ES2593319T3 - Derivados de pirimidilaminobenzamida para síndrome hipereosinofílico - Google Patents
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Abstract
Derivado de pirimidilaminobenzamida denominado 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1Himidazol- 1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida de fórmula (II):**Fórmula** o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa seleccionada de síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib.
Description
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El compuesto (II) inhibió la proliferación de ambas células Ba/F3 FIP-PDGFRα y Ba/F3 Tel-PDGFRβ con valores de CI50 de <100 nM.
La mutación T315I en BCR-ABL confiere resistencia a imatinib y no está inhibida por ningún inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña conocido. La mutación homóloga en TEL-PDGFRβ es T681I, y esta mutación también confiere resistencia a imatinib. El compuesto (II) inhibió células Ba/F3 transformadas por un mutante T681I de TEL-PDGFRβ con un CI50 de <25 nM, similar a aquel de la fusión de TEL-PDGFRβ sin mutar.
Inmunotransferencias de tipo Western
Para F/P: se incuban células Ba/F3 con las concentraciones indicadas de compuesto (II) durante 4 h en RPMI sin FBS o IL-3. Las células se lisan en tampón de lisis [PBS con Na2EDTA 1 M, NaF 1M, Triton X-100 al 0,1%, Na3VO4 200 mM, óxido de fenilarsina 200 mM y comprimidos de inhibidor de proteasa completos (Roche)]. Se combinan 50 µg de lisado de proteína con tampón de carga SDS reductor + ditiotreitol (Cell Signaling) antes de la electroforesis en geles PAGE-SDS al 10-12% (geles listos Tris-HCl, Bio-Rad) y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Los anticuerpos usados son: fosfo-PDGFRα (Tyr 720), PDGFRα 951, Stat5-b (Santa Cruz); fosfo-Stat5 (Tyr 694) (Cell Signaling); peroxidasa anti-conejo (Amersham Pharmacia Biotech).
Para T/P: se tratan células Ba/F3 que expresan T/P o T/F de manera estable, con falta de suero en RPMI 1640 solo durante 4 h antes de la lisis. Los extractos de células se clarifican mediante centrifugación y se usan para la inmunoprecipitación o inmunotransferencia. Los procedimientos de inmunotransferencia vinculada a enzimas se realizan tal como se describe. Los anticuerpos aplicados incluyen: suero anti-PDGFRβ de conejo (Pharmingen); suero anti-PI3K (p85) de conejo; anti-fosfotirosina 4G10 de ratón (Upstate Biotechnology); anticuerpos contra FGFR3, fosfo-PI3K p85 (Tyr-508) (Santa Cruz Biotechnology); PLCγ, fosfo-PLCγ (Tyr-783) (Cell Signaling).
Trasplantes de médula ósea y tratamiento con fármaco de ratones
Se realizan experimentos de trasplante de médula ósea en murinos tal como se describió previamente. Los sobrenadantes retrovirales MSCV-GFP se titulan mediante transducción de células Ba/F3 con sobrenadante (plus polibrene, 10 µg/ml) y se analiza para obtener el porcentaje de células GFP+ mediante citometría de flujo a 48 h después de la transducción. Se tratan ratones donantes Balb/C (Taconic) durante 5-6 días con 5-fluorouracil (150 mg/kg, inyección intraperitoneal). Las células de la médula ósea de ratones donantes se cosechan, se tratan con tampón de lisis de glóbulos rojos, y se cultivan 24 h en medio de trasplante (RPMI + FBS al 10% + 6 ng/ml de IL-3, 10 ng/ml de IL-6 y 10 ng/ml de factor de células madre). Las células se tratan mediante infección por centrifugación con sobrenadantes retrovirales (1 ml de sobrenadante por 4x106 células, plus polibrene) y se centrífuga a 2500 rpm durante 90 min. 24 h más tarde, se repite la infección por centrifugación, después se lavan las células, se resuspenden en solución salina equilibrada de Hank, y se inyectan en venas laterales de la cola de ratones receptores Balb/C (Taconic) irradiados letalmente (2x450 rad) a 0,5-1x106 células/ratón. El compuesto (II) se suministra como un polvo y se prepara como una disolución madre en NPM (N-metil-2-pirrolidona, Aldrich) y se diluye en polietilenglicol 300 (Sigma) para inyecciones. Empezando en el día 11 después del trasplante, los animales se tratan con 75 mg/kg/día de compuesto (II) o placebo (polietilenglicol, volumen idéntico al compuesto (II)) cada 24 h mediante sonda oral con agujas de sonda oral. Los animales se sacrifican cuando tienen esplenomegalia palpable
o cuando estaban moribundos, o, si están sanos, 7 días después del sacrificio del último animal en el grupo de placebo.
Análisis de enfermedad mieloproliferativa en ratones
Se recolecta sangre periférica de la cavidad retroorbital usando tubos capilares de vidrio heparinizado y se analiza mediante conteos de células sanguíneas completos y diferenciales automatizados y se tiñen (teñido con Wright y Giemsa). Se preparan suspensiones celulares únicas de bazo y médula ósea presionando tejido a través de un filtro celular, seguido por lisis de glóbulos rojos. Las células se congelan en FBS al 90%, DMSO al 10%.
Para la histopatología, los tejidos se fijan por lo menos 72 h en formalina tamponada neutra al 10%, se deshidratan en alcohol, aclarados en xileno, e infiltrados con parafina en un procesador automatizado (Leica). Las secciones de tejido (4 µm) de los bloques de tejido incrustados en parafina se colocan en portaobjetos cargados y se desparafinan en xileno, se rehidratan a través de disoluciones de alcohol graduadas, y se tiñen con hematoxilina y eosina.
Para la citometría de flujo, las células se lavan en PBS + albúmina de suero bovino al 1% (BSA), se bloquean con Fc-Block (BD Pharmingen) durante 10 min en hielo, y se tiñen con anticuerpos monoclonales en PBS + BSA al 1% durante 20 min en hielo. Los anticuerpos usados son: Gr1 CD19, y TCRB, conjugados con aloficocianina (APC); y Mac-1, B220, y CD3 conjugados con ficoetrina (PE) (BD Pharmingen). El análisis citométrico de flujo se realiza en un
instrumento FACSCalibur y se analiza con el software CellQuest. La viabilidad se evalúa incubando células con 7AAD (BD Pharmingen) durante 5 min antes de la citometría de flujo. Las células se separan según la viabilidad (usando dispersión delantera/lateral y 7AAD) y positividad para GFP, y se analizan 10000 acontecimientos de este subconjunto para obtener la expresión de marcador.
5 La significación estadística de las diferencias entre los grupos tratados con el compuesto (II) y con placebo en tiempo de supervivencia, conteos de glóbulos blancos, y pesos de bazo, se evalúan usando una prueba de U bilateral de Mann-Whitney (prueba de suma de rangos Wilcoxon).
El compuesto (II) es eficaz para el tratamiento de enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRβ y FIP1L1-PDGFRα en un ensayo de BMT murino
10 Se usa un protocolo de trasplante de médula ósea de murino para simular la enfermedad mieloproliferativa causada por TEL-PDGFRβ y FIP1L1-PDGFRα. La transducción retroviral de estas cinasas de fusión en células de médula ósea de ratones donantes tratados con 5FU, seguido por trasplante en receptores irradiados letalmente, produce rápidamente un fenotipo mieloproliferativo fatal caracterizado por leucocitosis con predominancia mieloide, esplenomegalia y hematopoyesis extramedular.
15 Las células de médula ósea del donador se transduce con un vector retroviral de murino que expresa TEL-PDGFRβ
o FIP1L1-PDGFRα y se trasplanta en receptores. Los ratones trasplantados con T/P o T/F se dividen en dos grupos que se trataron con sonda oral diaria de placebo o compuesto (II) que se dosificó a 150 mg/kg/día, comenzando en el día 11 después del trasplante.
El grupo de placebo TEL-PDGFRβ desarrolló una enfermedad mieloproliferativa completamente penetrante con una
20 latencia media de 17 días; todos los animales tratados con T/P se sacrificaron debido a la progresión de la enfermedad en el día 18. En contraste, todos los animales en el grupo tratado con compuesto (II) todavía estaban vivos en el punto final del estudio definido previamente de 7 días después del momento del sacrificio de los animales placebo, y hubo una prolongación de supervivencia estadísticamente significativa en el grupo del compuesto (II) (26 días; p<0,001). En comparación con los animales tratados con placebo, los animales tratados con compuesto (II)
25 también tuvieron reducciones estadísticamente significativas en glóbulos blancos totales (WBC) (563,7 x 106 células/ml para placebo frente a 18,6 x 106 células/ml para compuesto (II), p<0,05) y peso de bazo (802,5 mg para placebo frente a 350,0 mg para compuesto (II), p<0,01) (Tabla 1).
Tabla 1
- Efectos del compuesto (II) sobre las características de la enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRβ y FIP1L1-PDGFRα
- TEL-PDGFRβ Placebo
- TEL-PDGFRβ Compuesto (II) FIP1L1-PDGFRα Placebo FIP1L1-PDGFRα Compuesto (II)
- WBC (x106/ml)
- Media
- 563,7 18,6 569,7 5,6
- Desviación típica
- 96,0 8,8 88,2 2,3
- Mediana
- 583,4 15,9 613,2 4,7
- Intervalo
- 459,3-648,3 10,9-33,5 452,8-659,2 4,0-9,6
- n
- 3 5 5 5
- Efectos del compuesto (II) sobre las características de la enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRβ y FIP1L1-PDGFRα
- TEL-PDGFR imagen6 Placebo
-
TEL-PDGFR
imagen7 Compuesto (II) FIP1L1-PDGFRimagen8 Placebo FIP1L1-PDGFRimagen9 Compuesto (II)
- Peso del bazo (mg)
- Media
- 802,5 350,0 731,8 88,0
- Desviación típica
- 214,8 89,0 120,0 21,7
- Mediana
- 800 340 700 100
- Intervalo
- 380-1130 250-470 575-880 50-100
- n
- 8 8 5 5
- Peso del hígado (mg)
- Media
- 1746,3 1492,5 1666,4 1128,0
- Desviación típica
- 546,9 103,3 135,5 90,9
- Mediana
- 1910 1535 1596 1090
- Intervalo
- 590-2410 1320-1590 1550-1830 1080-1290
- n
- 8 8 5 5
La histopatología de los órganos hematopoyéticos de los ratones de placebo con enfermedad inducida por TEL-PDGFRβ demuestra una infiltración masiva de formas mieloides en maduración que borran completamente la 5 arquitectura esplénica normal. El examen adicional demuestra una médula ósea marcadamente hipercelular con una predominancia completa de formas mieloides en maduración. Se observa hematopoyesis extramedular en el hígado y leucocitosis marcada en la sangre periférica. El examen histopatológico de órganos de los ratones tratados con compuesto (II) TEL-PDGFRβ mostró una enfermedad mieloproliferativa significativamente menos grave que sus contrapartes tratados con placebo, aunque los aspectos de expansión mieloide están aún presentes. Aunque la 10 arquitectura esplénica de los animales tratados con compuesto (II) TEL-PDGFRβ está alterada, hay una conservación relativa de pulpa esplénica roja y blanca en comparación con bazos del grupo tratado con placebo. El análisis adicional de bazos de animales tratados con compuesto (II) demuestra también que la pulpa roja esplénica parece estar expandida mediante una mezcla de ambas formas mieloides en maduración y elementos eritroideos en contraste con la población predominantemente mieloide observada en animales tratados con placebo. Se notan 15 también cambios similares en la médula ósea de animales tratados con compuesto (II) que, a pesar de ser hipercelular, exhiben una mezcla de ambos elementos mieloide y eritroide frente a las médulas espinales completamente mieloides de manera predominante del grupo tratado con placebo. Finalmente, la carga del tumor significativamente reducida de los animales tratados con compuesto (II) TEL-PDGFRβ se refleja también en las secciones de hígado de estos animales que exhiben solamente parches focales de hematopoyesis extramedular en
20 comparación con la participación extensiva del hígado observada en los animales tratados con placebo.
El análisis mediante FACS del bazo de animales de placebo T/P muestra un incremento marcado en células
5
10
15
20
25
30
Gr1+/Mac1+ y una disminución en células B linfoides (B200+, CD19+) en comparación con un bazo normal. En corroboración con los hallazgos histopatológicos, los animales tratados con compuesto (II) muestran un patrón similar de mieloproliferación, pero con un porcentaje consistentemente reducido de células Gr1+/Mac1+ y un porcentaje ligeramente incrementado de B220+/CD19+ en comparación con el grupo de placebo.
En el experimento de trasplante de médula ósea FIP1L1-PDGFRα, se observan más diferencias entre los grupos de placebo y compuesto (II). Los animales tratados con placebo desarrollan rápidamente una enfermedad mieloproliferativa fatal similar a aquella descrita previamente para FIP1L1-PDGFRα. Mientras que todos los animales de placebo se pierden por enfermedad en el día 24, todos los animales tratados con compuesto (II) permanecieron vivos y saludables hasta el día 33 cuando se terminó el estudio. En comparación con el placebo, el tratamiento con compuesto (II) se correlacionó con reducciones significativas de WBC total (569,7 x 106 células/ml para placebo frente a 5,6 x 106 células/ml para compuesto (II), p<0,01) y el peso del bazo (731,8 mg para placebo frente a 88,0 mg para compuesto (II), p<0,01) (Tabla 1).
El análisis histopatológico y mediante FACS reveló evidencia de enfermedad mieloproliferativa grave en animales tratados con placebo FIP1L1-PDGFRα, como se demuestra por una infiltración masiva de elementos mieloides en maduración en los vasos y las médulas óseas, así como también grados extensivos de hematopoyesis extramedular en los hígados del grupo tratado con placebo. En contraste, el examen de órganos hematopoyéticos de animales tratados con compuesto (II) exhibe una conservación sorprendente de arquitectura esplénica normal con cantidades sustancialmente reducidas de elementos mieloides en maduración en la pulpa roja lo cual se corroboró mediante análisis citométricos de flujo de esplenocitos derivados de estos animales. Las secciones de médula ósea de animales tratados con fármaco mostraron también una mejoría dramática sobre los animales tratados con placebo y fueron menos celulares con la reaparición de espacios de grasa y proporciones más normales de elementos mieloides a eritroides. Finalmente, la eficacia del compuesto (II) en estos animales tratados con fármaco se demostró por la ausencia notable de cualquier hematopoyesis extramedular en sus hígados.
Estudio clínico
Se evalúa el efecto del compuesto (II) sobre los niveles de transcripción de FIP1L1-PDGFRα y el estado de mutación de c-kit/PDGFR-a en células malignas tomadas de la sangre y/o la médula ósea. HES, SM y CEL pueden resultar de una cinasa de fusión: FIP1L1-PDGFRα SM puede resultar también de una mutación de activación en el gen KIT. Q-RT-PCR para el transcrito de FIP1L1-PDGFRα en la línea de base, ciclo 1 día 15, ciclo 1, 2, 3 día 28 y cada tercer ciclo subsiguiente, fin del estudio. Análisis de mutación de c-kit, PDGFR-a. Tres grupos separados, cada uno con las siguientes poblaciones de pacientes: HES/CEL puntos finales: tasas de respuesta después de 3 meses de terapia.
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