacion para administracion parenteral puede contener una solucion acuosa del compuesto activo en forma de solucion acuosa. Ademas, la suspension del compuesto activo se puede preparar como suspension para inyeccion oleosa adecuada. El disolvente o portador lipotropico adecuado incluye acidos grasos tales como aceite de sesamo, u otro aceite organico, tal como aceite de soja, aceite de pomelo, aceite de semilla de albaricoque, o ester alifatico tal como oleato de etilo o triglicerido, o liposomas. La suspension para inyeccion acuosa puede incluir una 25 sustancia para aumentar la viscosidad de la suspension, tal como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o glucano. Opcionalmente, la suspension puede incluir agente estabilizante o reactivos adecuados para mejorar la solubilidad del compuesto, con el fin de preparar una solucion que tenga una concentracion elevada.

[0046] Una preparacion farmaceutica para su administracion oral se puede obtener como el siguiente proceso: poner 30 en contacto el compuesto activo con excipientes solidos, y la mezcla resultante se muele opcionalmente, y la mezcla granular se procesa, si fuera necesario se anade un adyuvante adecuado para obtener comprimidos o nucleo de agentes de revestimiento de azucar. El excipiente adecuado de forma espedfica es una carga tal como azucar, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparacion de celulosa tal como almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil 35 celulosa sodica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si fuera necesario, el agente disgregante se puede anadir, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar o acido algmico o alginato tal como alginato sodico. El nucleo de agente de revestimiento de azucar se puede revestir de forma adecuada. Para este fin, se puede usar una solucion concentrada de azucar, y esta solucion puede comprender opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, geles de policarboxivinilo, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, solucion de laca y disolvente organico o mezcla de 40 disolventes adecuados. Para reconocer o expresar las caractensticas de diferentes combinaciones de la dosis del compuesto activo, se puede anadir un colorante o pigmento en comprimidos o revestimiento con agente de revestimiento de azucar. Estas preparaciones se pueden producir de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica.

45 [0047] La presente solicitud tambien se refiere a diversas composiciones farmaceuticas para administracion tal como administracion intraocular, administracion nasal y administracion en el ofdo, tal como se conoce bien en la tecnica. La formulacion farmaceutica incluye solucion acuosa oftalmica del compuesto activo, que puede estar presente en forma de solucion acuosa tal como gotas oculares, o gomas Gellan o hidrogeles; pomada oftalmica; suspension oftalmica, tal como partfculas, partfculas pequenas agregadas que tienen medicamento suspendido en medio de 50 portador lfquido, preparacion liposoluble, y microperlas; e implante oftalmico. Para estabilidad y comodidad, estas preparaciones farmaceuticas adecuadas se preparan lo mas a menudo y preferentemente como preparacion esteril, isotonica y tamponada. La composicion farmaceutica tambien incluye gotas y pulverizaciones, y por lo general imitan la secrecion nasal en muchas formas con el fin de asegurar el mantenimiento del efecto normal del cilio. Como sabe una persona con una experiencia habitual en la materia, la preparacion adecuada lo mas a menudo y 55 preferentemente es isotonica y ligeramente tamponada a pH de 5,5 a 6,5, y lo mas a menudo y preferentemente contiene un conservante antibiotico y un estabilizante farmaceutico adecuados. La preparacion farmaceutica para transporte en suspension al ofdo incluye suspension y pomada que se aplica por via local en el ofdo. Los disolventes comunes para estas preparaciones para el ofdo incluyen glicerol y agua.

60 [0048] Si se usa como un compuesto para la inhibicion de PARP, un compuesto de formula general (I) o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula general (I) se puede administrar a traves de rutina oral o rutina no oral. Si se administra por via oral, se puede administrar como capsula, comprimido, granulo, pulverizacion, jarabe u otra forma de dosificacion. Si se administra por via no oral, se puede administrar como suspension acuosa, preparacion oleosa, etc, o gota, supositorio, uncion, pomada, etc. Si se administra por inyeccion, 65 se puede administrar por medio de rutina subcutanea, rutina intraperitoneal, rutina intravenosa, intramuscular rutina.

[0049] "Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente solicitud que, cuando se administra a un sujeto tal como un mai^ero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuacion, de una enfermedad o afeccion mediada por PARP en el sujeto tal como mairnfero un, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la presente solicitud que

5 constituye una "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto seleccionado, la afeccion y su gravedad, y la edad del marnffero a tratar, pero un experto habitual en la materia la puede determinar de forma rutinaria teniendo en cuenta su propio conocimiento y la presente divulgacion.

[0050] "Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento abarca el tratamiento de la enfermedad o 10 afeccion de interes en un sujeto tal como un mamffero, preferentemente un ser humano, que tiene la enfermedad o

trastorno de interes, e incluye:

(i) evitar que la enfermedad o afeccion se produzca en un sujeto tal como un mamffero, en particular, cuando el sujeto tal como un mamffero esta predispuesto a la afeccion pero aun no se ha diagnosticado que la tenga;

15 (ii) inhibir la enfermedad o afeccion, es decir, detener su desarrollo; o

(iii) aliviar la enfermedad o afeccion, es decir, causar la regresion de la enfermedad o afeccion.

[0051] A lo largo del transcurso del tratamiento, la administracion in vivo se puede realizar por medio de administracion unica, administracion continua o administracion a intervalos (de modo que la administracion se realiza

20 por mediante dosis divididas e intervalos apropiados). El metodo para determinar la forma de administracion y las dosis mas eficaces podnan ser bien conocidos por una persona con experiencia habitual en la materia, y vana dependiendo de la preparacion a usar en el tratamiento, el objeto del tratamiento, la celula diana del tratamiento y el sujeto a tratar. Se puede realizar mediante administraciones individuales o multiples, y el nivel de dosis y el modo lo puede seleccionar el medico que prescribe.

25

[0052] Como se usa en el presente documento, los terminos "enfermedad" y "afeccion" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afeccion en particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiologfa aun no se ha resuelto) y, por lo tanto, aun no se reconoce como una enfermedad, sino solamente como una afeccion o smdrome indeseables, en los que un conjunto mas o menos

30 espedfico de los smtomas ha sido identificado por los medicos.

[0053] Como se usa en el presente documento, la expresion "poner en contacto" se refiere a que dos o mas sustancias se acercan entre sf para interactuar.

35 [0054] "Un estereoisomero" se refiere a un compuesto que consiste en atomos identicos unidos por enlaces qmmicos identicos, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. La presente solicitud abarca diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos.

[0055] Los compuestos de la presente solicitud, o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o 40 mas centros asimetricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiomeros, diaestereoisomeros, y otras formas

estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoacidos. La presente invencion pretende incluir todos estos isomeros posibles, asf como sus formas racemicas y opticamente puras. Los isomeros opticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando tecnicas 45 convencionales tales como HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos que se describen en el presente documento contienen dobles enlaces olefrnicos u otros centros de asimetna geometrica, y, a menos que se especifique de otro modo, se entiende que los compuestos incluyen isomeros geometricos E y Z. De forma analoga, tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.

50 Realizaciones

[0056] En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen6

en la que:

Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

R1 y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

[0057] En algunas realizaciones, el alquilo opcionalmente sustituido es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0058] En algunas realizaciones, el alquilo opcionalmente sustituido es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido.

[0059] En algunas realizaciones, el alquilo opcionalmente sustituido es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0060] En algunas realizaciones, el alcoxi opcionalmente sustituido es alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0061] En algunas realizaciones, el alcoxi opcionalmente sustituido es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido.

[0062] En algunas realizaciones, el alcoxi opcionalmente sustituido es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0063] En algunas organizaciones, el haloalquilo opcionalmente sustituido es haloalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0064] En algunas realizaciones, el haloalquilo opcionalmente sustituido es haloalquilo C1-C8 opcionalmente sustituido.

[0065] En algunas realizaciones, el haloalquilo opcionalmente sustituido es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0066] En algunas realizaciones, el haloalcoxi opcionalmente sustituido es haloalcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0067] En algunas realizaciones, el haloalcoxi opcionalmente sustituido es haloalcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido.

[0068] En algunas realizaciones, el haloalcoxi opcionalmente sustituido es haloalcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0069] En algunas realizaciones, el ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido es ciclohidrocarbilo C1-C15

opcionalmente sustituido.

[0070] En algunas realizaciones, el ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido es ciclohidrocarbilo C1-C12

5 opcionalmente sustituido.

[0071] En algunas realizaciones, el heterociclilo opcionalmente sustituido es heterociclilo C2-C13 opcionalmente sustituido.

10 [0072] En algunas realizaciones, el heterociclilo opcionalmente sustituido es heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido.

[0073] En algunas realizaciones, el arilo opcionalmente sustituido es arilo C6-C19 opcionalmente sustituido.

15 [0074] En algunas realizaciones, el arilo opcionalmente sustituido es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido.

[0075] En algunas realizaciones, el arilalquilo opcionalmente sustituido arilalquilo C7-C31 es opcionalmente sustituido.

[0076] En algunas realizaciones, el arilalquilo opcionalmente sustituido es arilalquilo C7-C27 opcionalmente sustituido.

20

[0077] En algunas realizaciones, el arilalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido C7-C16 arilalquilo.

[0078] En algunas realizaciones, heteroarilo opcionalmente sustituido es heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido.

25 [0079] En algunas realizaciones, el heteroarilo opcionalmente sustituido es heteroarilo C4-C9 opcionalmente sustituido.

[0080] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo C6-C19

opcionalmente sustituido, heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo C1-C15 opcionalmente

30 sustituido 7, o heterociclohidrocarbilo C2-C13 opcionalmente sustituido.

[0081] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo C6-C10

opcionalmente sustituido, heteroarilo C4-C9 opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo C3-C12 opcionalmente

sustituido, o heterociclohidrocarbilo C3-C10 opcionalmente sustituido.

35

[0082] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen Ay B representan arilo opcionalmente sustituido, u opcionalmente sustituido hidrocarbilo dclico.

[0083] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo C6-C19 40 opcionalmente sustituido, o ciclohidrocarbilo C1-C15 opcionalmente sustituido.

[0084] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, o ciclohidrocarbilo C3-C10 opcionalmente sustituido.

45 [0085] En algunas realizaciones, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan opcionalmente fenilo sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, o ciclohexilo opcionalmente sustituido.

[0086] En algunas realizaciones, X es oxfgeno.

50 [0087] En algunas realizaciones, Y y Z son cada uno nitrogeno.

[0088] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y haloalquilo opcionalmente sustituido.

55 [0089] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0090] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1-C8 opcionalmente sustituido.

60

[0091] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0092] En algunas realizaciones, R1 es metilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0093] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.

[0094] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo, alquilpirrolidinilo, haloalquilpirrolidinilo, ciclohidrocarbilpirrolidinilo o y alquilpiperidilo.

[0095] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C12, fenilo,

alquilpirrolidinilo C1-C12, haloalquilpirrolidinilo C1-C12, ciclohidrocarbilpirrolidinilo C3-C15 y alquilpiperidilo C1-C12.

[0096] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C8, fenilo,

alquilpirrolidinilo C1-C8, haloalquilpirrolidinilo C1-C8, ciclohidrocarbilpirrolidinilo C3-C12 y alquilpiperidilo C1-C8.

[0097] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo,

alquilpirrolidinilo C1-C8, haloalquilpirrolidinilo C1-C6, cicloalquilpirrolidinilo C3-C12 y alquilpiperidilo C1-C6.

[0098] En algunas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, isopropilo, fenilo,

etilpirrolidinilo, propilpirrolidinilo, trifluoropropilpirrolidinilo, ciclopentilpirrolidinilo, etilpiperidilo y propilpiperidilo.

[0099] En algunas realizaciones, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo opcionalmente sustituido.

[0100] En algunas realizaciones, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.

[0101] En algunas realizaciones, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido.

[0102] En algunas realizaciones, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

[0103] En algunas realizaciones, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno hidrogeno.

[0104] En algunas realizaciones, el compuesto de formula general (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-6-(1,3-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)-3,4,5-

trihidroxitetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-fenil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-etilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil) pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3s, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-(1-etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4s, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,6,7,8-

tetrahidrociclopentano[d]pirazolo[3,4-b]piridina-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinoMn-5- oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinoNn-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(R)-1-isopropilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinoNn-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

(2S, 3S, 4s, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxN-6-(1,3-dimetN-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinoNn-5-oxi)-

tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxN-6-(3-metiM-fenN-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinoNn-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1 -((R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-etilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5r, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5r, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-(1-etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1 -propilpirrolidin-3-il)-3,6,7,8-

tetrahidrociclopentano[d]pirazolo[3,4-b]piridina-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5r, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-

oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato; y

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(R)-1-isopropilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

[0105] En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un proceso para preparar un compuesto de formula general (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula general (XIV) y un compuesto de formula general (VI) para obtener el compuesto de formula general (I),

imagen7

en la que:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R1, y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

W es halogeno;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

[0106] En algunas realizaciones, un compuesto de formula general (XIV) reacciona con un compuesto de formula general (VI) en presencia de una base para obtener un compuesto de formula general (I).

[0107] En algunas realizaciones, un compuesto de formula general (XIV) reaccion en primer lugar con hidruro sodico para obtener un producto resultante, el producto se trata con nitrato de plata, y a continuacion reacciona con un compuesto de formula general (VI) para obtener un compuesto de formula general (I).

[0108] Ademas, en otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general

(I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo:

imagen8

en la que:

A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, o heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido; Rc, Rd, Rey Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; e

Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, azufre y metileno

16

opcionalmente sustituido.

[0109] En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente al menos otro principio activo.

5

[0110] Algunos principios activos a modo de ejemplo que se pueden usar en la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, mostaza de nitrogeno, aziridina, metilmelamina, alquilo sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, analogo de pirimidina, analogo de purina, alcaloide de la vinca, epipodofilotoxina, antibiotico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticancer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina,

10 aldesleucina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, actinomicina D, clorhidrato de daunorrubicina, 15 decitabina, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina, clorhidrato de droloxifeno, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etoposido, floxuridina, fluorouracilo, flurocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferon a-2a, interferon a-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogenesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, paracetamol, indometacina, 20 ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticosteroide y corticosteroide adrenal.

[0111] En otro aspecto mas, la presente solicitud se refiere a un proceso para inhibir actividades de la poli(ADP- ribosa) polimerasa (PARP), que comprende poner en contacto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una

25 sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo, con PARP,

imagen9

en la que:

30

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno, 35 hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, o heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido; Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo 40 opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

45 X se selecciona entre el grupo que consiste en oxfgeno y azufre; y

[0112] En algunas realizaciones, el metodo para inhibir actividades de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) se 50 realiza in vitro.

[0113] En algunas realizaciones, el contacto se puede realizar en un recipiente, tal como un tubo de ensayo, placa de cultivo de Petri, y similares.

[0114] En algunas realizaciones, el contacto se puede realizar en presencia de otras sustancias.

5

[0115] En algunas realizaciones, el contacto se puede realizar en presencia de una celula.

[0116] En algunas realizaciones, una o mas sustancias puestas en contacto pueden estar dentro de las celulas. Las celulas pueden ser viables o muertas. La celula puede ser completa o incompleta.

10

[0117] Ademas, en otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un proceso para tratar una enfermedad o afeccion mediada por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que comprende poner en contacto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un

15 metabolito del mismo,

imagen10

en la que:

20

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, heterociclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halogeno,

25 hidroxi, nitro, amino, amido opcionalmente sustituido, mercapto, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o

30 Rc, Rd, Rey Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo

opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido;

Ri y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, ciclohidrocarbilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo

35 opcionalmente sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre; e

40 [0118] En algunas realizaciones, las enfermedades o afecciones a modo de ejemplo mediadas por la poli(ADP- ribosa) polimerasa (PARP) incluyen, pero no se limitan a, enfermedad o afeccion inflamatoria, enfermedad o afeccion infecciosa, enfermedad o afeccion inmunologica, enfermedad o afeccion cancerosa, y enfermedad o afeccion degenerativa.

45 [0119] En algunas realizaciones, los ejemplos de enfermedades o afecciones mediadas por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de cabeza, carcinoma de tiroides, cancer de cuello, cancer ocular, cancer de piel, cancer oral, cancer de garganta, cancer de esofago, cancer de mama, cancer oseo, leucemia, mieloma, cancer de pulmon, cancer de colon, carcinoma sigmoideo, cancer rectal, cancer gastrico, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer

50 cerebral, cancer intestinal, cancer de corazon, carcinoma adrenal, cancer de tejido subcutaneo, cancer de ganglios linfaticos, melanoma maligno, glioma maligno, VIH, hepatitis, smdrome de dificultad respiratoria del adulto,

enfermedad de absorcion osea, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, neumorna cronica, dermatitis, enfermedad cutanea inflamatoria, dermatitis atopica, fibrosis qmstica, shock septico, piemia, shock por endotoxina, shock dinamico sangurneo, smdrome de enfermedad septica, lesion de isquemia por reperfusion, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrotica, caquexia, rechazo al injerto de enfermedad de injerto contra hospedador, 5 enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, smtomas de artritis (tal como artritis reumatoide u osteoartritis), osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, eritema nodoso leproso de lepra (ENL), dano por radiacion, asma, lesion pulmonar por enriquecimiento con oxfgeno, infeccion por microorganismo y smdrome de infeccion por microorganismo.

10 [0120] En algunas realizaciones, a un sujeto con necesidad de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARp) se administra una monodosis de 0,1 mg a 1.000 mg de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo.

15 [0121] En algunas realizaciones, a un sujeto con necesidad de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARp) se administra una monodosis de 1 mg a 1.000 mg de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal

20 [0122] En algunas realizaciones, el metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de

estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del

mismo, y que al menos otro principio activo.

25

[0123] Algunos principio activos a modo de ejemplo que se pueden usar en la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, mostaza de nitrogeno, aziridina, metilmelamina, alquilo sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, analogo de pirimidina, analogo de purina, alcaloide de la vinca, epipodofilotoxina, antibiotico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticancer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina,

30 ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetfmero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, actinomicina D, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina,

35 docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina, clorhidrato de droloxifeno, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etoposido, floxuridina, fluorouracilo, flurocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferon a-2a, interferon a-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogenesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, paracetamol, indometacina,

40 ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticosteroide o corticosteroide adrenal.

[0124] En algunas realizaciones, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un metabolito del mismo, y al menos otro principio activo se administra de forma

45 simultanea, de forma sinergica, por separado o de forma secuencial a un sujeto con necesidad de un metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Preparacion de Compuestos de la Presente Solicitud

50 [0125] En la siguiente ilustracion, se debena entender, solamente cuando la combinacion de los sustituyentes y/o la variacion de la formula general pueda obtener compuestos estables, que se permitira la combinacion de tales sustituyentes y/o variacion de formula general.

[0126] Una persona experimentada con una experiencia habitual en la materia puede entender que, en el siguiente

55 proceso, los grupos funcionales de los compuestos intermedios se pueden proteger con grupos protectores

apropiados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y acido carboxflico. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (tal como t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores de amino, imidazolilo y guanidilo incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores de mercapto adecuados incluyen -C(O)-R"

60 (en el que R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo, y similares. Los grupos protectores de acido carboxflico adecuados incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo.

[0127] Los grupos protectores se pueden introducir o retirar de acuerdo con tecnicas convencionales bien conocidas por una persona experimentada con experiencia habitual en la materia y como se describe en el presente

65 documento.

5

10

15

20

25

30

35

40

[0128] El proceso para preparar los compuestos de la presente solicitud se ilustra en los siguientes esquemas de reaccion. Se debena entender que una persona con una experiencia habitual en la materia puede preparar estos compuestos con un proceso similar o un proceso conocido por una persona con una experiencia habitual en la materia.

[0129] Por lo general, un compuesto de formula general (I) de la presente solicitud se puede preparar de acuerdo con el proceso general tal como se describe en el sistema de reaccion 1, en el que X es oxfgeno, Y y Z son cada uno N, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan fenilo.

imagen11

[0130] Los materiales de partida en el esquema de reaccion mencionado anteriormente estan disponibles en el mercado, o se pueden preparar de acuerdo con un proceso conocido por una persona con una experiencia habitual en la materia o un proceso desvelado en el presente documento. Por lo general, los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion mencionado anteriormente como sigue a continuacion:

(1) La preparacion del acetonitrilo 2 sustituido con p-carbonilo. R en el compuesto 1 de material de partida se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, hidrocarbilo dclico C3-C15 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C13 opcionalmente sustituido, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, arilalquilo C7-C31 opcionalmente sustituido y heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido. Los grupos funcionales activos en el material de partida incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de uno a cuatro seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, heterociclilo C3-C12, hidroxi, amino, y similares. Los grupos funcionales activos se protegeran con grupos protectores inertes. En la reaccion, el fenilacetonitrilo se deshidrogena en primer lugar con una base fuerte que incluye, pero no se limita a, n-butillitio, para formar iones negativos. Los iones negativos resultantes se tratan con ester del compuesto 1 para producir el compuesto 2. La reaccion tambien es adecuada para preparar derivados de un compuesto de la presente solicitud, en el que el anillo de fenilo comprende otros sustituyentes, por sustitucion del fenilacetonitrilo con antelacion.

(2) El Compuesto 2 que comprende una estructura de acetonitrilo sustituido con p-carbonilo y metilhidrazina o derivados de los mismos se calientan para formar los derivados 3 de 5-aminopirozol. En esta etapa de la reaccion, el calentamiento se puede realizar con disolvente tal como alcohol, o el calentamiento se realiza dirigido con derivados de metilhidrazina, en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, hidrocarbilo dclico C3-C15 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C13 opcionalmente sustituido, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, arilalquilo C7-C31 opcionalmente sustituido y heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido. Los grupos funcionales activos en el material de partida incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de uno a cuatro seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, heterociclilo C3-C12, hidroxi, amino, y similares. Los grupos funcionales activos se protegeran con grupos protectores inertes.

(3) El Compuesto 3 reacciona con isocianato de fenilo para formar un aducto que tiene una solubilidad

5

10

15

20

25

30

35

40

relativamente menor a temperatura ambiente.

El intermedio se calienta para realizar ciclado para dar el compuesto 5.

(4) El compuesto 5 se deshidrogena con hidruro sodico y a continuacion se trata con nitrato de plata para obtener un compuesto intermedio de sal de plata. El compuesto intermedio reacciona con el compuesto 6 conocido para dar el compuesto 7 de la presente solicitud.

Como alternativa, el compuesto 5 reacciona con el compuesto 6 conocido en presencia de oxido de plata para dar el compuesto 7 de la presente solicitud.

[0131] Por ultimo, los grupos protectores se pueden desproteger con un proceso conocido en la tecnica para dar un compuesto de la presente solicitud.

[0132] Por lo general, un compuesto de formula general (I) de la presente solicitud se puede preparar de acuerdo con un proceso general como se describe en el esquema de reaccion 2, en el que X es oxfgeno, tanto Y como Z son N, A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan ciclohexilo.

imagen12

[0133] Los materiales de partida en el esquema de reaccion mencionado anteriormente estan disponibles en el mercado, o se pueden preparar de acuerdo con un proceso conocido por una persona con una experiencia habitual en la materia o un proceso desvelado en el presente documento. Por lo general, los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion mencionado anteriormente como sigue a continuacion:

(1) La preparacion del acetonitrilo 8 sustituido con p-carbonilo. R en el compuesto 1 de material de partida se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, hidrocarbilo dclico C3-C15 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C13 opcionalmente sustituido, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, arilalquilo C7-C31 opcionalmente sustituido y heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido. Los grupos funcionales activos en el material de partida incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de uno a cuatro seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, heterociclilo C3-C12, hidroxi, amino, y similares. Los grupos funcionales activos se protegeran con grupos protectores inertes. En la reaccion, acetonitrilo se deshidrogena en primer lugar con una base fuerte que incluye, pero no se limita a, n-butillitio para dar y iones negativos. Los iones negativos resultantes se tratan con ester del compuesto 1 para dar el compuesto 2.

(2) El Compuesto 8 que comprende una estructura de acetonitrilo sustituido con p-carbonilo y metilhidrazina o derivados de los mismos se calientan para formar los derivados 9 de 5-aminopirozol. En la etapa de reaccion, el calentamiento se puede realizar con disolvente tal como alcohol, o el calentamiento se realiza dirigido con derivados de metilhidrazina, en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, hidrocarbilo ciclico C3-C15 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C13 opcionalmente sustituido, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, arilalquilo C7-C31 opcionalmente sustituido y heteroarilo C4-C13 opcionalmente sustituido. Los grupos funcionales activos en el material de partida incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de uno a cuatro seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, heterociclilo C3-C12, hidroxi, amino, y similares.

(3) El Compuesto 9 reacciona con ciclohexanona en presencia de acido acetico para dar el derivado de 6- aminopirozol 11. En esta etapa de la reaccion, se pueden usar catalizadores acidos tales como acido acetico, otros catalizadores tales como metales de tierras raras para catalizar la reaccion, en la que ciclohexanona se puede sustituir con anterioridad, de modo que el compuesto final de la presente solicitud comprende otros

5 sustituyentes.

(4) El Compuesto 11 reacciona con isocianato de etilo para formar un aducto que tiene una solida relativamente menor a temperatura ambiente. El compuesto intermedio se calienta para realizar ciclado en la piridina u otros disolventes inertes para dar el compuesto 12.

(5) El compuesto 12 se deshidrogena con hidruro sodico y a continuacion se trata con nitrato de plata para 10 obtener un compuesto intermedio de sal de plata. El compuesto intermedio reacciona con el compuesto conocido

6 para dar el compuesto 13 de la presente solicitud. Como alternativa, el compuesto 12 reacciona con el compuesto conocido 6 en presencia de oxido de plata para dar el compuesto 13 de la presente solicitud.

[0134] Por ultimo, los grupos protectores se pueden desproteger con un proceso conocido en la tecnica para dar un 15 compuesto de la presente solicitud.

Ejemplos

[0135] Aunque cualquier persona experta en la materia es capaz de preparar los compuestos de la presente solicitud 20 de acuerdo con las tecnicas generales desveladas anteriormente en el presente documento, por conveniencia en

cualquier parte en la presente memoria descriptiva se proporcionan detalles mas espedficos sobre tecnicas de smtesis para los compuestos de la presente. De nuevo como todos los reactivos y condiciones de reaccion usados en smtesis son conocidos por los expertos en la materia y estan disponibles a partir de fuentes comerciales habituales.

25

[0136] La preparacion de los compuestos en la presente solicitud se puede realizar de acuerdo con, pero no se limita a, los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 30

trihidroxitetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 1A 35

1.3- dimetil-5-amino-1H-pirazol

[0137] En atmosfera de nitrogeno, a una matraz de fondo redondo de 500 ml se anadieron 2-cianoacetona (8 g, 0,096 mol) y 200 ml de etanol anhidro. La 2-cianoacetona se disolvio con agitacion a temperatura ambiente. Se

40 anadio metilhidrazina (4,43 g, 0,096 mol) para obtener una mezcla resultante. La mezcla se calento lentamente y se llevo a reflujo. Despues de reaccionar durante 3 h, el disolvente se trato en rotavapor para obtener un producto en forma de un aceite. El producto se purifico por cromatograffa en columna para dar 4,2 g del compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 112 (M+H)+

45 Ejemplo 1B

1.3- dimetil-4-ciclohexenil-5-amino-1H-pirazol

[0138] En atmosfera de nitrogeno, el compuesto del Ejemplo 1a (2,2 g, 0,02 mol) se disolvio en 400 ml de acido 50 acetico glacial, y se anadio ciclohexanona (3,85 g, 0,04 mol) para obtener una mezcla resultante. La mezcla se agito

de forma homogenea. La temperatura se elevo lentamente a 50 °C. La reaccion se mantuvo durante una noche. La reaccion se detuvo. El acido acetico glacial se trato en rotavapor para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se disolvio con acetato de etilo y a continuacion se lavo con solucion acuosa de bicarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron y se secaron. El disolvente se 55 trato en rotavapor. El producto se purifico con cromatograffa en columna (eluyente: DCM: MeOH = 15:1) para dar 2,5 g del compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 192 (M+H)+

Ejemplo 1C

60 1,3-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0139] En atmosfera de nitrogeno, el compuesto del Ejemplo 1B (3 g, 15,7 mmol) se disolvio en 20 ml de piridina a temperatura ambiente, y a continuacion se anadio isocianato de etilo (3,34 g, 47 mmol) mientras se agitaba. La mezcla se calento lentamente y se llevo a reflujo. La reaccion se mantuvo durante una noche. La reaccion se detuvo

65 y se enfrio a temperatura ambiente. La piridina se trato en rotavapor para obtener un producto en forma de un aceite.

22

Despues de anadir una cantidad apropiada de metanol en el producto, precipito una gran cantidad de solidos. Los solidos se filtraron al vado. La torta de filtro resultante se lavo con metanol y se seco al vado para obtener el compuesto del tftulo. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa preparativa en capa fina (eluyente: DCM: MeOH = 12:1). Otra parte del compuesto del tftulo se obtuvo despues de la separacion. Los compuestos del 5 tftulo obtenidos eran 1,68 g en total. MS (ESI): m/z 218(M+H)+

Ejemplo ID

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1,3-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro- 10 2H-pirano-2-metilformiato

[0140] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron de forma secuencial el compuesto del Ejemplo 1C (100 mg, 0,46 mmol), oxido de plata (426,6 mg, 1,84 mmol), D-metil glucuronato de bromotriacetilo (365,6 mg, 0,92 mmol) y tolueno (30 ml) a temperatura ambiente. En condiciones de oscuridad, la

15 mezcla resultante se calento lentamente y se calento a reflujo. La reaccion se mantuvo durante 1 h. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos se filtraron al vado. El filtrado se trato en rotavapor a sequedad para obtener un producto en forma de un aceite. El producto se separo y se purifico por cromatograffa preparativa en placa (eluyente: DCM: MeOH = 15:1) para dar 162 mg del compuesto del tftulo puro. MS (ESI): m/z 534 (M+H)+

20 ,

trihidroxitetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0141] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo ID (180 mg, 0,34 mmol), 25 30 ml de THF y 8 ml de agua. La temperatura se mantuvo en el intervalo entre 10 °C y 15 °C. Al matraz de reaccion

se anadieron 2 ml de aguas madres de alcali (el proceso para preparar las aguas madres de alcali: se pesaron exactamente 1416 mg de LOH-H2O, se anadieron en un matraz volumetrico de 50 ml y se disolvieron con agua, la solucion se diluyo a 50 ml). La reaccion se mantuvo durante 2 h. El pH se ajusto con acido acetico glacial hasta que era neutro. El THF se trato en rotavapor (la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C). Se obtuvieron 37,0 mg del 30 compuesto del tftulo despues de separacion y purificacion por HPLC. MS (ESI): m/z 394 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,82-1,87 (m, 4 H); 2,56 (s,3 H); 2,71 (t, J = 10,4 Hz, 2 H); 3,10 (t, J = 10,8 Hz, 2 H); 3,52-3,59 (m, 3 H); 3,79 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); 3,86 (s, 3 H); 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 2

35 ,

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 2A 40

4-metil-3-carbonil valeronitrilo

[0142] A un matraz de fondo redondo de 1 l se anadieron isobutirato de metilo (100 g, 0,98 mol), etoxido sodico (66,63 g, 0,98 mol), acetonitrilo (53,9 g, 0,98 mol) y 300 ml de metanol a temperatura ambiente. La mezcla resultante

45 se calento lentamente y se llevo a reflujo. La reaccion se mantuvo durante 6 h. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se trato en rotavapor. El producto se destilo a presion reducida (12 mm de Hg) para recoger, a 102-104 °C, 56,2 g del compuesto del tftulo puro.

Ejemplo 2B 50

1 -metil-3-isopropil-5-amino-1H-pirazol

[0143] En atmosfera de nitrogeno, el compuesto del Ejemplo 2A (8,03 g, 72 mmol) se disolvio en alcohol (50 ml). Se anadio metilhidrazina (3,32 g, 72 mmol) se anadio. La mezcla resultante se calento lentamente y se llevo a reflujo

55 con agitacion. La reaccion se mantuvo durante 3 h. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El alcohol se trato en rotavapor para obtener un producto en bruto en forma de un aceite. Los productos en bruto se purificaron con cromatograffa en columna (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1) para dar 5,2 g del compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 140 (M+H)+

60 Ejemplo 2C

1-metil-3-isopropil-4-ciclohexenil-5-amino-1H-pirazol

[0144] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de fondo redondo de 100 ml de se anadieron el compuesto del 65 Ejemplo 2B (5,2 g, 38 mmol) y 40 ml de acido acetico glacial. A continuacion, el compuesto se disolvio con agitacion,

23

y se anadio ciclohexanona (8,22 g, 76 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C. La reaccion se mantuvo durante una noche. La reaccion se detuvo. El acido acetico glacial se trato en rotavapor. El producto resultante se disolvio con acetato de etilo y se lavo hasta alcalinidad con solucion acuosa de bicarbonato sodico. La fase de acetato de etilo se separo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se 5 combinaron y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se trato en rotavapor. El producto se purifico con cromatograffa en columna (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo =1:1) para dar 4,5 g del compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 220 (M+H)+

Ejemplo 2D

10

1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0145] En atmosfera de nitrogeno, el compuesto del Ejemplo 2C (0,5 g, 2,3 mmol) se disolvio en 20 ml de piridina. Se anadio isocianato de etilo (0,522 g, 4,6 mmol) con agitacion. La mezcla resultante se calento lentamente y se

15 llevo a reflujo. La reaccion se mantuvo durante una noche. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. La piridina se trato en rotavapor para obtener un producto en forma de un aceite. Despues de anadir una cantidad apropiada de metanol, precipito una gran cantidad de solidos. Los solidos se filtraron al vado. La torta de filtro resultante se lavo con metanol y se seco al vacfo para dar el compuesto del tftulo. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa preparativa en capa fina (eluyente: DCM: MeOH = 18:1). Otra parte del compuesto del 20 tftulo se obtuvo despues de separacion. Los compuestos del tftulo obtenidos fueron 408 mg en total. MS (ESI): m/z 246 (M+H)+

Ejemplo 2E

25 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0146] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 2d (100 mg, 0,41 mmol), oxido de plata (377,85 mg, 1,64 mmol), D-metil glucuronato de bromotriacetilo (323,8 mg,

30 0,82 mmol) y tolueno (30 ml). El matraz de reaccion se mantuvo en la oscuridad. La mezcla resultante se calento lentamente y se llevo a reflujo. La reaccion se mantuvo durante 40 min. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos en la solucion de reaccion se filtraron al vacfo. La torta de filtro se lavo dos veces con tolueno. Los filtrados se combinaron. El disolvente se trato en rotavapor para obtener un producto en forma de un aceite. El producto se separo y se purifico por HPLC para dar 187 mg del compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 562 35 (M+H)+

40 [0147] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 2E (187 mg, 0,33 mmol), 30 ml de THF y 8 ml de agua. La temperatura se mantuvo en el intervalo entre 10 °C y 15 °C. Al matraz de reaccion se anadieron 2 ml de aguas madres de alcali (el proceso para preparar las aguas madres de alcali: se pesaron exactamente 1,416 mg de LiOH-H2O, se anadieron en un matraz volumetrico de 50 ml y se disolvio con agua, la solucion se diluyo a 50 ml). La reaccion se mantuvo durante 2 h. El pH se ajusto con acido acetico glacial para que 45 fuera neutro. El THF se trato en rotavapor (la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C). Se obtuvieron 62 mg del compuesto del tftulo despues de separacion y purificacion por HPLC. Ms (ESI): m/z 421 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); 1,84-1,85 (m, 4 H); 2,74-2,80 (m, 2 H); 3,10-3,12 (m, 2 H); 3,50-3,53 (m, 1 H); 3,55-3,58 (m, 3 H); 3,80 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H)

50 Ejemplo 3

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-fenil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-formico

55 Ejemplo 3A

1-metil-3-fenil-4-ciclohexenil-5-amino-1H-pirazol

[0148] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron 1-metil-3-fenil-5-amino-1- 60 hidro-pirazol (5 g, 28 mmol) y 40 ml de acido acetico glacial. El de 1-metil-3-fenil-5-amino-1-hidro-pirazol se disolvio con agitacion. Se anadio ciclohexanona (5,6 g, 57 mmol) para obtener una mezcla resultante. La mezcla se calento a 50 °C con agitacion. La reaccion se mantuvo caliente durante una noche. La reaccion se detuvo. El disolvente se trato en rotavapor. Se anadio una cantidad apropiada de acetato de etilo. La mezcla se lavo hasta ser natural con una solucion acuosa de bicarbonato sodico. La fase de acetato de etilo se separo. La fase acuosa se extrajo dos 65 veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron. La fase organica combinada se seco sobre MgSO4.

24

El disolvente se trato en rotavapor. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna para dar 4,4 g del compuesto del fftulo puro. Rendimiento: 54,26 %. MS (ESI): m/z 254 (M+H)+

Ejemplo 3B 5

1-fenil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0149] El compuesto del Ejemplo 3A (2 g, 8 mmol) e isocianato de etilo (1,67 g, 24 mmol) se disolvieron en piridina (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento, se llevo a reflujo y se agito durante una noche. La reaccion se

10 detuvo. El disolvente se trato en rotavapor. Se anadio una pequena cantidad de etanol. Precipito una gran cantidad de solidos. Los solidos se filtraron al vado. El disolvente se trato en rotavapor. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar 1,618 g del compuesto del fftulo puro. MS (ESI): m/z 280 (M+H)+

Ejemplo 3C 15

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(3-metil-1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)-

tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0150] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadieron D-metilglucuronato de 20 bromotriacetilo (850 mg, 2,2 mmol), oxido de plata (1 g, 4 equiv.), el compuesto del Ejemplo 3B (300 mg, 1,1 mmol) y

tolueno (30 ml). La mezcla se agito de forma homogenea. El maltrato de reaccion se mantuvo en la oscuridad, se calento y se llevo a reflujo. La reaccion se mantuvo durante 1 h. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos se filtraron al vacfo. La torta de filtro se lavo dos veces con tolueno. Despues de combinar los filtrados, el disolvente se trato en rotavapor. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (eluyente: 25 DCM: MeOH =25: 1) para dar 450 mg del compuesto del fftulo. MS (ESI): m/z 596 (M+H)+

30 [0151] El compuesto del Ejemplo 3C (450 mg, 0,76 mmol) se disolvio en 40 ml de THF. Se anadieron 6 ml de agua (la temperatura se mantuvo en el intervalo entre 15 °C y 20 °C). Se pesaron 4 ml de aguas madre de alcali (el proceso para preparar las aguas madres de alcali: se pesaron 1,585 g de LOH-H2O, se anadieron en un matraz volumetrico de 50 ml, y se diluyo con agua hasta la marca). La reaccion se agito durante 1 h. La reaccion se detuvo. La mezcla se ajusto con acido acetico hasta neutralidad. El disolvente se trato en rotavapor (la temperatura se 35 mantuvo por debajo de 30 °C). El producto se separo y se purifico por HPLC para dar 160 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 46,5 %. Ms (ESI): m/z 456 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,56-1,58 (m, 2 H); 1,71-1,72 (m, 2 H); 2,55-2,57 (m, 2 H); 2,58-2,61 (m, 2 H); 3,45-3,51 (m, 3 H); 3,74 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 6,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 3,2 Hz, 1 H); 7,37-7,38 (m, 2 H); 7,44-7,46 (m, 2 H)

40

Ejemplo 4

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico 45

Ejemplo 4A

(R)-N-benciloxicarbonilmetilprolinato

50 [0152] A un matraz de reaccion de 1000 ml se anadieron cloruro de oxalilo (38,07 g, 300 mmol), benceno (350 ml), (R)-N-Cbz-prolina (62,30 g, 250 mmol) y DMF (6 gotas). La reaccion se mantuvo con agitacion durante 3 h a temperatura ambiente. Se anadio metanol (350 ml). La reaccion se mantuvo adicionalmente con agitacion durante 1 h. La reaccion se detuvo. El disolvente se trato en rotavapor. Se anadio acetato de etilo (400 ml). La mezcla resultante se lavo de forma secuencial con solucion saturada de NaHC POP3 y solucion saturada de NaCI. El 55 producto se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la concentracion se obtuvieron 65,51 g del compuesto del fftulo en forma de un lfquido de color amarillo palido. Rendimiento: 99,5 %

Ejemplo 4B

60 Formiato de (R)-2-(2-cianoacetil)pirrolidin-1-bencilo

[0153] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 1000 ml de se anadieron acetonitrilo seco (15,54 ml, 298,6 mmol) y THF anhidro (350 ml). La mezcla se enfrio a -78 °C. A la mezcla se le anadio lentamente n-butillitio (171 ml, 1,6 mol/l, 273,7 mmol). La mezcla resultante se hizo reaccionar con agitacion durante 30 min a -78 °C. Se 65 anadio una solucion del compuesto del Ejemplo 4A (65,51 g, 248,8 mmol) en THT (100 ml). La reaccion se mantuvo

25

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

adicionalmente durante 1 h a -78 °C. A continuacion, la reaccion se calento a -20 °C durante 30 min, y por ultimo se calento a temperature ambiente durante 30 min. La reaccion se detuvo. Se anadio eter efflico (100 ml) al sistema de reaccion para diluir. Se anadio agua (100 ml) para interrumpir la reaccion. El pH se ajusto con acido clorlffdrico diluido a 3, La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco y se concentro. La fase organica concentrada se separo por cromatograffa en columna para dar 59,5 g del compuesto del fftulo en forma de un lfquido de color amarillo palido. Rendimiento: 87,8 %. MS (ESI): m/z 273 (M+H)+

Ejemplo 4C

(R)-2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-bencilo formiato

[0154] A un matraz de reaccion de 500 ml se anadieron Ejemplo 4B (59,5 g, 218,51 mmol), etanol anhidro (300 ml) y metilhidrazina (18 ml, 327,76 mmol). La mezcla se calento a reflujo en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se mantuvo durante 3 h. La reaccion se detuvo. El disolvente se trato en rotavapor para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separo por cromatograffa en columna para dar 47,86 g del compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo. Rendimiento: 72,9 %. MS (ESI): m/z 301 (M+H)+

Ejemplo 4D

(R)-2-(5-amino-4-ciclohexenil-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-bencilo formiato

[0155] A un matraz de reaccion de 500 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 4C (47,86 g, 159,32 mmol), ciclohexanona (31,27 g, 318,64 mmol) y acido acetico (300 ml). La mezcla se calento de 50 °C a 60 °C en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se mantuvo durante una noche. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El acido acetico se trato en rotavapor para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separo por cromatograffa en columna para dar 45,53 g del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 75,1 %. MS (ESI): m/z 381 (M+H)+

Ejemplo 4E

Formiato de (R)-2-(3-metil-5-oxi-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidin-1-bencilo

[0156] A un matraz de reaccion de 500 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 4D (27,2 g, 71,48 mmol), isocianato de etilo (15,24 g, 214,45 mmol) y piridina (150 ml). La reaccion se mantuvo durante una noche calentando reflujo en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El producto se concentro con rotavapor. Se anadio metanol. Despues de mantener la mezcla en reposo, los solidos precipitaron. Los solidos se filtraron al vacfo para dar 15,2 g del compuesto del fftulo. Rendimiento: 52,3 %. MS (ESl): m/z 407 (M+H)+

Ejemplo 4F

(R)-3-metil-1-(pirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5 (4H)-ona

[0157] A un matraz de reaccion individual se anadieron 0,2 g de Pd al 10%/C. A continuacion se anadio una solucion del compuesto del Ejemplo 4E (1,2 g) en una mezcla de metanol (30 ml) y diclorometano (30 ml) en atmosfera de nitrogeno. El hidrogeno se inyecto. La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El producto resultante se filtro al vacfo. Las aguas madre se concentraron para dar el compuesto del fftulo. Rendimiento: 100 %. MS (ESI): m/z 273 (M+H)+

Ejemplo 4G

(R)-3-metil-1-(1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0158] A un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 4F (1,39 g, 5,1 mmol), propanal (0,888 g, 15,31 mmol) y metanol (90 ml). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (1,0 g, 15,9 mmol) a la mezcla. La reaccion se mantuvo durante una noche con agitacion. La reaccion se detuvo. El producto se concentro con rotavapor y se purifico por cromatograffa en columna para dar 1,4 g del compuesto del fftulo. Rendimiento: 87,5 %. MS (ESI): m/z 315 (M+H)+

Ejemplo 4H

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0159] A un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 4G (0,5 g, 1,59 mmol), D-

26

metilglucuronato de bromotriacetilo (1,31 g. 3,18 mmol), oxido de plata (1,47 g, 6,36 mmol) y tolueno (125 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 h. La reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El oxido de plata se filtro al vado. Las aguas madre se concentraron en rotavapor para retirar tolueno para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano: metanol = 10:1) para 5 dar 0,7 g del compuesto del tttulo. Rendimiento: 70 %. MS (ESI): m/z 631 (M+H)+

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

10 [0160] A un matraz de reaccion de 100 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 4H (0,26 g, 0,41 mmol), tetrahidrofurano (25 ml), agua (4 ml) y una solucion acuosa de hidroxido de litio (2 ml) (proceso de preparacion: se pesaron 1,72 g de monohidrato de hidroxido de litio y se disolvieron en 50 ml de agua). La reaccion se mantuvo durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se detuvo. El pH se ajusto con acido acetico a 6-7. El disolvente se retiro con rotavapor. El producto se separo y se purifico por HPLC para dar 30 mg del compuesto del tttulo. MS 15 (ESI): m/z 491 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); 1,60-1,66 (m, 2 H); 1,85-1,86 (m, 4 H); 2,04-2,11 (m, 1 H); 2,13-2,16 (m, 1 H); 2,17-2,19 (m, 1 H); 2,57-2,69 (m, 2 H); 2,73-2,79 (m, 1 H); 2,91-2,93 (m,

1 H); 2,98-3,02 (m, 1 H); 3,05-3,07 (m, 1 H), 3,09-3,13 (m, 2 H); 3,51-3,60 (m, 3 H); 3,76-3,78 (m, 1 H); 3,79-3,80 (m,

1 H); 3,97 (s, 3 H); 4,83 (t, J = 4,0 Hz, 1 H); 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H)

20 Ejemplo 5

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]

isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico acido

25 [0161] El compuesto del Ejemplo 5 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4A excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por Cbz-S-prolina. MS (ESI): m/z 491 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); 1,63-1,71 (m, 2 H); 1,84-1,88 (m, 4 H); 2,14-2,17 (m, 1 H); 2,19-2,23 (m, 1 H); 2,25-2,29 (m, 1 H); 2,65-2,68 (m, 2 H); 2,70-2,74 (m, 1 H); 2,95-3,01 (m, 1 H); 3,04-3,05 (m,

1 H); 3,06-3,09 (m, 1 H), 3,10-3,25 (m, 2 H); 3,51-3,61 (m, 3 H); 3,78-3,79 (d, J = 2 Hz, 1 H); 3,84-3,85 (m, 1 H); 3,86

30 (s, 3 H); 5,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 6,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).

Ejemplo 6

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- 35 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0162] El compuesto del Ejemplo 6 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4A excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por acido Cbz-3-pirrol carboxflico. MS (ESI): m/z 491 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); 1,75-1,89 (m, 6 H); 2,14-2,22 (m,

40 1 H); 2,46-2,55 (m, 1 H); 2,62-2,84 (m, 2 H); 2,96-3,02 (m, 2 H); 3,06-3,16 (m, 2 H); 3,40-3,48 (m, 1 H); 3,58-3,64 (m, 3 H); 3,84-3,88 (m, 1 H); 3,89 (s, 3 H), 3,92-3,94 (m, 0,5 H); 3,99-4,07 (m, 1 H); 4,30-4,36 (m, 0,5 H); 4,61-4,69 (m, 1 H); 6,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 7 45

Acido (2S, 3S, 4S, 5R,

6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-etilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-

2H-pirano-2-formico

50 Ejemplo 7A

1-(3-pirrolil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

[0163] El compuesto del Ejemplo 7A se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los de los 55 Ejemplos 4A-4f excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por acido Cbz-3-pirrol carboxflico.

MS (ESI): m/z 273 (M+H)+

Ejemplo 7B

60 1-(1-etil-3-pirrolil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

[0164] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 7A (0,2 g, 0,7 mmol), cianoborohidruro sodico (0,13 g, 2,1 mmol), cloruro de cinc (0,2 g, 1,47 mmol) y metanol (50 ml). La mezcla se agito durante varios minutos a temperatura ambiente. Se anadio etanal recien destilado (0,097 g,

65 2,2 mmol) a la mezcla se agito durante 2 h. Despues completar la reaccion, el pH se ajusto con acido clorddrico, a

27

2-3. El producto se concentro para retirar metanol y agua, y se purifico por cromatograffa preparativa sobre gel de s^lice para dar 200 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 91,3 %. MS (ESI): m/z 301 (M+1, 100 %); 302 (M+2, 60 %); 303 (M+3, 10 %); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); 1,78-1,84 (m, 4 H); 2,15-2,22 (m, 1 H); 2,54-2,59 (m, 2 H); 2,60-2,61 (m, 1 H); 2,82-2,98 (m, 4 H); 3,14-3,15 (m,

5 2 H); 3,60-3,63 (m, 1 H); 3,80-3,84 (m, 1 H); 3,97 (s, 3 H)

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

10 [0165] El compuesto del Ejemplo 7 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los de los

Ejemplos 4H y 4 excepto porque el material de partida del Ejemplo 4G en el Ejemplo 4H se sustituyo por el

compuesto del Ejemplo 7B. MS (ESI): m/z 477 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 1,12-1,16 (m, 3 H); 1,711,79 (m, 4 H); 2,05-2,33 (m, 3 H); 2,53-2,82 (m, 6 H); 2,89-2,96 (m, 3 H); 2,99-3,02 (m, 2 H); 3,24 (m, 2 H); 3,44-3,50 (m, 3 H); 3,70-3,73 (m, 1 H); 3, 80 (d, J = 4,0 Hz, 3 H); 4,40-4,45 (m, 1 H); 6,05-6,08 (m, 1 H)

15

Ejemplo 8

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

20

Ejemplo 8A

1-(1-3,3,-trifluoropropil-3-pirrolil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona

25 [0166] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 7A (0,2 g, 0,73 mmol), cianoborohidruro sodico (0,14 g, 2,2 mmol), cloruro de cinc (0,2 g, 1,47 mmol) y metanol (50 ml). La mezcla se agito durante varios minutos a temperatura ambiente. Se anadio 3,3,3-trifluoropropanal (0,25 g, 2,2 mmol) y se agito durante 2 h. Despues completar la reaccion, el pH se ajusto con acido clorlffdrico a 2-3. El producto se concentro para retirar metanol y agua, y se purifico por cromatograffa preparativa sobre gel de sflice 30 para dar 238,1 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 88,6 %. MS (ESI): m/z 369 (M+1, 100%); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 1,76-1,87 (m, 4 H); 2,16-2,26 (m, 1 H); 2,27-2,45 (m, 3 H); 2,512,52 (m, 2 H); 2,64-2,70 (m, 1 H); 2,71-2,80 (m, 1 H); 2,83-2,98 (m, 5 H); 3,01-3,02 (m, 1 H); 3,75-3,83 (m, 1 H); 4,01 (s, 3 H)

35 Acido (2S, 3S, 4S, SR, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0167] El compuesto del Ejemplo 8 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los de los Ejemplos 4H y 4 excepto porque el material de partida del Ejemplo 4G en el Ejemplo 4H se sustituyo por el

40 compuesto del Ejemplo 8A. MS (ESI): m/z 545 (M+1, 100 %); MS(ESI): m/z 545 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 1,80-1,81 (m, 4 H); 2,22-2,24 (m, 2 H); 2,32-2,41 (m, 4 H); 2,62-2,68 (m, 5 H); 2,76-2,83 (m, 1 H); 2,83-2,87 (m, 2 H); 3,04-3,12 (m, 1 H); 3,52-3,63 (m, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 5,04-5,08 (m, 1 H); 6,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 9 45

acido (2S, 3S, 4S, SR, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 9A 50

(2S, 3S, 4S, SR, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5-oxi )-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0168] El compuesto del Ejemplo 9A se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del 55 Ejemplo 4H excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por acido Cbz-3-pirrol carboxflico. MS

(ESI): m/z 631 (M+H)+

Ejemplo 9B

60 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0169] El compuesto del Ejemplo 9A se separo por HPLC preparativa equipado con columna de cromatograffa quiral (el tipo de columna cromatograffa y las condiciones de separacion: columna preparativa quiral - Chiralpak AD-H,

65 25 cm x 3 cm, caudal: 12 ml/min, longitud de onda: 220 nm, temperatura de la columna: 40 °C, fase movil: etanol:

28

dietilamina = 100:0,1), para proporcionar un componente con menos polaridad (tiempo de retencion: 12 min). El producto se concentro para dar el compuesto del fftulo Ejemplo 9B. MS (ESI): m/z 631 (M+H)+

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] 5 isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0170] El compuesto del Ejemplo 9 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4 excepto porque el material de partida del Ejemplo 4H en el Ejemplo 4 se sustituyo por el compuesto del Ejemplo 9B. Rendimiento: 92,6 %. MS(ESI): m/z 491 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 0,80 (t, J = 7,2 Hz,

10 3 H); 1,52-1,58 (m, 6 H); 2,04-2,13 (m, 1 H); 2,31-2,43 (m, 3 H); 2,66-2,68 (m, 2 H); 2,92-2,97 (m, 2 H); 3,17-3,25 (m, 2 H); 3,29-3,34 (m, 1 H); 3,43-3,55 (m, 4 H); 3,07 (s, 3 H); 3,80-3,87 (m, 2 H), 5,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 10

15 Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9 -tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 10A

20 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetil-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

[0171] El compuesto del Ejemplo 9A se separo por HPLC preparativa equipado con columna de cromatograffa quiral (el tipo de columna cromatograffa y las condiciones de separacion: columna preparativa quiral - Chiralpak AD-H,

25 25 cm x 3 cm, caudal: 12 ml/min, longitud de onda: 220 nm, temperatura de la columna: 40 °C, fase movil: etanol: dietilamina = 100:0,1) para proporcionar un componente con mas polaridad (tiempo de retencion: 19 min). El producto se concentro para dar el compuesto del tftulo Ejemplo 10A. MS (ESI): m/z 631 (M+H)+

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1 -propil pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- 30 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0172] El compuesto del Ejemplo 10 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4 excepto porque el material de partida del Ejemplo 4H en el Ejemplo 4 se sustituyo por el compuesto del Ejemplo 10A. Rendimiento: 90 %. MS (ESI): m/z 491 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 0,84 (t, J = 7,6 Hz,

35 3 H); 1,55-1,65 (m, 6 H); 1,95-2,02 (m, 1 H); 2,32-2,39 (m, 3 H); 2,61-2,66 (m, 2 H); 3,02-3,10 (m, 2 H); 3,24-3,39 (m, 2 H); 3,41-3,58 (m, 5 H); 3,65 (s, 3 H); 3,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 3,86-3,92 (m, 1 H); 5,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 11

40 Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-(1-etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 11A

45 Formiato de 2-(2-cianoacetil)piperidin-1-bencilo

[0173] A un matraz de tres bocas de 250 ml se anadio acetonitrilo seco (5,01 g, 122 mmol). Al matraz se anadio THF anhidro (187 ml) en atmosfera de nitrogeno. El matraz se enfrio a -78 °C. Al matraz se anadio n-butillitio (70,6 ml, 113 mmol) en lotes. Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 1 h a esta temperatura. Una solucion de N-2-

50 metilformiato de Cbz-piperidina (24,1 g, 87 mmol) en THF anhidro (70 ml) se anadio adicionalmente en lotes. La mezcla reacciono durante un periodo adicional de 45 min a -78 °C. La mezcla se calento de forma natural a temperatura ambiente y se interrumpio con agua. La mezcla se trato en rotavapor para retirar THF. Se anadieron 600 ml de agua. Las impurezas se retiraron por extraccion con 100 ml de eter efflico. El pH de la fase acuosa se ajusto con acido clortffdrico diluido de 7 a 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase organica 55 combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. Las aguas madre se concentraron despues de su filtracion al vacfo para dar 16,0 g del compuesto del fftulo. Rendimiento: 64,3 %. MS(ESI):m/z 287(M+H)+

Ejemplo 11B

60 Formiato de 2-(1-metil-5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-bencilo

[0174] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de tres bocas de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 11A (16,0 g, 55,9 mmol), etanol (80 ml) y metilhidrazina (12 ml, 224 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 5 h. La reaccion se detuvo. El etanol se retiro con rotavapor para obtener un producto en bruto. El producto

65 en bruto se sometio a cromatograffa en columna (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo =1: 1) para dar 11,7 g

29

del compuesto del tftulo. Rendimiento: 66,6 %. MS (ESI): m/z 315 (M+H)+

Ejemplo 11C

5 Formiato de 2-(1-metil-4-ciclohexenil-5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-bencilo

[0175] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de tres bocas de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 11B (11,7 g, 37 mmol), etanol (150 ml) y ciclohexanona (15,5 ml, 149 mmol). La mezcla se hizo reaccionar durante una noche de 50 °C a 60 °C. Despues de enda a temperatura ambiente, el acido acetico se retiro con

10 rotavapor para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo = 2: 1) para dar 8,0 g del compuesto del tftulo. Rendimiento: 54,4 %. MS (ESI): m/z 395 (M+H)+

Ejemplo 11D 15

Formiato de 2-(3-metil-5-oxi-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperdin-1-bencilo

[0176] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 11C (8,0 g, 20,3 mmol), isocianato de etilo (8 ml, 101,4 mmol) y piridina (60 ml). La mezcla se calento a reflujo durante

20 una noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La piridina se retiro con rotavapor. El etanol se anadio para recristalizar. Los solidos se filtraron al vado para dar 6,1 g del compuesto del tftulo en forma de un producto de color blanco. Rendimiento: 71,5 %. MS (ESI): m/z 421 (M+H)+

Ejemplo 11E 25

3-Metil-1-(piperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0177] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz individual que contema 0,2 g de Pd al 10 %/C se anadio una solucion del Ejemplo 11D (1,2 g, 2,85 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y metanol (30 ml). Se inyecto

30 hidrogeno. La reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. los solidos se filtraron al vado. El filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 100 %. MS (ESI): m/z 287 (M+H)+

Ejemplo 11F

35 1-(1-Etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolina-5(4H)-ona

[0178] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 11E (0,8172 g, 2,85 mmol), aldelddo (0,377 g, 8,56 mmol) y metanol (100 ml). La mezcla se hizo reaccionar con agitacion durante 2 h a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio cianoborohidruro sodico (0,54 g, 8,56 mmol) a la

40 mezcla. La reaccion se mantuvo en agitacion durante una noche. La reaccion se detuvo. La mezcla se trato en rotavapor para retirar el metanol para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano: metanol = 10:1) para dar 0,79 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 88,1 %. MS (ESI): m/z 315 (M+H)+

45 Ejemplo 11 G

(2S, 3S, 4S, SR, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-(1-etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato

50 [0179] A un matraz de reaccion de 250 ml de se anadieron el compuesto del Ejemplo 11F (0,5 g, 1,59 mmol), glucuronato de bromotriacetil-D-metilo (1,31 g. 3,18 mmol), oxido de plata (1,47 g, 6,36 mmol) y tolueno (125 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 3 h. La reaccion se detuvo. El oxido de plata se filtro al vado. El filtrado se concentro con rotavapor para retirar el tolueno. El producto se sometio a cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano: metanol = 10:1) para dar 0,7 g del compuesto del tftulo. Rendimiento: 70%. MS (ESI): m/z 631 55 (M+H)+

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

60 [0180] A un matraz de reaccion de 100 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 11G (200 mg, 316,1 mmol), tetrahidrofurano (25 ml) y agua (4 ml). An solucion acuosa de hidroxido de litio (4 ml) (proceso de preparacion: se pesaron 1,3264 g de monohidrato de hidroxido de litio y se disolvieron en 50 ml de agua). La mezcla reacciono durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se detuvo. El pH se ajusto con acido acetico to 6-7, La mezcla se trato en rotavapor para retirar THF a temperatura ambiente. El producto se sometio a HPLC para dar 63 mg del 65 compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z 491(M+H)+ ; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); 1,39-1,49

30

(m, 1 H); 1,62-1,70 (m, 2 H); 1,75-1,78 (m, 2 H); 1,79-1,83 (m, 2 H); 1,87-1,93 (m, 2 H); 2,00-2,12 (m, 1 H); 2,57-2,63 (m, 2 H); 2,64-2,70 (m, 1 H); 2,89-3,00 (m, 3 H); 3,02-3,07 (m, 1 H), 3,41-3,53 (m, 3 H); 3,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 3,70 (d, J = 12,0 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 4,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); 6,06 (d, J = 8 Hz, 1 H).

5 Ejemplo 12

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-f6rmico

10 [0181] El compuesto del Ejemplo 12 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 11 excepto porque el aldehndo en el Ejemplo 11F se sustituyo por propanal. MS (ESI): m/z 505 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 0,67-0,70 (m, 3 H); 1,44-1,68 (m, 4 H); 1,72-1,79 (m, 4 H); 1,84-2,00 (m, 6 H); 2,57-2,69 (m, 2 H); 2,74-2,92 (m, 3 H); 3,01-3,11 (m, 2 H); 3,38-3,57 (m, 4 H); 3,61-3,73 (m, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 4,584,63 (m, 1 H), 6,07 (d, J = 6,8 Hz, 1 H)

15

Ejemplo 13

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-f6rmico

20

[0182] El compuesto del Ejemplo 13 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 11 excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por acido Cbz-3-piperidina carboxflico. MS (ESI): m/z 505 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 0,79-0,84 (m, 3 H); 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); 1,57-1,62 (m, 7 H); 1,82-1,94 (m, 2 H); 1,95-2,01 (m, 1 H); 2,37-2,46 (m, 2 H); 2,49-2,52 (m, 1 H); 2,71-3,05 (m, 7 H); 3,44-3,49

25 (m, 2 H); 3,52 (s, 1 H); 3,53-3,59 (m, 2 H); 3,65 (s, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,78-3,83 (m, 1 H); 5,94-5,99 (m, 1 H)

Ejemplo 14

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

30 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0183] El compuesto del Ejemplo 14 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4 excepto porque la Cbz-R-prolina en el Ejemplo 4A se sustituyo por acido Cbz-4-piperidina carboxflico. MS (ESI): m/z 505 (M+1,100%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); 1,17-1,35 (m, 2 H); 1,64-1,84

35 (m, 7 H); 1,89-1,95 (m, 1 H); 2,10-2,24 (m, 1 H); 2,45-2,51 (m, 1 H); 2,69-3,11 (m, 9 H); 3,36-3,53 (m, 5 H); 3,61-3,64 (m, 1 H); 3,72 (s, 3 H); 3,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 15

40 Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,6,7,8-

tetrahidrociclopentano[d]pirazolo[3,4-b]piridina-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0184] El compuesto del Ejemplo 15 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4 excepto porque ciclohexanona en el Ejemplo 4D se sustituyo por ciclopentanona. MS (ESI): m/z 477

45 (M+1, 100 %); RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 0,69-0,76 (m, 3 H); 1,45-1,56 (m, 2 H); 1,81-1,95 (m, 3 H); 2,07-2,39 (m,

2 H); 2,48-2,59 (m, 2 H); 2,64-2,88 (m, 2 H); 2,90-2,92 (m, 1 H); 2,96-3,09 (m, 3 H); 3,16-3,24 (m, 2 H); 3,38-3,44 (m,

3 H); 3,56 (s, 3 H), 3,73-3,75 (m, 1 H); 5,83-5,86 (m, 1 H)

Ejemplo 16 50

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-

oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 16A 55

3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5(4H)-ona

[0185] El compuesto del Ejemplo 16A se preparo de acuerdo con el proceso como se muestra en el Esquema de Reaccion 1 y las condiciones experimentales espedficas en el documento de Patente de Estados Unidos

60 n.° 7.501.412.

oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

65 [0186] El compuesto del Ejemplo 16 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del

31

Ejemplo 4 excepto porque el compuesto 4G en el Ejemplo 4H se sustituyo por Ejemplo 16A.

Ejemplo 17

5 Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

Ejemplo 17A

10 1-(1-ddopentil-3-pimdN)-3-iTietN-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]isoquinoNn-5-ona

[0187] En atmosfera de nitrogeno, a un matraz de reaccion de 250 ml se anadieron el compuesto del Ejemplo 7A (0,5 g, 1,84 mmol), ciclopentanona (0,46 g, 5,51 mmol), cloruro de cinc (0,5 g, 3,67 mmol) y metanol (100 ml). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (0,35 g, 5,51 mmol) a la mezcla y se agito durante una noche. Despues de completar la reaccion, el producto se concentro para retirar

15 metanol y se purifico mediante cromatograffa preparativa sobre gel de sflice para dar 500,4 mg del compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 80,0 %. MS (ESI): m/z 341 (M+1,100 %)

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c] isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

20

[0188] El compuesto del Ejemplo 17 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los de los Ejemplos 4H y 4 excepto porque el material de partida del Ejemplo 4G en el Ejemplo 4H se sustituyo por Ejemplo 17A. MS (ESI): m/z 517 (M+1, 100%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,71-1,73 (m, 5 H); 1,82-1,85 (m, 8 H); 2,132,20 (m, 3 H); 2,24-2,31 (m, 2 H); 2,43-2,52 (m, 2 H); 2,65-2,75 (m, 4 H); 2,96-3,05 (m, 3 H); 3,55-3,59 (m, 3 H);

25 3,87-3,88 (m, 1 H); 4,10 (s, 3 H); 6,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 18

Acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(R)-1-isopropilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- 30 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico

[0189] El compuesto del Ejemplo 18 se preparo con procedimientos y metodos experimentales similares a los del Ejemplo 4 excepto porque el propanal en el Ejemplo 4G se sustituyo por acetona. Ms (ESI): m/z 471 (M-3, 100 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); 1,82-1,94 (m, 5 H); 2,05-2,22 (m, 3 H); 2,61-2,77 (m, 4 H);

35 3,06-3,13 (m, 3 H); 3,33-3,38 (m, 1 H); 3,54-3,63 (m, 3 H); 3,67-3,72 (m, 2 H); 3,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 3,98 (s, 3 H); 5,13-5,16 (m, 1 H); 6,15(d, J = 8,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 19

40 [0190] Para evaluar las actividades de inhibicion in vitro, especialmente in vivo de los compuestos de la presente solicitud con respecto a PARP, los efectos de inhibicion de los compuestos de la presente solicitud con respecto a la formacion de PAR en tumores de raton se determinaron con los siguientes ensayos de Elisa de acuerdo con el proceso informado porXuesong Liu, et al., Analytical Biochemistry, Vol 381, p 240-247 (2008).

45 Ensayo de ELISA para PAR

Reactivos Quimicos y Anticuerpos

[0191] Todos los reactivos quimicos usados eran reactivos quimicos puros analtticos disponibles en el mercado. Los 50 reactivos se adquirieron en diferentes corporaciones qmmicas. Los reactivos no se purificaron antes de su uso

excepto si se indicaba de forma espedfica.

[0192] Los siguientes reactivos y anticuerpos se adquirieron en Trevigen Corporation, USA: sustancia patron para PAR (N.° de Lote 4336-100-01), anticuerpo monoclonal de anti-PAR (N.° de cat. del Lote 4335-MC-100), anticuerpo

55 policlonal de Anti-PAR (N.° de cat. del Lote 4336-BPC-100), solucion de lisis celular (N.° de Lote FNN0011).

[0193] Los anticuerpos anti-conejo de cabra unidos a HRP se adquirieron en KPL Corporation, USA (N.° de Lote 074-1506).

60 [0194] Los sustratos quimioluminiscentes para ELISA eran productos de Thermo Corporation USA (N.° de Lote 37070).

[0195] La albumina de suero bovino (BSA) y los inhibidores de proteinasa se adquirieron en Sigma Corporation (N.° de Lote Sigma A-4503) y en Amresco Corporation (N.° de Lote M221), respectivamente.

[0196] Los kits de ensayo cuantitativo de protema de BCA se adquirieron en China Jiangsu Beyotime Biotechnology Limited (N.° de Lote: P0012).

[0197] todos los reactivos qmmicos y biologicos adquiridos se almacenaron estrictamente de acuerdo con las 5 especificaciones para su uso posterior.

Preparacion de Reactivos

[0198] Tampon de carbonato: se pesaron 8,4 g de NaHCO3, 3,56 g de Na2CO3 y se cuantificaron a 1 l con agua 10 destilada. El pH se ajusto con HCI a 9,6

[0199] Solucion patron de PBS 0,01 M: se pesaron 7,9 g de NaCI, 0,2 g de KCI, 1,44 g de Na2HPO4-12 H2O y 1,8 g de K2HPO4y se disolvieron en 800 ml de agua destilada. El pH se ajusto con HCI a 7,4. La solucion se cuantifico a 1 l con agua destilada.

15

[0200] Inhibidores de proteinasa 100X: se anadio 1 ml de agua desionizada a inhibidor de proteinasa liofilizado en polvo en un tubo EP. La mezcla se agito durante 1 min y se centrifugo durante 30 segundos.

[0201] Tampon de Lisis Celular: 1 ml de solucion comprende 985 pl de Tampon de Extraccion Celular, 5 pl de PMSF 20 200 mM y 10 pl de inhibidores de proteinasa 100 X.

[0202] Solucion de Limpieza de PBS: se tomaron 100 pl de Tween-20 y se cuantificaron a 100 ml con solucion patron de PBS.

25 [0203] Lfquido de reduccion de PBS: se tomaron 2 g de BSA en polvo (Sigma) y se cuantificaron a 100 ml con solucion patron de PBS.

[0204] Diluyente de PBS: se tomaron 2 g de BSA en polvo (Sigma) y 0,5 g de SDS en polvo y se cuantificaron a 100 ml con solucion patron de PBS.

30

[0205] Diluyente estandar de NaCI al 0,9 %: se pesaron 0,9 g de NaCI en polvo y se disolvieron en 100 ml de agua destilada.

[0206] Solucion patron de protema: se tomaron 0,8 ml de solucion de preparacion de patron de protema. Se 35 anadieron 20 mg de patron de protema (BSA) del kit de ensayo de protema de BCA para preparar una solucion A

patron de protema con una concentracion de 25 mg/ml. La solucion A de patron de protema se almaceno a -20 °C. Cuando se usa, se tomaron 20 pl de solucion A patron de protema y 980 pl de solucion diluida de la sustancia patron para preparar 0,5 mg/ml de solucion B patron de protema.

40 [0207] Solucion de trabajo de BCA: se tomaron 5 ml de reactivo A de BCA y 100 pl de reactivo B de BCA para preparar 5,1 ml de solucion de trabajo de BCA.

Ensayo de ELISA para PAR

45 [0208] Los anticuerpos monoclonales anti-PAR se diluyeron 500 veces con 0,1 M de tampon de acido carbonico. Los anticuerpos diluidos se anadieron a placas de 96 pocillos etiquetadas con enzimas a 100 pl por pocillo y se encapsularon durante 2 h a 37 °C. El lfquido en los pocillos se descarto. El lfquido residual se absorbio golpeando suavemente en toalla de papel. La solucion de limpieza de PBS (aproximadamente 250 pl por pocillo) se anadio. Cada pocillo se lavo 5 veces de 3 a 5 min. En cada pocillo se anadieron 250 pl de liquido de reduccion de PBS. Los 50 pocillos se cubrieron con membrana y se incubaron durante 1 h a 25 °C. El lfquido de reduccion se retiro y se absolvio con papel absorbente. En cada pocillo se anadieron 75 pl de una serie de solucion patron diluida de pAr o extractos a someter a ensayo. Tres pocillos constituyen un grupo. Cada pocillo se cubrio con membrana y se incubo durante una noche a 4 °C. A continuacion, la membrana se retiro y cada pocillo se lavo cinco veces con 250 pl de solucion de limpieza de PBS. Cada lavado se realizo durante 3-5 min. Para retirar completamente el lfquido en los 55 pocillos, el lfquido se retiro con papel absorbente. Los anticuerpos policlonales anti-PAR se diluyeron 500 veces con ifquido de reduccion de PBS. Se anadieron 100 pl de anticuerpos secundarios PAR diluidos. Cada pocillo se cubrio con membrana y se incubo durante 2 h a temperatura ambiente. La placa se sometio a agitacion vorticial para mezclar de forma homogenea. La membrana se retiro. Cada pocillo se lavo cinco veces con 250 pl de solucion de limpieza de PBS. Cada lavado se realizo durante 3-5 min. Los anticuerpos unidos a IgG-HRP anti-conejo de cabra 60 (anticuerpo terciario) se diluyeron con solucion de bloqueo de PBS a 2 g/ml de anticuerpos de etiquetado enzimatico. En cada pocillo se anadieron 100 pl de anticuerpos de etiquetado enzimatico recien preparados. El pocillo se cerro hermeticamente con membrana y se incubo durante 1 h a temperatura ambiente. La placa se sometio a agitacion vorticial para mezclar de forma homogenea. Despues de retirar la membrana, el pocillo se lavo cinco veces con solucion de limpieza de PBS. Cada lavado se realizo durante 3-5 min. Los sustratos quimioluminiscentes A y B se 65 mezclaron con el mismo volumen. La mezcla se uso como agentes luminescentes de sustrato HPR. Inmediatamente

33

despues de anadir 100 |jl de la mezcla en cada pocillo, los mdices de luz combinada se leyeron con SpectraMax M5 (con respecto a la unidad).

Adquisicion de Tejidos de Biopsia de Tumor y Extraccion de Protemas en Tejidos 5

[0209] Se recogieron 50 mg de muestras de biopsia de tumor y se transfirieron a tubo de centnfuga de 1,5 ml. En el tubo con hielo se anadieron 500 jl de lisado celular congelado que comprendfa inhibidores de protema 1 X y 1 mM de PMSF La mezcla se trituro de forma suficiente y homogenea, se mezclo durante 30 segundos mediante agitacion vorticial alta velocidad y se trato con ultrasonidos durante 30 segundos con un aparato del hidrolisis ultrasonico con

10 una potencia de 2-3 W, y se repitio 3 veces. El producto se centrifugo durante 15 min a 13.000 rpm con centrifugadora con refrigeracion a 4 °C. Se anadio SDS en el sobrenadante de modo que la concentracion final de SDS era de un 1 %. La muestra se agito durante 10 segundos, y a continuacion se llevo a ebullicion durante 5 min en 100 °C agua en ebullicion. La muestra en ebullicion se sometio a agitacion vorticial y se agito a alta velocidad durante 10 segundos en tubo de ensayo enfriado con placas de hielo. El producto se centrifugo durante 5-10 min a 15 13.000 x g a 4 °C. La solucion se aclaro. El sobrenadante se uso en forma de la solucion de protema extrafda.

Ensayos de Protema de BCA

[0210] La concentracion de protema del extracto se determino mediante el proceso de BCA: se anadieron 20 mg de 20 patron de protema (BSA) del kit de ensayo de protema de BCA a 0,8 ml de preparacion patron de protema para

preparar 25 mg/ml de solucion A patron de protema. Se usaron 20 jl de solucion A patron de protema y 980 jl de solucion de NaCI al 0,9 % para preparar 0,5 mg/ml de solucion B de protema. Se usaron 5 ml de solucion A patron de BCA y 100 jl de reactivo B de BCA para preparar 5,1 ml de solucion de trabajo de BCA. La solucion B patron de protema se anadio en pocillo de material patron de una placa de 96 pocillos a 0, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 jl, 25 respectivamente. Se suplementaron 20 jl con diluyente de NaCI al 0,9 %. Cada muestra se anadio en pocillo de material de muestra de la placa de 96 pocillos. Se anadieron 20 jl para cada pocillo. Cada muestra se anadio en tres pocillos. Se anadieron de 200 jl de solucion de trabajo de BCA en cada pocillo. La placa se mantuvo durante 2030 min a 37 °C. La A562 se determino. Las concentraciones de protema de las muestras se calcularon de acuerdo con la curva patron.

30

Preparacion de Curvas Patron de PAR

[0211] Para preparar soluciones patron se uso solucion patron de PAR (Trevigen Corporation, 4336-100-01) con concentraciones de 1200 pg/ml, 600 pg/ml, 300 pg/ml, 150 pg/ml, 75 pg/ml, 37,5 pg/ml y 18,75 pg/ml, con soluciones

35 patron de PBS. El volumen de cada solucion patron es de 250 jl. La quimioluminiscencia se determino de acuerdo con el proceso de ensayo de ELISA para contenidos de PAR. La curva patron se represento.

Ensayos de Inoculacion de Tumor en Ratones

40 Establecimiento de Ratones que Portan Tumor C57BL/6

[0212] Las cepas de celulas de melanoma B16F10 recuperadas (KeyGen Biotech Limited, Nanjing) se cultivaron con solucion de cultivo de RPMI-1640 que comprendfa un 10% de suero bovino, 0,25 mM de Hepes, 100 U/ml de penicilina y 100 jg/ml de estreptomicina en una incubadora con un 5 % de CO2 a 37 °C. Las celulas en proliferacion

45 exponencial se digirieron con un 0,25 % de pancreatina y se recogieron en placas de Petri sin suero, y a continuacion se agitaron suavemente. La viabilidad de las celulas de ensayo tal como tincion con azul de tripano era de aproximadamente un 95 % de acuerdo con el recuento de la suspension celular.

[0213] Ratones hembra C57BL/6 de cepa de la misma estirpe cerrada de calidad SPF (espedficas sin patogenos) 50 (Shanghai Sippr BK Laboratory Animals Ltd), cada uno de los cuales tema 6-8 semanas de edad y tema un peso de

aproximadamente 20 g. La piel del vientre de cada uno de los ratones se esterilizo con un 75 % de alcohol, y la solucion de celulas de melanoma B16F10 mencionada anteriormente se inoculo por via subcutanea en las costillas delanteras de la parte izquierda de los ratones. Cada raton se inoculo en combinacion de 3,6 x 106 celulas y Matrigel a una proporcion de 1:1. La administracion comenzo cuando el tamano del tumor aumento a aproximadamente 55 500 mm3.

Establecimiento de Ratones Atimicos MX-1 BALB/c y Ratones que Portan Tumor

[0214] Las cepas de celulas de cancer de mama MX-1 recuperadas (KeyGen Biotech Limited, Nanjing) se cultivaron 60 con solucion de cultivo de RPMI-1640 que comprendfa un 10 % de suero bovino, un 1 % (p/v) de penicilina y un 1 %

(p/v) de estreptomicina en una incubadora con un 5 % de CO2 a 37 °C. Se realizo amplificacion de pasaje. Las celulas en proliferacion de forma exponencial se recogieron y se soplaron con pipeta, y a continuacion se recogieron en solucion de cultivo incompleta sin bovino, y se agitaron suavemente para preparar la suspension celular. Se hizo el recuento de las celulas y la viabilidad de la celula es de aproximadamente un 95 % de acuerdo con el ensayo de 65 tincion con azul de tripano.

[0215] Los ratones atfmicos hembra Balb/c de calidad SPF (Shanghai Sippr BK Laboratory Animals Ltd) que teman 4-6 semanas de edad que teman un peso de 18-22 g, se esterilizaron con un 75 % de alcohol y a continuacion se inocularon en la ingle de la extremidad inferior de la parte izquierda. Cada raton se inoculo en combinacion de 2 x 106 celulas y Matrigel a una proporcion de 1:1. La administracion comenzo cuando el tamano del tumor aumento

5 a aproximadamente 500 mm3.

Administracion del Farmaco

[0216] Preparacion del grupo de control: A un matraz volumetrico de 100 ml se anadieron 5 ml de etanol y 25 ml de 10 PEG 400. La mezcla se cuantifico con una solucion de preparacion de PBS que comprendfa un 0,05 % de TW 80 (se

anadio una gota en 100 ml) y se agito. La solucion resultante se almaceno a temperatura ambiente para su uso posterior. La dosificacion del lavado gastrico para cada raton fue de 0,2 ml. Cuando el tamano del tumor alcanzo 500 mm3, los ratones que portaban tumor se administraron dos veces al dfa durante un periodo continuo de 5 dfas. A continuacion, los tumores se sometieron a biopsia.

15

[0217] Grupo de dosificacion del compuesto: Las preparaciones mencionadas anteriormente se usaron para preparar 1,25mg/ml de muestra. La dosificacion del lavado gastrico para cada raton fue de 0,2 ml. Cuando el tamano del tumor alcanzo 500 mm3, los ratones que portaban tumor se administraron dos veces al dfa durante un periodo continuo de 5 dfas. A continuacion, los tumores se sometieron a biopsia.

20

Efectos Inhibitorios de PAR de los Compuestos de la Presente Solicitud en Ratones que Portan Tumor

[0218] De acuerdo con el experimento de ELISA descrito anteriormente, la concentracion de PAR de cada muestra de ensayo se calculo a traves de comparacion con respecto a la curva patron. Los valores obtenidos se compararon

25 a continuacion con los experimentos de control, para obtener efectos inhibitorios de los compuestos de la presente solicitud en la formacion de PAR, lo que indica el efecto inhibitorio in vivo de la actividad de PARP.

1. Efectos de inhibicion en la actividad de PARP en tumores de ratones que portan tumor C57BL/6 inoculados con la lmea de celulas de melanoma B16F10:

Los siguientes compuestos presentaban una inhibicion igual o superior a un 80 % con respecto a PARP in vivo 30 cuando se administraban como se ha mencionado anteriormente.

imagen13

Los siguientes compuestos presentaban una inhibicion igual o superior a un 60 % pero inferior a un 80 % con 35 respecto a PARP in vivo cuando se administraban como se ha mencionado anteriormente.

imagen14

2. Los efectos inhibitorios de PARP en tumores de ratones atfmicos Balb/c inoculados con la lmea de celulas de 40 cancer de mama humano MX-1:

Los siguientes compuestos presentaban una inhibicion igual o superior a un 90 % con respecto a PARP in vivo cuando se administraban como se ha mencionado anteriormente.

imagen15

45

Los siguientes compuestos presentaban una inhibicion igual o superior a un 80 % era inferior a un 90 % con respecto a PARP in vivo cuando se administraban como se ha mencionado anteriormente.

50

imagen16

Los siguientes compuestos presentaban una inhibicion igual o superior a un 70 % pero inferior a un 80 % con respecto a PARP in vivo cuando se administraban como se ha mencionado anteriormente.

imagen17

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

imagen1

en la que:

A y B se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrogeno,

alquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

alcoxi que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

haloalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

haloalcoxi que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

ciclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

heterociclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

arilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

arilalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

heteroarilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I, halogeno, hidroxi, nitro, amino,

amido que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente

entre el Grupo de Sustituyentes I,

mercapto,

sulfanilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

sulfinilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I

y sulfonilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; o

A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan

arilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

heteroarilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

ciclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I o

heterociclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I;

Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente entre 5 hidrogeno,

alquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I y

acilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I;

10

Ri y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno,

alquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente 15 entre el Grupo de Sustituyentes I,

haloalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

ciclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

20 heterociclilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

arilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

arilalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente 25 entre el Grupo de Sustituyentes I y

heteroarilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e

independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I; y

X representa oxfgeno o azufre;

30 Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, azufre y

metileno que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I;

35

donde el Grupo de Sustituyentes I consiste en ciclohidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi,

hidrocarboxi, ariloxi, mercapto, hidrocarbiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, isocianato, tiociano, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NR'R" y amino incluyendo un grupo amino mono- y 40 disustituido y los derivados protegidos del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan

arilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el 45 Grupo de Sustituyentes I o

ciclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o2, en el que X es oxfgeno y en el que Y y Z son cada uno nitrogeno.

50
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrogeno,

55 alquilo, que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I

y haloalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

60 y en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrogeno,

alquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I,

65 haloalquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente

entre el Grupo de Sustituyentes I,

ciclohidrocarbilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I y

heterociclilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente 5 entre el Grupo de Sustituyentes I.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Rc, Rd, Re, Rf se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo que esta sin sustituir o sustituido por grupo(s) que se selecciona(n) individual e independientemente entre el Grupo de Sustituyentes I.

10
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A y B junto con los carbonos a los que se unen A y B representan fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R se selecciona entre el grupo que consiste 15 en alquilo, fenilo, alquilpirrolidinilo, haloalquilpirrolidinilo, ciclohidrocarbil pirrolidinilo y alquilpiperidilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se selecciona entre el grupo que consiste en acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-6-(1,3-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)-3,4,5- trihidroxitetrahidro-2H-pirano-2-formico;

20 acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-fenil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- oxi)-tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- 25 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

30 acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-etilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil) pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((R)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- 35 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(1-(1-etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

40 acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

45 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,6,7,8-tetrahidrociclopentano

[d]pirazolo[3,4-b]piridina-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-

oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

50 acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

acido (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(R)-1-isopropilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-formico;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1,3-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)-tetrahidro- 55 2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-isopropil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)- tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4s, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(3-metil-1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)-

tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

60 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-((S)-1-propilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3s, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-etilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5- 65 oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-

pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-piran-2-metilformiato;

(2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-triacetoxil-6-(1-(1 -etilpiperidin-2-il)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

5 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(1 -propilpiperidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metiM-(1-propNpiperidin-3-N)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(1 -propilpiperidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

10 c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,6,7,8-tetrahidrocidopentano[d]pirazolo[3,4-

b] piridina-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato;

(2s, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro- 2H-pirano-2-metilformiato;

15 (2S, 3S, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-

c] isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato; y

(2s, 3S, 4S, 5r, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(3-metil-1 -(R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-5-oxi)tetrahidro-2H-pirano-2-metilformiato.

20 9. Procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula general (XIV) con un compuesto de formula general (XVI) para obtener un compuesto de formula general (I),

imagen2

25

donde W es halogeno y donde preferentemente el compuesto de formula general (XIV) reacciona con el compuesto de formula general (VI) en presencia de una base.
10. Una composicion farmaceutica, que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad 30 terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una

mezcla de estereoisomeros, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, que comprende adicionalmente al menos otro principio 35 activo, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en mostaza de nitrogeno, aziridina, metilmelamina,

alquil sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, analogo de pirimidina, analogo de purina, alcaloide de la vinca, epipodofilotoxina, antibiotico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticancer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, 40 benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetfmero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, actinomicina D, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina, clorhidrato de droloxifeno, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etoposido, floxuridina, fluorouracilo, 45 flurocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferon a-2a, interferon a-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogenesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, paracetamol, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticosteroide y corticosteroide adrenal.

50 12. El compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso para la

39

inhibicion de actividades de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), donde dicha inhibicion se realiza preferentemente in vitro.
13. El compuesto de formula general (I), un estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, 5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el

tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), en el que preferentemente dicha enfermedad o afeccion se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad o afeccion inflamatoria, enfermedad o afeccion infecciosa, enfermedad o afeccion inmunologica, enfermedad o afeccion cancerosa y enfermedad o afeccion degenerativa, tal como por ejemplo carcinoma de cabeza, carcinoma de tiroides, 10 cancer de cuello, cancer ocular, cancer de piel, cancer oral, cancer de garganta, cancer de esofago, cancer de mama, cancer oseo, leucemia, mieloma, cancer de pulmon, cancer de colon, carcinoma sigmoideo, cancer rectal, cancer gastrico, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer cerebral, cancer intestinal, cancer de corazon, carcinoma adrenal, cancer de tejido subcutaneo, cancer de ganglios linfaticos, melanoma maligno, glioma maligno, VIH, hepatitis, smdrome de dificultad respiratoria 15 del adulto, enfermedad de absorcion osea, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, neumoma cronica, dermatitis, enfermedad cutanea inflamatoria, dermatitis atopica, fibrosis qrnstica, shock septico, piemia, shock por endotoxina, shock dinamico sangumeo, smdrome de enfermedad septica, lesion de isquemia por reperfusion, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrotica, caquexia, rechazo al injerto de enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, smtomas de artritis (tal como artritis reumatoide u osteoartritis), 20 osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, eritema nodoso leproso de lepra (ENL), dano por radiacion, asma, lesion pulmonar por enriquecimiento con oxfgeno, infeccion por microorganismo y smdrome de infeccion por microorganismo.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en el que a un sujeto con necesidad del 25 mismo se administra una monodosis de 0,1 mg-1.000 mg de un compuesto de formula general (I), un

estereoisomero individual del mismo, o una mezcla de estereoisomeros, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en combinacion con al 30 menos otro principio activo, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en mostaza de nitrogeno,

aziridina, metilmelamina, alquil sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, analogo de pirimidina, analogo de purina, alcaloide de la vinca, epipodofilotoxina, antibiotico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticancer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, 35 batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetfmero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, actinomicina D, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina, clorhidrato de droloxifeno, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etoposido, floxuridina, 40 fluorouracilo, flurocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferon a-2a, interferon a-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogenesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, paracetamol, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticosteroide y corticosteroide adrenal, preferentemente administrado de forma simultanea, de forma sinergica, de forma separada o de forma secuencial.