JP2002532426A - 制御/調整放出型メチルフェニデート経口製剤 - Google Patents
制御/調整放出型メチルフェニデート経口製剤Info
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Abstract
Description
て優先権主張し、当該出願の開示内容を本明細書内に参考として組み込むものと
する。
の両方による)改良された治療法の研究において中心的なものである。即時放出
性剤形の投与後に通常得られるものよりも長い投与後の薬理学的作用時間を提供
することは、全ての徐放性製剤が意図するものである。徐放性組成物を用いて、
消化管のある部分に到達するまで薬物の吸収を遅らせ、従来の即時放出性剤形を
投与した時のものよりも長い時間、血流中において前記薬物を所望の濃度に保つ
ことができる。このようなより長い反応時間は、対応する作用時間の短い即時放
出性調製物を用いては得られない多くの治療上の利益を提供する。したがって、
治療は、患者の睡眠を妨げることなく継続することができる。これは、例えば中
程度から重度の痛みを伴う患者(例えば術後の患者や癌患者等)、または起床時
に偏頭痛を起こす患者を治療する場合、ならびに睡眠が不可欠な衰弱した患者な
どを治療する場合、特に重要である。作用時間の長い薬物調製物のさらなる一般
的な利点は、患者の怠慢や健忘により投与をし損なうのを回避することによる患
者の服薬遵守の改善である。
状態血中レベルを維持しない限りは、化合物の急速な吸収と全身からの排泄、お
よび代謝による不活化のために、活性薬物の血中レベルに山と谷が発生し、その
結果、患者の維持療法において特殊な問題が生じてしまう。このことから、制御
放出剤形によって、理想的には、濃度の山/谷比を軽減しながら投与間隔全体に
わたって維持される薬物の血中治療濃度を達成することが、多くの当業者の目標
であると考えられる。開発過程の中心をなすのは、有効成分のin vivoでの放出
とこれに続く胃腸管からの吸収に影響を及ぼす数多くの変数である。
薬理学的に活性な物質の徐放性を提供する該組成物を調製することは公知である
。当分野で公知の徐放性製剤としては、特に、調製物のコーティングの選択的な
崩壊を介して、または特別なマトリックスとの混ぜ合わせによって、活性薬物の
放出に影響を及ぼすことにより、該薬物がゆっくりと放出される、コーティング
したペレット、コーティングした錠剤、およびイオン交換樹脂が挙げられる。幾
つかの徐放性製剤は、投与後の所定時間の間、単一用量の活性化合物の関連する
連続的な放出を提供する。
しているものの、このような組成物を、特に、注意欠陥過活動性障害(ADHD)や糖
尿病等の症状に適用し得る製剤用に改良することが求められている。
あり、その罹患率は4%〜9%であると報告されている(Amanら、1993)。注意欠
陥障害(ADD)は、不注意および衝動性によって特徴付けられ、多動を伴う場合
もある(ADHD)(Shaywitzら、1984)。他の特徴としては、攻撃性、盗み、虚言
、無断欠席、放火、家出、かんしゃく、認識および学習問題、ならびに社会的能
力の乏しさが挙げられる(Campbellら、1992)。女児に比べ男児では罹患率が4
〜5倍高い(Campbellら、1992)。
の治療において最も効果的な物質であることが分かっており、罹患した子供の70
〜80%において有意な改善をもたらす(Shaywitzら, 1984)。興奮薬の良い効果
は、行動能力、社会能力、知覚能力、運動活動、衝動制御、注意力調節および認
識能力を含む様々な領域において実証されている(Barkley 1977, Kavale 1983,
Offenbacherら, 1983, Rosenthalら, 1978)。
ート}は、多動および注意欠陥障害の治療に最も良く使用される精神興奮薬であ
る。この薬は、他の精神興奮薬に比べて、良い効果を発現する率が高く、悪い影
響を発現する率が低いと思われる。注意力および行動的症状の改善におけるメチ
ルフェニデート(「MPH」)の効力は、多くの研究によって確認されている。
を通して、適切な治療を確実に行うために、短い間隔で頻繁に投与する必要があ
る。即時放出性メチルフェニデート調製物の急速な効力の発揮(onset)および低
下(offset)は、注意欠陥障害を持つ薬物治療中の子供が、その日のうちの比較
的短い時間しか最大効果を得られないことを意味する。その短い半減期のため、
MPHは通常1日2回投与され、通常は、朝食後に1回および授業中に1回であり
、これは一部の子供達および一部の学校関係者等が明らかに避ける事柄であって
、その結果、処方投薬レジメの服薬遵守が不充分となる(Brownら, 1985; Fires
tone 1982)。服薬遵守は、真昼または午後中頃の投薬を必要とする子供達にと
って大きな問題である。というのは、多くの学校は、授業中に子供たちが薬を服
用することを禁じており、またある学校はしばしば全ての薬は看護婦によって投
与されるべきであると主張しているからである。薬の服用における不充分な服薬
遵守は、一部には、多動性の子供の行動の改善に及ぼす薬の影響についての多く
の研究において報告された様々で且つ矛盾する結果を説明し得るものである。即
時放出性メチルフェニデートのこれらの限界は、効果的な作用期間が長い製品へ
と関心を向けさせた。即時放出性メチルフェニデート調製物のこれらの限界は、
効果的な作用期間が長い製品へと関心を向けさせた。
R)。多くの臨床試験の結果、注意欠陥多動性障害の治療に携る様々なオピニオ
ンリーダーは、Ciba-Geigyにより製造されたRitalin(登録商標)SR(徐放性メ
チルフェニデート)について以下のコメントを作成した:(i)Ritalin(登録商
標)SRは、早朝における行動管理を可能とする程十分早くは効果を発揮しない;
(ii)Ritalin(登録商標)SRは、即時放出性メチルフェニデートの昼食時の服
用によって生成されるような有益な後半の(late)効果を持たないので、SR製剤
を用いることの目的が果たせない;(iii)Ritalin(登録商標)SRの効果は、1
日を通して一貫していないかまたは不安定である。
時間作用した後に効力が急速に低下する薬物製剤を開発する必要がある。
薬物の新しい経口投与製剤を提供することが、本発明の目的である。
改良された新しい経口投与製剤を提供することが、本発明の目的である。
同様の作用を持つ薬物の新しい経口投与製剤を提供することが、本発明の目的で
ある。
大限に治療することができるようにする新しい経口投与製剤を提供することが本
発明の目的である。
急激に効力が低下する、新しい制御/調節放出性経口投与製剤を提供することが
、本発明のさらなる目的である。
うな成分の放出時間を延長することができる、新しい制御/調節放出性経口投与
製剤を提供することが、本発明の更に別の目的である。
が最小効果濃度未満まで急速に低下する経口制御放出性製剤を提供することが、
本発明の更に別の目的である。
に延長することができる「複数層放出(multi-layer release)」(MLR)技術を
提供することが、本発明の更に別の目的である。
揮および1日中ずっと持続される血漿濃度の両方を組合せることを意図する制御
放出性製品に関する。重要なことに、本発明の製剤は、急速な効力の発揮、延長
された作用時間およびその後の効果の急速な低下、即ち「方形波」状プロフィー
ルを提供する。
製薬上許容し得るその塩と、少なくとも1種の放出調整物質とを含んでなる経口
剤形に一部関する。該放出調整物質は、製剤の最大血漿濃度に至るまでの時間を
経口投与後約0.5〜約4時間とし、ピーク血漿濃度を経口剤形に含まれるメチル
フェニデート20mg用量当たり約3ng/ml〜約6.5ng/mlとするものであり、該ピー
ク血漿濃度は、経口投与してから約9時間後に製剤から放出されるメチルフェニ
デートの血漿濃度の約1.0〜約2.0倍であり、製剤に含まれるメチルフェニデート
による作用は、経口投与してから約8〜約12時間後に有効血漿濃度以下となる。
ある好適な実施形態では、経口剤形の最大血漿濃度に至るまでの時間が経口投与
後約0.5〜約2時間である。さらに好適なある実施形態では、ピーク血漿濃度が
、経口投与してから約9時間後に経口剤形から放出されるメチルフェニデートの
血漿濃度の約1.0〜約1.7倍である。さらに好適なある実施形態では、経口剤形に
含まれるメチルフェニデートによる作用は、経口投与してから約8〜約10時間後
に有効血漿濃度以下となる。
大血漿濃度を示し、投与後少なくとも約6時間にわたって効果的な血中レベルを
提供する。
〜約6時間続く「プラトー」を示す。他の実施形態は、約6時間〜約12時間続く「
プラトー」を示す。「プラトー」は、測定区間の最終点での血漿レベルと測定区
間の開始時点での血漿濃度との差が20%を超えない、好ましくは10%を超えない
、安定した血漿濃度によって特徴付けられる。
出(bimodal release)を示す。活性剤の2峰性放出は、剤形から活性剤が2種以
上の異なった放出速度で放出されていることにより特徴付けられる。幾つかの実
施形態において、放出速度は非放出期間または実質的な非放出期間によって隔て
られうる、これが常に必要であるわけではない。
活性剤の2相性吸収は、活性剤が2以上の異なった吸収速度で天然障壁(例えば
胃腸管の粘膜内層等)を通して吸収されることによって特徴付けられる。幾つか
の実施形態において、この吸収速度は、非吸収期間または実質的な非吸収期間に
よって隔てられ得るが、これは常に必要であるわけではない。製剤は、活性剤の
2相性吸収および2峰性放出の両方を示すことができ、この場合、2相性吸収は、2
峰性放出速度の関数である。しかし、2相性吸収が常に放出速度に依存するとい
うわけではなく、2峰性放出を示さない製剤においても起こり得る。
曲線において約2時間〜約6時間持続する「プラトー」を示す。他の実施形態で
は、約6時間〜約12時間持続する「プラトー」を示す2峰性放出および/または
二相吸収が見られる。他の実施形態では、活性薬剤の有効血漿レベルが剤形の投
与後約16〜約18時間持続する。
と、少なくとも1種の放出調整物質とを含んでなる経口剤形に関する。該放出調
整物質は、製剤をin vitroで溶解させた場合に、薬物を0.25時間後に約0〜約45
%、約1時間後に約10〜約50%、約4時間後に約30〜約80%、8時間後に約65%
以上、約12時間後に約80%以上放出させるものであり、該経口剤形はさらに、ヒ
ト患者へ経口投与した場合に、最大血漿濃度に至るまでの時間が経口投与後約0.
5〜約2時間であり、経口投与後約8〜約10時間持続する作用持続時間を示し、
該薬物血漿濃度は、経口投与後約8〜約10時間で最小有効血漿濃度未満のレベル
まで急速に低下する。ある好適な実施形態では、経口剤形は、ヒト患者へ経口投
与した場合に、経口剤形に含まれるメチルフェニデート20mg用量当たり約4ng/m
l〜約6.5ng/mlのピーク血漿濃度を示す。ある好適な実施形態では、経口剤形は
、経口投与した場合に、経口剤形に含まれるメチルフェニデート20mg用量当たり
約5ng/ml〜約6.5ng/mlのピーク血漿濃度を示す。さらに好適なある実施形態で
は、経口剤形は、経口投与約9時間後に製剤から放出されるメチルフェニデート
の血漿濃度の約1.0〜約2.0倍のピーク血漿濃度を示し、より好ましくは、経口投
与約9時間後に製剤から放出されるメチルフェニデートの血漿濃度の約1.0〜約1
.7倍のピーク血漿濃度を示す。
の利点として以下の事項を含む:a)学校で昼食時に服用する必要がなくなる、b)
即時放出型メチルフェニデート製剤と同等の薬効を発現することができる、c)作
用の持続時間が授業時間よりも長い(即ち、有効血中レベルが10〜12時間持続す
る)。
基づくものであり、薬剤製品はビーズを含む経口カプセルの形状であってよい。
カプセルに封入されたビーズの場合、各ビーズには異なる特性を有する一連の層
、即ち、即時放出外層、放出遅延層(腸溶性コート)、即時放出層を覆う制御放出
層が含まれる。MLR製剤は、経口投与した際に、即時放出型薬物の一部を含む製
剤の外層が急速に溶解して吸収され、これにより薬物が治療血漿レベルまで急速
に上昇するように設計されている。この後、吸収の起こらない期間が続き(腸溶
性コーティングのため)、その後、薬物が製剤から制御放出されて血漿レベルが
維持される。即時放出コアから薬物が吸収された後は、血漿レベルが急速に低下
する。MLR製剤から薬物を放出させることにより、薬物の血漿レベルは、時間/
濃度曲線上にプロットすると「方形波」の形状を示す。
れた期間にわたって治療的活性成分の制御遅延放出を提供する。このため、アク
リル樹脂は、「基礎組成物」の有意な部分を含む。このようなアクリル樹脂から
調製される基礎組成物は、ヒトまたは動物への投与(一般的には経口投与)後5
時間〜24時間もの時間にわたる治療的活性成分の徐放性を提供する。
放出性粒子(例えばビーズなど)との混合物;(ii)即時放出性粒子(例えばビ
ーズなど)と腸溶性コーティングを施した制御放出性粒子(例えばビーズなど)
との混合物;または(iii)即時放出性粒子(例えばビーズなど)と制御放出性
粒子(例えばビーズなど)との混合物を含む。これらの各ケースにおいては、異
なる放出特性を有する粒子の混合物が一緒にブレンドされ、硬質ゼラチンカプセ
ルの中に充填される。
は、複数の単一ビーズからなり、各ビーズには、即時放出成分と、吸収過程にお
いて遅れを生じさせるための腸溶性制御放出成分とが含まれる。薬剤製品は、メ
チルフェニデートビーズを含む経口カプセルである。各ビーズには、異なる放出
特性を有する一連の層、即ち、即時放出外層、遅延放出層、制御放出層、および
即時放出コアが含まれる。最終製品は、即時放出成分と制御放出成分の双方を有
する多層放出(MLR)ビーズを含むカプセルである。このカプセルは、胃内容排出
後まで溶解を遅らせるために腸溶性コーティングされた制御放出ビーズからなる
。腸溶性制御放出ビーズは、吸収の初期速度をリタリン(Ritalin)即時放出型錠
剤と同等またはそれ以上にするための即時放出性トップコートを有する。即時放
出成分はビーズ当たりの総用量の40%に相当し、制御放出成分は60%に相当する
。この製剤は、経口投与後に治療血漿レベルまで急速な上昇を示し(外層の急速
な溶解と吸収のため)、その後、吸収の低下した期間が続き、次いで即時放出コ
アからの制御放出が生じて治療血漿レベルが維持されるように設計されている。
即時放出コアの吸収が終わると、メチルフェニデートの排泄動態に従って血漿レ
ベルは急速に低下すると考えられる。本製剤の生体利用性の研究結果からは、本
明細書中に示す薬学的な理論的解釈と一致する二相放出プロフィールが明らかで
ある。
サイズとの間の相関関係に基づいて、所望の薬物動力学プロフィールを得るため
に、調節することができる。ビーズのサイズが小さいほど、大きなサイズのビー
ズに比べて胃排出が速くなる。
に読み深めていくに従い、明らかとなろう。
溶出媒体における変化によるもの、または剤形の胃腸管通過によるものなど)に
よって変化する特性(例えば溶出)を有するものとして定義される。
影響を受けない特性(例えば溶出)を有するものと定義され、例えば、つまり米
国薬局方XXIIのUSP Paddle法(1990)を用いて100rpmにて900mlの緩衝水溶液中
においてin-vitroで測定したときの、あるpHで放出されるメチルフェニデートの
量とそれ以外のpHで放出される量との差がどの時間においても10%未満であると
いうようなことである。
アンフェタミンに構造上関連性のあるピペリジン誘導体であり、塩酸塩の状態で
市販されている。メチルフェニデートは、多動および注意欠陥障害の治療に最も
頻繁に使用される精神刺激薬である。メチルフェニデートは、他の精神刺激薬よ
りも陽性作用が高く、かつ有害作用が低い傾向がある。本発明の制御/調整放出
型メチルフェニデート製剤は、神経終末トランスポーターにおける取込み阻止の
推定作用機序によって、細胞外ドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させる
ことで作用すると考えられる。
しかしながら、アンフェタミンとは対照的に、メチルフェニデートは、運動活動
よりも精神活動に対してより顕著な効果を示すマイルドなCNS刺激薬である。メ
チルフェニデートにはエリトロ異性体およびトレオ異性体が存在する。運動刺激
作用は立体構造に特異的なものであるが、モノアミンオキシダーゼ阻害はそうで
はない。メチルフェニデートの運動刺激作用の機序は、モノアミンオキシダーゼ
の阻害以外の機序であると考えられている。d-トレオ体メチルフェニデートによ
るカテコールアミン取込みのシナプス抑制は、ラセミ薬物の挙動および昇圧作用
に本来関与している可能性が研究から示唆されている。メチルフェニデートは、
アンフェタミンに十分匹敵する用量依存性の挙動プロフィールを促進する。アン
フェタミンは、ドーパミンに対する作用だけでなく、細胞外ノルエピネフリンと
セロトニンを増加させる。最近の研究から、メチルフェニデートは、一時的に投
与すると細胞外ドーパミンとノルエピネフリンが増加することが明らかになって
おり、神経終末トランスポーターの取込み阻害薬であると推定されているメチル
フェニデートの作用機序と一致する。
れている(Farajら, 1974; Milbergら, 1975)。該薬物の半減期は、成人および小
児で2〜4時間である(Farajら、1974; Hungundら、1979; Soldinら, 1979)。Hu
ngundら(1979)には、4人の多動症小児におけるメチルフェニデートの薬物動態
ついて報告されている。半減期の平均は2.5時間であった。このパラメータには
殆どばらつきはなかったが、全身クリアランスは3倍の変動があった。このこと
から、血漿メチルフェニデートレベルは、患者間でかなりばらつくことが示唆さ
れた。
への脱エステル化であり、リタリン酸は尿中に排泄される総メチルフェニデート
の75%〜91%を占めている。他の代謝産物は、ラクタムへのp-ヒドロキシル化ま
たは酸化によって生じる。
くは、その作用持続時間が約8〜約12時間、好ましくは約8〜約10時間である。
本発明のメチルフェニデート製剤は朝食時に服用すべきであり、朝食時および昼
食時の2回に分けて服用されるメチルフェニデート即時放出型製剤の代わりにな
るよう設計されている。即時放出型メチルフェニデートを日に3回以上の高頻度
で投与する必要のある患者に、本発明のメチルフェニデート製剤を服用する場合
には、即時放出型メチルフェニデートを夕食時にさらに処方してもよい。メチル
フェニデートMLRカプセルの内容物を軟らかい食品にふりかけて服用させてもよ
い。
交換樹脂ビーズ、およびその他の多粒子系などの任意の多粒子系と共に使用して
、治療的活性剤の所望の徐放性を得ることができる。本発明に従って調製された
ビーズ、顆粒、球状物またはペレットなどは、カプセルまたは他の適切な単位剤
形に入れて提供することができる。時間をかけて所望の用量の薬物を提供するの
に有効な量の多粒子を、カプセルに入れたり、パケットに入れたり、食事に振り
かけたり、錠剤などのその他の任意の適切な経口固体剤形に取り入れたりしても
よい。一方、本発明は、マトリックス錠剤の形態をとってもよい。このような任
意の製剤全てについては、薬物の最初の即時放出により急速に効果を発揮し、こ
の効果の発揮が即時放出性製剤に類似するものであり、さらに製剤により血漿中
に治療上有効なレベルの薬物を所望の時間にわたって維持し、その後、典型的な
徐放性製剤に比べて比較的速い血中血漿レベルの減衰をもたらす徐放性成分が得
られるように調製されることが望ましい。in vivo時間/濃度プロットとして見た
場合、本発明の製剤から得られる薬物の血漿レベルは「方形波」を呈している。即
時放出性成分は本発明の製剤に含まれるメチルフェニデートの合計用量の約30%
〜約40%を占めることが好ましく、制御放出性成分は該合計用量の約60%〜約70
%を占めることが好ましい。本発明のMLR実施形態を含む特定の好適な実施形態
では、即時放出性成分は、製剤に含まれるメチルフェニデートの合計用量の約40
%を占め、制御放出性成分は、該合計用量の約60%を占める。
間で生じることが望ましく、約0.5〜約2時間後に生じることが好ましく、さらに
、用量の経口投与後約8〜約12時間、より好ましくは約8〜約10時間で該剤形がメ
チルフェニデートの有効な血漿レベルを示さなくなることが望ましい。このよう
にして、メチルフェニデートの用量を、朝、学校が始まる前に子供に投与して、
学校の始まりと共に所望の効果をもたらし、学校が終わるまで、好ましくは夕食
の前までは薬物の薬理学的作用が衰えずに、食欲抑制剤として作用する副作用を
生じないようにできる。
急速な溶解と吸収のため)、その後、吸収の低下した期間が続き、次いで即時放
出コアからの制御放出が生じて治療血漿レベルが維持されるように設計されてい
る。即時放出コアの吸収が終わると、メチルフェニデートの排泄動態に従って血
漿レベルは急速に低下すると考えられる。
とが一般に理解されている。生物学的利用能は、より分かりやすく言い換えると
、薬物物質が体循環に吸収されて標的組織部位に効く程度または量である。吸収
されるためには、活性薬物物質は溶液に含まれていなければならない。用量ユニ
ットに含まれる所与の割合の活性薬物物質が、適切な生理学的液の溶液に入るの
に必要とされる時間は、溶出時間として知られている。用量ユニットからの活性
物質の溶出時間は、特定の時間にわたって用量ユニットから放出される活性薬物
物質の量の割合として、標準的条件下で行われる検査法により決定される。胃腸
管の生理学的液が、溶出時間を決定するための媒介である。従来技術の医薬組成
物の溶出時間、および検査方法は、世界中の公的解説に記載されている。
、特定の組成物からの薬理学上活性な物質について決定された溶出時間は、比較
的一定で再現可能である。溶出時間に影響を及ぼす様々な因子としては、溶出溶
媒媒体に提示される薬物物質の表面積、溶液のpH、特定の溶媒媒体中での物質の
溶解度、および溶媒媒体中での溶出物質の飽和濃度の推進力がある。従って、組
織部位にわたる吸収により溶出媒体から成分が移動することにより、活性薬物物
質の溶出濃度はこの安定状態において動的に変化する。生理学的条件下では、溶
出物質の飽和レベルは、用量形態レザーブから補充されることによって溶媒媒体
中の溶出濃度を比較的均一および一定に維持して、安定状態の吸収を得る。
より影響を受ける。なぜなら、推進力の方向は、膜の両側における活性物質の濃
度(すなわち、胃腸液に溶出される量と、血液中に存在する量と)間の差異である
からである。血中レベルは、希釈、循環変化(circulatory changes)、組織貯留(
tissue storage)、代謝交換および全身性分泌により常に変化するため、活性物
質の流れは、胃腸間から血流へと向けられる。
場合、用量形態について決定されたin vitro溶出時間と、in vivo生物学的利用
能との間に重要な相関関係が成立する。この相関関係は、当該分野においてあま
りに確固として成立しているので、溶出時間は、特定の用量形態に含まれる多く
のクラスの活性成分について生物学的利用能の可能性を一般的に示すものとなっ
た。この関係を考慮すると、組成物について決定した溶出時間は、制御放出性製
剤をin vivoで検査するべきかを評価する場合の考慮のための重要な根本的特徴
の1つである。
物のin vitro溶出を以下に示す:
時点での薬物のin vitro溶出を以下に示す:
、その上に徐放性コーティングを施す。例えば、以下のようにして、薬物を物質
中または物質上に含ませることができる。すなわち、(i)(例えば、微晶性セルロ
ースなどの製薬上許容される球状化剤(spheronizing agent)と共に)マトリクス
球状物に組み入れる、(ii)不活性の製薬上許容されるビーズ(例えば、ノンパレ
イユビーズ)上にコーティングする、(iii)通常の放出性錠剤コアに組み入れる、
または(iv)徐放性担体物質を含むマトリクスを含んでなる錠剤コアに組み入れる
。その後、徐放性コーティングを、上記(i)〜(iv)のような基質に施す。本発明
の用量形態は、放出の調節または製剤の保護に好適な1つ以上の物質により随意
にコーティングできる。一実施形態では、コーティングは、(例えば、胃腸液に
曝された場合に)pH依存性放出またはpH非依存性放出のいずれかを可能にするた
めに施される。pH依存性コーティングは、胃腸(GI)管(例えば、胃または小腸)の
所望の領域での薬物の放出をもたらす。pH非依存性コーティングが望ましい場合
、環境液(例えば、GI管)のpH変化とは無関係に最適な放出を得られるようにコー
ティングを設計する。また、GI管の1つの所望される領域(例えば、胃)において
用量の一部を放出し、残りの用量をGI管のその他の領域(例えば、小腸)において
放出する組成物を調製することも可能である。
し作用効果を授けてもよい。すなわち、非保護薬物を腸溶性被覆物上にコーティ
ングして胃で放出させ、残りの腸溶性コーティングにより保護されたものをさら
に下の胃腸管で放出させるようにしてもよい。本発明に従って使用することがで
きるpH依存性のコーティングには、シェラック、酢酸フタル酸セルロース(CAP)
、酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(hydroxyproplmethylcellulose phthalate)、メタクリル酸エステルコポリマ
ー、ゼインなどが含まれる。
、マトリクス粒子)を、(i)アルキルセルロース、(ii)アクリルポリマー、または
(iii)それらの混合物から選択される疎水性物質でコーティングする。コーティ
ングは、有機または水性の溶液または分散溶液の形態で適用できる。コーティン
グは、基質の約2〜約25%の重量を得るように適用し、所望の徐放性プロフィー
ルを得ることができる。このような調製は、例えば、本発明の譲受人に譲渡され
、参照より本明細書中に組み込まれる米国特許第5,273,760号および同第5,286,4
93号に詳細に記載されている。粒子は、他の所定の性質と組み合わせて、所望の
in vitro放出速度およびin vivo血漿レベルが得られるような、薬物の放出を可
能にする物質で膜コーティングされることが好ましい。本発明の徐放性コーティ
ング製剤は、平滑かつ見かけ良く、顔料および他のコーティング添加物を支持可
能で、非毒性、不活性および不粘着な強固かつ連続した膜を作製することが可能
である。
参照よりその全体が本明細書中に組み込まれる譲受人の米国特許第5,324,351号
、同第5,356,467号、および同第5,472,712号のものが含まれる。
ーズをコーティングするのに良く適した疎水性物質を提供する。単なる例示であ
るが、好ましいアルキルセルロースポリマーの1つは、エチルセルロースである
。しかし、他のセルロースおよび/またはアルキルセルロースポリマーも単独ま
たは任意に組合せられて、本発明による疎水性コーティングの全体または一部と
して容易に用いることができることを当業者は理解するであろう。
p., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)がある。Aquacoat(登録商標)は、エ
チルセルロースを水不混和性の有機溶媒に溶解させ、界面活性剤および安定剤の
存在下で水中で乳化させることにより調製される。サブミクロン小滴を生成する
ために均質化した後、真空下で有機溶媒を蒸発させて、偽ラテックスを形成する
。製造工程の間、偽ラテックスには可塑剤が取り入れらない。従って、偽ラテッ
クスをコーティングに使用する場合、使用前に、Aquacoat(登録商標)を適切な可
塑剤と密接に混合する必要がある。
, West Point, Pennsylvania, U.S.A.)として市販されている。この製品は、製
造工程の間、可塑剤を分散溶液に取り入れることで調製される。ポリマー、可塑
剤(セバシン酸ジブチル)および安定剤(オレイン酸)のホットメルトを、均質混合
物として調製し、それをアルカリ溶液で希釈して、基質上に直接適用できる分散
水溶液を得る。
コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート
、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタ
クリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタク
リレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミ
ノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、ならびにグリ
シジルメタクリレートコポリマーを含む(ただしこれらに限定されない)、製薬上
許容可能なアクリルポリマーを含んでいてもよい。
クリレートコポリマーを含む。アンモニアメタクリレートコポリマーは、当該分
野で周知であり、低量の4級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルおよ
びメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーとしてNF XVIIに記載さ
れている。
アンモニアメタクリレートコポリマー(例えば、4級アンモニウム基のモル比が異
なるもの)を中性(メト)アクリル酸エステルに入れる必要があるかもしれない。
存性コーティングを調製するのに有用である。例えば、Rohm Tech, Inc.製のEud
ragit(登録商標)として市販され、メタクリル酸コポリマーまたは重合化メタク
リレートとしても知られている、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび他
の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーがある。Eu
dragit(登録商標)は、いくつかの異なる種類がある。例えば、Eudragit E(登録
商標)は、酸性溶媒中で膨潤し溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。E
udragit L(登録商標)は、約5.7未満のpHでは膨潤せず、約6を上回るpHで可溶な
メタクリル酸コポリマーである。Eudragit S(登録商標)は、約6.5未満のpHでは
膨潤せず、約7を上回るpHで可溶である。Eudragit RL(登録商標)およびEudragi
t RS(登録商標)は、水で膨潤し、これらのポリマーに吸収される水の量はpHに依
存するが、Eudragit RLおよびRS(登録商標)でコーティングされた剤形は、pHに
依存しない。
商標)およびEudragit RS30D(登録商標)という商品名でそれぞれRohm Pharmaから
市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Eudragit RL30D(
登録商標)およびEudragit RS30D(登録商標)は、低量の4級アンモニウム基を有す
るアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、残る中
性(メト)アクリル酸エステルに対するアンモニウム基のモル比はEudragit RL30D
(登録商標)において1:20、Eudragit RS30D(登録商標)において1:40である。平
均分子量は約150,000である。コード符号RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、
これらの薬物の透過性特性を指す。Eudragit RL/RS(登録商標)混合物は、水およ
び消化液中で不溶性である。しかし、これらで形成されるコーティングは、水溶
液および消化液中で膨潤および浸透可能である。
する徐放性製剤を最終的に得るために、任意の割合で混合してよい。所望の持続
放出性製剤は、例えば、Eudragit RL(登録商標) 100%、Eudragit RL(登録商標)
50%およびEudragit RS(登録商標) 50%、ならびにEudragit RL(登録商標) 10
%およびEudragit RS(登録商標) 90%から得られる抑制コーティングにより達成
される。勿論、当業者は、例えば、Eudragit L(登録商標)などの他のアクリルポ
リマーも使用できることは理解できるであろう。
コーティングに含まれる本発明の実施形態では、疎水性物質の分散水溶液に有効
量の可塑剤を含ませることで、徐放性コーティングの物理的性質がさらに改善さ
れる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコ
ーティング条件下では可塑性膜を形成しないため、徐放性コーティングを含むエ
チルセルロースコーティングをコーティング材料として使用する前に可塑剤を入
れることが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、膜形
成剤の濃度に基づく(例えば、最も多くの場合には、膜形成剤の約1〜約50重量%
)。しかし、可塑剤の濃度は、用途に応じた特定のコーティング溶液および方法
での注意深い実験を行って初めて正確に決定できるものである。
フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセ
チンなどの水不溶性可塑剤が挙げられるが、その他の水不溶性可塑剤(例えば、
アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など)も使用可能であ
る。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの分散水溶液に特に好ま
しい可塑剤である。
NF XVIなどのクエン酸エステル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、およ
び場合によっては1,2-プロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定
されない。Eudragit RL/RS(登録商標)ラッカー溶液などのアクリル膜から形成さ
れる膜の可塑性向上に適していることが分かっているその他の可塑剤としては、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油
、およびトリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセ
ルロースの分散水溶液に特に好ましい可塑剤である。
磨剤として作用する性向を低下させることがさらに分かっている。
nu pariel)18/20ビーズなどの不活性医薬ビーズ)をコーティングする場合、得ら
れる複数の安定化固形制御放出性ビーズを、その後、環境液(例えば、胃液また
は溶出媒体)に摂取および接触した場合に有効な制御放出性用量を得るのに十分
な量で、ゼラチンカプセルに入れる。また、基質は、徐放性コーティング、ある
いはさらにOpadry(登録商標)などの膜形成剤または着色剤でコーティングされた
錠剤コアであってもよい。
においては、コーティングされた製剤が、例えば、高温および/または高湿とい
った保存条件に曝されても、実質的に影響を受けない溶出プロフィールを獲得す
るという最終目標に達するまで、コーティングされた基質を可塑化ポリマーのガ
ラス転移温度よりも高い温度且つ周囲状態を上回る相対湿度にて硬化させること
が好ましい。一般的に、このような製剤において、硬化時間は約24時間以上であ
り、硬化条件は例えば約60℃で、相対湿度は85%である。このような製剤の安定
化についての詳細な情報は、米国特許第5,273,760号、同第5,681,585号、および
同第5,472,712号に記載されており、該文献全てについてその内容全体を参照と
して本明細書に援用する。
グされた製剤が、例えば、高温および/または高湿といった保存条件に曝される
ことで実質的に影響を受けない溶出プロフィールを獲得するという最終目標に到
達するまで、コーティングされた基質が可塑化ポリマーのガラス転移温度より高
い温度にて硬化されることが好ましい。一般的に、硬化時間は24時間以上で、硬
化温度は例えば約45℃である。このような製剤の安定化についての詳細な情報は
、米国特許第5,286,493号、同第5,580,578号および同第5,639,476号に記載され
ており、該文献全てについてその内容全体を参照として本明細書に援用する。
質の分散水溶液でコーティングする量を変化させること、疎水性物質の分散水溶
液に可塑剤を添加する手法を変えること、疎水性物質に対する可塑剤の量を変化
させること、追加の成分または賦形剤を含有させること、製造方法を変えること
などによって変えることができる。最終的な製品の溶出プロフィールも、例えば
、抑制コーティングの厚みを厚くしたり薄くしたりすることにより変えることが
できる。
上の有効成分を水に溶解し、その溶液をウスターインサート(Wuster insert)を
使用して基質(例えば、ノンパレイユ18/20ビーズ)に噴霧することにより調製さ
れる。適宜、ビーズをコーティングする前に追加の成分を添加して、薬物とビー
ズとの結合を補ったり、および/または溶液を着色したりする。例えば、着色料
が入った、または入っていないヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む
製品(例えば、Colorcon, Incから市販されているOpadry(登録商標))を溶液に添
加して、該溶液をビーズに適用する前に (例えば、約1時間)混合してもよい。
このビーズの例の場合、得られるコーティングされた基質は、任意に防護剤(bar
rier agent)でさらにコーティングして、治療上の有効成分を疎水性の制御放出
性コーティングから分離してもよい。適切な防護剤の例としては、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを含むものがある。しかし、当該分野で公知の膜形成剤
を任意に使用できる。防護剤は、最終製品の溶出速度に影響を与えないことが好
ましい。
水性物質の分散水溶液は、有効量の可塑剤(例えば、トリエチルクエン酸)をさら
に含むことが好ましい。予め調製されたエチルセルロースの分散水溶液(例えば
、Aquacoat(登録商標)またはSurelease(登録商標)など)が使用できる。Sureleas
eを使用する場合、可塑剤を別に添加する必要はない。あるいはまた、予め調製
されたアクリルポリマーの分散水溶液(例えば、Eudragit)を使用してもよい。
の他に、着色料を含有させて、外観を良くし、製品区別できることが好ましい。
着色料は、疎水性物質の分散水溶液の代わりにまたはそれに加えて、治療的活性
剤の溶液に添加してもよい。例えば、着色料を、アルコールまたはプロピレング
リコールベースの着色分散溶液、磨砕アルミニウムレーキ(aluminum lake)およ
び乳白剤(二酸化チタン)を使用して、水溶性ポリマー溶液に剪断力(shear)を
かけながら、次いで可塑化Aquacoatに低い剪断力(shear)を用いて着色料を添加
することにより、Aquacoatに添加してもよい。あるいはまた、本発明の製剤を着
色するために任意の適切な方法を使用してもよい。アクリルポリマーの分散水溶
液を使用した製剤を着色するのに適切な成分としては、二酸化チタン、および酸
化鉄顔料などの顔料が挙げられる。ただし、顔料を取り込む場合には、コーティ
ングの遅延作用が上昇することがある。
知の適切な噴霧装置を任意に使用して噴霧して施すことができる。好ましい方法
においては、アクリルポリマーコーティングが噴霧される間、下から噴射される
エアジェットによりコア物質を流動化して乾燥させるビュルスター流動床系を使
用する。コーティングされた基質が水性溶液(例えば、胃液)に曝された場合に治
療的活性剤(すなわち、薬物)の所定の徐放を得るのに十分な量の疎水性物質の分
散水溶液を、治療的活性剤の物理的特性および可塑剤の取り込みかたなどを考慮
して施すことが好ましい。疎水性物質でコーティングした後、膜形成剤(例えば
、Opadry)のさらなるオーバーコーティングを任意にビーズに施してもよい。こ
のオーバーコーティングは、施される場合には、ビーズの凝集を実質的に減少さ
せるために施される。
とで、またはコーティングにより1つ以上の進路を作ることで、さらに影響を与
えることができる(すなわち、所望の速度に調節できる)。疎水性物質と水溶性物
質との比率は、とりわけ、必要とされる放出速度および選択された物質の溶解特
性などの要因に応じて決定される。
環境においてコーティングから溶出、抽出または浸出できる物質を含む。孔形成
剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1つ以上の親水性物質を含ん
でいてもよい。
含むこともできる。
じる炭酸の直鎖状ポリエステルからなるポリカーボネートなど、使用環境下で微
孔性積層を作るのに有用な物質を含んでいてもよい。
ース、ラクトース、ステアリン酸金属塩、および前記の任意の混合物から選択さ
れる。
を含む出口を含んでいてもよい。進路は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,8
89号、同第4,063,064号および同第4,088,864号(全て参照により本明細書に援用
する)に開示されているような方法により形成できる。進路は、円、三角、四角
、楕円、変形などの任意の形状であってよい。
剤により調製されてもよい。微晶性セルロースが好ましい。適切な微晶性セルロ
ースとしては、例えば、Avicel PH 101(商品名、FMC Corporation)として販売さ
れている物質がある。このような実施形態では、活性成分および球状化剤の他に
、球状物は結合剤を含んでいてもよい。低粘度の水溶性ポリマーなどの適切な結
合剤は、医薬分野の当業者に周知である。しかし、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどの水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。さらに(あるい
はまた)、球状物は、水溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、メタクリル酸-ア
クリル酸エチルコポリマーなどのアクリルコポリマー、またはエチルセルロース
を含んでいてもよい。このような実施形態では、徐放性コーティングは、通常、
(a)単独もしくは脂肪アルコールと混合されたワックス、または(b)シェラック
もしくはゼイン、などの水不溶性物質を含む。
、コーティングされた不活性ビーズを含む多層放出(MLR)製剤として調製される
。このような製剤を製造するための1つの方法の概要を以下に要約する。まず、
約8%の薬物充填で、流動床乾燥機中で糖ビーズにメチルフェニデート水溶液を
噴霧することにより、即時放出性(IR)薬物でコーティングされたビーズを調製す
る。噴霧プロセスは、ビュルスターカラムを備える流動床乾燥機中で行われる。
Opadry(登録商標)物質(例えば、Opadry(登録商標) Clear (製剤番号:YS-1-7006
))を使用して、透明なHPMCのオーバーコーティングを重量が約1%増すように施
す。次に、制御放出性コーティングをIRビーズに施し、これにより制御放出性(C
R)ビーズに変換させる。これは、Eudragit(登録商標) RS30D、トリエチルクエン
酸(可塑剤)、およびタルク(潤滑剤)の溶液をIRビーズに噴霧することにより達成
される。次に、コーティングされたビーズを硬化処理して、治療的活性剤の安定
した放出速度を得る。CRコーティングにアクリル樹脂を利用して薬物の放出を制
御する本発明の好ましい実施形態では、この段階でのCRビーズを、可塑化アクリ
ルポリマーのTgより高い温度にて所望の時間の間オーブン硬化(oven curing)
にかける。特定の製剤の温度および時間の最適値は、実験的に決定される。本発
明の特定の実施形態では、約40〜50℃の温度において約12〜約24時間以上にわた
って行うオーブン硬化を経て安定化された製品を得る。次いで、CRビーズに腸溶
性コーティングを施して、腸溶性コーティングCR(ECCR)ビーズに変換させる。こ
れは、Eudragit(登録商標) L30D-55分散溶液、トリエチルクエン酸(可塑剤)およ
びタルク(潤滑剤)の溶液をCRビーズに噴霧することによって達成される。最終的
に、即時放出性コーティング(例えば、IRトップコートと称する)をECCRビーズに
施す。これは、メチルフェニデート水溶液をEC CRビーズに噴霧することで達成
される。
(40℃、75%RH)において安定であることを示している。
マトリックスを含んでなる。該徐放性担体は、1種以上の疎水性物質、例えば、
本明細書中で既に定義したようなアルキルセルロースおよび/またはアクリルポ
リマーを含むことができる。徐放性マトリックスへ配合するのに適した物質は、
マトリックスの形成方法によるであろう。
下記のものが挙げられる: (A)親水性および/または疎水性物質、例えば、ゴム、アルキルセルロース、
セルロースエーテル(ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキル
セルロース等)、アクリル樹脂(上述のアクリルポリマーとアクリルコポリマーは
全て含まれる)、およびタンパク質より誘導した物質。これらの例示は限定を意
味するものではなく、薬剤の望ましい徐放プロフィールを賦与することのできる
任意の製薬上許容し得る疎水性物質または親水性物質が含まれることを意味して
いる。該剤形は、例えば、このような物質を約1重量%〜約80重量%含んでいて
もよい。
リマーであり、例えば、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタ
クリレート、メチルメタクリレートのコポリマー、エトキシエチルメタクリレー
ト、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートのコポリマー
、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリ
マー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリ(無水メタクリル酸)、およびグリシジルメ
タクリレートコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態
では、疎水性物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアル
キルセルロース、および上述した物質の混合物等の物質から選択される。さらに
別の実施形態では、疎水性物質はアルキルセルロースである。
、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油並
びに天然もしくは合成ワックス、多価アルコール(ポリアルキレングリコール等)
。本発明の経口剤形は、このような物質を60%(重量)まで含んでいてもよい。あ
る実施形態では、2種以上の炭化水素物質を組み合わせてマトリックス製剤に配
合する。炭化水素物質をさらに配合する場合には、天然および合成ワックス、脂
肪酸、脂肪アルコール、およびこれらの混合物から選択するのが好ましい。
水性傾向を示し、融点は約30℃〜約200℃、好ましくは約45℃〜約90℃である。
℃の融点を有する任意の物質と定義する。適切なワックスとしては、例えば、ミ
ツロウ、グリコワックス(glycowax)、カスターワックスおよびカルナウバワック
スが挙げられる。
たはステアリル、セチルおよび/もしくはセトステアリルアルコールであってよ
い。本発明の経口剤形に配合する場合、脂肪族アルコールの量は、上述したよう
に、要求される薬物放出の正確な速度によって決まる。ある実施形態では、経口
剤形には20%〜50%(重量)の脂肪族アルコールが含まれる。少なくとも1種のポ
リアルキレングリコールが経口剤形に含まれる場合には、少なくとも1種の脂肪
族アルコールと少なくとも1種のポリアルキレングリコールを合わせた重量が、
全投与量の20%〜50%(重量)を占めるのが好ましい。
スまたはアクリル樹脂と少なくとも1種の脂肪族アルコール/ポリアルキレング
リコールとの比によって、かなりの程度まで、製剤からの薬物の放出速度が決ま
る。
ルまたはポリエチレングリコールが挙げられる。少なくとも1種のポリアルキレ
ングリコールの数平均分子量は、1,000〜15,000、特に1,500〜12,000であるのが
好適である。
製薬分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流
動促進剤が含まれていてもよい。
リックス製剤を調製する任意の方法を使用すればよい。例えば、マトリックスへ
の配合は、(a)少なくとも1種の水溶解性ヒドロキシアルキルセルロースと薬物
またはその塩を含む顆粒を形成し、(b)ヒドロキシアルキルセルロースを含む該
顆粒と少なくとも1種のC12-C36脂肪族アルコールとを混合し、(c)任意に、顆粒
を圧縮および成形することによって行うことが可能である。好ましくは、ヒドロ
キシアルキルセルロース/薬物を水を用いて湿式造粒することによって顆粒を形
成する。この方法の特に好適な実施形態では、湿式造粒工程時の水の添加量を、
好ましくは薬物の乾燥重量の1.5〜5倍、特に1.75〜3.5倍にする。
状化して球状物を形成する。微結晶性セルロースが好適である。適切な微結晶性
セルロースは、例えば、Avicel PH 101(商標、FMC Corporation)として販売され
ている物質である。このような実施形態では、有効成分と球状化剤の他にも、結
合剤が球状物に含まれていてもよい。低粘度の水溶解性ポリマー等の適切な結合
剤は、製薬分野の当業者に周知であろう。しかしながら、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等の水溶解性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好適である。さらに
(または、それに代わるものとして)球状物には水不溶性ポリマー、特にアクリル
ポリマー、アクリルコポリマー(メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー等
)またはエチルセルロースが含まれていてもよい。このような実施形態では、通
常、徐放性コーティングに疎水性物質、例えば、(a)ワックスを単独でもしくは
脂肪アルコールと組み合わせて、または(b)シェラックもしくはゼインを、配合
する。
は溶融押出技術によって調製してもよい。このような製剤は、米国特許出願第08
/334,209号(1994年11月4日出願)および米国特許出願第08/833,948号(1997年4
月10日出願)に開示されている(これらの特許出願はいずれも引用により全内容が
本明細書に含まれるものとする)。一般に、溶融造粒技術は、通常は固形の疎水
性物質(ワックス等)を溶融し、粉末化薬物をそこへ配合するものである。徐放性
剤形を得るには、追加の疎水性物質(エチルセルロースまたは水不溶性アクリル
ポリマー等)を溶融したワックス系疎水性物質へ配合することが必要である。溶
融造粒技術で調製した徐放性製剤の例は、米国特許第4,861,598号に見られる(本
特許は本発明の譲受人に譲渡されたものであり、引用により全内容が本明細書に
含まれるものとする)。
ていてもよく、該1種以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性が低い1種以
上のワックス様熱可塑性物質との混合物としてもよい。定常的な放出を達成する
ためには、製剤中の個々のワックス様物質が、初期放出相の際に胃腸液に対して
実質的に非分解性かつ不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様物
質は、水溶解度が約1:5,000(w/w)未満のものである。
分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促
進剤が含まれていてもよい。これらの追加物質の量は、所望の製剤に所望の効果
を賦与するのに十分な量である。溶融押出多粒子を配合した徐放性マトリックス
には、上記成分以外にも、必要であれば、適量の他の物質、例えば、製薬分野で
慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤が
、粒子の約50重量%までの量で含まれていてもよい。
例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Ass
ociation (1986)(引用により本明細書に含まれるものとする)に記載されている
。
物)を少なくとも1種の疎水性物質および好ましくは追加の疎水性物質と混合し
て均一混合物を得る工程が含まれていてもよい。次いで均一混合物を、該混合物
を少なくとも軟化させるのに十分な温度まで加熱して、該混合物を押出せるよう
にする。次いで得られた均一混合物を押出してストランドを形成する。好ましく
は押出物を冷却し、当該技術分野で公知の手段で多粒子へ切断する。ストランド
を冷却して多粒子へ切断する。次いで、多粒子を単位用量へ分配する。好ましく
は、押出物の直径は約0.1〜約5mmであり、治療上活性な薬剤を約8〜約24時間
にわたって徐放する。多粒子は、ゼラチンカプセルへ封入することで単位用量に
分配してもよいし、適切な錠剤形状へ圧縮してもよい。
剤、および任意に結合剤を直接計量して押出機へ供給し、均一混合物を加熱し、
均一混合物を押出すことによりストランドを形成し、均一混合物からなるストラ
ンドを冷却し、ストランドを直径約0.1mm〜約12mmの粒子へ切断し、前記粒子を
単位用量へ分配することが含まれる。本発明のこの態様では、比較的連続した製
造手順が実現される。
変えることもできる。さらに、押出機の排出部は円形である必要はなく、長楕円
形、長方形等であってもよい。熱線カッター、裁断機等を利用して、排出される
ストランドを粒子へ切断してもよい。
物またはペレットの形状にすることができる。本発明では、用語「溶融押出多粒
子」、「溶融押出多粒子系」および「溶融押出粒子」は、好ましくは同等のサイ
ズおよび/または形状の範囲内に含まれる複数の単位物であって、1種以上の活
性薬剤と1種以上の賦形剤、好ましくは本明細書に記載の疎水性物質を含むもの
を指す。この点については、溶融押出多粒子は、長さが約0.1〜約12mmの範囲に
あり、約0.1〜約5mmの直径を有する。さらに、溶融押出多粒子は、このサイズ
範囲に収まる任意の幾何学形状であってよいと理解されるべきである。あるいは
、押出物を単に所望の長さに切断し、球状化工程を経ずに治療上活性な薬剤の単
位用量へ分配してもよい。
に封入するように調製する。例えば、複数の溶融押出多粒子を、摂取され胃液に
接触した際に有効な徐放性用量が得られるような十分な量でゼラチンカプセルへ
封入すればよい。
適量の多粒子押出物を経口錠剤へ圧縮する。錠剤(圧縮および成形錠剤)、カプセ
ル(硬質および軟質ゼラチン)並びに丸剤を製造する技術および組成は、Remingto
n’s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol編), 1553-1593(1980)にも開示さ
れている(引用により本明細書に含まれるものとする)。
されているように押出物を錠剤へ成形することが可能である。該特許は、先に詳
述されており、引用により本明細書に含まれるものとする。
溶融押出多粒子系または錠剤をコーティングしてもよく、また、ゼラチンカプセ
ルをさらにコーティングしてもよい。このようなコーティングには、好ましくは
、重量増加レベルが約2〜約30%となるような十分な量の疎水性物質が配合され
るが、使用する特定の鎮痛薬化合物の物理的特性と所望の放出速度に応じて、オ
ーバーコートが他の物質よりも多くなっていてもよい。
うな1種以上の治療上活性な薬剤を含む溶融押出多粒子を組み合わせて配合して
もよい。さらに、該単位剤形には、迅速な治療効果を得るために、一定量の治療
上活性な即時放出性薬剤を配合することが可能である。治療上活性な即時放出型
薬剤は、例えば、別個の粒剤としてゼラチンカプセル内に封入してもよく、また
、剤形を調製した後に多粒子の表面へコーティングしてもよい(例えば、制御放
出コーティングまたはマトリックス系)。本発明の単位剤形はまた、所望の効果
を達成するため、制御放出ビーズとマトリックス多粒子の組み合わせを含んでい
てもよい。
好ましくは治療上活性な薬剤を徐放するものである。本発明の溶融押出製剤の徐
放プロフィールは、例えば、遅延剤(即ち、疎水性物質)の量を変えたり、疎水性
物質に対する可塑剤の量を変えたり、追加の成分または賦形剤を配合したり、製
造方法を変えたりすることで、変更することができる。
製し、該薬剤は後から押出物へ添加する。このような製剤では、徐放性製剤を得
るために、典型的には治療上活性な薬剤を押出マトリックス材料と混合し、次い
で混合物を打錠する。このような製剤は、例えば、製剤へ配合される治療上活性
な薬剤が、疎水性物質および/または遅延剤物質を軟化させるのに要する温度の
影響を受け易い場合に有利である。
のような場合には、微細分割した活性薬物を結合剤(同じく粒子状)および他の任
意の不活性成分と配合し、次いで、混合物を高剪断ミキサーで機械的に処理する
などしてペレット化し、ペレット(顆粒、球状物)を形成する。その後、必要なサ
イズのペレットを得るために、ペレット(顆粒、球状物)を篩にかけてもよい。結
合剤物質は好ましくは粒子状であり、融点が約40℃以上である。適切な結合剤物
質としては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化植物油、他の硬化脂肪、脂肪酸エステ
ル、脂肪酸グリセリド等が挙げられる。
、15、20および30mgである。本発明のMLRメチルフェニデート多粒子製剤では、
このような投与力価に対して推奨されるカプセルサイズと充填重量は以下の通り
である:
する。該即時放出型薬物は、薬物の血中濃度(例えば、血漿濃度)が最大濃度に至
るまでの時間を短縮するのに有効な量で配合され、Tmaxまでの時間が、例えば約
0.5〜約2時間へ短縮される。一定量の即時放出型薬物を製剤に配合することで
、作用が発現するまでの時間が大幅に短縮され、参考標準IR処理(リタリンIR)と
同等またはそれよりも短縮される。
、多粒子または錠剤)上へコーティングしてもよい。例えば、薬物の製剤からの
持続放出が制御放出性コーティングによる場合には、即時放出層を制御放出性コ
ーティングの最外面上へオーバーコーティングすることができる。一方、薬物が
制御放出マトリックス内に配合されている基材の場合には、その表面へ即時放出
層をコーティングしてもよい。有効単位用量の薬物を含む複数の徐放性基材(例
えば、ペレット、球状物、ビーズ等の多粒子系)を硬質ゼラチンカプセルへ封入
する場合には、十分な量の即時放出型薬物を粉末または顆粒としてカプセル内に
封入することで、即時放出される薬物用量をゼラチンカプセルへ含有させてもよ
い。あるいは、ゼラチンカプセル自体を薬物の即時放出層でコーティングしても
よい。当業者であれば、即時放出される薬物量を単位用量へ含有させるさらに別
の代替手法が明らかであろう。このような代替手法は、特許請求の範囲に包含さ
れると考えられる。
求の範囲を何ら限定するものではない。
il(登録商標)PG(糖球(sugar spheres)NF)を装入する。 2. 塩酸メチルフェニデート(12% w/w)およびOpadry clear(4% w/w)の水溶液
を噴霧することにより、ビーズを60℃にてコーティングする。 3. コーティングが完了したら、ビーズを60℃にて2分または3分間乾燥させる。
20メッシュの篩(穴のサイズ:850μm)にかけて、微粉を除去する。 7. 着色したOpadry clear溶液(4% w/w)を噴霧することにより、1% w/wの理論
重量増加までビーズにトップコーティングを施す。
プセルに充填する。
、37℃にて、ビーズを充填したIRカプセルについて溶出試験を実施した。結果は
以下の通りである。
したことを示す。
間可塑化する。 2. 多量のIRビーズを、1mmのスプレーノズルを用いてエアロマチック流動床乾
燥器(Aeromatic Fluid Bed Dryer)のウイルステル・インサート(Wurster insert
)に入れ、ビーズを約8%重量増加するまでコーティングする。 3. コーティングが完了したら、ビーズを40℃〜50℃にて24時間硬化する。 次に、20mgの力価でビーズを硬質ゼラチンカプセルに充填する。 以下のUSP装置(バスケット法)を用い、ビーズを充填したCRカプセルについ
て溶出試験を行った。カプセルを、最初の2時間は、100rpm、37℃にて酵素を含
まない人工胃液500mL中に入れた後、残りの試験時間の間は、酵素を含まない人
工腸液500mL中に入れた。結果は以下の通りである。
したことを示す。
節することができる。この効果を以下の実施例3および4に示す。
2で記載した方法と似ており、ビーズとEudragit(登録商標)RS 30Dとの割合を
変化させることにより行う。
び92.8%がそれぞれ溶出したことを示す。しかし、実施例4での薬物の放出は、
1、2、3、4、6および8時間目で有意な速さを示した。
間可塑化する。 2. 多量のメチルフェニデートCRビーズを、1mmのスプレーノズルを用いてエア
ロマチック流動床乾燥器(Aeromatic Fluid Bed Dryer)のウイルステル・インサ
ート(Wurster insert)に入れ、ビーズを約9%重量増加までコーティングする。 3. コーティングが完了したら、ビーズを40℃にて18時間硬化する。 4. 次に、硬化したビーズをTyler 10メッシュ(穴のサイズ:1.7mm)およびTyl
er 20メッシュ(穴のサイズ:850μm)で篩にかけて、微粉を除去する。 次に、ビーズを20mgの力価で硬質ゼラチンカプセルに充填した。 USP装置1(バスケット法)を用い、最初の2時間は、100rpm、37℃にて酵素を
含まないSGF(500mL)を用いて、および残りの試験時間は酵素を含まないSIFを
用いて、ビーズを充填したCR充填カプセルについて溶出試験を行った。結果を以
下に示す。
少量の薬物しか溶出しないこと、およびCRビーズの溶出プロフィールが変更され
たことを示す。
を記載する。
時放出性(IR)コーティング (IR・EC・CRビーズ)製剤(以後、製剤1と呼ぶ)は、即時放出性および制御放
出性成分の両方を有する多層放出性ビーズを含むカプセルである。これは、胃内
容排出まで溶解を遅らせるために腸溶性コーティングで覆われた制御放出性ビー
ズから成る。腸溶性コーティングされた制御放出性ビーズは、即時放出性の表皮
を有することにより、Ritalin(商標登録)IR即時放出性錠剤と同じか、これよ
り速い初期吸収速度を提供する。即時放出性成分は、1ビーズ当たり、全用量の
40%を占め、制御放出性成分は60%を占める。
について、以下に記載する。 1.塩酸メチルフェニデート USPとOpadryを攪拌しながら水に溶解させる。 2.EC・CRビーズをエアロマチック流動床乾燥器(Aeromatic Fluid Bed Dryer
)のウイルステル・インサート(Wurster insert)に装入する。 3.50℃より低い温度で、1mmスプレーノズルを用いて、コーティング溶液をビ
ーズに噴霧する。 4.コーティングが完了したら、該ビーズを室温で冷却し、Tyler10メッシュお
よびTyler20メッシュの篩にかけて、微粉を除去する。 次に、20mg力価までビーズを硬質ゼラチンカプセルに充填する。 UPS装置1(バスケット法)を用い、最初の1時間および2時間は、酵素を含
まない人工胃液500mL中、それ以降は、酵素を含まない腸液500mL中、100rpm、37
℃にて、製剤1を充填したビーズについて、溶出試験を実施した。 結果は以下の通りである。
とを示す。
、実施例1に記載した即時放出性(IR)ビーズと、比率を変えながら混合し、カ
プセルに充填することにより、最終ブレンド投与形態、(IR+EC・CRブレンド)
(以後、製剤2と呼ぶ)を得た。製剤2は、製剤1より速い制御放出性部分の吸
収速度を提供するよう設計されている。即時放出性成分は、1カプセル当たり、
全用量の35%を占め、制御放出性成分は65%を占める。
コアとから構成される個々のビーズを含み、制御放出性製剤である製剤1および
2の間の制御放出性部分の吸収速度を提供するように設計されている。即時放出
性成分は、1ビーズ当たり、全用量の30%を占め、制御放出性成分は、70%を占
める。
にコーティングする。
ィールを以下の表11に示す。500mlの人工胃液中に1時間および2時間浸した。
3時間以降は、人工腸液(500ml)を使用した。溶出試験の結果から、予想され
たin vivo溶出プロフィールが確認された。
験で検定した。この試験では、摂食および絶食条件下で、1回投与する用量20mg
の製剤1と、2回投与する(4時間おき)Ritalin (商標登録)IRとを比較した
。
即時放出性メチルフェニデート10mgを4時間あけて、2回投与した。いずれも、
摂食および絶食条件の両方で行った(n=12)。「摂食」条件とは、被験者が、
高脂肪の朝食を取った後に、試験製剤を投与したことを意味する。一晩、少なく
とも10.0時間、絶食した後、正常、健康かつ非喫煙の男性に、ウイリアム設計4
処置無作為化計画に従い、次の処置を施した。
20mgカプセルを朝投与。 処置2:対照製剤:絶食条件下で、メチルフェニデート即時放出性、Ritalin
(商標登録)(Novartis)、10mg錠剤を朝およびその4時間後に投与。 処置3:試験製剤:高脂肪朝食から5分後、メチルフェニデート制御放出性、
製剤1、20mgカプセルを投与。 処置4:対照製剤:高脂肪朝食から5分後、朝と4時間後に、メチルフェニデ
ート即時放出性、Ritalin (商標登録)(Novartis)、10mg錠剤を投与。
前の1時間以内に各被験者から血液サンプル(各1×5ml)を採取し、製剤1に
ついては、投与から0.250、0.500、0.750、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、3.5
0、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、10.0、12.0、16.0、24.0時間後および投与
前に、また、Ritalin (商標登録)IRについては、投与から0.250、0.500、0.75
0、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、7.00、8.0
0、10.0、12.0、16.0、24.0時間後にそれぞれ採取した。各血液サンプルから血
漿を取り出し、−20℃のフリーザーに貯蔵した後、血漿メチルフェニデート濃度
を検定した。血漿メチルフェニデート濃度の検定は、ガスクロマトグラフィー/
質量分析法(GC/MS)を用いて実施した。
ついて、表12および13に時間の関数として示す。
およびRitalin (商標登録)についての、平均血漿濃度対時間を示す。また、図
2は、摂食条件下での製剤1およびRitalin (商標登録)についての、平均血漿
濃度対時間を示す。図3は、摂食および絶食条件下での製剤1についての、平均
血漿濃度対時間を示す。また、図4は、摂食および絶食条件下でのRitalin (商
標登録)についての、平均血漿濃度対時間を示す。
した。AUC0-t(pg・h/mL)、AUC0-inf(pg・h/mL)、AUCνinf(%)、Cmax(pg/m
l)、Tmax(時間)、T1/2 el(時間)、K el(時間-1)、TLIN(時間)およびLQ
CT(時間)は、以下に記載するように、算出した。
積(これは、制御放出性および即時放出性製剤の両方についての試験製剤の投与
間隔にわたる、濃度−時間曲線下の面積に相当する) AUC0-inf:ゼロ時間から無限までの濃度−時間曲線下の面積 C.I.:信頼区間 CV:変動係数 Cmax:最大観測濃度 K el:除去速度定数 LQCT:最後の定量化可能濃度時間 SD:標準偏差 TLIN:対数−線形除去(log-linear elimination)が開始する時点 T1/2 el:観測されたCmaxの時間 サンプル採取時間:試験しようとするパラメーターに基づく血漿コレクションの
投与後時間 予定時間:サンプル採取の予定(時計)時間 実際時間:サンプルを採取した正確な(時計)時間
た: 血液採取の実際および予定時間の遅延が<10%の場合には、投与後0〜6時間ま
でのサンプル採取時間を統計的分析に使用した。投与から6時間以降については
、血漿採取の実際および予定時間の遅延が<15%の場合、サンプル採取時間を統
計的分析に使用した。既述した許容基準の場合には、サンプル採取時間を使用し
、薬物動力学的パラメーターの計算を実施する際に、補正されたサンプル採取項
目を使用する。サンプル採取時間は、統計報告書の濃度表およびグラフに示す。
て、平均、標準偏差(SD)および変動係数(CV)を算出した。同様に、AUC0-t(
pg・h/mL)、AUC0-inf(pg・h/mL)、Cmax(pg/mL)、Tmax(時間)、T1/2 el(時
間)、K el(時間-1)、TLIN(時間)およびLQCT(時間)について、平均、SDお
よびCVを計算した。これら薬物動力学的パラメーターの計算については、以下に
説明する。
ゼロ)濃度(Ct)の時間(t)である。
から、その処置の最後の非ゼロ濃度時間までのAUC、ならびに、K el=除去速度
係数とする。
での観測時間Tmaxとを決定した。
然対数(Ln)について、線形回帰分析を実施した。計算は、対数−線形除去段階
が開始する時点から、(LQCT)が出現した時点までの間に行った。K el=は、(
−1)で掛けた傾きとして、見かけ半減期(T1/2 el)は0.693/ K elとして得ら
れた。
時点と、LQCT、すなわち、最後の定量化可能な濃度時間を決定した。
フトウエア、バージョン2.0.1で実施されるように、修正されたワグナー−ネル
ソン法により、各サンプル採取時間(t)で算出した。
分析について、‘F’を伴う確率が、0.050より小さい場合には、効果が統計的
に有意であるとみなした。対数変換されたAUC0-t、AUC0-infおよびCmaxデータの
対毎の比較に基づき、式:“e(X-Y)×100”に従い算出した幾何平均値の相対比
、ならびに、90%幾何信頼区間を決定した。
度は、絶食条件下で平均3.27時間、ならびに、摂食条件下で平均7.29時間で、最
大濃度(Cmax)に達し、二相吸収プロフィールを示す。即時放出性製剤(Ritali
n (商標登録)IR)を2回投与した後に不変のメチルフェニデートの血漿濃度は
、絶食条件下で5.96時間、ならびに、摂食条件下で3.54時間で、最大濃度(Cmax )に達した。Cmaxの決定を、即時放出性メチルフェニデートの1回目の投与に限
定すると、Tmaxは、絶食条件下で1.71時間、ならびに、摂食条件下で1.63時間で
あった。
即時放出性メチルフェニデート10mg(Ritalin (商標登録)IR)の完全な薬物動
力学的パラメーターを以下の表14および15にまとめる。
検定(Duncan’s Multiple Range Test)の結果から、各処置間で、該パラメー
ターの、統計的に有意な相違が明らかになる。ダンカンの多重検定によれば、処
置1のAUC0-tは、処置2および3のAUC0-tとは有意に相違した。しかし、ダンカ
ンの多重検定では、処置3と4の該パラメーターに、統計的に有意な相違は検出
されなかった。上記データに関して実施された統計的分析を以下の表16にまとめ
る:
重検定の結果から、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明ら
かになる。ダンカンの多重検定によれば、処置1のAUC0-infは、処置2および3
のAUC0-infとは有意に相違した。しかし、ダンカンの多重検定では、処置3と4
の該パラメーターに、統計的に有意な相違は認められなかった。上記データに関
して実施された統計的分析を以下の表17にまとめる:
定の結果から、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかに
なる。ダンカンの多重検定によれば、処置1のCmaxは、処置3のCmaxとは有意に
相違しなかった。しかし、ダンカンの多重検定では、処置1と2、ならびに、3
と4を比較すると、Cmaxに統計的に有意な相違が認められた。上記データに関し
て実施された統計的分析を以下の表18にまとめる:
置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が認められた。ダンカンの多重
検定によれば、処置1と2、処置3と4、ならびに、処置1と3の該パラメータ
ーに、統計的に有意な相違が認められた。
、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が認められた。ダンカン
の多重検定では、処置1と3のT1/2 elに、統計的に有意な相違は認められなか
った。しかし、ダンカンの多重検定により、処置1と2、処置3と4の該パラメ
ーターに、統計的に有意な相違が認められた。
各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかになる。ダンカン
の多重検定により、処置1と2、処置3と4に、統計的に有意な相違が認められ
たが、処置1と3には認められなかった。
よびCmax比を以下の表19にまとめる。絶食条件下での即時放出性メチルフェニデ
ート10mg(Ritalin (商標登録)IR)と製剤1のAUCおよびCmax比の比較を以下
の表20にまとめる。表21は、摂食条件下での即時放出性メチルフェニデート10mg
(Ritalin (商標登録)IR)と製剤1に関する比較比を示す。
、T1/2elに関して、ANOVAでは、各処置間に、統計的に有意な相違が認められた
。ダンカンの多重検定によれば、処置1および3の対数変換AUC0-tおよびAUC0-i nf 、ならびに、非変換Tmaxに統計的に有意な相違が認められた。しかし、ダンカ
ンの多重検定では、対数変換されたCmaxと、非変換KelおよびT1/2elには、統計
的に有意な相違が認められなかった。すべての製剤比、ならびに、試験製剤(製
剤1、絶食条件)の対照製剤(製剤1、摂食条件)に対する相対平均AUC0-t、AU
C0-infおよびCmaxの90%幾何信頼区間は、80〜125%の範囲内に認められた。こ
れを以下の表19にまとめる:
、T1/2elに関して、ANOVAにより、各処置間に、統計的に有意な相違が認められ
た。ダンカンの多重検定では、処置1および2のすべてのパラメーターに、統計
的に有意な相違が認められた。Cmaxを除くすべての製剤比、ならびに、試験製剤
(製剤1)の対照製剤(Ritalin )に対する相対平均AUC0-tおよびAUC0-infの90
%幾何信頼区間は、80〜125%の範囲内に認められた。これを以下の表20にまと
める:
、T1/2elに関して、ANOVAにより、各処置間に、統計的に有意な相違が認められ
た。ダンカンの多重検定では、対数変換されたAUC0-t、AUC0-infを除いて、処置
3および4のすべてのパラメーターに、統計的に有意な相違が認められた。Cmax を除くすべての製剤比、ならびに、試験製剤(製剤1)の対照製剤(Ritalin )
に対する相対平均AUC0-tおよびAUC0-infの90%幾何信頼区間は、80〜125%の範
囲内に認められた。これを以下の表21にまとめる:
て、Ritalin より製剤1の方が高かった。
うち8〜12人で、二相プロフィールが明らかであった。従って、絶食条件下で安
定したプラトーを示す平均曲線が、個々のプロフィールを十分に表すわけではな
い。このように、腸溶性コーティングは、絶食条件下であっても、何人かの被験
者に二相プロフィールを生じさせた。
8人、また、摂食条件下で4〜5人において、Ritalin IRのそれと同等か、それ
より速かった。従って、絶食条件下で同等の上昇速度を、また、摂食条件下でそ
れより遅い速度を示す平均曲線は、個々のプロフィールを大体表しているといえ
た。
で、許容可能であった(相対AUCinf 106%および112%)。摂食すると、製剤1
およびRitalin の両方で、AUCの増加が認められた(それぞれ、13.1%、17.9%
)。
フィールを有していた。横断的(across)試験比較によっても、製剤1は、Rita
lin SRより長く続くプロフィールを有することがわかる。
を有し、投与後8時間まで、比較的平坦なプラトーを示した。
ラトーは、二相プロフィールを示した。このことは、腸溶性コーティングが、制
御放出性成分の放出を遅らせる、また、この遅れは、摂食条件下の方が長い(従
って、IR成分により、初期血漿濃度ピークが、制御放出性成分からの放出開始前
に降下する)という予想と一致した。
、しかも持続期間が長続きする。絶食条件下での長いプラトープロフィールから
、摂食条件下での二相プロフィールへの変換は、予想通りであった。従って、製
剤1は、急速に効果を発揮し且つ治療効果が長続きするという2つの目的を満た
す可能性を有し、これらは、ADD/ADHD治療用の制御放出性メチルフェニデート製
剤の望ましい特徴と考えられる。
投与(20mg)の上記製剤が、4時間の間隔をあけて2回投与される即時放出性メ
チルフェニデート(10mg)と同等の吸収度を有することが確認された。制御放出
性製剤を用いた場合の最大血漿濃度は、即時放出性メチルフェニデートの1回目
の投与で達成されるものと類似しており、投与後約10時間からは、即時放出性メ
チルフェニデートの2回目の投与後に得られるものより高い。
時に、即時放出性メチルフェニデートを2回投与して得られる効果と少なくとも
同等の臨床効果が達成される可能性があり、同時に、作用が長く持続するため、
同じ日の後に、3回目の即時放出性メチルフェニデート投与の必要性を減らし得
ることがわかる。
、1回投与する製剤2、20mgと、摂食および絶食の両条件下で、1回投与する製
剤3、20mgと、絶食時に1回投与するRitalin SR、20mgとを比較した。発表され
た文献および医師からの実体験に基づく所見によれば、Ritalin SRを使用してい
るのは、メチルフェニデート治療患者の20%を下回る。
いずれも、摂食および絶食の両条件下で、4時間毎に1回ずつ投与するか(n=12)
、あるいは、緩徐放出性メチルフェニデート(Ritalin SR)20mgを絶食条件下で
投与した。「摂食」条件とは、被験者が、高脂肪の朝食を取った後に、試験製剤
を投与したことを意味する。一晩(少なくとも10.0時間)絶食した後、正常、健
康かつ非喫煙の男性被験者に対して、ウイリアムズ設計5処置無作為化計画に従
い、次の処置を実施した。 処置1:試験製剤:絶食条件下で、メチルフェニデート制御放出性製剤2、20
mgカプセルを朝投与。 処置2:試験製剤:摂食条件下で、メチルフェニデート制御放出性製剤2、20
mgカプセルを朝投与。 処置3:試験製剤:絶食条件下で、メチルフェニデート制御放出性製剤3、20
mgカプセルを朝投与。 処置4:試験製剤:摂食条件下で、メチルフェニデート制御放出性製剤3、20
mgカプセルを朝投与。 処置5:対照製剤:絶食条件下で、メチルフェニデート緩徐放出性Ritalin SR
(Novartis)、20mg錠剤を投与。
の1時間以内、ならびに、投与から0.250、0.500、0.750、1.00、1.50、2.00、2
.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、7.00、8.00、10.0、12.0、16.0、2
4.0時間後にそれぞれ、各被験者から血液サンプル(各1×5ml)を採取した。
各血液サンプルから血漿を回収し、−20℃のフリーザーに貯蔵した後、血漿メチ
ルフェニデート濃度を検定した。
の製剤2、ならびに、絶食条件下のRitalin (商標登録)についての、平均血漿
濃度対時間を示す。また、図6は、絶食および摂食条件下の製剤3ならびに絶食
条件下のRitalin (商標登録)についての、平均血漿濃度対時間を示す。図7は
、絶食条件下の製剤2および3についての、平均血漿濃度対時間を示す。また、
図8は、摂食条件下の製剤2および3についての、平均血漿濃度対時間を示す。
)と、絶食条件下の緩徐放出性メチルフェニデート20mg(Ritalin (商標登録)
SR)の完全薬物動力学的パラメーターを以下の表22〜24にまとめる。
定の結果から、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかに
なる。ダンカンの多重検定によれば、処置3のCmaxは、処置4および5のCmaxと
有意に相違した。しかし、ダンカンの多重検定では、処置1と処置2、または処
置1と処置5との間に、統計的に有意な相違は認められなかった。上記データに
関して実施された統計的分析を以下の表25にまとめる:
定により、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかになっ
た。ダンカンの多重検定によれば、処置1と2、処置3と4の該パラメーターに
、統計的に有意な相違が認められた。また、ダンカンの多重検定では、処置1と
3、処置3と5の比較において、Tmaxに、統計的に有意な相違は認められなかっ
た。
の、統計的に有意な相違が明らかになった。ダンカンの多重検定によれば、処置
1と3、処置3と4、ならびに、処理1と5のT1/2 elには、統計的に有意な相
違は認められなかった。しかし、ダンカンの多重検定では、処置3と5の該パラ
メーターに、統計的に有意な相違が認められた。
置間で、統計的に有意な相違が明らかになる。ダンカンの多重検定では、処置1
と2、処置3と4、または処置1と5を比較した際、K elに各処置間で統計的に
有意な相違は認められなかった。しかし、ダンカンの多重検定により、処置3と
5の該パラメーターに、統計的に有意な相違が認められた。
検定により、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかにな
る。ダンカンの多重検定によれば、処置1および3のAUC0-tは、処置2および4
のAUC0-tとはそれぞれ有意に相違した。しかし、ダンカンの多重検定では、処置
1と処置5、または処置3と処置5をそれぞれ比較した際、該パラメーターに、
統計的に有意な相違は検出されなかった。上記データに関して実施された統計的
分析を以下の表26にまとめる:
重検定により、各処置間で、該パラメーターの、統計的に有意な相違が明らかに
なる。ダンカンの多重検定によれば、処置1および3のAUC0-infは、処置2およ
び4のAUC0-infとはそれぞれ有意に相違した。しかし、ダンカンの多重検定では
、処置1と処置3、または処置3と処置5を比較した際、該パラメーターに、統
計的に有意な相違は認められなかった。上記データに関して実施された統計的分
析を以下の表27にまとめる:
のTmax、T1/2elおよびKelに関して、摂食条件および絶食条件、すなわち処置1
および処置2間で、統計的に有意な相違が認められた。ダンカンの多重検定によ
れば、処置1および2の対数変換AUC0-tとAUC0-inf、ならびに、非変換Tmaxに統
計的に有意な相違が認められた。しかし、ダンカンの多重検定では、対数変換さ
れたCmaxと、非変換T1/2elおよびKelに、各処置間で、統計的に有意な相違は認
められなかった。すべての製剤比、ならびに、相対平均AUC0-t、AUC0-infおよび
Cmaxの90%幾何信頼区間は、以下の表28に示されるように80〜125%の範囲内
に認められた。従って、製剤2については、食物が、メチルフェニデートの吸収
度を増加することが明らかである。しかし、この食物効果は、平均して20%に満
たない。:
のTmax、T1/2elおよびKelに関して、各処置間で、統計的に有意な相違が認めら
れた。ダンカンの多重検定によれば、処置3および4の対数変換されたAUC0-t、
AUC0-infおよびCmax、ならびに、非変換のTmaxに、統計的に有意な相違が認めら
れた。しかし、ダンカンの多重検定では、T1/2elおよびKelについては、各処置
間に統計的に有意な相違が認められなかった。Cmaxの幾何信頼区間が90%を下回
る以外は、すべての製剤比、ならびに、相対平均AUC0-t、AUC0-infおよびCmaxの
90%幾何信頼区間は、以下の表29に示されるように、80〜125%の範囲内に認め
られた。従って、製剤3については、食物が、メチルフェニデートの吸収度を増
加することが明らかである。しかし、この食物効果は、平均して20%に満たない
。
換のTmax、T1/2elおよびKelに関して、各処置間で、統計的に有意な相違が認め
られた。ダンカンの多重検定によれば、処置1および5のすべてのパラメーター
に、統計的に有意な相違は認められなかった。以下の表30に示すように、すべて
の製剤比、ならびに、対照製剤に対する試験製剤の相対平均AUC0-t、AUC0-infお
よびCmaxの90%幾何信頼区間は、80〜125%の範囲内に認められた。従って、製
剤2は、絶食条件下で、対照製剤Ritalin SR(商標登録)と生体内利用率が等価
である。
換のTmax、T1/2elおよびKelに関して、各処置間で、統計的に有意な相違が認め
られた。ダンカンの多重検定によれば、処置3および5の対数変換されたCmax、
ならびに、非変換のT1/2elおよびKelに、統計的に有意な相違が認められた。し
かし、ダンカンの多重検定では、対数変換されたAUC0-tおよびAUC0-inf、ならび
に、非変換のTmaxに、各処置間で、統計的に有意な相違は認められなかった。以
下の表31に示すように、すべての製剤比、ならびに、対照製剤に対する試験製剤
の相対平均AUC0-t、AUC0-infおよびCmaxの90%幾何信頼区間は、80〜125%の範
囲内に認められた。従って、製剤3は、絶食条件下で、対照製剤Ritalin SR(商
標登録)と生体内利用率が等価である。
許容可能であった(相対AUCinf 101%、摂食条件下では試験せず)。
したように、Ritalin IR(商標登録)のそれと類似している(それぞれ、AUCinf 29.2対46.5ng.h/mL)。文献データによれば、Ritalin (商標登録)IRおよびSR
は、同等の速度で吸収されることがわかっており、これは、実施例7および8に
示した試験の比較が妥当であることを示している。
(絶食時:49.8.対51.2 ng.h/mL;摂食時:55.7対57.9 ng.h/mL)。
は、Ritalin SR(商標登録)と比較して、製剤2の方が若干速い。摂食条件下で
は、製剤2での血漿MPHの上昇速度は、低下し、絶食時の製剤2および絶食時のR
italin SR(商標登録)と比較して、Tmaxが遅れる。
許容可能であった(相対AUCinf 100.8%、摂食条件下では試験せず)。
(絶食時:50.0対51.2 ng.h/mL;摂食時:56.3対57.9 ng.h/mL)。また、製剤2
および3がほとんど同じAUC値を有することにも留意すべきである。
昇速度は、Ritalin SR(商標登録)と比較して、製剤3の方が若干速い。
。製剤3が、腸溶性コーティングを含まないことから、これは、腸溶性コーティ
ングが、同じビーズの一部である(製剤1の場合、IRコーティングの下)場合と
、別個のビーズである(製剤2のように)場合の両方で、食物が、腸溶性コーテ
ィングを含む製剤のIR成分からの初期放出を遅らせることを示唆している。
下で、Ritalin SR(商標登録)のそれと同様の時間に出現する。製剤2(および
製剤1)については、摂食条件下の第2吸収段階のTmaxが、Ritalin SR(商標登
録)に対して、実質的に遅れている。
。絶食条件下で長く続くプラトー・プロフィールから、摂食条件下での二相プロ
フィールへの変換は、予想通りである。これらの条件は、極端な「食物ストレス
」を示すことから、正常の食事と時間を組み合わせて投与すれば、中間のプロフ
ィールを提供すると推測できる。また、正常の食事スケジュールでは、子供の胃
内容排出は、高脂肪の食事を取った成人より速いため、第2吸収段階が、早く起
こると共に、12時間以降は濃度が低下する傾向があると考えられる。従って、製
剤1は、急速に効果を発揮し、且つ効果が長く持続する、という2つの目的を満
たす。
が、摂食条件下ではピークの遅れが認められ、その結果、投与後6時間以降、血
漿MPH濃度が、Ritalin SR(商標登録)(絶食時)より高くなる。製剤2の制御
放出性成分は、製剤1より放出が速く、血漿MPH濃度は、投与後10時間から、製
剤2の方が低い。
件下で、Ritalin SR(商標登録)と非常に類似したプロフィールを有する。製剤
3のIR成分により、絶食条件下のRitalin SR(商標登録)と比較して、初期吸収
速度が増加する。同日中で時間が経過すると、2つの製剤の濃度は類似してくる
ことから、全用量の成分の放出を遅らせない限り、高い初期上昇速度と、同日の
時間経過後の濃度増加は、同じ用量では不可能であるという考えが確認された。
に作用を迅速に発現するだけでなく持続時間も延長されており、また、そのピー
ク濃度がリタリンIRを下回ることがない一方で、持続時間は、夜間に不眠を引き
起こすほど長期間に及ぶものではない。理想的な標的血漿薬物濃度プロフィール
を図9に示す。このプロフィールは、リタリンIR、リタリンSR、製剤1(実施例
7に記載)および実施例9の「標的」製剤をプロットしたものである。
、リタリンIRを経口投与した後の血漿メチルフェニデート濃度曲線(片対数用紙
にプロット)の後半部分の直線勾配から推定した。上述の製剤1の吸収プロフィ
ールは、Wagner-Nelsen法(「Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics」, Joh
n G. Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc. 1975, 174頁)を利用して
、血漿薬物濃度プロフィールに逆重畳積分計算を行って求めることができる。図
10に示すように、in vitroにおける薬物溶解プロフィールはin vivoにおける吸
収プロフィールとよく相関している。この相関関係は、in vitro溶解法を利用し
てin vivoにおける薬物吸収を予測できるということを示唆する。
の一次排泄を想定して、一次排泄速度定数を、Wagner-Nelsen法を利用して、リ
タリンIRを経口投与した後の血漿メチルフェニデート濃度曲線(片対数用紙にプ
ロット)の最終の直線勾配から推定した。標的吸収プロフィールを図11に示す。
図10に示したようにin vitro/in vivo間に相関関係が確立されることから、同
様の薬物放出機構が利用されていると想定すれば、このin vivo吸収曲線を標的
溶解プロフィールとして採用することができる。
ト製剤を調製する。成分を下記の表32に示す。
t L100-55およびAvicelを配合する。粉末状配合物を回転スクリュー溶融押出機
へ供給する。加熱帯域を80℃に、スクリュー速度を30rpmに設定し、粉末を高温
の押出機中へ送り込み、温かいストランドとして1mmの孔を有するダイプレート
から押出す。押出されたストランドをコンベヤーベルト上で冷却する。次いで冷
却したストランドを細かく砕く。次いで砕いたストランドを、Fitzmillを用いて
顆粒へ粉砕する。次いで顆粒をタルクおよびステアリン酸マグネシウムと配合し
、打錠機を用いて錠剤へ圧縮する。
.2にて2時間、次いで500mlのリン酸緩衝液(pH5.8)中にて予想されるこれらの錠
剤の溶解を表33に示す。
本発明のメチルフェニデート製剤を調製する。成分を表34に示す。
.2にて2時間、次いで500mlのリン酸緩衝液(pH5.8)中にて予想されるこれらの錠
剤の溶解を表35に示す。
ート塩酸塩錠剤を製造する別の方法を使用する。
いてこれらの錠剤を溶解について試験し、得られた結果を下記の表37に示す。
法を利用し、直接圧縮技術によって別の製剤を製造する。実施例13の成分を下記
の表38に示す。
の表39に示す。
者には明らかであり、このような改変は特許請求の範囲の範囲内に含まれるもの
と思料する。
合のメチルフェニデート(methylphenidate)の平均血漿濃度を、時間の関数とし
てグラフ上で比較したものである。
合のメチルフェニデートの平均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較し
たものである。
ルフェニデートの平均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較したもので
ある。
を処置した場合のメチルフェニデートの平均血漿濃度を、時間の関数としてグラ
フ上で比較したものである。
絶食条件下でRitalin(登録商標)SRで処置した場合とのメチルフェニデートの平
均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較したものである。
絶食条件下でRitalin(登録商標)SRで処置した場合とのメチルフェニデートの平
均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較したものである。
ェニデートの平均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較したものである
。
ェニデートの平均血漿濃度を、時間の関数としてグラフ上で比較したものである
。
ィールとの相関を示すグラフである。
Claims (12)
- 【請求項1】 有効量のメチルフェニデートまたは製薬上許容し得るその塩
と、少なくとも1種の放出調整物質とを含んでなる経口剤形であって、製剤の最
大血漿濃度に至るまでの時間を経口投与後約0.5〜約4時間とし、ピーク血漿濃
度を経口剤形に含まれるメチルフェニデートの用量20mg当たり約3ng/ml〜約6.5
ng/mlとするものであり、該ピーク血漿濃度が、経口投与してから約9時間後に
製剤によってもたらされるメチルフェニデートの血漿濃度の約1.0〜約2.0倍であ
り、製剤に含まれるメチルフェニデートによる作用が、経口投与してから約8〜
約12時間後に有効血漿濃度以下に低下することを特徴とする、前記経口剤形。 - 【請求項2】 最大血漿濃度に至るまでの時間を、経口投与後約0.5〜約2
時間とする、請求項1記載の経口剤形。 - 【請求項3】 ピーク血漿濃度が、経口投与してから約9時間後に製剤によ
ってもたらされるメチルフェニデートの血漿濃度の約1.0〜約1.7倍である、請求
項2記載の経口剤形。 - 【請求項4】 経口剤形に含まれるメチルフェニデートによる作用が、経口
投与してから約8〜約10時間後に有効血漿濃度以下に低下する、請求項3記載の
経口剤形。 - 【請求項5】 製剤1で見られるような「方形波」状の血漿プロフィールを
示す、請求項1記載の経口剤形。 - 【請求項6】 in vitroにおいて下記の溶解を示す、請求項1記載の経口剤
形: - 【請求項7】 in vitroにおいて下記の溶解を示す、請求項1記載の経口剤
形: - 【請求項8】 有効量のメチルフェニデートまたは製薬上許容し得るその塩
と、少なくとも1種の放出調整物質とを含んでなる経口剤形であって、製剤をin
vitroで溶解させた場合に、薬物を0.25時間後に約0〜約45%放出させ、約1時
間後に約10〜約50%放出させ、約4時間後に約30〜約80%放出させ、8時間後に
約65%以上放出させ、約12時間後に約80%以上放出させるものであり、該経口剤
形はさらに、ヒト患者へ経口投与した場合に、最大血漿濃度に至るまでの時間を
経口投与後約0.5〜約2時間とし、作用持続時間を経口投与後約8〜約10時間と
するものであり、該薬物の血漿濃度を、経口投与後約8〜約10時間で最小有効血
漿濃度未満のレベルまで急速に低下させることを特徴とする、前記経口剤形。 - 【請求項9】 経口投与した場合に、経口剤形に含まれるメチルフェニデー
トの用量20mg当たり約4ng/ml〜約6.5ng/mlのピーク血漿濃度をもたらす、請求
項8記載の経口剤形。 - 【請求項10】 経口投与した場合に、経口剤形に含まれるメチルフェニデ
ートの用量20mg当たり約5ng/ml〜約6.5ng/mlのピーク血漿濃度をもたらす、請
求項8記載の経口剤形。 - 【請求項11】 ピーク血漿濃度が、経口投与してから約9時間後に製剤に
よってもたらされるメチルフェニデートの血漿濃度の約1.0〜約2.0倍である、請
求項8記載の経口剤形。 - 【請求項12】 ピーク血漿濃度が、経口投与してから約9時間後に製剤に
よってもたらされるメチルフェニデートの血漿濃度の約1.0〜約1.7倍である、請
求項8記載の経口剤形。
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