ES2586611T3

ES2586611T3 - Formulaciones orales de metilfenidato de liberación controlada/modificada

Info

Publication number: ES2586611T3
Application number: ES08156397.5T
Authority: ES
Inventors: Paul D. Goldenheim; Richard S. Sackler; Thinnayam N. Krishnamurthy; Andrew Darke; Benjamin Oshlack
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2016-10-17
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: ES2306535T3; JP4663880B2; SI1967191T1; EP1967191B1; AU2371200A; EP1140088A1; CA2355644A1; JP5844676B2; PT1140088E; DK1140088T3; EP1140088B1; JP2002532426A; US6673367B1; DE69938791D1; CY1108253T1; EP1140088A4; WO2000035450A1; CY1117845T1; PT1967191T; LT1967191T

Abstract

Forma de dosificación oral que comprende una cantidad eficaz de metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que una parte del metilfenidato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de liberación inmediata y una parte del metilfenidato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de liberación controlada, representando la forma de liberación controlada el 60% de la dosis total de metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo la forma de dosificación una cápsula oral que contiene perlas de liberación multicapa, en donde una perla de liberación multicapa comprende una capa exterior de liberación inmediata, una capa de retardo de liberación, una capa de liberación controlada, y un núcleo de liberación inmediata, y en donde la capa de retardo de liberación es un recubrimiento entérico aplicado como recubrimiento sobre la capa de liberación controlada, proporcionando la forma de dosificación un tiempo hasta la concentración plasmática de pico de entre 0,5 y 4 horas después de la administración oral, una concentración plasmática de pico de entre 3 ng/ml y 6,5 ng/ml por 20 mg de dosis de metilfenidato contenido en la forma de dosificación oral, en la que la concentración plasmática de pico está entre 1,0 y 2,0 veces la concentración plasmática de metilfenidato proporcionada por la formulación a las 9 horas después de la administración oral, y en la que la duración del efecto proporcionado por el metilfenidato contenido en la formulación cae por debajo de concentraciones plasmáticas eficaces entre 8 y 12 horas después de la administración oral.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones orales de metilfenidato de liberacion controlada/modificada.

Antecedentes de la invencion

[0001] Las formas de dosificacion de liberacion sostenida son fundamentals en la busqueda de una terapia mejorada, a traves tanto de la mejora del cumplimiento por parte del paciente como de la reduccion de las incidencias de reacciones adversas de los farmacos. El proposito de todas las formulaciones de liberacion sostenida es proporcionar un periodo de accion farmacologica despues de la administracion que sea mas prolongado que el obtenido normalmente despues de la administracion de formas de dosificacion de liberacion inmediata. Las composiciones de liberacion sostenida se pueden usar para retardar la absorcion de un medicamento hasta que el mismo haya alcanzado ciertas partes del tracto alimentario, y para mantener una concentracion deseada de dicho medicamento en la corriente sangumea durante un periodo de tiempo mayor que el que se producina si se administraran formas de dosificacion de liberacion rapida convencionales. Dichos periodos de respuesta mas prolongados proporcionan muchas ventajas terapeuticas que no se logran con preparaciones correspondientes de accion corta y liberacion inmediata. De este modo, se puede continuar con la terapia sin interrumpir el sueno del paciente, lo cual es especialmente importante, por ejemplo, cuando se trata un paciente por un dolor de moderado a severo (por ejemplo, un paciente en postcirugfa, un paciente con cancer, etcetera), o para aquellos pacientes que experimentan dolores de cabeza de migrana al despertarse, asf como para el paciente debilitado para el que el sueno es esencial. Otra ventaja general de las preparaciones de farmacos de accion mas prolongada es la mejora del cumplimiento del paciente que se obtiene como resultado al evitar la omision de dosis por olvidos del paciente.

[0002] A no ser que la terapia convencional con farmacos de accion rapida se administre cuidadosamente a intervalos frecuentes para mantener unos niveles eficaces del farmaco en sangre, en estado de equilibrio, en el nivel en sangre del farmaco activo se producen picos y valles debido a la absorcion rapida, a la excrecion sistemica del compuesto y por la inactivacion metabolica, produciendose de este modo problemas especiales en la terapia de mantenimiento del paciente. A la vista de esto, se considera un objetivo por parte de muchos expertos en la materia que una forma de dosificacion de liberacion controlada proporcione idealmente una concentracion terapeutica del farmaco en sangre que se mantenga durante todo el intervalo de dosificacion con una reduccion de la relacion de la concentracion pico/valle. Para el proceso de desarrollo son esenciales las multiples variables que influyen en la liberacion in vivo y la subsiguiente absorcion de los ingredientes activos desde el tracto gastrointestinal.

[0003] En la tecnica farmaceutica se conoce la preparacion de composiciones que proporcionan una liberacion sostenida de sustancias farmacologicamente activas contenidas en las composiciones despues de su administracion oral a humanos y animales. Las formulaciones de liberacion sostenida conocidas en la tecnica incluyen pellets recubiertos especialmente, comprimidos recubiertos y capsulas, y resinas de intercambio ionico, en donde la liberacion lenta del medicamento activo se produce a traves de la descomposicion selectiva del recubrimiento de la preparacion o a traves de una formacion de composiciones con una matriz especial para influir en la liberacion de un farmaco. Algunas formulaciones de liberacion sostenida proporcionan una liberacion secuencial relacionada de una monodosis de un compuesto activo a periodos predeterminados despues de la administracion.

[0004] Aunque las composiciones de liberacion controlada y/o sostenida han constituido un avance claro en la tecnica, se han buscado mejoras en estas composiciones, particularmente para preparaciones disponibles para condiciones tales como el Trastorno de Hiperactividad y Deficit de Atencion (ADHD), la diabetes, etcetera.

[0005] Los Trastornos de Deficit de Atencion son los trastornos psiquiatricos mas comunes en ninos (Campbell et al. 1992) con porcentajes publicados que vanan entre el 4% y el 9% (Aman et al. 1983). El Trastorno de Deficit de Atencion (ADD) esta caracterizado por la inatencion y la impulsividad y se puede presentar con hiperactividad (ADHD) (Shaywitz et al. 1984). Otras caractensticas pueden incluir agresividad, robos, mentiras, absentismo escolar, provocacion de fuegos, fugas, explosividad, problemas cognitivos y de aprendizaje, asf como aptitudes sociales deficientes (Campbell et al. 1992). En los chicos es de cuatro a cinco veces mas frecuente que en las chicas (Campbell et al. 1992).

[0006] La medicacion estimulante, tal como las anfetaminas, ha demostrado ser los agentes mas eficaces en el tratamiento de ninos con trastornos de modulacion de la actividad y regulacion de la atencion, y dan como resultado una mejora significativa en entre el 70 y el 80 por ciento de ninos afectados (Shaywitz et al. 1984). Se han documentado efectos positivos de estimulantes en una variedad de areas que incluyen el rendimiento conductual, social, perceptivo, la actividad motora, el control de los impulsos, la regulacion de la atencion y el rendimiento cognitivo (Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosenthal et al 1978).

[0007] El metilfenidato {d1-treo-metil-2-fenil-2-(2-piperidil) acetato} es el psicoestimulante usado mas frecuentemente en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y deficit de atencion. Parece tener una incidencia de efectos positivos mayor y una incidencia de efectos adversos menor que otros psicoestimulantes. Muchos estudios apoyan la eficacia del metilfenidato (“MPH”) en la mejora de los smtomas de atencion y conductuales.

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[0008] Las preparaciones de metilfenidato de liberacion inmediata, debido a su corta semivida, requieren una administracion frecuente a cortos intervalos para garantizar un tratamiento adecuado durante toda una jornada escolar del nino. El comienzo y el cese rapidos de las preparaciones de metilfenidato de liberacion inmediata significa que un nino medicado con trastorno de deficit de atencion se vera afectado por ellas de forma completa solamente en periodos relativamente breves durante el dfa. Debido a su corta semivida, habitualmente el MPH se administra dos veces por dfa, normalmente una vez despues del desayuno y otra vez durante la jornada escolar, un hecho que algunos ninos y cierto personal escolar aparentemente evitan, dando como resultado un cumplimiento deficiente con regfmenes prescritos (Brown et al., 1985; Firestone 1982). El cumplimiento es un problema principal para ninos que requieren una dosis de mediodfa o media tarde ya que muchas escuelas protnben a los ninos tomar medicacion durante la jornada escolar y otras insisten frecuentemente en que todas las medicaciones sean administradas por una enfermera. Un cumplimiento deficiente en la toma de la medicacion puede explicar, en parte, los resultados variables y contradictorios comunicados en muchos estudios del efecto de la medicacion sobre la mejora de la conducta de ninos hiperactivos. Estas limitaciones del metilfenidato de liberacion inmediata conducen a un interes en productos con periodos eficaces de accion mas prolongados. Estas limitaciones de las preparaciones de metilfenidato de liberacion inmediata conducen a un interes en productos con periodos eficaces de accion mas prolongados.

[0009] Hay disponible comercialmente una forma de liberacion sostenida de metilfenidato (Ritalin® SR). Como consecuencia de muchos ensayos clmicos, varios lfderes de opinion en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y deficit de atencion han realizado los siguientes comentarios en relacion con el Ritalin® SR (metilfenidato de liberacion sostenida) producido por Ciba-Geigy: (i) el Ritalin® SR no tiene un comienzo suficientemente temprano del efecto como para permitir un control del comportamiento en las primeras horas de la manana; (ii) el Ritalin® SR no tiene los efectos tardfos beneficiosos que se producinan con una dosis de metilfenidato de liberacion inmediata a la hora de la comida, frustrando de este modo la finalidad del uso de una formulacion SR; (iii) los efectos del Ritalin® SR son inconsistentes o erraticos durante el transcurso del dfa. [3a]

[0010] En la tecnica existe una necesidad de desarrollar formulaciones farmacologicas que proporcionen un comienzo rapido, una accion prolongada, seguida por un cese rapido del efecto, para superar las deficiencias del estado actual de la tecnica.

[0011] El documento US 5.837.284 se refiere a formas de dosificacion para la administracion oral de metilfenidato. Las formas de dosificacion segun el documento US 5.837.284 proporcionan una dosis sustancialmente inmediata de metilfenidato tras la ingestion, seguida por una o mas dosis adicionales en instantes de tiempo predeterminados. La forma de dosificacion correspondiente contiene dos grupos de partfculas, conteniendo cada una de ellas el farmaco de metilfenidato, en las que el primer grupo de partfculas proporciona una dosis sustancialmente inmediata y el segundo grupo de partfculas proporciona una liberacion sostenida.

Objetivos y resumen de la invencion

[0012] Es un objetivo de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral de

metilfenidato o farmacos de accion similar, que de como resultado una mejora en el cumplimiento del paciente.

[0013] Es un objetivo de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral que representen mejoras con respecto a preparaciones disponibles actualmente, disponibles para condiciones tales como el Trastorno de Hiperactividad y Deficit de Atencion (ADHD).

[0014] Es un objetivo de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral de

metilfenidato o farmacos de accion similar que garanticen un tratamiento adecuado durante toda la jornada escolar de un nino.

[0015] Es un objetivo de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral que permitan que un nino con trastorno de deficit de atencion sea tratado a nivel maximo durante toda la jornada diurna, aunque con una sola administracion, por ejemplo, por la manana.

[0016] Es un objetivo adicional de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral de

liberacion controlada/modificada que proporcionen un comienzo rapido y un cese rapido con una liberacion extendida de

los medicamentos activos incorporados en ellas.

[0017] Es todavfa otro objetivo de la presente invencion proporcionar formulaciones nuevas de dosificacion oral de liberacion controlada/modificada que sean utiles en todos los tipos de ingredientes farmaceuticamente activos y que puedan extender el tiempo de liberacion de todos estos ingredientes.

[0018] Es todavfa otro objetivo de la presente invencion proporcionar una formulacion oral de liberacion controlada que combine tanto un comienzo rapido como concentraciones plasmaticas sostenidas durante todo el dfa.

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[0019] Es todavfa otro objetivo de la presente invencion proporcionar una tecnologfa de “liberacion multi-capa” (MLR) que sea util para todos los tipos de ingredientes farmaceuticamente activos y que pueda extender la duracion de accion durante un espacio de tiempo deseado.

[0020] Para afrontar los defectos mencionados anteriormente asf como otros objetivos, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral segun se define en la reivindicacion 1.

[0021] En ciertas realizaciones preferidas, la forma de dosificacion oral proporciona un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 horas despues de la administracion oral. En ciertas realizaciones preferidas adicionales, la concentracion plasmatica de pico esta entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,7 veces la concentracion plasmatica de metilfenidato proporcionada por la forma de dosificacion oral a aproximadamente las 9 horas despues de la administracion oral. En ciertas realizaciones preferidas adicionales, la duracion del efecto proporcionado por el metilfenidato contenido en la forma de dosificacion oral cae por debajo de concentraciones plasmaticas eficaces a entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 horas despues de la administracion oral.

[0022] La presente invencion se refiere ademas a una forma de dosificacion oral segun se define en la reivindicacion 1, que proporciona una disolucion in vitro del farmaco de entre aproximadamente 0 y aproximadamente el 45% liberado despues de 0,25 horas; entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 50% liberado despues de aproximadamente 1 hora; entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 80% de farmaco liberado despues de aproximadamente 4 horas; no menos de aproximadamente el 65% de farmaco liberado despues de 8 horas; y no menos de aproximadamente el 80% del farmaco liberado despues de aproximadamente 12 horas.

[0023] Con respecto al farmaco metilfenidato y al ADHD, las ventajas de las nuevas formulaciones descritas en el presente documento incluyen: a) la capacidad de obviar la necesidad de una dosis a la hora de la comida en la escuela y b) un comienzo del efecto del farmaco que es equivalente al correspondiente de una formulacion de metilfenidato de liberacion inmediata; y c) la duracion de accion que se extiende mas alla de la jornada escolar, es decir, una duracion de niveles eficaces en sangre de entre 10 y 12 horas.

[0024] La formulacion de liberacion controlada/modificada esta basada en una tecnologfa de liberacion multi-capa (“MLR”), y el producto farmacologico se encuentra en una capsula oral que contiene perlas. En el caso de perlas, encapsuladas en una capsula, cada perla contiene una serie de capas con caractensticas diferentes - una capa exterior de liberacion inmediata, una capa de retardo de liberacion (recubrimiento enterico), una capa de liberacion controlada sobre una capa de liberacion inmediata. La formulacion MLR esta disenada de tal manera que al producirse la administracion oral, la formulacion proporciona una disolucion y absorcion rapidas de la capa exterior de la formulacion que contiene una parte del farmaco en forma de liberacion inmediata, dando como resultado de este modo un aumento rapido del farmaco hasta niveles plasmaticos terapeuticos. A continuacion viene un periodo de no absorcion (debido a un recubrimiento enterico), seguido sucesivamente por una liberacion controlada del farmaco desde la formulacion para mantener niveles plasmaticos. Despues de la absorcion del farmaco desde un nucleo de liberacion inmediata, a continuacion los niveles plasmaticos se reducen rapidamente. Gracias a la liberacion del farmaco desde la formulacion MLR, el nivel plasmatico del farmaco, cuando se representa en una curva de tiempo/concentracion, adopta el aspecto de una “onda cuadrada”.

[0025] En ciertas realizaciones preferidas, se utiliza una resina acnlica para proporcionar la liberacion lenta controlada de ingredientes farmaceuticamente activos durante un periodo de tiempo predeterminado o especificado, comprendiendo de este modo la resina acnlica una parte significativa de la “composicion de base”. Las composiciones de base preparadas a partir de dichas resinas acnlicas proporcionan una liberacion sostenida de ingredientes terapeuticamente activos durante un periodo de tiempo a partir de cinco horas y durante un valor tan alto como 24 horas despues de la administracion, generalmente administracion oral, en humanos o animales.

[0026] Las formulaciones de metilfenidato de liberacion controlada/modificada de la invencion consisten en una pluralidad de perlas individuales, conteniendo cada una de ellas un componente de liberacion inmediata en combinacion con un componente de liberacion controlada, con recubrimiento, enterico, para producir un retardo en el proceso de absorcion. El producto farmacologico es una capsula oral que contiene perlas de metilfenidato. Cada perla contiene una serie de capas con caractensticas de liberacion diferentes - una capa exterior de liberacion inmediata; una capa de retardo de liberacion; una capa de liberacion controlada; y un nucleo de liberacion inmediata. El producto final es una capsula que contiene perlas de liberacion multicapa (MLR) las cuales tienen componentes tanto de liberacion inmediata como de liberacion controlada. Esta constituida por una perla de liberacion controlada que tiene un recubrimiento enterico para retardar la disolucion hasta despues del vaciado gastrico. La perla de liberacion controlada con recubrimiento enterico tiene un recubrimiento superior de liberacion inmediata para proporcionar una velocidad inicial de absorcion igual a o mayor que los comprimidos de liberacion inmediata de Ritalin. El componente de liberacion inmediata representa el 40% de la dosis total por perla y el componente de liberacion controlada representa el 60%. Esta formulacion esta disenada para producir un aumento rapido a niveles plasmaticos terapeuticos despues de la

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administracion oral, debido a la disolucion y absorcion rapidas de la capa exterior, seguidas por un periodo de absorcion reducida y a continuacion la liberacion controlada del nucleo de liberacion inmediata, para mantener niveles plasmaticos terapeuticos. Despues de la absorcion del nucleo de liberacion inmediata, a continuacion los niveles plasmaticos se reducinan rapidamente de acuerdo con la cinetica de eliminacion del metilfenidato. Los resultados de un estudio de biodisponibilidad de esta formulacion indican un perfil de liberacion bifasica que es consistente con los fundamentos farmaceuticos descritos en el presente documento.

[0027] En otras realizaciones de la invencion, el tamano de las perlas de las formulaciones se puede ajustar para obtener un perfil farmacocinetico deseado basandose en la correlacion entre el vaciado gastrico y el tamano de las perlas. Un tamano menor de las perlas presenta un vaciado gastrico mas rapido en comparacion con un tamano mayor de las perlas.

[0028] Otros objetivos y ventajas de la presente invencion se pondran de manifiesto a partir de la lectura adicional de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas.

[0029] La expresion “dependiente del pH” a efectos de la presente invencion se define como poseedor de caractensticas (por ejemplo, disolucion) que vanan segun el pH del entorno (por ejemplo, debido a cambios en los medios de disolucion in vitro, o debido al paso de la forma de dosificacion a traves del tracto gastrointestinal).

[0030] La expresion “independiente del pH” a efectos de la presente invencion se define como poseedor de caractensticas (por ejemplo, disolucion) a las que no afecta sustancialmente el pH, por cuanto una diferencia, en cualquier momento determinado, entre una cantidad de metilfenidato liberado con un pH y una cantidad liberada con cualquier otro pH, cuando se miden in vitro usando el Metodo de las Paletas USP de U.S. Pharmacopeia XXII (1990) a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso, no es mayor del 10%.

Breve descripcion de los dibujos

[0031] Los siguientes dibujos son ilustrativos de realizaciones de la invencion y no estan destinados a restringir el alcance de esta ultima segun queda delimitado por las reivindicaciones.

La Figura 1 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con la Formulacion 1 y Ritalin® en funcion del tiempo y cuando estos ultimos se proporcionan en condiciones de ayuno.

La Figura 2 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con la Formulacion 1 y Ritalin® en funcion del tiempo y cuando estos ultimos se proporcionan en condiciones de alimentacion.

La Figura 3 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con la Formulacion 1 en funcion del tiempo y cuando esta ultima se proporciona en condiciones de ayuno y de alimentacion.

La Figura 4 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con Ritalin® en funcion del tiempo y cuando este ultimo se proporciona en condiciones de ayuno y de alimentacion.

La Figura 5 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con la Formulacion 2 en condiciones de ayuno y de alimentacion, y Ritalin® SR en condiciones de ayuno, en funcion del tiempo.

La Figura 6 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con la Formulacion 3 en condiciones de ayuno y de alimentacion, y Ritalin® SR en condiciones de ayuno, en funcion del tiempo.

La Figura 7 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de ayuno, en funcion del tiempo.

La Figura 8 es una comparacion grafica de la concentracion plasmatica media de metilfenidato cuando sujetos de prueba son tratados con las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de alimentacion, en funcion del tiempo.

La Figura 9 es una representacion grafica de un perfil objetivo de concentracion plasmatica del farmaco segun la invencion,

La Figura 10 es una representacion grafica de la correlacion del perfil de disolucion del farmaco in vitro con el perfil

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de absorcion in vivo de la Formulacion 1.

La Figura 11 es una representacion grafica de un perfil de absorcion objetivo de una formulacion segun la invencion. Descripcion detallada

[0032] El metilfenidato (ester metilico del acido a-fenil-2-piperidinacetico) es un derivado de piperidina que esta relacionado estructuralmente con la anfetamina, y esta disponible comercialmente en forma de la sal clorhidrato. El metilfenidato es el psicoestimulante usado mas frecuentemente en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y deficit de atencion. Parece tener una incidencia de efectos positivos mayor y una incidencia de efectos adversos menor que otros psicoestimulantes. Se cree que las formulaciones de metilfenidato de liberacion controlada/modificada de la invencion actuan al incrementar la dopamina y la norepinefrina extracelulares, siendo el mecanismo supuesto de accion el bloqueo de la captacion en los transportadores de los terminales nerviosos.

[0033] Las propiedades farmacologicas del metilfenidato son esencialmente las mismas que las de las anfetaminas. No obstante, por contraposicion a las anfetaminas, el metilfenidato es un estimulante suave del CNS con efectos mas destacados sobre las actividades mentales que las motoras. El metilfenidato contiene isomeros eritro y treo. La accion estimulante locomotora es espedfica de la estereo-estructura, mientras que la inhibicion de la monoaminooxidasa no lo es. Se ha especulado que el mecanismo de la accion estimulante locomotora del metilfenidato puede ser otro diferente a la inhibicion de la monoaminooxidasa. Ciertos estudios sugieren que la inhibicion sinaptica de la captacion de catecolaminas por el d-treo metilfenidato puede estar implicada fundamentalmente en efectos conductuales y presores del farmaco racemico. El metilfenidato promueve un perfil conductual dependiente de la dosis que es comparable en gran medida con el de la anfetamina. La anfetamina, ademas de sus efectos sobre la dopamina, incrementa la norepinefrina y la serotonina extracelulares. Un trabajo reciente indica que la administracion aguda de metilfenidato hace que se incrementen la dopamina y la norepinefrina extracelulares, lo cual es consistente con su supuesto mecanismo de accion como bloqueante de la captacion de los transportadores de terminales nerviosos.

[0034] Se han percibido niveles de pico en sangre tras la administracion de metilfenidato a entre 1 y 3 horas (Faraj et al., 1974; Milberg et al., 1975). La semivida del farmaco esta comprendida entre 2 y 4 horas (Faraj et al., 1974; Hungund et al., 1979; Soldin et al., 1979) en adultos y ninos. Hungund et al. (1979) informaron sobre la farmacocinetica del metilfenidato en cuatro ninos hipercineticos. La semivida media era 2,5 horas. Aunque en este parametro se produda una variabilidad reducida, el aclaramiento corporal variaba en un factor de tres. Esto sugena que los niveles plasmaticos de metilfenidato estan sujetos a un grado considerable de variabilidad entre pacientes.

[0035] La via primaria de metabolismo para el metilfenidato es la desesterificacion en acido ritalmico, lo cual justifica entre el 75% y el 91% del metilfenidato total en la orina. Aparecen otros productos metabolicos a partir de la p- hidroxilacion u oxidacion en la lactama.

[0036] Las formulaciones de metilfenidato de la presente invencion se pueden administrar a ninos de 6 anos y mayores, y preferentemente tienen una duracion de la accion de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 12 horas, preferentemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 horas. La formulacion de metilfenidato de la invencion se debena tomar a la hora del desayuno y esta disenada para sustituir dos dosis independientes de liberacion inmediata de metilfenidato administradas a la hora del desayuno y de la comida. A los pacientes que requieren una administracion de metilfenidato de liberacion inmediata con una frecuencia mayor que dos veces al dfa se les puede proporcionar una dosis adicional de metilfenidato de liberacion inmediata a la hora de la cena, cuando reciban la formulacion de metilfenidato de la invencion. El contenido de las capsulas MLR de Metilfenidato se puede espolvorear sobre comidas blandas antes de la administracion.

[0037] Las preparaciones de liberacion controlada/modificada se pueden usar conjuntamente con cualquier sistema de multipartfculas, tales como granulos, esferoides, perlas, pellets, perlas de resina de intercambio ionico, y otros sistemas de multipartfculas para obtener una liberacion sostenida deseada del agente terapeuticamente activo. Las perlas, granulos, esferoides, o pellets, etcetera, se pueden presentar en una capsula o en cualquier otra forma de dosificacion unitaria adecuada. Una cantidad de las multipartfculas eficaz para proporcionar la dosis deseada de farmaco con el paso del tiempo se puede colocar en una capsula, puede estar contenida en un paquete y se puede espolvorear sobre comida, o se puede incorporar en cualquier otra forma solida oral adecuada, tal como un comprimido. Por otro lado, se puede presentar en forma de un comprimido matricial. Con respecto a todas estas formulaciones opcionales, se desea que la formulacion se prepare de tal manera que una liberacion inmediata inicial de farmaco proporcione un comienzo temprano del efecto, siendo dicho comienzo analogo a una formulacion de liberacion inmediata, y que la formulacion ademas proporcione un componente de liberacion sostenida que mantenga niveles terapeuticamente eficaces del farmaco en el plasma durante la cantidad deseada de tiempo, seguida por una disminucion relativamente rapida de los niveles en plasma sangumeo con respecto a formulaciones tfpicas de liberacion sostenida. Visto como una representacion de tiempo/concentracion in vivo, el nivel plasmatico del farmaco a partir de las formulaciones de la presente invencion tiene el aspecto de una “onda cuadrada”. Preferentemente el componente de liberacion inmediata representa entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 40% de la dosis total y el

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componente de liberacion controlada representa preferentemente entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 70% de la dosis total de metilfenidato contenido en las formulaciones de la presente invencion. En ciertas realizaciones preferidas, que incluyen las realizaciones MLR de la invencion, el componente de liberacion inmediata representa aproximadamente el 40% de la dosis total y el componente de liberacion controlada representa aproximadamente el 60% de la dosis total de metilfenidato contenido en la formulacion.

[0038] En el caso del metilfenidato, se desea que el comienzo de la accion se produzca entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 4 horas, y preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 horas despues de que se haya administrado la forma de dosificacion oral, y se desea ademas que la forma de dosificacion ya no proporcione niveles plasmaticos eficaces de metilfenidato entre aproximadamente 8 y aproximadamente 12, mas preferentemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 horas, despues de la administracion oral de la dosis. De esta manera, la dosis de metilfenidato se puede administrar a un nino por la manana antes de que comience la escuela, proporciona el efecto deseado en el inicio de la jornada escolar, no menguando la accion farmacologica del farmaco hasta despues de que finalice la jornada escolar, y preferentemente antes de la cena de manera que el farmaco no tiene el efecto secundario de actuar como un supresor del apetito.

[0039] Las formulaciones de la presente invencion estan disenadas para producir un aumento rapido a niveles plasmaticos terapeuticos despues de la administracion oral, debido a la disolucion y la absorcion rapidas de la capa exterior, seguidas por un periodo de absorcion reducida y a continuacion de liberacion controlada del nucleo de liberacion inmediata, para mantener niveles plasmaticos terapeuticos. Despues de la absorcion del nucleo de liberacion inmediata, a continuacion los niveles plasmaticos se reducinan rapidamente de acuerdo con la cinetica de eliminacion del metilfenidato.

[0040] En general se reconoce que la mera presencia de una sustancia activa en los fluidos gastrointestinales no garantiza, por sf misma, la biodisponibilidad. La biodisponibilidad, en un sentido mas concreto, es el grado, o la cantidad, en la que se absorbe una sustancia farmacologica en la circulacion sistemica para quedar disponible para un sitio de tejido diana. Para ser absorbida, una sustancia farmacologica activa debe estar en una solucion. El tiempo requerido para que una proporcion determinada de una sustancia farmacologica activa contenida en una unidad de dosificacion entre en solucion en fluidos fisiologicos adecuados se conoce como tiempo de disolucion. El tiempo de disolucion para una sustancia activa de una unidad de dosificacion se determina como la proporcion de la cantidad de sustancia farmacologica activa liberada desde la unidad de dosificacion durante un tiempo especificado por medio de un metodo de prueba realizado en condiciones normalizadas. Los fluidos fisiologicos del tracto gastrointestinal son los medios para determinar el tiempo de disolucion. El tiempo de disolucion del estado actual de la tecnica para composiciones farmaceuticas, y estos procedimientos de prueba, se describen en compendios oficiales a nivel mundial.

[0041] Aunque existen muchos factores diversos que influyen en la disolucion de una sustancia farmacologica a partir de su vehuculo, el tiempo de disolucion determinado para una sustancia farmacologicamente activa a partir de una composicion espedfica es relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes factores que afectan al tiempo de disolucion se encuentran el area superficial de la sustancia farmacologica presentada al medio disolvente de la disolucion, el pH de la solucion, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente espedfico, y las fuerzas impulsoras de la concentracion de saturacion de materiales disueltos en el medio disolvente. De este modo, la concentracion de disolucion de una sustancia farmacologica activa se modifica dinamicamente en este estado de equilibrio cuando los componentes se eliminan del medio de disolucion mediante la absorcion a traves del sitio de tejido. En condiciones fisiologicas, el nivel de saturacion de los materiales disueltos se renueva a partir de la reserva de la forma de dosificacion para mantener una concentracion de disolucion relativamente uniforme y constante en el medio disolvente, proporcionando una absorcion en estado de equilibrio.

[0042] En el transporte a traves de un sitio de absorcion de tejido en el tracto gastrointestinal influyen las fuerzas de equilibrio osmotico de Donnan a ambos lados de la membrana, ya que la direccion de la fuerza impulsora es la diferencia entre las concentraciones de sustancia activa a cada lado de la membrana, es decir, la cantidad disuelta en los fluidos gastrointestinales y la cantidad presente en la sangre. Como los niveles sangumeos estan siendo modificados constantemente por la dilucion, los cambios circulatorios, la acumulacion en tejidos, la conversion metabolica y la excrecion sistemica, el flujo de materiales activos va dirigido desde el tracto gastrointestinal hacia la corriente sangumea.

[0043] A pesar de los diversos factores que influyen tanto en la disolucion como en la absorcion de una sustancia farmacologica, en muchos casos se puede establecer una correlacion importante entre el tiempo de disolucion in vitro determinado para una forma de dosificacion y la biodisponibilidad in vivo. Esta correlacion esta tan firmemente establecida en la tecnica que el tiempo de disolucion ha llegado a ser en general descriptivo del potencial de biodisponibilidad para muchas clases de componentes activos contenidos en una forma de dosificacion particular. A la vista de esta relacion, el tiempo de disolucion determinado para una composicion es una de las caractensticas fundamentales importantes a considerar cuando se evalua si una formulacion de liberacion controlada debena ser someterse a prueba in vivo.

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[0044] Con lo mencionado anteriormente en mente, a continuacion se proporciona la disolucion in vitro del farmaco en varios instantes de tiempo para formulaciones segun la presente invencion:

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

0,25: del 0 al 45%

1: del 5 al 50%

4: del 40 al 90%

8: no menor del 60%

12: no menor del 80%

[0045] En ciertas realizaciones preferidas de la presente invencion, la disolucion in vitro del farmaco en varios instantes de tiempo para formulaciones segun la presente invencion viene dada por:

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

0,25: del 0 al 45%

1: del 10 al 50%

4: del 30 al 80%

8: no menor del 65%

12: no menor del 80%

Recubrimientos de liberacion sostenida

[0046] Por ejemplo, el farmaco se puede incorporar en o sobre un substrato y en el mismo se aplica un recubrimiento de liberacion sostenida. Por ejemplo, el farmaco puede estar contenido dentro de o en un substrato de la siguiente manera: (i) incorporado en esferoides matriciales (por ejemplo, junto con un agente esferonizante farmaceuticamente aceptable tal como celulosa microcristalina), (ii) aplicado como recubrimiento sobre perlas inertes farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, perlas nonpareil); (iii) incorporado en un nucleo de comprimido de liberacion normal; o (iv) incorporado en un nucleo de comprimido que comprende una matriz que incluye un material de vefuculo de liberacion sostenida. Seguidamente, sobre substratos tales como los mencionados en los anteriores puntos (i) a (iv) se aplica un recubrimiento de liberacion sostenida. Las formas de dosificacion de la presente invencion se pueden recubrir opcionalmente con uno o mas materiales adecuados para la regulacion de la liberacion o para la proteccion de la formulacion. En una realizacion, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberacion bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando los mismos se exponen al fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el farmaco en areas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estomago o el intestino delgado. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se disena para conseguir una liberacion optima con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. Tambien es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un area deseada del tracto GI, por ejemplo, el estomago, y liberan el resto de la dosis en otra area del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.

[0047] Las formulaciones segun la invencion que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones tambien pueden comunicar un efecto de accion repetida con lo cual, sobre el recubrimiento enterico, se aplica, en forma de recubrimiento, farmaco no protegido, y el mismo se libera en el estomago, mientras que el resto, que esta protegido por el recubrimiento enterico, se libera mas abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar segun la presente invencion se incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolfmeros de esteres de acido metacnlico, zema, y similares.

[0048] El substrato (por ejemplo, la perla del nucleo del comprimido, la partfcula matricial) que comprende el farmaco se puede recubrir con un material hidrofobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polfmero acnlico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solucion o dispersion organica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25% del substrato de manera que se obtenga un perfil deseado de liberacion sostenida. Dichas formulaciones se describen, por ejemplo, de forma detallada en las patentes U.S. n.° 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al cesionario de la presente invencion e incorporadas a la presente a tttulo de referencia. Las partfculas preferentemente se recubren pelicularmente con un material que permite la liberacion del farmaco de manera que se consigue, en combinacion con las otras propiedades mencionadas, una velocidad de liberacion in vitro y niveles plasmaticos in vivo deseados. Las formulaciones de recubrimiento de liberacion sostenida de la presente invencion debenan ser capaces de producir una pelfcula resistente y continua que sea uniforme y estetica, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no toxica, inerte, y no pegajosa.

[0049] Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberacion sostenida que se pueden usar segun la presente invencion incluyen las patentes US del cesionario n.° 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712.

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PoKmeros de alquilcelulosa

[0050] Los materiales y poKmeros celulosicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrofobos muy adecuados para el recubrimiento de las perlas segun la invencion. Simplemente a modo de ejemplo, un polfmero alquilcelulosico preferido es la etilcelulosa, aunque los expertos apreciaran que se pueden utilizar facilmente otros polfmeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinacion, como un todo o como parte de un recubrimiento hidrofobo segun la invencion.

[0051] Una dispersion acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente organico inmiscible en agua y a continuacion emulsionando el mismo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Despues de la homogeneizacion para generar gotitas submicronicas, el disolvente organico se evapora al vado para formar un pseudolatex. El plastificante no se incorpora en el pseudolatex durante la fase de fabricacion. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar mtimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.

[0052] Otra dispersion acuosa de etilcelulosa esta disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersion durante el proceso de fabricacion. Se prepara una masa fundida en caliente de un polfmero, un plastificante (sebacato de dibutilo), y un estabilizador (acido oleico) en forma de una mezcla homogenea, la cual a continuacion se diluye con una solucion alcalina para obtener una dispersion acuosa que se puede aplicar directamente sobre sustratos.

PoKmeros acrilicos

[0053] El material hidrofobo que comprende el recubrimiento de liberacion controlada puede comprender un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluye, aunque sin caracter limitativo, copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhndrido de acido metacnlico), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo.

[0054] En ciertas realizaciones preferidas, el polfmero acnlico esta compuesto por uno o mas copolfmeros de metacrilato de amonio. Los copolfmeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la tecnica, y se describen en NF XVII como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos amonicos cuaternarios.

[0055] Para obtener un perfil de disolucion deseable, puede que sea necesario incorporar dos o mas copolfmeros de metacrilato de amonio que tengan propiedades ffsicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amonicos cuaternarios con respecto a los esteres (met)acnlicos neutros.

[0056] Ciertos polfmeros del tipo ester de acido metacnlico son utiles para preparar recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar segun la presente invencion. Por ejemplo, existe una familia de copolfmeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres metacnlicos neutros, conocidos tambien como copolfmero de acido metacnlico o metacrilatos polimericos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Rohm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolfmero de acido metacnlico que se hincha y se disuelve en medios acidos. Eudragit® L es un copolfmero de acido metacnlico que no se hincha a aproximadamente un pH < 5,7 y que es soluble a aproximadamente un pH > 6. Eudragit® S no se hincha a aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polfmeros depende del pH, aunque las formas de dosificacion recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.

[0057] En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acnlico comprende una mezcla de dos lacas de resina acnlica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolfmeros de esteres acnlicos y metacnlicos con un bajo contenido de grupos amonicos cuaternarios, siendo la relacion molar de los grupos amonicos con respecto a los restantes esteres (met)acnlicos neutros 1:20 en el Eudragit® RL30D y 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de codigo RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

[0058] Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invencion se pueden mezclar juntas en cualquier relacion deseada para obtener finalmente una formulacion de liberacion sostenida que tenga un perfil de disolucion deseado. Las formulaciones deseables de liberacion sostenida se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un

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recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100% de Eudragit RL, un 50% de Eudragit RL y un 50% de Eudragit RS, y un 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconoceran que tambien se pueden usar otros poftmeros acnlicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

[0059] En realizaciones de la presente invencion en las que el recubrimiento comprende una dispersion acuosa de un material hidrofobo tal como un poftmero de alquilcelulosa o acnlico, la inclusion de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersion acuosa de material hidrofobo mejorara adicionalmente las propiedades ffsicas del recubrimiento de liberacion sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transicion vftrea relativamente alta y no forma peftculas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga recubrimiento de liberacion sostenida antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluida en una disolucion de recubrimiento se basa en la concentracion del agente filmogeno, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 50 por ciento en peso del agente filmogeno. No obstante, la concentracion del plastificante unicamente se puede determinar adecuadamente despues de una experimentacion cuidadosa con la solucion espedfica del recubrimiento y el metodo de aplicacion.

[0060] Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etcetera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.

[0061] Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los poftmeros acnlicos de la presente invencion se incluyen, aunque sin caracter limitativo, esteres de acido cftrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las peftculas formadas a partir de peftculas acnlicas tales como disoluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.

[0062] Se ha observado ademas que la adicion de una cantidad pequena de talco reduce la tendencia de la dispersion acuosa a pegarse durante el procesado, y actua como agente pulidor.

[0063] Cuando la dispersion acuosa de material hidrofobo se usa para recubrir un substrato que incluye el farmaco, por ejemplo, perlas farmaceuticas inertes tales como perlas 18/20 nonpareil, seguidamente una pluralidad de las perlas resultantes solidas de liberacion controlada estabilizadas se puede colocar en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberacion controlada cuando se ingieran y entren en contacto con un fluido del entorno, por ejemplo, fluido gastrico o medios de disolucion. Como alternativa, el substrato puede ser un nucleo de comprimido recubierto con el recubrimiento de liberacion sostenida, y opcionalmente otro agente filmogeno o colorante, tal como Opadry®.

[0064] En formulaciones en las que en el substrato se aplica una dispersion acuosa de un poftmero hidrofobo tal como una alquilcelulosa, se prefiere que el substrato recubierto se cure a una temperatura por encima de la temperatura de transicion vftrea del poftmero plastificado y a una humedad relativa por encima de las condiciones ambientales, hasta que se alcance un punto final en el que la formulacion recubierta obtiene un perfil de disolucion que queda sustancialmente no alterado por la exposicion a condiciones de almacenamiento, por ejemplo, de temperatura y/o humedad elevadas. En general, en dichas formulaciones el tiempo de curado es aproximadamente 24 horas o mayor, y las condiciones de curado pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60° C y una humedad relativa del 85%. En las patentes U.S. n.° 5.273.760, 5.681.585 y 5.472.712 se expone informacion detallada referente a la estabilizacion de dichas formulaciones.

[0065] En formulaciones en las que al substrato se aplica una dispersion acuosa de un poftmero acnlico, se prefiere que el substrato recubierto se cure a una temperatura por encima de la temperatura de transicion vftrea del poftmero plastificado hasta que se alcance un punto final en el que la formulacion recubierta obtiene un perfil de disolucion que queda sustancialmente no alterado por la exposicion a condiciones de almacenamiento, por ejemplo, de temperatura y/o humedad elevadas. En general, el tiempo de curado es aproximadamente 24 horas o mayor, y la temperatura de curado puede ser, por ejemplo, aproximadamente 45° C. En las patentes U.S. n.° 5.286.493, 5.580.578 y 5.639.476 se expone informacion detallada referente a la estabilizacion de dichas formulaciones.

[0066] El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones recubiertas se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrecubrimiento con la dispersion acuosa de material hidrofobo, modificando la manera en la que se adiciona el plastificante a la dispersion acuosa de material hidrofobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobo, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el metodo de

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fabricacion, etcetera. El perfil de disolucion del producto final tambien se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.

[0067] Se preparan esferoides o perlas recubiertas con un agente terapeuticamente activo, por ejemplo, disolviendo el agente terapeuticamente activo en agua y a continuacion pulverizando la solucion sobre un substrato, por ejemplo, perlas 18/20 nonpareil, utilizando un inserto Wuster. Opcionalmente, tambien se adicionan ingredientes adicionales antes del recubrimiento de las perlas para ayudar a la union del farmaco con las perlas, y/o para colorear la solucion, etcetera. Por ejemplo, a la solucion y a la solucion mezclada (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de su aplicacion sobre las perlas, se puede adicionar un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etcetera, con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, disponible comercialmente en Colorcon, Inc.). A continuacion el substrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se puede sobrerrecubrir opcionalmente con un agente de barrera, para separar el agente terapeuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrofobo de liberacion controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es uno que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier agente filmogeno conocido en la tecnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la velocidad de disolucion del producto final.

[0068] A continuacion las perlas se pueden sobrerrecubrir con una dispersion acuosa del material hidrofobo. La dispersion acuosa de material hidrofobo incluye ademas preferentemente una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas de etilcelulosa preformuladas, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease, no es necesario adicionar por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas preformuladas de polfmeros acnlicos tales como Eudragit.

[0069] Las soluciones de recubrimiento contienen preferentemente, ademas del agente filmogeno, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar estetica y distincion en el producto. A la solucion del agente terapeuticamente activo se le puede adicionar color en lugar de, o ademas de la dispersion acuosa de material hidrofobo. Por ejemplo, al Aquacoat se le puede anadir color a traves del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio triturado y opacificantes, tales como dioxido de titanio, anadiendo color con accion de cizalladura en la disolucion polimerica hidrosoluble y a continuacion usando una accion de cizalladura baja sobre el Aquacoat plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier metodo adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invencion. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulacion cuando se usa una dispersion acuosa de un polfmero acnlico se incluyen dioxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de oxido de hierro. No obstante, la incorporacion de pigmentos puede aumentar el efecto de retardo del recubrimiento.

[0070] La dispersion acuosa plastificada de material hidrofobo se puede aplicar sobre el substrato que comprende el agente terapeuticamente activo mediante pulverizacion usando cualquier equipo de pulverizacion adecuado conocido en la tecnica. En un metodo preferido, se usa un sistema de lecho fluidificado Wuster en el que un chorro de aire, inyectado desde por debajo, fluidifica el material del nucleo y lleva a cabo el secado mientras se pulveriza el recubrimiento de polfmero acnlico. Preferentemente se aplica una cantidad suficiente de la dispersion acuosa de material hidrofobo para obtener una liberacion sostenida predeterminada del agente terapeuticamente activo (es decir, farmaco) cuando el substrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, fluido gastrico, teniendo en cuenta las caractensticas ffsicas del agente terapeuticamente activo, la manera de incorporacion del plastificante, etcetera. Despues del recubrimiento con el material hidrofobo, a las perlas se les aplica opcionalmente otro sobrerrecubrimiento de un agente filmogeno, tal como Opadry. Este sobrerrecubrimiento, en caso de que se proporcione, se hace para reducir sustancialmente la aglomeracion de las perlas.

[0071] En la liberacion del farmaco desde la formulacion de liberacion sostenida se puede influir ademas, es decir, la misma se puede ajustar a una velocidad deseada, mediante la adicion de uno o mas agentes modificadores de la liberacion, o proporcionando uno o mas conductos a traves del recubrimiento. La relacion de material hidrofobo con respecto a material hidrosoluble se determina, entre otros factores, por la velocidad de liberacion requerida y las caractensticas de solubilidad de los materiales seleccionados.

[0072] Los agentes modificadores de la liberacion que funcionan como agentes porogenos pueden ser organicos o inorganicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los agentes porogenos pueden comprender uno o mas materiales hidrofilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

[0073] Los recubrimientos de liberacion sostenida pueden incluir tambien agentes promotores de la erosion tales como almidon y gomas.

[0074] Los recubrimientos de liberacion sostenida tambien pueden incluir materiales utiles para realizar laminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliesteres lineales de acido carbonico en los que en la cadena polimerica se vuelven a producir grupos carbonato.

[0075] El agente modificador de la liberacion tambien puede comprender un polfmero semipermeable.

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[0076] En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberacion se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metalicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

[0077] Los recubrimientos de liberacion sostenida de la presente invencion tambien pueden incluir unos medios de salida que comprendan por lo menos un conducto, orificio, o similares. El conducto se puede formar por metodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. n.° 3.845.770, 3.916.889, 4.063.064, y 4.088.864. El conducto puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elfptica, irregular, etcetera.

[0078] El substrato se puede preparar por medio de un agente esferonizante junto con el ingrediente de agente activo que se puede esferonizar para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material comercializado como Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, ademas de los ingredientes activos y el agente esferonizante, los esferoides tambien pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polfmeros de baja viscosidad, hidrosolubles, son bien conocidos para aquellos expertos en la tecnica farmaceutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta hidrosoluble, tal como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) los esferoides pueden contener un polfmero insoluble en agua, especialmente un polfmero acnlico, un copolfmero acnlico, tal como un copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo o etilcelulosa. En dichas realizaciones, en general el recubrimiento de liberacion sostenida incluira un material insoluble en agua tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zema.

[0079] Segun la presente invencion, la formulacion de metilfenidato de liberacion controlada/modificada se prepara como una formulacion de liberacion de multiples capas (MLR) que comprende perlas inertes recubiertas. A continuacion, se describe en lmeas generales un resumen de un metodo de fabricacion de dicha formulacion. En primer lugar, se preparan perlas de metilfenidato de liberacion inmediata (IR) pulverizando una solucion de metilfenidato en agua sobre perlas de azucar en un secador de lecho fluidificado con una carga de farmaco de aproximadamente el 8%. El proceso de pulverizacion se lleva a cabo en un secador de lecho fluidificado, equipado con una columna Wuster. Se aplica un sobrerrecubrimiento claro de HPMC usando un material Opadry® (por ejemplo, Opadry® Clear (Formula n.°: YS-1- 7006)), hasta obtener un aumento de peso de aproximadamente el 1%. A continuacion, a las perlas IR se les aplica un recubrimiento de liberacion controlada, el cual convierte las mismas en perlas de liberacion controlada (CR). Esto se consigue pulverizando una solucion de Eudragit® RS 30 D, citrato de trietilo (plastificante) y talco (sustancia mejoradora de la fluxibilidad), sobre las perlas IR. Seguidamente, las perlas recubiertas se curan para obtener una velocidad de liberacion estabilizada del agente terapeuticamente activo. En realizaciones preferidas de la presente invencion en las que el recubrimiento CR utiliza una resina acnlica para controlar la liberacion del farmaco, las perlas CR en esta fase se someten a un curado en horno a una temperatura por encima de la Tg del polfmero acnlico plastificado, del periodo de tiempo requerido, determinandose experimentalmente los valores optimos de la temperatura y el tiempo para la formulacion particular. En ciertas realizaciones de la presente invencion, los productos estabilizados se obtienen a traves de un curado en horno realizado a una temperatura de aproximadamente entre 40 y 50°C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas o mayor. A continuacion se aplica un recubrimiento enterico sobre las perlas CR para convertir las mismas en perlas CR con recubrimiento enterico (ECCR). Esto se consigue pulverizando una solucion de dispersion de Eudragit® L 30 D-55, citrato de trietilo (plastificante) y talco (sustancia mejoradora de la fluxibilidad) sobre las perlas CR. Finalmente, sobre las perlas ECCR se aplica un recubrimiento de liberacion inmediata (al que se hace referencia como, por ejemplo, Recubrimiento superior IR). Esto se consigue pulverizando una solucion de metilfenidato en agua sobre perlas EC cR.

[0080] Los resultados de estudios iniciales muestran que esta formulacion es estable a temperatura ambiente (25° C, RH del 60%) y condiciones aceleradas (40°C, RH del 75%).

Matrices de liberacion sostenida

[0081] Una formulacion de liberacion sostenida puede comprender una matriz que incluye el farmaco y un vehuculo de liberacion sostenida (el cual puede comprender uno o mas materiales hidrofobos, tales como una alquilcelulosa y/o un polfmero acnlico segun se ha definido previamente en el presente documento). Los materiales adecuados para ser incluidos en una matriz de liberacion sostenida dependeran del metodo usado para formar la matriz.

[0082] Los materiales adecuados para ser incluidos en las matrices de liberacion sostenida, ademas del farmaco, incluyen:

(A) materiales hidrofilos y/o hidrofobos, tales como gomas; alquilcelulosas; eteres de celulosa, incluyendo hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas; resinas acnlicas, incluyendo todos los copolfmeros y polfmeros acnlicos antes descritos, y materiales derivados de protemas. Esta lista no pretende ser exclusiva, y la intencion es que la misma incluya cualquier material hidrofobo o material hidrofilo farmaceuticamente aceptable que sea capaz de comunicar el perfil deseado de liberacion sostenida del farmaco. La forma de dosificacion puede comprender, por ejemplo, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 80% en peso de dicho material.

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El material hidrofobo puede ser un poUmero acnlico farmaceuticamente aceptable, incluyendo, aunque sin caracter limitativo, copoKmeros de acido acnlico y acido metacnlico, metacrilato de metilo, copoKmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copoKmero de alquilamina acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), poli(acido metacnlico)(anhndrido)), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhndrido de acido metacnlico), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En un ejemplo, el material hidrofobo se selecciona de entre materiales tales como hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores. En otro ejemplo, el material hidrofobo es una alquilcelulosa.

(B) hidrocarburos sustituidos o no sustituidos digeribles, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres de glicerilo de acidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales o sinteticas, alcoholes polihndricos, incluyendo polialquilenglicoles. La forma de dosificacion oral puede contener hasta un 60% (en peso) de dicho material. En ciertas realizaciones, en las formulaciones de la matriz se incluyen una combinacion de dos o mas materiales de hidrocarburos. Si se incluye un material de hidrocarburo adicional, el mismo se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y sinteticas, acidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos.

[0083] Los hidrocarburos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrofilas y/o hidrofobas mas o menos pronunciadas, y tienen un punto de fusion de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 200°C, preferentemente entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 90°C.

[0084] A efectos de la presente invencion, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que es normalmente solido a temperatura ambiente, y tiene un punto de fusion de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 100°C. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino y cera carnauba.

[0085] El alcohol alifatico puede ser, por ejemplo, alcohol launlico, alcohol miristflico, o alcohol esteanlico, cetflico y/o cetoesteanlico. La cantidad de alcohol alifatico, si se incluye en la presente forma de dosificacion oral, se determinara, tal como anteriormente, segun la velocidad precisa de liberacion del farmaco requerida. En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral contiene entre el 20% y el 50% (en peso) de alcohol alifatico. Cuando en la forma de dosificacion oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del por lo menos un alcohol alifatico y el por lo menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20% y el 50% (en peso) de la dosificacion total.

[0086] En una de las realizaciones, la relacion, por ejemplo, de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa o resina acnlica con respecto al por lo menos un alcohol alifatico/polialquilenglicol determina, en un grado considerable, la velocidad de liberacion del farmaco a partir de la formulacion.

[0087] Los polialquilenglicoles adecuados incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol. El peso molecular promedio en numero del por lo menos un polialquilenglicol se prefiere entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000.

[0088] Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion controlada tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios granuladores, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la tecnica farmaceutica.

[0089] Para facilitar la preparacion de una forma solida de dosificacion oral, de liberacion sostenida, se puede usar cualquier metodo de preparacion de una formulacion matricial conocida para los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporacion en la matriz se puede efectuar, por ejemplo, (a) formando granulos que comprendan por lo menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble y farmaco o una sal del farmaco; (b) mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene granulos con por lo menos un alcohol alifatico C12-C36; y (c) opcionalmente, comprimiendo y conformando los granulos. Preferentemente, los granulos se forman por granulacion por via humeda de la hidroxialquilcelulosa/ farmaco con agua. En una realizacion particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua adicionada durante la etapa de granulacion por via humeda es preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso en seco del farmaco.

[0090] Se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una de las celulosas microcristalinas adecuadas es, por ejemplo, el material comercializado como Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation). Ademas del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides tambien pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polfmeros hidrosolubles, de baja viscosidad, seran bien conocidos para aquellos expertos en la tecnica farmaceutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta, hidrosoluble, tal como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) los esferoides pueden contener un polfmero insoluble en agua, especialmente un polfmero acnlico,

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un copoUmero acnlico, tal como un copoUmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichos ejemplos, el recubrimiento de liberacion sostenida incluira generalmente un material hidrofobo tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zema.

Matrices por extrusion de masas fundidas

[0091] Tambien se pueden preparar matrices de liberacion sostenida por medio de tecnicas de granulacion de masas fundidas o extrusion de masas fundidas. Dichas formulaciones se describen en la solicitud de patente U.S. n.° de serie 08/334.209, presentada el 4 de noviembre de 1994, y en la solicitud de patente U.S. n.° de serie 08/833.948, presentada el 10 de abril de 1997. Generalmente, las tecnicas de granulacion de masas fundidas implican la fusion de un material hidrofobo normalmente solido, por ejemplo, una cera, y la incorporacion de un farmaco en polvo en el mismo. Para obtener una forma de dosificacion de liberacion sostenida, puede que sea necesario incorporar una sustancia hidrofoba adicional, por ejemplo, etilcelulosa o un polfmero acnlico insoluble en agua, en el material hidrofobo fundido de cera. En la patente US n.° 4.861.598, cedida al cesionario de la presente invencion, se encuentran ejemplos de formulaciones de liberacion sostenida preparadas a traves de tecnicas de granulacion de masas fundidas.

[0092] El material hidrofobo adicional puede comprender una o mas sustancias termoplasticas de tipo cera, insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o mas sustancias termoplasticas de tipo cera que sean menos hidrofobas que dicha o dichas sustancias de tipo cera, insolubles en agua. Para conseguir una liberacion constante, las sustancias individuales de tipo cera de la formulacion debenan ser sustancialmente no degradables e insolubles en jugos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberacion. Sustancias utiles, de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor que aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).

[0093] Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida puede contener tambien cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la tecnica farmaceutica. Las cantidades de estos materiales adicionales seran suficientes para proporcionar el efecto deseado en la formulacion deseada. Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida que incorpore multipartfculas extruidas en fusion tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la tecnica farmaceutica, en cantidades de hasta aproximadamente el 50% en peso del material en partfculas si asf se desea.

[0094] En la publicacion Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos espedficos de vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificacion oral.

[0095] La preparacion de una matriz adecuada extruida en fusion puede incluir, por ejemplo, las etapas de mezclar el analgesico farmacologico (es decir, el farmaco) junto con por lo menos un material hidrofobo y preferentemente el material hidrofobo adicional para obtener una mezcla homogenea. A continuacion, la mezcla homogenea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos ablandar la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuacion, la mezcla homogenea resultante se extruye para formar hebras. La masa extruida preferentemente se enfna y corta en multipartfculas a traves de cualesquiera medios conocidos en la tecnica. Las hebras se enfnan y cortan en multipartfculas. A continuacion, las multipartfculas se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruida tiene un diametro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una liberacion sostenida del agente terapeuticamente activo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas. Las multipartfculas se pueden dividir en dosis unitarias colocandolas en una capsula de gelatina, o se pueden comprimir en una forma de comprimido adecuada.

[0096] Un proceso opcional para preparar las extrusiones de masas fundidas incluye la introduccion dosificada directa en una extrusora, de un material hidrofobo, un agente terapeuticamente activo, y un aglutinante opcional; el calentamiento de la mezcla homogenea; la extrusion de la mezcla homogenea para formar de este modo hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogenea; el corte de las hebras en partfculas que tienen un tamano de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y la division de dichas partfculas en dosis unitarias. En este aspecto de la invencion, se realiza un procedimiento de fabricacion relativamente continuo.

[0097] El diametro de la apertura o acceso de salida de la extrusora tambien se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruidas. Ademas, no es necesario que la parte de salida de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcetera. Las hebras salientes se pueden reducir a partfculas usando una cortadora de hilo caliente, una guillotina, etcetera.

[0098] El sistema de multipartfculas extruidas en fusion se puede presentar, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides, o pellets dependiendo del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente invencion, las expresiones “multipardcula(s) extruida(s) en fusion” y “sistema(s) de multipartfculas extruidas en fusion” y “partfculas

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extruidas en fusion” se referiran a una pluralidad de unidades, preferentemente en un intervalo de un tamano y/o formas similares y que contengan uno o mas agentes activos y uno o mas excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrofobo tal como se ha descrito en la presente memoria. En relacion con esto, las multipartfculas extruidas en fusion estaran comprendidas en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm en cuanto a longitud y tendran un diametro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartfculas extruidas en fusion pueden tener cualquier forma geometrica dentro de este intervalo de tamanos. Alternativamente, la masa extruida simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapeuticamente activo sin la necesidad de ninguna etapa de esferonizacion.

[0099] En un ejemplo, se preparan formas de dosificacion oral de manera que incluyen una cantidad eficaz de multipartfculas extruidas en fusion dentro de una capsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartfculas extruidas en fusion en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberacion sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el jugo gastrico.

[0100] En otro ejemplo, una cantidad adecuada de la masa extruida de multipartfculas se comprime para obtener un comprimido oral usando equipos convencionales de formacion de comprimidos que usan tecnicas normalizadas. Las tecnicas y composiciones para realizar comprimidos (por compresion y moldeados), capsulas (de gelatina dura y blanda) y pfldoras se describen tambien en Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

[0101] Todavfa en otro ejemplo, a la masa extruida se le puede dar la forma de comprimidos tal como se expone en la patente U.S. n.° 4.957.681 (Klimesch, et. al.), descrita de forma mas detallada anteriormente.

[0102] Opcionalmente, los comprimidos o sistemas de multipartfculas extruidas en fusion, de liberacion sostenida, se pueden recubrir, o la capsula de gelatina se puede recubrir adicionalmente, con un recubrimiento de liberacion sostenida tal como los recubrimientos de liberacion sostenida descritos anteriormente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrofobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por ciento, aunque el sobrerrecubrimiento puede ser mayor dependiendo, entre otras cosas, de las propiedades ffsicas del compuesto analgesico farmacologico particular utilizado y de la velocidad de liberacion deseada.

[0103] Las formas de dosificacion unitarias, extruidas en fusion, pueden incluir ademas combinaciones de multipartfculas extruidas en fusion que contengan uno o mas de los agentes terapeuticamente activos dados a conocer anteriormente, antes de la encapsulacion. Ademas, las formas de dosificacion unitaria tambien pueden incluir una cantidad de un agente terapeuticamente activo de liberacion inmediata para obtener un afecto terapeutico rapido. El agente terapeuticamente activo de liberacion inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets independientes dentro de una capsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de las multipartfculas despues de la preparacion de las formas de dosificacion (por ejemplo, recubrimiento de liberacion controlada o basado en matriz). Las formas de dosificacion unitarias tambien pueden contener una combinacion de perlas de liberacion controlada y multipartfculas matriciales para conseguir un efecto deseado.

[0104] Preferentemente, las formulaciones de liberacion sostenida de la presente invencion liberan lentamente el agente terapeuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gastricos, y a continuacion a fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones extruidas en fusion de la invencion se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, el material hidrofobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobo, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el metodo de fabricacion, etcetera.

[0105] En otro ejemplo, el material extruido en fusion se prepara sin la inclusion del agente terapeuticamente activo, el cual se adiciona posteriormente a la masa extruida. Tfpicamente, dichas formulaciones tendran el agente terapeuticamente activo mezclado junto con el material matricial extruido, y a continuacion se formanan comprimidos de la mezcla para proporcionar una formulacion de liberacion lenta. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapeuticamente activo incluido en la formulacion sea sensible a temperaturas necesarias para ablandar el material hidrofobo y/o el material retardante.

[0106] Los sustratos tambien se pueden preparar a traves de una tecnica de peletizacion con aglutinante fundido. En tales circunstancias, el farmaco activo en un estado finamente dividido se combina con un aglutinante (tambien en forma de partfculas) y otros ingredientes inertes opcionales, y a continuacion, la mezcla se peletiza, por ejemplo, mediante tratamiento mecanico de la mezcla en un mezclador de alto cizallamiento para formar los pellets (granulos, esferas). Despues de esto, los pellets (granulos, esferas) se pueden cribar para obtener pellets del tamano requerido. El material aglutinante se encuentra preferentemente en forma de partfculas y tiene un punto de fusion por encima de aproximadamente 40° C. Entre las sustancias aglutinantes adecuadas se incluyen, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, otras grasas hidrogenadas, esteres de acidos grasos, gliceridos de acidos grasos, y similares.

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[0107] Las potencias propuestas de las formulaciones de metilfenidato de la invencion pueden ser, por ejemplo, 10, 15, 20 y 30 mg. En formulaciones de multipartfculas de metilfenidato MLR de la invencion, los tamanos de capsula y los pesos de relleno propuestos para dichas potencias de dosificacion son los siguientes:

Potencia: Peso del relleno Tamano de la capsula

10 mg: 100 mg 4

15 mg: 150 mg 3

20 mg: 200 mg 2

30 mg: 300 mg 1

[0108] En ciertas realizaciones preferidas de la presente invencion, en la formulacion farmacologica se incluye una cantidad eficaz del farmaco en forma de liberacion inmediata. La forma de liberacion inmediata del farmaco se incluye en una cantidad que es eficaz para acortar el tiempo hasta la concentracion maxima del farmaco en la sangre (por ejemplo, plasma), de tal manera que el tiempo hasta Tmax se acorta hasta un tiempo, por ejemplo, de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 horas. Incluyendo una cantidad de farmaco de liberacion inmediata en la formulacion, el tiempo hasta el comienzo de la accion se reduce significativamente, y es el mismo o anterior que el correspondiente del tratamiento convencional IR de referencia (Ritalin IR).

[0109] En dichas realizaciones, sobre los substratos (por ejemplo, multipartfculas o comprimidos) de la presente invencion se puede aplicar como recubrimiento una cantidad eficaz del farmaco en forma de liberacion inmediata. Por ejemplo, cuando la liberacion extendida del farmaco desde la formulacion sea debida a un recubrimiento de liberacion controlada, la capa de liberacion inmediata se puede aplicar como sobrerrecubrimiento por encima del recubrimiento de liberacion controlada. Por otro lado, la capa de liberacion inmediata se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de substratos en donde el farmaco se incorpora en una matriz de liberacion controlada. Cuando una pluralidad de los substratos de liberacion sostenida que comprenden una dosis unitaria eficaz del farmaco (por ejemplo, sistemas de multipartfculas que incluyen pellets, esferas, perlas y similares) se incorporan en una capsula de gelatina dura, la parte de liberacion inmediata de la dosis del farmaco se puede incorporar en la capsula de gelatina mediante la inclusion de la cantidad suficiente de farmaco de liberacion inmediata en forma de polvo o granulado dentro de la capsula. Como alternativa, la propia capsula de gelatina se puede recubrir con una capa de liberacion inmediata del farmaco. Los expertos en la materia reconocenan todavfa otras maneras alternativas de incorporar la parte de farmaco de liberacion inmediata en la dosis unitaria. Se considera que dichas alternativas quedan cubiertas por las reivindicaciones adjuntas.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

[0110] Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invencion.

Ejemplo 1 (comparativo) Perlas de liberacion inmediata de HCl de metilfenidato

[0111]

TABLA 1

Ingredientes: %

Clorhidrato de metilfenidato: 15,0

Perlas de azucar 14/18: 80,0

Opadry® claro YS-1-7006: 5,0

Agua: cantidad suficiente

Total: 100,0

1. Cargar un recubridor Wurster de Lecho Fluidificado Niro-Aeromatic Strea 1 con PG Nupareil® de malla 14/18 (esferas de azucar NF).

2. Recubrir las perlas a 60°C pulverizando una solucion de clorhidrato de metilfenidato (12% peso/peso) y Opadry claro (4% peso/peso) en agua.

3. Una vez que se completa el recubrimiento, permitir que las perlas se sequen a 60°C durante 2 o 3 minutos.

4. Enfriar las perlas en un plato llano a temperatura ambiente.

5. Romper las masas aglomeradas si es que existiera alguna.

6. Tamizar las perlas a traves de un tamiz de malla 10 Tyler (abertura de 1,77 mm) y a continuacion a traves de un tamiz de malla 20 Tyler (abertura de 850 micrometres) para eliminar finos.

7. Aplicar un recubrimiento superior a las perlas pulverizando una solucion de solucion coloreada de Opadry claro (4% peso/peso) hasta obtener un aumento de peso teorico del 1% peso/peso.

Despues de completar el sobrerrecubrimiento, seguidamente las perlas se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.

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Se realizo una prueba de la disolucion sobre las capsulas IR rellenas con perlas usando el Aparato 1 USP (metodo del cestillo) en 500 ml de jugo gastrico simulado sin enzima, 100 rpm a 37°C. Los resultados son los siguientes:

TABLA 2

Tiempo (minutos): % HCl de Metilfenidato disuelto

10: 92,7

20: 95,7

30: 97,7

45: 98,5

Los resultados de la disolucion tal como se exponen en la tabla anterior indican que el 98,5% del clorhidrato de metilfenidato se disolvio en 45 minutos.

Ejemplo 2 (comparativo) Perlas de liberacion controlada (CR) de HCl de metilfenidato con recubrimiento de polimero acrilico

[0112]

TABLA 3

Ingredientes: %

Perlas IR de metilfenidato: 86,20

Eudragit® RS 30 D: 8,63

Citrato de trietilo: 1,72

Talco: 3,45

Agua: cantidad suficiente

Total: 100,00

El recubrimiento de liberacion controlada se fabrica de la manera siguiente:

1. El Eudragit® RS 30 D se plastifica con citrato de trietilo y talco aproximadamente 30 minutos.

2. Una carga de las perlas IR se carga en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado Aeromatic con una boquilla de pulverizacion de 1 mm y las perlas se recubren hasta obtener un aumento de peso de ~8%.

3. Al completarse el recubrimiento, las perlas se curan durante 24 horas a entre 40 y 45°C.

A continuacion las perlas se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.

[0113] Se realizo una prueba de disolucion sobre las capsulas CR rellenadas con perlas usando el siguiente Aparato USP (metodo del cestillo). Las capsulas se colocaron en 500 ml de jugo gastrico simulado sin enzima, durante las primeras 2 horas a 100 rpm y 37°C y a continuacion se colocaron en 500 ml de fluido intestinal simulado sin enzima durante el resto del periodo de prueba. Los resultados son los siguientes:

TABLA 4

Tiempo (horas): HCl de metilfenidato disuelto

1: 6,9

2: 16,2

3: 26,1

4: 35,7

6: 59,8

8: 74,7

12: 75,4

18: 82,5

24: 92,8

[0114] Los resultados de la disolucion tal como se exponen en la tabla anterior indican que el 92,8% de clorhidrato de metilfenidato se disolvio en 24 horas.

Ejemplos 3 y 4 (comparativos) Dependencia de la velocidad de liberacion del HCl de metilfenidato a partir de perlas de liberacion controlada (CR) con respecto a la cantidad de recubrimiento de polimero acrilico

[0115] Ajustando la cantidad aplicada de Eudragit® RS 30 D, se puede ajustar la velocidad de liberacion. Este efecto se ilustra en los siguientes Ejemplos 3 y 4:

TABLA 5

Ingredientes: %

Ejemplo 3: Ejemplo 4

Perla IR de HCl de metilfenidato: 91,2 94,0

Eudragit® RS 30 D: 5,8 3,9

Citrato de trietilo: 1,0 0,7

Talco: 2,0 1,4

Agua: - -

Total: 100,0 100,0

[0116] El metodo de fabricacion de las perlas de liberacion controlada de los Ejemplos 3 y 4 es similar al metodo descrito para el Ejemplo 2, variando la proporcion de perlas y de Eudragit® RS 30 D.

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[0117] Las perlas curadas se introdujeron como relleno en capsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.

Los resultados de la disolucion, realizados bajo condiciones identicas a las observadas para el Ejemplo 2, se muestran a continuacion:

10 TABLA 6

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

Ejemplo 3: Ejemplo 4

1: 18,7 49,5

2: 35,1 73,3

3: 49,0 81,5

4: 60,6 85,2

6: 75,7 90,4

8: 77,3 90,7

12: 82,1 92,8

[0118] Los resultados de la disolucion tal como se exponen en la tabla anterior, indican que el 82,1% y el 92,8% respectivamente de clorhidrato de metilfenidato se disuelve en 12 horas. No obstante, la liberacion de farmaco del Ejemplo 4 fue significativamente mas rapida en los instantes de tiempo 1,2, 3, 4, 6 y 8 horas.

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Ejemplo 5 (comparativo) Perlas de liberacion controlada (CR) con recubrimiento enterico (EC) - Perlas EC«CR

[0119]

TABLA 7

Ingredientes: %

Perlas CR de metilfenidato: 83,2

Eudragit® L 30 D55: 9,9

Citrato de trietilo: 2,0

Talco: 4,9

Agua: Cantidad suficiente

Total: 100,0

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A continuacion se describe el procedimiento de recubrimiento enterico:

1. El Eudragit® L 30 D 55 se plastifica con citrato de trietilo y talco aproximadamente 30 minutos.

25 2. Una carga de las perlas CR de metilfenidato se carga en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado

Aeromatic con una boquilla de pulverizacion de 1 mm y las perlas se recubren hasta un aumento de peso de ~9%.

3. Al completarse el recubrimiento, las perlas se curan durante 18 horas a 40°C.

4. A continuacion las perlas curadas se tamizan a traves de unos tamices de malla 10 Tyler (abertura de 1,7 mm) y de malla 20 Tyler (abertura de 850 micrometros) para eliminar todos los finos.

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[0120] Se realizo la prueba de disolucion sobre las capsulas con relleno de perlas CR usando el Aparato 1 USP (metodo del cestillo) en 500 ml a 100 rpm y 37°C usando SGF sin enzima durante las primeras 2 horas y SlF sin enzima 35 durante el resto del periodo de prueba. Los resultados se muestran a continuacion:

TABLA 8

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

: Lote 1 | Lote 2 | Lote 3

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Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

Lote 1: Lote 2 Lote 3

1: 0,4 1,0 2,0

2: 2,2 5,4 7,4

3: 18,8 27,8 61,3

4: 36,7 48,3 87,0

6: 59,5 75,5 98,8

8: 76,9 90,1 100,0

12: 82,3 99,6 -

[0121] Los resultados de la disolucion tal como se han expuesto en la tabla anterior indican que en el jugo gastrico se disuelve muy poco farmaco despues del recubrimiento enterico y que el perfil de disolucion de las perlas CR se ha modificado.

Ejemplo 6 FORMULACIONES PARA ENSAYOS CLfNICOS

[0122] Los siguientes Ejemplos 6A, 6B y 6C exponen las formulaciones desarrolladas y sometidas a prueba en estudios clmicos.

Ejemplo 6A: (Perlas IR*EC*CR) Recubrimiento de liberacion inmediata (IR) de perlas de metilfenidato de liberacion controlada con recubrimiento enterico (EC«CR)

[0123] La formulacion (Perlas IR»EC»CR), a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulacion 1, es una capsula que contiene perlas de liberacion multicapa que tienen componentes tanto de liberacion inmediata como de liberacion controlada. Esta constituida por una perla de liberacion controlada que tiene un recubrimiento enterico para retardar la disolucion hasta despues del vaciado gastrico. La perla de liberacion controlada con recubrimiento enterico tiene un recubrimiento superior de liberacion inmediata para proporcionar una velocidad inicial de absorcion igual a o mayor que las perlas de liberacion inmediata IR de Ritalin®. El componente de liberacion inmediata representa el 40% de la dosis total por perla y el componente de liberacion controlada representa el 60%.

TABLA 9

Ingredientes: %

Perlas de HCl de Metilfenidato de Liberacion Controlada con recubrimiento Enterico: 91,4

Clorhidrato de metilfenidato USP: 6,5

Opadry® claro YS-1-7006: 2,1

Agua: Cantidad suficiente

Total: 100,0

[0124] A continuacion se describe la aplicacion de un recubrimiento de liberacion inmediata por encima de las perlas Cr con Recubrimiento Enterico:

1. Disolver HCl de metilfenidato USP y Opadry en agua con movimiento de agitacion.

2. Cargar perlas EC»CR en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado Aeromatic.

3. Pulverizar las perlas con la solucion de recubrimiento usando una boquilla de pulverizacion de 1 mm a una temperatura no mayor de 50°C.

4. Una vez que se ha completado el recubrimiento, enfriar las perlas a temperatura ambiente y pasarlas a traves de tamices Tyler de malla 10 y 12 para eliminar finos.

[0125] A continuacion las perlas se introdujeron como relleno en una capsula de gelatina dura a un peso de 20 mg.

[0126] Se realizo la prueba de disolucion sobre las capsulas rellenadas con perlas de la Formulacion 1 usando el Aparato 1 USP (metodo del cestillo) a 100 rpm, 500 ml a 37°C - jugo gastrico simulado sin enzima la 1a y la 2a horas; de la 3a hora en adelante fluido intestinal simulado sin enzima.

[0127] Los resultados son los siguientes:

TABLA 10

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

5 minutos: 37,0

10 minutos: 38,0

15 minutos: 39,0

30 minutos: 40,0

60 minutos: 40,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tiempo (horas): % HCl de metilfenidato disuelto

2: 40,1

3: 51,4

4: 61,0

6: 75,6

8: 87,0

12: 87,5

Los resultados de la disolucion tal como se exponen en la tabla anterior indican un comienzo rapido sobre la disolucion, seguido por una accion prolongada.

Ejemplo 6B: (Mezcla de IR + EC«CR) Combinacion de perlas de metilfenidato de liberacion inmediata (IR) y perlas de metilfenidato de liberacion controlada con recubrimiento enterico (EC«CR)

[0128] Las perlas de liberacion controlada con recubrimiento enterico (EC»CR) descritas en el Ejemplo 5 se pueden mezclar con las perlas de liberacion inmediata (IR) descritas en el Ejemplo 1 en proporciones variables, y se pueden colocar en capsulas para obtener la forma de dosificacion mezclada final, (Mezcla de IR + EC»CR), a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulacion 2. La Formulacion 2 se diseno para proporcionar una velocidad de absorcion de la parte de liberacion controlada mas rapida que la Formulacion 1. El componente de liberacion inmediata representa el 35% de la dosis total por capsula y el componente de liberacion controlada representa el 65%.

[0129] Se realizo la prueba de disolucion y los resultados comparativos se muestran en la siguiente Tabla 11.

Ejemplo 6C: (Perlas IR«CR) Recubrimiento de liberacion inmediata (IR) de perlas de metilfenidato de liberacion controlada (CR)

[0130] La formulacion de las perlas IR»CR, a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulacion 3, es una capsula que contiene perlas individuales constituidas por un recubrimiento superior de liberacion inmediata y un nucleo de liberacion controlada, y esta disenada para proporcionar una velocidad intermedia de absorcion de la parte de liberacion controlada entre la correspondiente de las formulaciones de liberacion controlada de las Formulaciones 1 y 2. El componente de liberacion inmediata representa el 30% de la dosis total por perla y el componente de liberacion controlada representa el 70%.

[0131] El recubrimiento superior de liberacion inmediata se aplica a perlas CR tal como se describe en el Ejemplo 6A para la Formulacion 1.

[0132] En la siguiente Tabla 11 se muestran los perfiles de disolucion de las Formulaciones 1 a 3 y el Ritalin® SR, usado como comparador. Las horas 1 y 2 se producen en 500 ml de fluido gastrico simulado. El fluido intestinal simulado (500 ml) se usa a partir de la tercera hora en adelante. Los resultados de la prueba de disolucion confirmaron el perfil de disolucion in vitro anticipado.

Tabla 11. Disolucion Comparativa de Formulaciones

Tiempo (horas): Ritalin SR Formulacion 1 Formulacion 2 Formulacion 3

10 min: 21,4 38,0 32,0 28,6

30 min: 31,4 40,0 36,7 34,0

1: 45,7 40,0 38,2 40,5

2: 62,3 40,1 40,4 57,6

3: 75,8 51,4 68,1 70,6

4: 79,5 61,0 86,4 79,5

6: 88,0 75,6 95,4 89,6

8: 90,7 87,0 96,2 92,7

12: 91,3 87,5 97,0 93,1

Ejemplo 7 Comparacion segun cuatro factores de la formulacion 1 monodosis (con alimentacion y en ayuno) con dos dosis de Ritalin IR (con alimentacion y en ayuno)

[0133] Se investigo la biodisponibilidad de capsulas MLR de Metilfenidato en un estudio ciego de cuatro factores que comparo la formulacion de dosificacion unica de 20 mg de la Formulacion 1 en condiciones de alimentacion y en ayuno con dos dosis (separadas por 4 horas) de Ritalin® IR.

[0134] A voluntarios varones sanos se les administro una dosis unica de la Formulacion 1 de 20 mg o dos dosis de 10 mg de metilfenidato de liberacion inmediata administradas con una separacion de cuatro horas en condiciones tanto de alimentacion como en ayuno (n=12). Las condiciones “de alimentacion” indican que la formulacion de prueba se administro a los sujetos despues de que hubieran ingerido un desayuno rico en grasas. Despues de un ayuno nocturno

5

10

15

20

25

30

35

de por lo menos 10,0 horas, a cada uno de los sujetos varones normales, sanos, no fumadores, se le administraron los siguientes tratamientos segun el esquema de aleatorizacion de 4 tratamientos de diseno Williams.

Tratamiento 1: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la Formulacion 1, por la manana en condiciones de ayuno.

Tratamiento 2: Producto de Referencia: comprimido de 10 mg, de liberacion inmediata de metilfenidato, Ritalin® (Novartis), por la manana y 4 horas mas tarde, en condiciones de ayuno.

Tratamiento 3: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la Formulacion 1, administrada 5 minutos despues de un desayuno rico en grasas.

Tratamiento 4: Producto de Referencia: comprimido de 10 mg, de liberacion inmediata de metilfenidato, Ritalin® (Novartis), por la manana y 4 horas mas tarde, administrado 5 minutos despues de un desayuno rico en grasas.

[0135] Entre los periodos de estudio se produjo un periodo de lavado de siete dfas. Durante cada periodo de estudio, de cada sujeto se tomaron muestras de sangre (1 x 5 ml cada uno) en un espacio de una hora antes de la dosificacion y a 0,250; 0,500; 0,750; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 3,50; 4,00; 4,50; 5,00; 6,00; 7,00; 8,00; 10,0; 12,0; 16,0; 24,0 horas postdosis para la Formulacion 1, y en predosis, 0,250; 0,500; 0,750; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 3,50; 4,00; 4,50; 5,00; 6,00; 7,00; 8,00; 10,0; 12,0; 16,0; 24,0 horas postdosis para el Ritalin® IR. De cada muestra de sangre se recogio plasma y el mismo se almaceno en un congelador a -20°C hasta que se analizo en relacion con la concentracion plasmatica de metilfenidato. El analisis de las concentraciones plasmaticas de metilfenidato se realizo usando cromatograffa de gases/espectrometna de masas (GC/MS).

[0136] En las Tablas 12 y 13, para condiciones de ayuno y de alimentacion respectivamente, se muestran, en funcion del tiempo, las concentraciones plasmaticas medias, las desviaciones estandar y los coeficientes de variacion.

[0137] Estos datos se presentan graficamente en las Figuras 1 a 4. La Figura 1 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para la Formulacion 1 y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 2 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para la Formulacion 1 y el Ritalin® en condiciones de alimentacion. La Figura 3 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para la Formulacion 1 en condiciones de alimentacion y de ayuno. La Figura 4 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para el Ritalin® en condiciones de alimentacion y de ayuno.

Tabla 12. Concentraciones plasmaticas medias (pg/ml) de metilfenidato: formulacion 1 y Ritalin® IR (en ayuno)

Tiempo de la muestra (h): Formulacion 1 Ritalin

Concentracion: SD(+) CV(%) Concentracion SD(+) CV(%)

0,000: 0,00 0,00 - 0,00 0,00 -

0,250: 0,00 0,00 - 0,00 0,00 -

0,500: 817,53 801,84 98,08 883,96 686,65 77,68

0,750: 2268,79 1128,12 49,72 2485,74 828,38 33,33

1,00: 3108,79 756,66 24,34 3468,74 1172,28 33,8

1,50: 3597,88 740,36 20,58 4388,04 998,86 22,76

2,00: 3675,60 1315,29 35,78 4289,39 1144,40 26,68

2,50: 3469,81 882,62 25,44 4121,37 1014,57 24,62

3,00: 3573,56 1031,61 28,87 3528,56 863,25 24,46

3,50: 3637,01 1008,73 27,74 3020,93 716,36 23,71

4,00: 3604,03 1071,59 29,73 2747,91 698,95 25,44

4,50: 3494,44 1069,13 30,60 2958,49 799,89 27,04

5,00: 3446,41 1069,50 31,03 4394,22 603,40 36,49

5,50: - - - 5525,84 1766,58 31,97

6,00: 3421,13 1166,25 34,09 5927,06 1955,99 33,00

6,50: - - - 5528,41 1758,49 31,81

7,00: 3422,32 958,42 28,00 4860,45 1482,24 30,30

8,00: 3338,59 724,49 21,70 3795,34 1500,79 39,54

10,0: 2858,42 612,21 21,42 2223,48 926,11 41,65

12,0: 2073,97 536,08 25,85 1334,71 523,37 39,21

16,0: 1180,67 502,11 42,53 455,86 287,79 63,13

24,0: 275,87 201,51 73,04 55,10 99,99 181,46

Tabla 13. Concentraciones plasmaticas medias (pg/ml) de metilfenidato: formulacion 1 y Ritalin® IR (con ___________________________________alimentacion) __________________________________

Tiempo de la muestra (h): Formulacion 1 Ritalin

Concentracion: SD(+) CV(%) Concentracion SD(+) CV(%)

0,000: 0,00 0,00 - 0,00 0,00 -

0,250: 0,00 0,00 - 53,12 133,84 251,95

0,500: 291,66 271,58 93,11 1256,61 1602,66 127,54

5

10

15

20

25

30

35

40

Tiempo de la muestra (h): Formulacion 1 Ritalin

Concentracion: SD(+) CV(%) Concentracion SD(+) CV(%)

0,750: 910,22 653,80 71,83 2984,60 3406,53 114,14

1,00: 1580,66 983,13 62,20 3400,39 2301,87 67,69

1,50: 2760,68 797,24 28,88 5205,16 1882,17 36,16

2,00: 3098,73 874,49 28,22 5146,55 1617,43 31,43

2,50: 3655,68 982,31 26,87 5157,11 1227,99 23,81

3,00: 3625,88 797,35 22,00 4546,61 932,94 20,52

3,50: 3717,71 951,58 25,60 4184,34 1080,71 25,83

4,00: 3650,63 875,97 23,99 3652,57 1023,22 28,01

4,50: 3627,41 835,40 23,03 3811,27 1103,83 28,96

5,00: 3430,14 783,72 22,85 5158,45 1714,53 33,24

5,50: - - - 5982,98 1618,65 27,05

6,00: 3418,03 937,07 27,42 6228,81 1591,64 25,55

6,50: - - - 6054,32 1919,95 31,71

7,00: 4218,94 775,86 18,39 5538,57 1741,02 31,43

8,00: 4679,67 1126,52 24,07 4350,90 1611,95 37,05

10,0: 3953,58 1045,56 27,10 2577,66 896,59 34,78

12,0: 2610,98 902,53 34,57 1521,52 611,54 40,19

16,0: 1372,86 737,71 53,74 577,90 334,26 57,84

24,0: 334,79 306,63 91,59 94,23 144,99 153,86

Resultados experimentales

[0138] Se calcularon parametros farmacocineticos basandose en los datos del estudio de cuatro factores. Se calcularon AUC0-t(pg»h/ml), AUC0-inf(pg»h/ml), AUCt/inf(%), Cmax (pg/ml), Tmax (horas), T1/2 el (horas), Kel (hora-1), TLIN (horas) y LQCT (horas) tal como se describe a continuacion.

[0139] A efectos de la presente invencion, los siguientes terminos estan destinados a tener los siguientes significados:

Analisis de datos farmacocineticos y analisis estadistico

[0140]

AUCo-t Area bajo la curva de concentracion-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la ultima

concentracion diferente a cero (esto se corresponde con el area bajo la curva de concentracion- tiempo, durante el intervalo de dosificacion de la formulacion de prueba para formulaciones tanto de liberacion controlada como de liberacion inmediata)

AUC0 -inf Area bajo la curva de concentracion-tiempo desde el tiempo cero hasta infinito.

I.C. Intervalo de confianza

CV Coeficiente de variacion

Cmax Concentracion observada maxima

Kel Constante de velocidad de eliminacion

LQCT El ultimo tiempo de concentracion cuantificable

SD Desviacion estandar

TLIN El instante de tiempo en el que comienza la eliminacion logantmico-lineal

Ti/2el Tiempo para la Cmax observada

Tiempo de muestreo Tiempo postdosis de la recogida de plasma basandose en parametros a estudiar Tiempo planificado El tiempo predeterminado (de reloj) en el que se deben tomar las muestras

Tiempo real El tiempo exacto (de reloj) en el que se tomo la muestra

[0141] Las desviaciones de tiempo durante el muestreo para farmacos con una Tmax < 4 horas se trataron de la manera siguiente:

entre 0 y 6 horas postdosis, el tiempo de muestreo se uso en el analisis estadistico si el retardo entre el tiempo real y el planificado de recogida de sangre era < 10%. Por encima de 6 horas postdosis, el tiempo de muestreo se uso en el analisis estadistico si el retardo entre el tiempo real y el planificado de recogida de plasma era < 15%. Cuando se usaron tiempos de muestreo en los casos de criterios de aceptacion descritos anteriormente, se usaron los elementos de muestreo corregidos cuando se realizaron calculos de parametros farmacocineticos. Los tiempos de muestreo estan presentes en las tablas de concentracion y los graficos del informe estadistico.

[0142] Se calcularon la media, la desviacion estandar (SD), y el coeficiente de variacion (CV) para concentraciones plasmaticas de metilfenidato para cada tiempo de muestreo y tratamiento. Asimismo, se calcularon la media, la SD, y el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

CV para los AUCo-t (pg»h/ml), AUCo-inf (pg»h/ml), Cmax (pg/ml), Tmax (horas), T1/2el (horas), K ei (hora-1), TLIN (horas) y LQCT (horas). A continuacion se explica e\ calculo de estos parametros farmacocineticos.

Areas bajo las curvas de concentracion-tiempo

[0143] El AUCo-t se calculo usando la regla trapezoidal lineal.

[0144] Se obtuvo el AUCo-1 en el que t es el tiempo (t) de la ultima concentracion (Ct) medible (diferente de cero) para cada tratamiento.

[0145] El AUCo-inf se calculo como:

Ct

AUCo-t + -------

Kel

En la que Ct = la ultima concentracion diferente de cero para ese tratamiento, AUCo-t = el AUC desde el tiempo cero hasta el tiempo de la ultima concentracion diferente de cero para ese tratamiento y Kel = la constante de velocidad de eliminacion.

Concentracion observada maxima y tiempo de la concentracion pico observada

[0146] Se determinaron la concentracion observada maxima, Cmax, y el tiempo observado para alcanzar la concentracion pico, Tmax, para cada sujeto y para cada tratamiento.

Semivida y constante de velocidad de eliminacion

[0147] Para calcular la constante de velocidad de eliminacion (Kel), se llevaron a cabo analisis de regresion lineal sobre el logaritmo natural (Ln) de valores de concentracion plasmatica (y) con respecto al tiempo (x). Se realizaron calculos entre un instante de tiempo en el que se produjeron los inicios de la fase de eliminacion logantmico-lineal (LQCT). La Kel se tomo como la pendiente multiplicada por (-1) y la semivida aparente (T1/2el) como o,693/Kel.

TLIN y LQCT

[0148] Para cada sujeto y para cada tratamiento se determinaron TLIN, el instante de tiempo en el que comienza la eliminacion logantmico-lineal, y LQCT, el tiempo de la ultima concentracion cuantificable.

Porcentaje de farmaco absorbido

[0149] Se calculo el porcentaje de farmaco absorbido en cada tiempo de muestreo (t) a traves del metodo de Wagner-Nelson modificado, implementado en el software Kinetica, version 2.o.1 segun la siguiente formula:

Ct + (Kel x AUCo-t)

---------------------------------x 1oo

(Kel x AUCo-inf)

[0150] Todos los ANOVA se realizaron con el procedimiento de Modelos Lineales Generales (GLM) SAS. Para todos los analisis, los efectos se consideraron estadfsticamente significativos si la probabilidad asociada a “F” era menor que o,o5o. Basandose en las comparaciones por pares de los datos de AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformados por ln, se determinaron las relaciones relativas de las medias geometricas, calculadas segun la formulacion “e(X'Y x 1oo”, asf como los intervalos de confianza geometricos del 9o%.

Resultados

[0151] La concentracion plasmatica de metilfenidato sin variaciones despues de la administracion de la formulacion de liberacion controlada Formulacion 1 alcanzo la concentracion maxima (Cmax) a una media de 3,27 horas en condiciones de ayuno y 7,29 horas en condiciones de alimentacion, reflejando un perfil de absorcion bifasica. La concentracion plasmatica de metilfenidato sin variaciones despues de la administracion de dos dosis de la formulacion de liberacion inmediata (Ritalin® IR) alcanzo la concentracion maxima (Cmax) a 5,96 horas en condiciones de ayuno y 3,54 horas en condiciones de alimentacion. Cuando la determinacion de Cmax se limito a la primera dosis de metilfenidato de liberacion inmediata, la Tmax fue de 1,71 horas en condiciones de ayuno y 1,63 horas en condiciones de alimentacion.

[0152] En las siguientes Tablas 14 y 15 se resumen los parametros farmacocineticos completos de la Formulacion 1 de 20 mg de metilfenidato de liberacion controlada y los 10mg de metilfenidato de liberacion inmediata (Ritalin® IR) en condiciones de alimentacion y de ayuno.

5 ________________Tabla 14. Parametros Farmacocineticos para la Formulacion 1_________________

Parametros: Formulacion 1 (en ayuno) Media + SD CV (%) Formulacion 1 (con alimentacion) Media ± SD CV (%)

AUC0-t (pg.h/ml): 48493,8o + 1343o,27 27,69 54686,38 + 15118,66 27,65

AUC0-inf (pg.h/ml): 51213,86 + 1326o,14 26,59 57931,47 + 16762,54 28,94

Cmax (pg/ml): 441o,25 + 1188,68 26,95 4879,37 + 1o27,85 21,o7

Tmax (h): 3,27 + 2,54 77,64 7,29 + 1,29 17,65

Kel (h-1): o,1672 + o,o339 2o,25 o,1812 + o,o392 21,65

T1/2 el (h): 4,32 + o,96 22,18 4,o6 + 1,25 3o,91

Tabla 15. Parametros Farmacocineticos para Ritalin® IR

DITAI IM® r*M 10/ \ DITAI IM®/nAn

Parametros: RITALIN® (en ayuno) Media + SD CV (%) RITALIN® (con alimentacion) Media + SD CV (%)

AUC0-t (pg.h/ml): 44644,22 + 138o6,82 3o,93 52781,49 + 15194,94 28,79

AUC0-inf (pg.h/ml): 46466,23 + 14o12,73 3o,16 54783,17 + 15311,o8 27,95

Cmax (pg/ml): 6536,o4 + 1669,29 25,54 7571,74 + 1534,58 2o,27

Tmax (h): 5,96 + o,54 9,o9 3,54 + 2,42 68,43

Kel (h-1): o,2481 + o,o55o 22,17 o,2449 + o,o719 29,37

T1/2 el (h): 2,93 + o,71 24,1o 3,o8 + o,96 31,26

[0153] Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de AUCo-t 10 transformados por ln muestran una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, el AUCo-t del tratamiento 1 fue significativamente diferente con respecto al AUCo-t de los tratamientos 2 y 3. No obstante el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para este parametro. En la siguiente Tabla 16 se resumen los analisis estadfsticos realizados sobre los datos:

15

TABLA 16

AUC0-t (pg«h/ml): TRT 1 con respecto al TRT 2 TRT 3 con respecto al TRT 4 TRT 1 con respecto al TRT 3

Relacion: 1o9,9o% 1o4,o8% 88,65%

I.C. Geometrico del 90%: 1o2,59% a 117,74% 97,15% a 111,5o% 82,75% a 94,97%

[0154] Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de AUCo-inf transformados por ln muestran una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro.

20 Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, el AUCo-inf del tratamiento 1 fue significativamente diferente con respecto al AUCo-inf de los tratamientos 2 y 3. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para este parametro. Los analisis estadfsticos realizados sobre los datos se resumen en la siguiente Tabla 17:

25 TABLA 17

AUC0-inf (pg«h/ml): TRT 1 con respecto al TRT 2 TRT 3 con respecto al TRT 4 TRT 1 con respecto al TRT 3

Relacion: 111,65% 1o5,86% 88,85%

I.C. Geometrico del 90%: 1o4,o9% a 119,95% 98,7o% a 113,55% 82,84% a 95,3o%

[0155] Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de Cmax transformados por ln muestran una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, la Cmax del tratamiento 1 no fue significativamente diferente con respecto a 3o la Cmax del tratamiento 3. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas para la Cmax cuando se compararon los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4. Los analisis estadfsticos realizados sobre los datos se resumen en la siguiente Tabla 18:

TABLA 18

Cmax (pg/ml): TRT 1 con respecto al TRT2 TRT 3 con respecto al TRT 4 TRT 1 con respecto al TRT 3

Relacion: 67,48% 64,38% 89,37%

I.C. Geometrico del 90%: 6o,28% a 75,54% 57,51% a 72,o7% 79,83% a 1oo,o4%

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45

50

[0156] El ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de Tmax detectaron una diferencia estad^sticamente significativa entre tratamientos para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, y los tratamientos 1 y 3 para este parametro.

[0157] El ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de T1/2 el detectaron una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 3 para T1/2el. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4 para este parametro.

[0158] Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de Kel muestran una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4, aunque no para los tratamientos 1 y 3.

Resumen y analisis

[0159] En la siguiente Tabla 19 se resumen las relaciones de AUC y Cmax de la Formulacion 1 de 20 mg de metilfenidato de liberacion controlada en condiciones de alimentacion y de ayuno. En la siguiente Tabla 20 se resume una comparacion de las relaciones de AUC y Cmax para 10 mg de metilfenidato de liberacion inmediata (Ritalin® IR) y la Formulacion 1 en condiciones de ayuno. La Tabla 21 muestra las relaciones comparativas para 10 mg de metilfenidato de liberacion inmediata (Ritalin® IR) y la Formulacion 1 en condiciones de alimentacion.

Tratamiento 1 (Formulacion 1, en ayuno) con respecto al Tratamiento 3 (Formulacion 1, con alimentacion)

[0160] Los ANOVA detectaron diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para el AUC0-t, el AUC0- inf y la Cmax, transformados por ln, y el Tmax, la Kel, y el T1/2el no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 3 para el AUC0-t y el AUC0-M transformados por ln y el Tmax no transformado. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para la Cmax transformada por ln y la Kel y el T1/2el no transformados. Se observo que todas las relaciones de las formulaciones, asf como los intervalos de confianza geometricos del 90% del AUC0-t, el AUC0-inf y la Cmax medias relativas del producto de prueba (Formulacion 1, en ayuno) con respecto al producto de referencia (Formulacion 1, con alimentacion) estaban comprendidos entre el 80 y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 19:

Tabla 19. Formulacion 1 (con alimentacion) con respecto a Formulacion 1 (en ayuno)

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1: 112,80% 112,54% 111,90%

I.C. Geometrico del 90%2: 105,29% a 120,84% 104,93% a 120,71% 99,96% a 125,27%

'Calculada usando medias geometricas segun la formula: eL™rmulacion l(con alimentacion) 2Intervalo de Confianza Geometrico del 90% usando datos transformados por ln: -Formulacion 1(en ayunojj ^ qq

Tratamiento 1 (Formulacion 1, en ayuno) con respecto al Tratamiento 2 (Ritalin®, en ayuno)

[0161] Los ANOVA detectaron diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para el AUC0-t, el AUC0- inf y la Cmax, transformados por ln, y el Tmax, la Kel, y el T1/2el no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 para todos los parametros. Con la excepcion de Cmax, se observo que todas las relaciones de las formulaciones asf como los intervalos de confianza geometricos del 90% del AUC0-t y el AUC0-M medias relativas del producto de prueba (Formulacion 1) con respecto al producto de referencia (Ritalin) estaban comprendidos entre el 80 y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 20:

TABLA 20. Formulacion 1 (en ayuno) ^ con respecto al Ritalin® (en ayuno)

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1: 109,90% 111,65% 67,48%

I.C. Geometrico del 90%2: 102,59% a 117,74% 104,09% a 119,75% 60,28% a 75,54%

1Calculada usando medias geometricas segun la formula: eL™rmulacion 1L(ayun°)J-Ritalin IR L(ayuno)jx100 2Intervalo de Confianza Geometrico del 90% usando datos transformados por log

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Tratamiento 3 (Formulacion 1, con alimentacion) con respecto al Tratamiento 4 (Ritalin®, con alimentacion)

[0162] Los ANOVA detectaron diferencias estad^sticamente significativas entre tratamientos para el AUCo-t, el AUCo- inf y la Cmax, transformados por ln, y el Tmax, la Kel, y el T1/2el no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estad^sticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para todos los parametros con la excepcion del AUCo-t y el AUCo-inf transformados por ln. Con la excepcion del Cmax, se observo que todas las relaciones de las formulaciones asf como los intervalos de confianza geometricos del 90% de las AUCo-t y AUCo-inf medias relativas del producto de prueba (Formulacion 1) con respecto al producto de referencia (Ritalin) estaban comprendidos entre el 8o% y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 21:

TABLA 21. Formulacion 1 (con alimentacion) con respecto al Ritalin® IR: con alimentacion)

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1: 1o4,o8% 1o5,86% 64,38%

I.C. Geometrico del 90%2: 97,15% a 111,5o% 98,7o% a 113,55% 57,51% a 72,o7%

'Calculada usando medias geometricas segun la formula: eL™rmulacion l(con alimeniaci°n) - 2Intervalo de Confianza Geometrico del 9o% usando datos transformados por log: xitann ir (con aumentacionjj ^ qq

Conclusiones

[0163] La revision de las curvas de tiempo individuales del MPH en plasma indica lo siguiente:

Las concentraciones plasmaticas de MPH a las 12 horas eran mayores en la Formulacion 1 que en el Ritalin IR en todos los sujetos, en condiciones tanto de alimentacion como de ayuno.

[0164] Se puso de manifiesto un perfil bifasico en condiciones de ayuno en 7-1o/12 sujetos y en 8-1o/12 en condiciones de alimentacion. La curva media que muestra una meseta estable en condiciones de ayuno no es por lo tanto totalmente representativa de los perfiles individuales. Por esta razon el recubrimiento enterico dio origen a un perfil bifasico en algunos sujetos incluso en condiciones de ayuno.

[0165] En condiciones de ayuno la velocidad aparente de aumento del MPH en plasma fue equivalente a, o mas rapida que, la correspondiente del Ritalin IR en 8/12 sujetos en condiciones de ayuno y 4-5/12 sujetos en condiciones de alimentacion. Las curvas medias que demuestran una velocidad equivalente de aumento en condiciones de ayuno y un aumento mas lento en condiciones de alimentacion reflejaron por lo tanto de forma considerable los perfiles individuales.

[0166] La biodisponibilidad de la Formulacion 1 con respecto al Ritalin IR fue aceptable en condiciones tanto de alimentacion como de ayuno (AUCinf Relativa 1o6% y 112%). Se produjo un aumento del AUC tanto de la Formulacion 1 como del Ritalin cuando los mismos se proporcionaron con alimentos (13,1% y 17,9% respectivamente).

[0167] La Formulacion 1 tema un perfil de tiempo de concentracion plasmatica media del MPH mas prolongado que las dos dosis de Ritalin IR. Una comparacion del estudio cruzado indica que la Formulacion 1 tiene tambien un perfil mas prolongado que el Ritalin SR.

[0168] En condiciones de ayuno la Formulacion 1 tema una velocidad inicial media de aumento del MPH en plasma que es similar al Ritalin IR y una meseta relativamente plana hasta 8 horas postdosis.

[0169] En condiciones de alimentacion, el aumento inicial del MPH en plasma de la Formulacion 1 fue mas lento que en condiciones de ayuno y la meseta mostro un perfil bifasico. Esto era consistente con las predicciones de que el recubrimiento enterico retardana la liberacion del componente de liberacion controlada y de que este retardo sena mayor en condiciones de alimentacion (permitiendo que, debido al componente IR, el pico de concentracion plasmatica inicial cayera antes del inicio de la liberacion del componente de liberacion controlada).

[0170] La formulacion 1 da como resultado tanto una velocidad inicial rapida de aumento de la concentracion plasmatica de metilfenidato como una duracion prolongada. La transformacion de un perfil de meseta prolongada en condiciones de ayuno a un perfil bifasico en condiciones de alimentacion, se produce tal como se predijo. Por esta razon la Formulacion 1 tiene el potencial de cumplir los objetivos duales de un comienzo rapido y una duracion prolongada que se consideran caractensticas deseables de una formulacion de metilfenidato de liberacion controlada para el tratamiento de ADD/ADHD.

[0171] Un estudio piloto inicial de la biodisponibilidad completado en voluntarios sanos adultos ha confirmado que una unica dosis de 2o mg de esta formulacion tiene un grado equivalente de absorcion a dos dosis de metilfenidato de liberacion inmediata (1o mg) administradas con un intervalo de 4 horas. Las concentraciones plasmaticas maximas con la formulacion de liberacion controlada son similares a las correspondientes obtenidas con la primera dosis de metilfenidato de liberacion inmediata y a partir de aproximadamente 1o horas postdosis, son mayores que las correspondientes que se producen tras la segunda dosis de metilfenidato de liberacion inmediata.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

[0172] Los resultados indican el potencial de que una unica dosis matutina de esta formulacion produzca efectos clmicos que sean por lo menos equivalentes a los correspondientes de dos dosis de metilfenidato de liberacion inmediata administradas en el desayuno y a la hora de la comida, con una duracion de accion que puede reducir la necesidad de una tercera dosis de metilfenidato de liberacion inmediata mas tarde durante el dfa.

Ejemplo 8 Comparacion de cinco factores de la formulacion 2 monodosis (con alimentacion y en ayuno), la formulacion 3 monodosis (con alimentacion y en ayuno) y el Ritalin SR monodosis (en ayuno)

[0173] Se llevo a cabo un estudio ciego de cinco factores que comparo una dosis unica de la Formulacion 2, 20 mg, tanto con alimentacion como en ayuno, una dosis unica de la Formulacion 3, 20 mg, tanto con alimentacion como en ayuno, y una dosis unica de 20 mg de Ritalin SR en ayuno. Segun la bibliograffa publicada y comentarios anecdoticos de medicos, el Ritalin SR se usa en menos del 20% de pacientes tratados con metilfenidato.

[0174] A doce voluntarios varones sanos se les administro una dosis unica o bien de la Formulacion 2 o bien de la Formulacion 3 de 20 mg con un intervalo de cuatro horas en condiciones tanto de alimentacion como de ayuno (n=12), o bien metilfenidato de 20 mg de liberacion lenta (Ritalin SR) en condiciones de ayuno. Condiciones “de alimentacion” indican que la formulacion de prueba se administro a los sujetos despues de que hubieran comido un desayuno rico en grasas. Despues de un ayuno nocturno de por lo menos 10,0 horas, a cada uno de los sujetos varones, normales, sanos, no fumadores, se le administro los siguientes tratamientos segun un esquema de aleatorizacion de cinco tratamientos de diseno Williams.

Tratamiento 1: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la 2, por la manana en condiciones de ayuno.

Tratamiento 2: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la

2, por la manana, en condiciones de alimentacion.

Tratamiento 3: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la

3, en condiciones de ayuno.

Tratamiento 4: Producto de Prueba: capsula de 20 mg, de liberacion controlada de metilfenidato, de la 3, en condiciones de alimentacion.

Tratamiento 5: Producto de Referencia: Ritalin SR (Novartis) en comprimido de 20 mg de liberacion lenta de metilfenidato en condiciones de ayuno.

[0175] Entre los periodos de estudio se produjo un periodo de lavado de siete dfas. Durante cada periodo de estudio, de cada sujeto se tomaron muestras de sangre (1 x 5 ml cada uno) en el espacio de una hora antes de la dosificacion y a 0,250; 0,500; 0,750; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 3,50; 4,00; 4,50; 5,00; 6,00; 7,00; 8,00; 10,0; 12,0; 16,0; 24,0 horas postdosis. De cada muestra de sangre se recogio plasma y el mismo se almaceno en un congelador a -20°C hasta que se analizo en relacion con la concentracion de metilfenidato plasmatica.

[0176] Los datos se presentan graficamente en las Figuras 5 a 8. La Figura 5 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para la Formulacion 2 en condiciones de ayuno y de alimentacion y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 6 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para la Formulacion 3 en condiciones de ayuno y de alimentacion y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 7 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de ayuno. La Figura 8 presenta la concentracion plasmatica media con respecto al tiempo para las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de alimentacion.

Formulacion

[0177] En las siguientes Tablas 22 a 24 se resumen los parametros farmacocineticos completos de los 20 mg de metilfenidato de liberacion controlada (Formulacion 2 y 3) en condiciones de alimentacion y de ayuno, y para los 20mg de metilfenidato de liberacion lenta (Ritalin® SR) en condiciones de ayuno.

Tabla 22. Parametros farmacocineticos para la formulacion 2


: Tratamiento 1, en Ayuno Tratamiento 2, con Alimentacion

: Parametros Media + SD CV (%) Media ± SD CV (%)

AUC0: t (pg.h/ml) 48190,73 + 11668,71 24,21 53452,63 + 12820,39 23,98

AUC0: inf (pg.h/ml) 49787,07 + 12053,23 24,21 55690,49 + 12691,52 22,79

Cmax: (pg.h/ml) 7498,57 + 1968,38 26,25 6879,09 + 1486,53 21,61

Tmax: (h) 3,63 + 0,57 15,70 6,42 + 1,08 16,89

Kel: (h-1) 0,2391 + 0,0428 17,91 0,2321 + 0,0342 14,75

T1/2: (h) 3,00 + 0,64 21,32 3,05 + 0,48 15,74

Tabla 23. Parametros farmacocineticos para la formulacion 3

Parametros: Tratamiento 3, en Ayuno Media + SD CV (%) Tratamiento 4, con Alimentacion Media + SD CV (%)

5

10

15

20

25

30

35

40


: Tratamiento 3, en Ayuno Tratamiento 4, con Alimentacion

: Parametros Media + SD CV (%) Media ± SD CV (%)

AUC0: t (pg.h/ml) 48057,06 + 14743,87 30,68 54128,75 + 14787,94 27,32

AUC0: inf (pg.h/ml) 49984,68 + 14873,03 29,76 56315,66 + 14779,59 26,24

Cmax: (pg.h/ml) 6080,97 + 2048,60 33,69 6959,07 + 1559,34 22,41

Tmax: (h) 3,46 + 0,89 25,76 4,42 + 0,56 12,62

Kel: (h-1) 0,2009 + 0,0468 23,32 0,2057 + 0,0390 18,97

T1/2: (h) 3,65 + 0,97 26,52 3,49 + 0,70 20,01

Tabla 24. Parametros farmacocineticos para el Ritalin SR®

Parametros: Media + SD CV (%)

AUC0-t (pg.h/ml): 47404,51 + 12754,66 26,91

AUC0-inf (pg.h/ml): 49252,17 + 12841,52 26,07

Cmax (pg/ml): 6783,09 + 1496,65 22,06

Tmax (h): 3,50 + 0,43 12,18

Kel (h-1): 0,2282 + 0,0320 14,01

T1/2 el (h): 3,10 + 0,47 15,14

[0178] Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de Cmax transformados por ln muestran una diferencia estad^sticamente significativa entre tratamientos para este parametro. Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, la Cmax del tratamiento 3 fue significativamente diferente con respecto a la Cmax de los tratamientos 4 y 5. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para Cmax cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 2 o el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 25 se resumen los analisis estadfsticos realizados sobre los datos:

TABLA 25

Cmax (pg/ml): TRT 1 con respecto a TRT 2 TRT 3 con respecto a TRT 4 TRT 1 con respecto a TRT 5 TRT 3 con respecto a TRT 5

Relacion: 103,73% 84,78% 109,25% 87,40%

I.C. Geometrico del 90%: 98,94% a 115,14% 78,59% a 91,45% 101,28% a 117,85% 81,05% a 94,26%

[0179] El ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de Tmax transformados por ln detectaron una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2, y los tratamientos 3 y 4 para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para Tmax cuando se compara el tratamiento 1 con respecto al 3 o el tratamiento 3 con respecto al 5.

[0180] El ANOVA realizado sobre los datos de T1/2 el detecto una diferencia estadfsticamente significativa entre

tratamientos para este parametro. El Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente

significativas entre los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, y los tratamientos 1 y 5 para T1/2el. No obstante, el Test

de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para este parametro.

[0181] El ANOVA realizado sobre los datos de Kel muestra una diferencia estadfsticamente significativa entre

significativas entre los tratamientos para Kel cuando se comparan los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, o los

tratamientos 1 y 5. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para este parametro.

[0182] El ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de AUCo-t transformados por ln muestran una diferencia estadfsticamente significativa entre tratamientos para este parametro. Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, el AUCo-t de los tratamientos 1 y 3 fue significativamente diferente con respecto al AUCo-t de los tratamientos 2 y 4 respectivamente. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para AUCo-t cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 5, o el tratamiento 3 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 26 se resumen los analisis estadfsticos realizados sobre los datos:

TABLA 26

AUC0-t (pg h/ml): Tratamiento 1 con respecto a Tratamiento 2 Tratamiento 3 con respecto a Tratamiento 4 Tratamiento 1 con respecto a Tratamiento 5 Tratamiento 3 con respecto a Tratamiento 5

Relacion: 89,21% 88,23% 101,82% 100,63%

5

10

15

20

25

30

35

40

AUCo-t (pgh/ml): Tratamiento 1 con respecto a Tratamiento 2 Tratamiento 3 con respecto a Tratamiento 4 Tratamiento 1 con respecto a Tratamiento 5 Tratamiento 3 con respecto a Tratamiento 5

I.C. Geometrico del 90%: 84,o3% a 94,71% 83,1o% a 93,67% 95,91% a 1o8,1o% 94,81% a 1o6,81%

[0183] El ANOVA y el Test de Rango Multiple de Duncan realizados sobre los datos de AUCo-inf transformados por In muestran una diferencia estad^sticamente significativa entre tratamientos para este parametro. Segun el Test de Rango Multiple de Duncan, el AUCo-inf de los tratamientos 1 y 3 fue significativamente diferente con respecto al AUCo-inf de los tratamientos 2 y 5 respectivamente. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para AUCo-inf cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 3, o el tratamiento 3 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 27 se resumen los analisis estadfsticos realizados sobre los datos:

TABLA 27

AUC0-inf (pgh/ml): TRT 1 con respecto a TRT 2 TRT 3 con respecto a TRT 4 TRT 1 con respecto a TRT 5 TRT 3 con respecto a TRT 5

Relacion: 88,33% 88,14% 1o1,14% 1oo,82%

I.C. Geometrico del 90%: 83,5o% a 93,44% 83,32% a 93,24% 95,61% a 1o6,99% 95,33% a 1o6,63%

Tratamiento 1 (Formulacion 2, en ayuno) con respecto al Tratamiento 2 (Formulacion 2, con alimentacion)

[0184] Los ANOVA detectaron diferencias estadfsticamente significativas entre las condiciones de alimentacion y ayuno, tratamientos 1 y 2, para AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformadas por ln y Tmax, T1/2el y Kel no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 para AUCo-t y AUCo-inf transformadas por ln y para Tmax no transformada. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para Cmax transformada por ln y T1/2el y Kel no transformados. Se observo que todas las relaciones de las formulaciones, asf como los intervalos de confianza geometricos del 9o% de las AUCo-t, AUCo-inf y Cmax medias relativas estaban comprendidos entre el 8o% y el 125%, tal como se muestra a continuacion en la Tabla 28. De este modo, parece que la alimentacion aumenta el nivel de absorcion de metilfenidato para la Formulacion 2. No obstante, este efecto de la alimentacion fue menor del 2o% por termino medio.

TABLA 28

Formulacion 2, Alimentacion con respecto a ayuno

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1: 112,o9% 113,21% 93,69%

I.C. Geometrico del 90%2: 1o5,58% a 119,oo% 1o7,o3% a 119,76% 86,85% a 1o1,o7%

'Calculada usando medias geometricas segun la formula: e(Formulacion 2(alim®ntaci°n)-F° 2Intervalo de Confianza Geometrico del 9o% usando datos transformados por ln: mulacion 2 (ayuno)) ^ qq

Tratamiento 3 (Formulacion 3, en ayuno) con respecto al Tratamiento 4 (Formulacion 3, con alimentacion)

[0185] Los ANOVA detectaron diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformadas por ln, y Tmax, T1/2el y Kel no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformadas por ln y para Tmax no transformada. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para T1/2el y Kel no transformados. Con la excepcion del intervalo de confianza geometrico del 9o% inferior para Cmax, se observo que todas las relaciones de las formulaciones, asf como los intervalos de confianza geometricos del 9o% de las AUCo-t, AUCo-inf y Cmax medias relativas estaban comprendidos entre el 8o% y el 125%, tal como se muestra a continuacion en la Tabla 29. De este modo, parece que la alimentacion aumenta el nivel de absorcion de metilfenidato para la Formulacion 3. No obstante, este efecto de la alimentacion fue menor que el 2o% por termino medio.

TABLA 29

Formulacion 3, Alimentacion con respecto a Ayuno

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1 I.C. Geometrico del 90%2: 113,35% 1o6,76% a 12o,33% 113,45% 1o7,25% a 12o,o1% 117,96% 1o9,35% a 127,25%

1Calculada usando medias geometricas segun la formula: e(Formulacion 3 (alimentaci°n)-F°rmulaci°n 3 (ayuno))x 1oo 2Intervalo de Confianza Geometrico del 9o% usando datos transformados por ln

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tratamiento 1 (Formulacion 2, en ayuno) con respecto al Tratamiento 5 (Ritalin SR®, en ayuno)

[0186] Los ANOVA detectaron diferencias estad^sticamente significativas entre tratamientos para AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformadas por ln y Tmax, T1/2el y Kel no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estad^sticamente significativas entre los tratamientos 1 y 5 para todos los parametros. Se observo que todas las relaciones de las formulaciones, as^ como los intervalos de confianza geometricos del 90% de las AUCo-t, AUCo-inf y Cmax medias relativas de la prueba con respecto al producto de referencia estaban comprendidos entre el 80% y el 125%, tal como se muestra a continuacion en la Tabla 30. De este modo, la Formulacion 2 es bioequivalente con respecto al producto de referencia Ritalin SR® en condiciones de ayuno.

TABLA 30

Formulacion 2 (Ayuno) con respecto al Ritalin SR (Ayuno)

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1: 1o1,82% 1o1,14% 1o6,99%

I.C. Geometrico del 90%2: 95,91% a 1o8,1o% 95,61% a 1o6,99% 1o1,28 a 117,85%

'Calculada usando medias geometricas segun la formula: e(F°rmulacion 2 (ayun°)-Ritalin iayun°«x 1oo

2Intervalo de Confianza Geometrico del 9o% usando datos transformados: por ln

Tratamiento 3 (Formulacion 3, en ayuno) con respecto al Tratamiento 5 (Ritalin SR®, en ayuno)

[0187] Los ANOVA detectaron diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para AUCo-t, AUCo-inf y Cmax transformadas por ln y Tmax, T1/2el y Kel no transformados. El Test de Rango Multiple de Duncan detecto diferencias estadfsticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para Cmax transformada por ln y para T1/2el, y Kel no transformadas. No obstante, el Test de Rango Multiple de Duncan no detecto diferencias estadfsticamente significativas entre tratamientos para AUCo-t y AUCo-inf transformadas por ln y para Tmax no transformada. Se observo que todas las relaciones de las formulaciones, asf como los intervalos de confianza geometricos del 9o% de las AUCo-t, AUCo-inf y Cmax medias relativas de la prueba con respecto al producto de referencia estaban comprendidos entre el 8o% y el 125%, tal como se muestra a continuacion en la Tabla 31. De este modo, la Formulacion 3 es bioequivalente al producto de referencia Ritalin SR® en condiciones de ayuno.

Tabla 31

Formulacion 3 (ayuno) con respecto al Ritalin SR (ayuno)

: AUC0-t AUC0-inf Cmax

Relacion1 I.C. Geometrico del 90%2: 1o1,63% 94,81% a 1o6,81% 1oo,82% 95,33% a 1o6,63% 87,4o% 81,o5 a 94,26%

1Calculada usando medias geometricas segun la formula: e(F°rmulacion (ayuno)- 2Intervalo de Confianza Geometrico del 9o% usando datos transformados: Ritalin sr (ayuno)) ^ qq por ln

Conclusiones

[0188] La biodisponibilidad de la Formulacion 2 con respecto al Ritalin SR® es aceptable en condiciones de ayuno (AUCinf Relativa 1o1% - condiciones de Alimentacion no probadas).

[0189] La biodisponibilidad del Ritalin SR® en condiciones de ayuno es similar a la del Ritalin® IR, segun se describe en el Ejemplo 7 (AUCinf 29,2 con respecto a 46,5 ng.h/ml, respectivamente). Los datos de la bibliograffa que indican que el Ritalin® IR y SR se absorben a velocidades equivalentes sugieren que las comparaciones entre los estudios presentados en los Ejemplos 7 y 8 son razonables.

[0190] La biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 2 son similares en condiciones de ayuno y con alimentacion (en ayuno: 49,8 con respecto a 51,2 ng.h/ml; con alimentacion: 55,7 con respecto a 57,9 ng.h/ml).

[0191] A partir de las curvas medias de la Formulacion 2 y el Ritalin SR®, la velocidad inicial de aumento de la concentracion plasmatica de MPH es ligeramente mayor para la Formulacion 2 en comparacion con el Ritalin SR®. En condiciones de alimentacion, la velocidad de aumento del MPH en plasma con la Formulacion 2 se redujo y el Tmax se retardo en comparacion tanto con la Formulacion 2 en ayuno como con el Ritalin SR® en ayuno.

[0192] La biodisponibilidad de la Formulacion 3 con respecto al Ritalin SR® es aceptable en condiciones de ayuno (AUCinf Relativa 1oo,8% - condiciones de alimentacion no probadas).

[0193] La biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 3 es similar en condiciones de ayuno y de alimentacion (en ayuno: 5o,o con respecto a 51,2 ng/hml; con alimentacion: 56,3 con respecto a 57,9 ngh/ml). Observese tambien que las Formulaciones 2 y 3 tienen valores AUC casi identicos.

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[0194] A partir de las curvas medias para la Formulacion 3 y el Ritalin SR®, la velocidad inicial de aumento de las concentraciones plasmaticas de MPH es ligeramente mayor para la Formulacion 3 en comparacion con el Ritalin SR®.

[0195] Por contraposicion a la Formulacion 2, el efecto de la alimentacion sobre la velocidad inicial del aumento de concentracion es mmimo. Puesto que la Formulacion 3 no contiene un recubrimiento enterico, esto sugiere que el alimento ralentiza la liberacion inicial del componente IR de formulaciones que contienen un recubrimiento enterico, tanto cuando el recubrimiento enterico es parte de la misma perla (debajo del recubrimiento IR en el caso de la Formulacion 1) como cuando esta en una perla separada (como para la Formulacion 2).

[0196] Tambien por contraposicion a la Formulacion 2, el Tmax de la curva media de la Formulacion 3 se produce en un tiempo similar al correspondiente del Ritalin SR® en condiciones de alimentacion y de ayuno. Para la Formulacion 2 (y la Formulacion 1) el Tmax de la segunda fase de absorcion en condiciones de alimentacion esta sustancialmente retardado con respecto al Ritalin SR®.

Conclusiones - Ejemplos 7 y 8

[0197]

1. La Formulacion 1 tiene tanto una velocidad inicial rapida de aumento, por lo menos en condiciones de ayuno, como una duracion prolongada. Se produce tal como se ha predicho la transformacion desde un perfil de meseta prolongada en condiciones de ayuno a un perfil bifasico en condiciones de alimentacion. Como estas condiciones representan los extremos del “estres alimenticio”, se podna predecir que la administracion en asociacion con comidas y tiempos normales proporcionana un perfil intermedio. Tambien es posible que el vaciado gastrico en ninos con una programacion normal de comidas sea mas rapido que en adultos alimentados con comidas ricas en grasas - esto tendera a provocar que la segunda fase de absorcion se produzca mas temprano y que genere concentraciones inferiores a partir de las 12 horas en adelante. Por esta razon la Formulacion 1 cumple los objetivos duales de un comienzo rapido y una duracion prolongada.

2. La Formulacion 2 tambien es muy similar al Ritalin SR® en condiciones de ayuno aunque muestra un pico con retardo en condiciones de alimentacion, de tal manera que las concentraciones plasmaticas de MPH son mayores que el Ritalin SR® (en ayuno) a partir de las 6 horas postdosis en adelante. El componente de liberacion controlada de la Formulacion 2 es de liberacion mas rapida que el de la Formulacion 1 y las concentraciones plasmaticas de MPH son menores para la Formulacion 2 a partir de aproximadamente 10 horas postdosis.

3. En conjunto, la Formulacion 3 (con recubrimiento no enterico) tiene un perfil muy similar al Ritalin SR® en condiciones tanto de alimentacion como de ayuno. El componente IR de la Formulacion 3 proporciona cierto aumento en la velocidad de absorcion inicial con respecto al Ritalin SR® en condiciones de ayuno. Como las concentraciones que se producen mas tarde durante el dfa son similares para las dos formulaciones, esto confirma el concepto de que un aumento inicial rapido y concentraciones mayores mas tarde durante el dfa no son posibles en la misma dosis, a no ser que se introduzca un retardo en la liberacion de un componente de la dosis total.

EJEMPLO 9

[0198] El Ejemplo 9 se refiere a otra realizacion de la invencion en la que se prepara una formulacion que proporciona tanto un comienzo inicial rapido del efecto como una duracion prolongada, y que proporciona una concentracion pico que no es menor que la del Ritalin IR, al mismo tiempo que se proporciona una duracion prolongada que no es demasiado larga y que no provoca insomnio por la noche. En la Figura 9 se muestra un perfil objetivo ideal de la concentracion plasmatica del farmaco, el cual es una representacion que compara el Ritalin IR, el Ritalin SR, la Formulacion 1 (antes descrita en el Ejemplo 7) y la formulacion “objetivo” del Ejemplo 9.

[0199] Suponiendo una eliminacion de primer orden del metilfenidato en humanos, se realizo una estimacion de la constante de velocidad de eliminacion de primer orden a partir de la pendiente terminal lineal de la curva de concentracion plasmatica del metilfenidato (representada en papel logantmico-lineal) tras la administracion oral del Ritalin IR. El perfil de absorcion de la Formulacion 1 antes descrita se puede obtener tras el calculo de la deconvolucion del perfil de concentracion plasmatica del farmaco correspondiente a dicha formulacion usando el Metodo de Wagner- Nelsen (“Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics” de John G. Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc. 1975, pagina 174). El perfil de la disolucion del farmaco in vitro presenta una buena correlacion con el perfil de absorcion in vivo, tal como se muestra en la Figura 10. Esta correlacion indica que el metodo de disolucion in vitro se puede usar para predecir la absorcion del farmaco in vivo.

[0200] Para obtener un perfil objetivo de absorcion/disolucion, suponiendo una eliminacion de primer orden del metilfenidato en humanos, se realizo una estimacion de la constante de velocidad de eliminacion de primer orden a partir de la pendiente terminal lineal de la curva de concentracion plasmatica del metilfenidato (representada en papel iogantmico-lineal) tras la administracion oral del Ritalin IR, a traves del Metodo de Wagner-Nelsen. El perfil de absorcion

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40

objetivo se representa en la Figura 11. Basandose en la correlacion establecida in vitro/in vivo tal como se muestra en la Figura 10, suponiendo que se utiliza un mecanismo de liberacion del farmaco similar, esta curva de absorcion in vivo se puede tomar como el perfil de disolucion objetivo.

Ejemplo 10 (comparativo)

[0201] En el Ejemplo 10, se prepara una formulacion de metilfenidato segun la presente invencion, utilizando una tecnica de granulacion por extrusion de masas fundidas (MEG). Los ingredientes se exponen en la siguiente Tabla 32.

Tabla 32

Ingrediente___________mg/comprimido

HCl de Metilfenidato: 15,0

Eudragit RSPO: 25,0

Alcohol Esteanlico: 25,0

Eudragit L 100-55: 5,0

Avicel PH 102: 30,0

Talco: 2,0

Estearato de Magnesio: 1,0

103

Metodo de fabricacion:

[0202] Se mezclan el HCl de Metilfenidato, el Eudragit RSPO, Alcohol Esteanlico, Eudragit L100-55 y Avicel. La mezcla en polvo se alimenta a una extrusora de husillo giratorio para masas fundidas. Las zonas de calentamiento se fijan a 80°C y la velocidad del husillo a 30 rpm, y el polvo se alimenta a traves de la extrusora a la temperatura elevada, y se extruye en forma de hebras calientes a traves de una placa matriz con orificios de 1 mm. Las hebras extruidas se enfnan en la cinta transportadora. A continuacion, las hebras enfriadas se rompen en trozos mas pequenos. A continuacion, las hebras rotas se muelen para obtener un granulado usando un Fitzmill. A continuacion, el granulado se mezcla con el talco y estearato de magnesio, y se comprime en comprimidos usando una maquina elaboradora de comprimidos.

[0203] En la Tabla 33 se expone la disolucion esperada de ambos comprimidos mencionados, usando un aparato

USP 1 de cestillo con una velocidad de las paletas de 100 rpm en 500 ml de SGF, con un pH 1,2, durante dos horas, seguido por 500 ml de tampon de fosfato con un pH 5,8:

Tabla 33 - disolucion in vitro

Hora: % disuelto

1: 31

3: 61

8: 89

% disuelto objetivo

31

58

98

Ejemplo 11 (comparativo)

[0204] En el Ejemplo 11, se prepara una formulacion de metilfenidato segun la presente invencion, utilizando la tecnica de granulacion por extrusion de masas fundidas (MEG) tal como se expone en el Ejemplo 10. Los ingredientes se exponen en la Tabla 34.

TABLA 34

Ingrediente____________mg/comprimido

HCl de Metilfenidato: 15,0

Eudragit RSPO: 25,0

Alcohol Esteanlico: 15,0

Eudragit L 100-55: 5,0

Avicel PH 102: 30,0

Polietilenglicol 8000: 10,0

Talco: 2,0

Estearato de Magnesio: 1,0

: 103

[0205] En la Tabla 35 se expone la disolucion esperada de ambos comprimidos mencionados, usando el aparato USP 1 del cestillo con una velocidad de las paletas de 100 rpm en 500 ml de SGF, con un pH 1,2 durante dos horas, seguido por 500 ml de tampon de fosfato con un pH 5,8:

TABLA 35

Hora % disuelto % disuelto objetivo

1 30 31

3 59 58

8 90 98

Ejemplo 12 (comparativo)

5 [0206] En el Ejemplo 12, se utiliza otro metodo de produccion de comprimidos de HCl de Metilfenidato de liberacion

controlada segun la presente invencion, a traves de una tecnica de compresion directa.

En la siguiente Tabla 36 se exponen los ingredientes del Ejemplo 12:

10

Metodo de fabricacion:

TABLA 36

Ingrediente: mg/comprimido

HCl de Metilfenidato: 15,0

Lactosa DT: 15,0

Metocel: 67,0

Talco: 2,0

Estearato de Magnesio: 1,0

100

[0207] Los ingredientes se mezclan. El material mezclado se comprime en comprimidos. Cuando se realizaron pruebas de estos comprimidos en relacion con su disolucion, usando la misma metodologfa antes indicada, los 15 resultados fueron tal como se expone en la siguiente Tabla 37:

TABLA 37

Hora % disuelto % disuelto objetivo

1 33 31

3 71 58

8 98 98

Ejemplo 13 (comparativo)

20

[0208] En el Ejemplo 13 se utiliza el metodo de produccion de comprimidos de HCl de Metilfenidato de liberacion controlada segun el Ejemplo 12, a traves de una tecnica de compresion directa para producir otra formulacion. En la siguiente Tabla 38 se exponen los ingredientes del Ejemplo 13:

25

TABLA 38

Ingrediente: mg/comprimido

HCl de Metilfenidato: 15,0

Lactosa DT: 15,0

Eudragit L100-55: 15,0

Metocel: 52,0

Talco: 2,0

Estearato de Magnesio: 1,0

100

[0209] Cuando se realizaron pruebas de los comprimidos en relacion con su disolucion usando la misma metodologfa antes indicada, los resultados fueron los que se exponen en la siguiente Tabla 39:

30

TABLA 39

Hora % disuelto % disuelto objetivo

1 37 31

3 67 58

8 87 98

[0210] Los ejemplos antes proporcionados no pretenden ser exclusivos. Para aquellos expertos en la materia resultaran evidentes muchas otras variaciones de la presente invencion, y las mismas se contemplan como incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

EP 1967191

Reivindicaciones

1. Forma de dosificacion oral que comprende una cantidad eficaz de metilfenidato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que una parte del metilfenidato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en forma de liberacion inmediata y una parte del metilfenidato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en forma de liberacion controlada, representando la forma de liberacion controlada el 60% de la dosis total de metilfenidato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, siendo la forma de dosificacion una capsula oral que contiene perlas de liberacion multicapa, en donde una perla de liberacion multicapa comprende una capa exterior de liberacion inmediata, una capa de retardo de liberacion, una capa de liberacion controlada, y un nucleo de liberacion inmediata, y en donde la capa de retardo de liberacion es un recubrimiento enterico aplicado como recubrimiento sobre la capa de liberacion controlada, proporcionando la forma de dosificacion un tiempo hasta la concentracion plasmatica de pico de entre 0,5 y 4 horas despues de la administracion oral, una concentracion plasmatica de pico de entre 3 ng/ml y 6,5 ng/ml por 20 mg de dosis de metilfenidato contenido en la forma de dosificacion oral, en la que la concentracion plasmatica de pico esta entre 1,0 y 2,0 veces la concentracion plasmatica de metilfenidato proporcionada por la formulacion a las 9 horas despues de la administracion oral, y

en la que la duracion del efecto proporcionado por el metilfenidato contenido en la formulacion cae por debajo de concentraciones plasmaticas eficaces entre 8 y 12 horas despues de la administracion oral.
2. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion oral proporciona un tiempo hasta la concentracion plasmatica de pico de entre 0,5 y 2 horas despues de la administracion oral.
3. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 2, en la que la concentracion plasmatica de pico es entre 1,0 y 1,7 veces la concentracion plasmatica de metilfenidato proporcionada por la formulacion a las 9 horas despues de la administracion oral.
4. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 3, en la que la duracion del efecto proporcionado por el metilfenidato contenido en la forma de dosificacion oral cae por debajo de concentraciones plasmaticas eficaces entre 8 y 10 horas despues de la administracion oral.
5. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, que proporciona un perfil plasmatico de “onda cuadrada”.
6. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, que proporciona una disolucion in-vitro segun se muestra a continuacion:

Tiempo (horas)

% HCl de metilfenidato disuelto

0,25

del 0 al 45%

1

del 5 al 50%

4

del 40 al 90%

8

no menor del 60%

12

no menor del 80%
7. Forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que el recubrimiento enterico comprende un material seleccionado del grupo compuesto por goma laca, acetoftalato de celulosa, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un copolfmero de ester de acido metacnlico dependiente del pH yzema.