ES2589683T3

ES2589683T3 - Un procedimiento para el tratamiento dermocosmético de la piel por aplicación de composiciones que contienen NGF

Info

Publication number: ES2589683T3
Application number: ES12161209.7T
Authority: ES
Inventors: Edda De Carli; Fabio Brunetta
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2009-10-22
Publication date: 2016-11-15
Anticipated expiration: 2029-10-22
Also published as: IT1394690B1; SMT201600303B; HRP20161035T1; EP2181732A1; PL2510980T3; SI2510980T1; PT2510980T; EP2510980A1; ITMI20081877A1; EP2510980B1; HUE031064T2; LT2510980T; DK2510980T3

Abstract

Un procedimiento para el tratamiento dermocosmético no terapéutico de la piel, que comprende las etapas de: - proporcionar una composición que contiene una cantidad cosméticamente eficaz de NGF de un 10-8 % a un 5 % en peso del peso total de la composición; - aplicar dicha composición en zonas de la piel que necesitan tratamiento cosmético, provocando la absorción de NGF en la piel aplicando medios adecuados para favorecer la penetración de NGF en la piel, seleccionados del grupo que consiste en herramientas adecuadas para provocar la escarificación de la epidermis, que se aplican antes de aplicar dicha composición, y agujas para tatuajes o máquinas con agujas para tatuajes.

Description

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DESCRIPCION

Un procedimiento para el tratamiento dermocosmetico de la piel por aplicacion de composiciones que contienen NGF

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al campo de la industria de la cosmetica y, en particular, se refiere a procedimientos para el tratamiento dermocosmetico de la piel humana que proporcionan la aplicacion de composiciones que contienen el factor de crecimiento nervioso (NGF).

Antecedentes de la invencion

Los estudios inmunohistoqmmicos han demostrado que los receptores para el factor de crecimiento nervioso (NGF), a saber, el receptor de baja afinidad p75 y el receptor de alta afinidad TrKA, se expresan en los queratinocitos basales de la piel humana normal. Tambien se han detectado ARN mensajeros de los receptores de alta y baja afinidad para NGF en queratinocitos humanos cultivados (Pincelli C. et al, “Expression and function of nerve growth factor receptor on cultured keratinocytes”, J. Invest. Dermatol. 1994, 103:13-8).

El NGF puede inducir la proliferacion de queratinocitos en un grado mayor que otro factor de crecimiento presente en la piel, a saber, el factor de crecimiento epidermico (EGF).

Por otra parte, la piel es un tejido que se encuentra en el lfmite entre el cuerpo y el entorno externo y es una zona periferica caracterizada por un potencial reactivo extraordinario debido a la existencia de un sistema neuro-inmuno- cutaneo basado en la interaccion morfofuncional entre el sistema nervioso, el sistema inmunitario y la piel.

Dentro de la piel, existe un gran numero de contactos ultraestructurales entre las fibras nerviosas, celulas dermicas y epidermicas y celulas inmunitarias y, entre estas, las primeras pueden liberar localmente numerosos neuromediadores, de los que muchos tambien se secretan por celulas dermicas/epidermicas.

El hecho de que las celulas de la piel (no solo los queratinocitos, sino tambien otras celulas, incluyendo celulas de Langerhans, mastocitos, las celulas endoteliales de los microvasos dermicos) expresen receptores de NGF, crea la base para una red delicada a traves de la que el sistema nervioso periferico controla procesos cutaneos extremadamente importantes, tales como la proliferacion y la diferenciacion celulares, la produccion de citocinas y la presentacion de antigenos.

Se ha demostrado ademas que el NGF favorece la reparacion tisular por medio de la proliferacion de celulas residentes, tales como, por ejemplo, los queratinocitos. Mas recientemente se ha demostrado que los queratinocitos que se originan en individuos diabeticos presentan un contenido en NGF que es mucho menor de lo normal, una anomalfa que puede estar asociada no solo con fibras sensitivas cutaneas disfuncionales sino tambien con las dificultades de cicatrizacion tfpicas de la diabetes.

Los fibroblastos, que son particularmente abundantes en la dermis, producen y liberan cantidades considerables de NGF, que ejerce sus propios efectos en los queratinocitos, o sobre celulas inmunitarias dermicas tales como macrofagos, en las que el NGF estimula la fagocitosis, la expresion del receptor y la produccion y liberacion de citocinas, tales como IL-1p.

Con una edad avanzada y, para las mujeres, despues de la menopausia, se observa una reduccion en la inervacion cutanea, cuyas consecuencias incluyen una reduccion en la entrada de neuromediadores y factores de crecimiento, en particular NGF, en la piel, lo que da como resultado una reduccion de la proliferacion de celulas epidermicas, con el consiguiente debilitamiento de la piel, que lleva a un aspecto cada vez mas seco y aspero.

Para superar esto, la solicitud de patente EP 1 262 169 propuso la aplicacion topica de una composicion que comprende al menos una sustancia que tiene una actividad sobre la troficidad del nervio cutaneo y/o un neuroestimulante y/o un neuroactivator y/o un neuromediador. En particular, se sugirio el NGF como una sustancia que tiene una actividad sobre la troficidad del nervio cutaneo.

En realidad, ninguno de los ejemplos mostrados en la solicitud de patente en cuestion se refiere a una composicion que contiene NGF, sino en cambio a composiciones que contienen capsaicina, extractos de pimiento, PEG o acido hialuronico. Esto se debe probablemente al hecho de que la absorcion y la biodisponibilidad de NGF despues de aplicar las composiciones cosmeticas convencionales a la piel son extremadamente bajas, por no decir cero.

Tambien se ha sugerido el uso de NGF para la aplicacion topica en las patentes US 5 427 778 y US 6 063 757, pero restringido al tratamiento de heridas cutaneas o corneales por medio de formulaciones en gel que lo contienen.

La aplicacion topica de NGF, en particular de pNGF obtenido a partir de celulas de insecto recombinantes que contienen un determinado baculovirus recombinante, tambien se sugiere en la solicitud de patente EP 0 444 638, pero restringida a su uso terapeutico.

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De manera similar, la solicitud WO 2007/034266 menciona composiciones farmaceuticas para aplicacion topica en el caso de ulceras cutaneas o corneales, que contienen NGF humano recombinante (rhNGF beta) pero no se hace mencion de su uso para fines cosmeticos.

El documento WO 2007/070850 divulga una composicion para el cuidado de la piel que contiene un agente de cuidado de la piel, un vehnculo y un agente de penetracion elegido de potenciadores de penetracion folicular, potenciadores de penetracion qmmica y potenciadores de penetracion activa; para potenciar adicionalmente la penetracion cutanea se enumeran tecnicas adicionales como iontoforesis, ultrasonido, electroporacion, abrasion con esparadrapo, canones de genes, puas o microagujas; ninguna cita de NGF esta presente en el documento.

El documento US 2005/0153873 describe un sistema de administracion para la administracion transdermica de un agente biologicamente activo a un sujeto, que comprende un elemento de microproyeccion que tiene una pluralidad de microproyecciones de perforacion de estrato corneo, una formulacion que contiene un agente biologicamente activo y un dispositivo de induccion de oscilacion que coopera con los elementos de microproyeccion para producir oscilaciones de alta frecuencia. Ninguna prueba de eficacia esta presente en este documento que nombra cientos de posibles agentes activos, sin mencionar NGF.

El documento US 2003/0161870 divulga una composicion potenciadora de la penetracion para incrementar la permeabilidad cutanea para administrar por via topica o transdermica agentes activos e indica la electroforesis, por ejemplo, iontoforesis, como un medio ffsico para incrementar la penetracion cutanea.

Breve descripcion de la invencion

El problema subyacente de la presente invencion era el de proporcionar un procedimiento dermocosmetico para reducir los efectos del envejecimiento de la piel, para regenerar las estnas gravfdicas (estnas), cicatrices, por medio de un incremento en la entrada de NGF en la piel.

La palabra "piel" pretende indicar la piel de todo el cuerpo (tronco, extremidades superiores, extremidades inferiores, membranas mucosas externas), incluyendo el cuero cabelludo.

Con referencia particular al cuero cabelludo, uno de los objetivos de la invencion tambien es el de proporcionar un procedimiento cosmetico para revitalizar los bulbos pilosos y favorecer el crecimiento del cabello.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el problema tecnico establecido anteriormente se ha resuelto por un procedimiento que comprende las etapas de:

a) proporcionar una composicion que contiene una cantidad cosmeticamente eficaz de NGF;

b) aplicar la composicion establecida anteriormente en zonas de la piel que necesitan tratamiento cosmetico, provocando la absorcion de NGF en la piel aplicando medios apropiados adecuados para favorecer la penetracion de NGF en la piel, seleccionados del grupo que consiste en herramientas adecuadas para provocar la escarificacion de la epidermis, que se aplican antes de aplicar la composicion que contiene nGf, y agujas para tatuajes o maquinas con agujas para tatuajes.

Las herramientas adecuadas para provocar la escarificacion de la epidermis pueden comprender, por ejemplo, agujas esteriles, cucharillas de raspado

El NGF utilizable en el procedimiento de acuerdo con la invencion puede ser de cualquier origen murino o humano recombinante, siendo preferente este ultimo.

El NGF esta contenido en la composicion cosmetica usada en el procedimiento de acuerdo con la presente invencion en cantidades comprendidas entre un 10-8% y un 5% en peso del peso total de la composicion, preferentemente en una cantidad comprendida entre un 10-5 % y un 0,5 % en peso del peso total de la composicion.

La composicion cosmetica usada en el procedimiento de acuerdo con la presente invencion contiene un vehnculo cosmeticamente aceptable y puede contener otras sustancias cosmeticamente activas, tales como, por ejemplo, vitaminas, acidos grasos esenciales, ceramidas, protemas o hidrolizados de protemas, aminoacidos, polioles, extractos de plantas e hidroxiacidos, antioxidantes, retinol, palmitato de retinol, celulas madre y meristematicas vegetales.

Entre las vitaminas, se pueden mencionar en particular la vitamina E, vitamina C, vitamina PP y otras vitaminas del grupo B y los derivados de las mismas.

Un dispositivo que se puede usar convenientemente para la ionoforesis transcutanea es el dispositivo mostrado en la patente del presente solicitante IT 1 315 196, que proporciona el uso de una malla de microelectrodos soportados sobre discos de caucho o caucho de silicona electricamente conductores, provistos de una esponja de ionoforesis, que se disponen en las areas de la piel a tratar con una almohadilla humeda interpuesta, por ejemplo de gasa, como se muestra en las figuras adjuntas 1 y 2.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se ilustrara ahora adicionalmente con referencia a algunos ejemplos que se describiran a continuacion de una manera puramente ilustrativa, no limitativa.

Ejemplo 1

5 De acuerdo con un modo de realizacion del procedimiento de acuerdo con la presente invencion, se proporciona una composicion cosmetica que contiene, en porcentajes peso/peso:

NGF-7S liofilizado (Sigma-Aldrich) 0,0008

Solucion salina fisiologica tamponada a pH 7,2 con tampon fosfato 0,15 M c.s. hasta 100

La solucion descrita anteriormente se aplica a la dermis de la piel o al cuero cabelludo por medio de una maquina de agujas para tatuajes. En general, se introduce un volumen de 0,1 ml por cm2 de piel por medio de las agujas, o

10 usando una tecnica lineal para arrugas profundas.

Ejemplo 2

(no de acuerdo con la invencion)

Polfmero reticulado acnlico (Carbopol Ultrez 21, Noveon) 0,6

Solucion de hidroxido de sodio c.s. hasta pH 7

NGF-7S liofilizado (Sigma-Aldrich) 0,0001

NaCl 0,6

Parahidroxibenzoato de metilo 0,15

Agua purificada esteril c.s. hasta 100

Usando los componentes enumerados anteriormente, se preparo de manera convencional un gel transparente hidrofilo con una viscosidad a 10rpm y 25 °C de 3.100 mPa s (viscosfmetro Brookfield RTV DVII, adaptador de 15 muestra pequeno, impulsor n.° 29).

La zona de la piel que se va a tratar se somete en primer lugar (despues de la limpieza) a una exfoliacion profunda aplicando una composicion acida durante un tiempo suficiente para lograr el ablandamiento de la capa cornea. A continuacion, se aclara la piel preferentemente con agua o se limpia con una solucion alcalina de tal modo manera que se ajuste el pH hacia la neutralidad, despues de esto se extiende uniformemente el gel describe anteriormente, 20 de acuerdo con la polaridad correspondiente al electrodo, sobre la piel previamente sometida a exfoliacion y despues se aplica una malla de seis microelectrodos en caucho de silicona, provista de una esponja de ionoforesis, como se muestra en la Fig. 1, con una pieza interpuesta de gasa humeda desechable. A continuacion, se aplica un voltaje convenientemente calibrado (por ejemplo, 0,5 mA/cm2) usando una corriente unidireccional de frecuencia media, durante el tiempo necesario para garantizar que el tratamiento ionoforo permite la penetracion transcutanea 25 de la composicion y la absorcion de la sustancia activa. En general, este tiempo esta entre 20 y 30 minutos.

Se uso un aparato de iontoforesis modelo "FIRING" de "COSMOGAMMA by emildue".

Ejemplo 3

Lecitina purificada (Phospholipon 80 Natterman) 2,0

NGF-7S liofilizado (Sigma-Aldrich) 0.001

Colesterol, USP 1,0

Tampon citrato c.s. hasta pH 7

Parahidroxibenzoato de metilo 0,15

Agua purificada esteril c.s. hasta 100

Los valores mostrados anteriormente son partes en peso por cien partes en peso de la formulacion total.

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Usando los ingredientes enumerados anteriormente, se preparo una suspension liposomica dispersando el colesterol y la lecitina en una cantidad igual de etanol y vertiendo la dispersion resultante en agua a 90 °C con una turbina en funcionamiento. Despues de evaporar el etanol (por medio de una bomba de vado), se reduce la temperature a 50 °C. Se anaden el parahidroxibenzoato de metilo y el tampon citrato. Se reduce adicionalmente la temperature a 5 °C, despues de esto se dispersa el NGF liofilizado.

Antes de aplicar la suspension liposomica, se escarifico suavemente la zona de la piel que se va a tratar por medio de agujas esterilizadas, despues de esto se extendio uniformemente la suspension con friccion suave para favorecer

la absorcion de la misma.

Ejemplo 4

(no de acuerdo con la invencion)

Goma xantana (Rodicolare T, Rhodia) 1,0

NGF liofilizado 0,0005

NaCl 0,6

Parahidroxibenzoato de metilo 0,15

Tampon fosfato 0,15 pM c.s. hasta pH 7

Agua purificada esteril c.s. hasta 100

Se aplica el gel en cuestion usando el mismo procedimiento que para el gel de acuerdo con el ejemplo 2.

Ejemplo 5

NGF liofilizado 0,01

Aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR Cognis) 10,0

Palmitato de octilo c.s. hasta 100

Usando los ingredientes establecidos anteriormente, se preparo un gel lipofilo tixotropico, del que se puede modificar su viscosidad variando la concentracion de aceite de ricino hidrogenado. La preparacion se lleva a cabo calentando el palmitato de octilo a 85 °C, a continuacion disolviendo el aceite de ricino hidrogenado hasta que se obtiene un aceite transparente y, a continuacion, enfriando con agitacion. Una vez fno, el NGF se dispersa a continuacion con agitacion.

Ejemplo 6

NGF liofilizado 0,001

Ciclopentasiloxano c.s. hasta 100

El NGF se dispersa fno, posiblemente por medio de un emulsionante Silverson. Esta preparacion hace posible aplicar NGF en suspension en un aceite de silicona volatil sobre la piel. Una vez que se ha evaporado la silicona, que dura aprox. 30 minutos, el NGF puro permanece sobre la superficie de la piel.

El efecto de la aplicacion topica de NGF de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion se puede confirmar por ejemplo, usando sistemas de cultivo celular in vitro. Es posible usar, por ejemplo, un sistema de cultivo flotante organotfpico, que permite el estudio del control del crecimiento epidermico (proliferacion y diferenciacion de los queratinocitos) en condiciones altamente similares a las condiciones in vivo, tales como las descritas por Steude J. et al., The Journal of Investigative Dermatology, vol. 119, n.° 6, diciembre 2002, pp. 1254-1260.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para el tratamiento dermocosmetico no terapeutico de la piel, que comprende las etapas de:

- proporcionar una composicion que contiene una cantidad cosmeticamente eficaz de NGF de un 10"8 % a un 5 % en peso del peso total de la composicion;

5 - aplicar dicha composicion en zonas de la piel que necesitan tratamiento cosmetico, provocando la

absorcion de NGF en la piel aplicando medios adecuados para favorecer la penetracion de NGF en la piel, seleccionados del grupo que consiste en herramientas adecuadas para provocar la escarificacion de la epidermis, que se aplican antes de aplicar dicha composicion, y agujas para tatuajes o maquinas con agujas para tatuajes.

10 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dichas herramientas son agujas o cucharillas de

raspado esteriles.
3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el NGF es NGF recombinante humano.
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el NGF esta

15 contenido en dicha composicion en cantidades comprendidas entre un 10-5 % y un 0,5 % del peso total de la

composicion.
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composicion cosmetica comprende un vehfculo cosmeticamente aceptable y opcionalmente otras sustancias cosmeticamente activas, seleccionadas del grupo que comprende vitaminas, acidos grasos esenciales,

20 ceramidas, protemas o hidrolizados de protemas, aminoacidos, polioles, extractos vegetales e hidroxiacidos,

antioxidantes, retinol y palmitato de retinol, celulas madre y meristematicas vegetales.