ES2584902T3 - Derivados de ácido dibenzoico sustituidos y su uso - Google Patents

Derivados de ácido dibenzoico sustituidos y su uso Download PDF

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ES2584902T3 ES08716566.8T ES08716566T ES2584902T3 ES 2584902 T3 ES2584902 T3 ES 2584902T3 ES 08716566 T ES08716566 T ES 08716566T ES 2584902 T3 ES2584902 T3 ES 2584902T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I-A)**Fórmula** en la que D representa alcanodiílo (C1-C7), R1 representa hidrógeno o flúor, R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y q representa los números 0, 1 o 2, pudiendo ser para el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados iguales o distintos, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de acido dibenzoico sustituidos y su uso
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de acido dibenzoico sustituidos, a procedimientos para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asf como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmision celular mas importantes en celulas de mamferos es el guanosm monofosfato cfclico (GMPc). Junto con el monoxido de nitrogeno (NO), que se libera del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosmtesis de GMPc a partir de guanosm trifosfato (GTP). Los representantes hasta ahora conocidos de esta familia pueden dividirse en dos grupos tanto segun las caractensticas estructurales como segun el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas particuladas que pueden estimularse mediante peptidos natriureticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden estimularse mediante NO. Las guanilato ciclasas solubles estan constituidas por dos subunidades y contienen lo mas probablemente un grupo hemo por heterodfmero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene un significado esencial para el mecanismo de activacion. NO puede unirse al atomo de hierro del grupo hemo y asf puede elevar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse mediante NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) puede agarrarse al atomo central de hierro del grupo hemo, siendo claramente mas baja la estimulacion mediante CO que aquella mediante NO.
Mediante la formacion de GMPc y la regulacion de las fosfodiesterasas, los canales de iones y las protemas cinasas que resulta de ello, la guanilato ciclasa desempena un papel decisivo en distintos procesos fisiologicos, en particular en la relajacion y la proliferacion de celulas del musculo liso, la adhesion y agregacion plaquetaria y la transmision de senales neuronales asf como en enfermedades que se basan en una alteracion de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatologicas, el sistema NO/GMPc puede estar suprimido, lo que puede conducir por ejemplo a hipertension, una activacion de plaquetas, un aumento de la proliferacion celular, disfuncion endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejfa e infarto de miocardio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que tenga como meta la influencia de la ruta de senalizacion de GMPc en organismos para enfermedades de este tipo es un planteamiento prometedor debido a los efectos secundarios bajos y a la alta eficacia que ha de esperarse.
Para la estimulacion terapeutica de la guanilato ciclasa soluble se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos tales como nitratos organicos, cuya accion se basa en NO. Este se forma mediante byconversion y activa la guanilato ciclasa soluble mediante el agarre al atomo central de hierro del grupo hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a los inconvenientes decisivos de este modo de tratamiento.
En los ultimos anos se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir sin liberacion previa de NO, tal como por ejemplo 3-(5'-hidroxi-metil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Br. J. Pharmacol. l2o (1997), 681], acidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Br. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], asf como distintos derivados de pirazol sustituidos (documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
Los estimuladores descritos anteriormente de la guanilato ciclasa soluble estimulan la enzima o bien directamente a traves del grupo hemo (monoxido de carbono, monoxido de nitrogeno o hexafluorofosfato de difenilyodonio) mediante interaccion con el centro de hierro del grupo hemo y una modificacion de la conformacion que resulta de esto, que conduce al aumento de la actividad enzimatica [Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71] o a traves de un mecanismo dependiente del grupo hemo, que es independiente de NO, sin embargo conduce a una potenciacion de la accion estimulante de NO o CO [por ejemplo YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619].
La accion estimulante afirmada en la bibliograffa de isoliquiritigenina y de acidos grasos, tales como por ejemplo de acido araquidonico, endoperoxidos de prostaglandina e hidroperoxidos de acidos grasos sobre la guanilato ciclasa soluble no pudo confirmarse [vease por ejemplo Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14].
Si se separa el grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, la enzima muestra todavfa una actividad basal catalftica detectable, es decir se forma ahora como antes GMPc. La actividad basal catalftica que queda de la enzima libre del grupo hemo no puede estimularse mediante ninguno de los estimuladores conocidos mencionados anteriormente.
Se describio una estimulacion de guanilato ciclasa soluble libre de grupo hemo mediante protoporfirina IX [Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35]. Sin embargo puede considerarse protoporfirina IX como imitador para el aducto NO-grupo hemo, por lo que la adicion de protoporfirina IX a la guanilato ciclasa soluble debena conducir a la formacion de una estructura de la enzima que corresponde a la guanilato ciclasa soluble que contiene grupo hemo estimulada mediante NO. Esto se documenta tambien mediante el hecho de que se eleva la accion estimulante de
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protoporfirina IX mediante el estimulador YC-1 descrito anteriormente independiente de NO, sin embargo dependiente de grupo hemo [Mulsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].
A diferencia de los estimuladores descritos anteriormente de la guanilato ciclasa soluble, los compuestos de la presente invention pueden activar tanto la forma que contiene grupo hemo como la forma libre de grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble. La estimulacion de la enzima discurre con estos nuevos activadores por tanto a traves de una via independiente del grupo hemo, lo que se documenta tambien debido a que los nuevos activadores en la enzima que contiene el grupo hemo no muestran por un lado ninguna action sinergica con NO y por otro lado no puede bloquearse la accion de estos activadores novedosos mediante el inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona (ODQ), [Schmidt et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552; Stasch et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
En el documento EP 0 341 551-A1 se divulgan derivados de acidos alquenoicos como antagonistas de leucotrienos para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio y respiratorio. En los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510 se describen derivados de acidos dicarboxflicos o acido aminodicarboxflicos como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo se mostro que estos compuestos presentan inconvenientes en cuanto a sus propiedades farmacocineticas, tal como en particular una baja biodisponibilidad y/o una duration de accion solo corta tras la administration oral.
Por tanto, el objetivo de la presente invencion era la facilitation de nuevos compuestos que actuaran como activadores de la guanilato ciclasa soluble, sin embargo no presentaran los inconvenientes mencionados anteriormente de los compuestos del estado de la tecnica.
Este objetivo se soluciona mediante los compuestos descritos en la presente invencion. Estos compuestos se caracterizan estructuralmente en comparacion con los compuestos del estado de la tecnica por una estructura de nucleo de acido 3-(carboxifenetil)-5-fenilpent-4-en-1-il-benzoico.
En particular se divulgan compuestos no de acuerdo con la invencion de formula general (I)
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en la que
A representa un grupo de formula
imagen2
en la que * significa el sitio de union con el grupo D y
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E significa un enlace, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-,
D representa un enlace o representa alcanodnlo (C1-C7), alcanodiil(C2-C6)-O-#, alquenodnlo (C2-C7) o alquinodnlo (C2-C7), que en cada caso pueden estar mono- o polisustituidos con fluor y en el que # significa el sitio de union con el grupo A,
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente entre s^ representan un sustituyente seleccionado de la serie halogeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), ciano y nitro, pudiendo estar alquilo y alcoxilo por su parte mono- o polisustituidos con fluor,
y
n, o, p, q, r y s independientemente entre si en cada caso representan el numero 0, 1,2, 3 o 4, pudiendo ser para el caso de que R1, R2, R3, R4, R5 o R6 aparezcan varias veces, sus significados en cada caso iguales o distintos,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I-A) de acuerdo con la reivindicacion 1 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la formula (I-A) de las siguientes formulas mencionadas y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion, comprendidos por la formula (I-A) y sus sales, solvatos y solvatos de la sales, en tanto que en caso de los compuestos mencionados a continuacion, comprendidos por la formula (I-A) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). Por tanto, la invencion comprende los enantiomeros o diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse las partes constituyentes unitarias estereoisomericas de manera conocida.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan existir en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Estan comprendidas tambien sales que no son adecuadas por si mismas para las aplicaciones farmaceuticas, sin embargo por ejemplo pueden usarse para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido toluensulfonico, acido bencensulfonico, acido naftalendisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amornaco o aminas organicas con de 1 a 16 atomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procarna, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N- metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman en estado solido o lfquido mediante coordinacion con moleculas de disolvente un complejo. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los que se realiza la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren en el contexto de la presente invencion hidratos.
En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes tienen el siguiente significado, en tanto que no se especifique lo contrario:
alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) representan en el contexto de la invencion un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1 -etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcanodnlo (C1-C7) y alcanodnlo (C?-Cb) representan en el contexto de la invencion un resto alquilo divalente de
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cadena lineal o ramificado con 1 a 7 o de 2 a 6 atomos de carbono. Se prefiere un resto alcanodnlo de cadena lineal con 1 a 6 o de 2 a 5 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metileno, 1,2-etileno, etano-1,1-di^lo, 1,3-propileno, propano-1,1-dnlo, propano-1,2-dnlo, propano-2,2-dnlo, 1,4-butileno, butano-1,2-dnlo, butano-1,3-dulo, butano-2,3-dulo, pentano-1,5-dnlo, pentano-2,4-dnlo, 3-metil-pentano-2,4-dMlo y hexano-1,6-dulo.
Alquenodiilo (C1-C7) representa en el contexto de la invencion un resto alquenilo divalente de cadena lineal o ramificado con 2 a 7 atomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces. Se prefiere un resto alquenodiilo de cadena lineal con 2 a 6 atomos de carbono y hasta 2 dobles enlaces. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: eteno-1,1-dnlo, eteno-1,2-dulo, propeno-1,1-dnlo, propeno-1,2-dnlo, propeno-1,3-dMlo, but-1-eno-1,4- dulo, but-1-eno-1,3-dnlo, but-2-eno-1,4-dnlo, buta-1,3-dieno-1,4-dnlo, pent-2-eno-1,5-dulo, hex-3-eno-1,6-dulo y hexa-2,4-dieno-1,6-dulo.
Alquinodiilo (C2-C7) representa en el contexto de la invencion un resto alquinilo divalente de cadena lineal o ramificado con 2 a 7 atomos de carbono y hasta 3 enlaces triples. Se prefiere un resto alquinodnlo de cadena lineal con 2 a 6 atomos de carbono y hasta 2 enlaces triples. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: etino-1,2-diflo, propino-1,3-dulo, but-1 -ino-1,4-diilo, but-1-ino-1,3-dnlo, but-2-ino-1,4-dnlo, pent-2-ino- 1,5-dnlo, pent-2-ino-1,4-dnlo y hex-3-ino-1,6-dMlo.
Alcoxilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C4) representan en el contexto de la invencion un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n- propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.
AlcoxifC-i-Cdl-carbonilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono, que esta enlazado a traves de un grupo carbonilo. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc- butoxicarbonilo.
Halogeno incluye en el contexto de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro, fluor o bromo, de manera especialmente preferente fluor o cloro.
Si los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces, en tanto que no se especifique lo contrario. En el contexto de la presente invencion se aplica que para todos los restos que aparecen varias veces, su significado sea independiente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitucion con uno o dos sustituyentes.
Si un resto en los compuestos de acuerdo con la invencion puede estar sustituido varias veces con fluor, entonces incluye conjuntamente esto en el contexto de la presente invencion una sustitucion de perfluoro.
Igualmente se han divulgado compuestos de formula (I) no de acuerdo con la invencion, en la que
A representa un grupo de formula
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en la que * significa el sitio de union con el grupo D,
D representa un enlace o alcanodnlo (C1-C7),
R1, R4, R5 y R6 independientemente entre sf representan un sustituyente seleccionado de la serie fluor, cloro,
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bromo, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
n, q, r y s independientemente entre sf en cada caso representan el numero 0, 1 o 2,
pudiendo ser para el caso de que R1, R4, R5 o R6 aparezcan varias veces, sus significados en cada caso iguales o distintos,
R2 y R3 en cada caso representan fluor, y
o y p independientemente entre sf en cada caso representan el numero 0 o 1,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son objeto de la presente invencion compuestos de formula (I-A)
imagen4
en la que
D representa alcanodulo (C1-C7),
R1 representa hidrogeno o fluor,
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie fluor, cloro, metilo, ferc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y
q representa el numero 0, 1 o 2, pudiendo ser para el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados iguales o distintos,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos indicadas en particular en las combinaciones respectivas o combinaciones preferentes de restos se sustituyen independientemente de las respectivas combinaciones indicadas de los restos de manera arbitraria tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o mas de los intervalos de preferencia mencionados anteriormente.
Se divulga un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, caracterizado porque compuestos de formula (II)
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en la que R2, R3, o y p en cada caso tienen los significados indicados anteriormente y
T1 y T2 son iguales o distintos y representan alcoxi(C1-C4)-carbonilo, o bien se hacen reaccionar
[A] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (III-A)
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en la que A, D, R1 y n en cada caso tienen los significados indicados anteriormente y
L representa fenilo u o-, m- o p-tolilo y
X representa haluro o tosilato, para dar compuestos de formula (IV-A)
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en la que A, D, R1, R2, R3, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, o se hacen reaccionar
[B] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (III-B)
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en la que R1, n, L y X en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, en primer lugar para dar compuestos de formula (IV-B)
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acoplan a continuacion en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (V)
A-D-Q
(V),
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en la que A y D tienen los significados indicados anteriormente y Q representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halogeno, tosilato o mesilato,
para dar compuestos de formula (IV-C)
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en la que A, D, R1, R2, R3, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente,
y los compuestos de formula (IV-A) o (IV-C) resultantes se trasforman entonces mediante hidrolisis de los grupos ester T1 y T2 en los acidos dicarbox^licos de formula (I)
y los compuestos de formula (I) se separan eventualmente segun procedimientos conocidos por el experto en sus enantiomeros y/o diastereomeros y/o se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III-A) ^ (IV-A) y (II) + (III-B) ^ (IV-B) son por ejemplo eteres tales como dietileter, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, o hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petroleo, o mezclas de estos disolventes. Preferentemente se usa tetrahidrofurano en mezcla con hexano.
Como bases para estas etapas de procedimiento son adecuadas las bases habituales para una reaccion de Wittig. A esto pertenecen en particular bases fuertes tales como n-, sec- o terc-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) o bis- (trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio. Se prefiere n-butil-litio.
Las reacciones (II) + (III-A) ^ (IV-A) y (II) + (III-B) ^ (IV-B) se realizan en general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +20 °C, preferentemente a de -20 °C a +10 °C.
Las mezclas cis/trans del compuesto (IV-A) que se producen eventualmente en la reaccion (II) + (III-A) ^ (IV-A) pueden separarse en esta o en la siguiente etapa del compuesto (I) segun procedimientos familiares, por ejemplo mediante cromatograffa. La reaccion (II) + (III-B) ^ (IV-B) discurre por regla general de manera selectiva trans.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IV-B) + (V) ^ (IV-C) son por ejemplo eteres tales como dietileter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno,
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tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU) o A/-metilpirrolidona (NMP). Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano o tolueno.
Las bases adecuadas para esta etapa de procedimiento son en particular carbonato de sodio, de potasio o de cesio, hidruro de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio o n-butil-litio. Preferentemente se usa carbonato de potasio o de cesio o hidruro de sodio.
La reaccion (IV-B) + (V) ^ (IV-C) se realiza en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +50 °C a +120 °C.
La hidrolisis de los grupos ester T1 y T2 en las etapas de procedimiento (IV-A) ^ (I) y (IV-C) ^ (I) se realiza segun procedimientos habituales, tratandose los esteres en disolventes inertes con acidos o bases, transformandose en este ultimo caso las sales que se producen en primer lugar mediante tratamiento con acido en los acidos carboxflicos libres. En el caso del ester ferc-butilico se realiza la separacion de ester preferentemente con acidos.
En caso de grupos distintos T1 y T2 puede realizarse la hidrolisis eventualmente de manera simultanea en una reaccion en un solo de un solo recipiente o en dos etapas de reaccion separadas.
Como disolventes inertes son adecuados para estas reacciones agua o los disolventes organicos habituales para una separacion de ester. A ello pertenecen preferentemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o eteres tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetileter, u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfoxido. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrolisis de ester basica se usan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol. En el caso de la reaccion con acido trifluoroacetico se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reaccion con cloruro de hidrogeno preferentemente tetrahidrofurano, dietileter, dioxano o agua.
Como bases son adecuadas las bases inorganicas habituales. A ello pertenecen preferentemente hidroxidos alcalinos o alcalinoterreos tales como por ejemplo hidroxido de sodio, litio, potasio o bario, o carbonatos alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato de sodio, potasio o calcio. Se prefieren especialmente hidroxido de sodio, potasio o litio.
Como acidos son adecuados para la separacion del ester en general acido sulfurico, cloruro de hidrogeno/acido clorhndrico, bromuro de hidrogeno/acido bromhndrico, acido fosforico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido toluensulfonico, acido metansulfonico o acido trifluorometansulfonico u otras mezclas eventualmente con la adicion de agua. Se prefieren cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico en el caso del ester ferc-butilico y acido clortndrico en el caso del ester metflico.
La separacion del ester se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +100 °C, preferentemente a de +20 °C a +60 °C.
Las reacciones mencionadas pueden realizarse a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 50 kPa a 500 kPa). En general se trabaja en cada caso a presion normal.
Los aldehndos de formula (II) pueden prepararse en analogfa a procedimientos conocidos en la bibliograffa por ejemplo a traves de una doble alquilacion de malonato de dialilo con compuestos de formulas (VI) y (VII)
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Y1 y Y2 son iguales o distintos y representan un grupo saliente, tal como por ejemplo halogeno, mesilato o tosilato,
para dar compuestos de formula (VIII)
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en la que R2, R3, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, separacion de ester posterior para dar compuestos de formula (IX)
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en la que R2, R3, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y reduccion posterior de la agrupacion de acido carboxflico (vease tambien los siguientes esquemas de reaccion 1 y2).
Los compuestos de formulas (III-A) y (III-B) pueden obtenerse segun procedimientos habituales en la bibliograffa mediante reaccion de compuestos de formula (X-A) o (X-B)
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en las que A, D, R1yn en cada caso tienen los significados indicados anteriormente y
Z representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halogeno o tosilato, o representa hidroxilo, con por ejemplo trifenilfosfina o (en el caso de Z = OH) bromhidrato de trifenilfosfina (vease tambien el siguiente esquema de reaccion 3).
Los compuestos de formulas (V), (VI), (VII), (X-A) y (X-B) pueden obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliograffa o pueden prepararse en analogfa a procedimientos conocidos en la bibliograffa. Los compuestos de formula (X-A) pueden obtenerse por ejemplo de manera analoga a la etapa de procedimiento (IV-B) + (V) ^ (IV-C) mediante reaccion de compuestos de formula (X-B), en la que Z representa hidroxilo, con un compuesto de formula (V) (vease el esquema de reaccion 3).
Una separacion de los compuestos de acuerdo con la invencion en los correspondientes enantiomeros y/o diastereomeros puede realizarse eventualmente, segun en cada caso la conveniencia, tambien ya en la fase de los compuestos (IV-A), (IV-B), (IV-C) o (IX), que entonces se hacen reaccionar posteriormente de forma separada de manera correspondiente a la secuencia de procedimiento descrita anteriormente. Una separacion de los estereoisomeros de este tipo puede realizarse segun procedimientos habituales, conocidos por el experto; preferentemente se usan procedimientos cromatograficos o una separacion mediante sales diastereomericas.
La preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de smtesis:
Esquema 1
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COOCH.
COOCH
COOCH
.COOCH.
COOCH.
COOCH
COOCH.
COOCH
Cs.,CO... DMF
Pd(OAc),, PPh
BH„xTHF
Dioxano
PCC
Esquema 2
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Esquema 3
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[Abreviaturas: Ac = acetilo; BH3 x THF = complejo de borano-tetrahidrofurano; Bu = butilo; DMF = dimetilformamida; PCC = clorocromato de piridinio; Ph = fenilo; Q = grupo saliente, por ejemplo halogeno; THF = tetrahidrofurano].
Los compuestos de acuerdo con la invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas y pueden usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
10 Como caractensticas especiales y sorprendentes presentan los compuestos de la presente invencion propiedades farmacocineticas ventajosas, tales como por ejemplo una elevada biodisponibilidad y/o una duracion de accion prolongada tras la administracion oral.
Los compuestos de acuerdo con la invencion conducen a una relajacion vascular, a una inhibicion de la agregacion de trombocitos y a una disminucion de la tension arterial asf como a un aumento del flujo sangumeo coronario. Estas
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acciones se consiguen a traves de una activacion directa de la guanilato ciclasa soluble y un aumento de GMPc intracelular.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse, por tanto, en farmacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo para el tratamiento de la hipertension y de la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, hipertoma pulmonar, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apop^a, ataques transitorios e isquemicos, trastornos de la circulacion sangumea periferica, para impedir restenosis tal como tras terapias para la trombolisis, angioplastias transluminales percutaneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutaneas (PTCA) y bypass asf como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades asmaticas, enfermedades del sistema genitourinario tales como por ejemplo hipertrofia prostatica, disfuncion erectil, disfuncion sexual femenina e incontinencia, de osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.
Ademas pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento de fenomenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de la microcirculacion, claudicacion, neuropatfas perifericas y autonomas, microangiopatfas diabeticas, retinopatfas diabeticas, ulceras diabeticas en las extremidades, smdrome de CREST, eritematosis, onicomicosis asf como de enfermedades reumaticas.
Ademas son adecuados los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria y enfermedades de vfas respiratorias obstructivas cronicas (EPOC), de insuficiencia renal aguda y cronica asf como para fomentar la cicatrizacion de heridas.
Los compuestos descritos en la presente invencion representan tambien principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que se caracterizan por alteraciones del sistema NO/GMPc. En particular son adecuados para mejorar la percepcion, la capacidad de concentracion, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de memoria tras trastornos cognitivos, tales como los que aparecen particularmente en situaciones/enfermedades/smdromes tales como “deterioro cognitivo leve”, trastornos de aprendizaje y memoria asociados a la edad, perdida de memoria asociada a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, apoplejfa, demencia, que aparece tras apoplejfas (“demencia post-ataque cerebrovascular”), traumatismo craneoencefalico post-traumatico, trastornos generales de la concentracion, trastornos de la concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneracion de los lobulos frontales incluyendo el smdrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis amiolateral (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia por enfermedad de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Estos son adecuados tambien para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como estado de ansiedad, tension y depresion, disfunciones sexuales condicionadas de manera nerviosa central y trastornos del sueno asf como para la regulacion de trastornos patologicos de la ingestion de alimentos, estimulantes y estupefacientes.
Ademas son adecuados los compuestos de acuerdo con la invencion tambien para la regulacion de la circulacion sangumea cerebral y representan agentes eficaces para combatir la migrana. Tambien son adecuados para la profilaxis y para combatir las secuelas de acontecimientos de infarto cerebrales (apoplejfa cerebral) tal como apoplejfa, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefalico. Igualmente pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invencion para combatir estados de dolor.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion tienen accion anti-inflamatoria y por tanto pueden usarse como agente que inhibe la inflamacion.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse solos o en caso necesario en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• nitratos organicos y donadores de NO, tal como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asf como NO inhalatorio;
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• compuestos que inhiben la degradacion de guanosm monofosfato dclico (GMPc), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular inhibidores de la PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
• estimuladores de la guanilato ciclasa independientes de NO, sin embargo dependientes del grupo hemo, tales como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, Wo 02/42301 y WO 03/095451;
• agentes de accion antitrombotica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas;
• principios activos que reducen la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de receptores mineralocorticoides asf como de los diureticos; y/o
• principios activos que reducen la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de receptores mineralocorticoides asf como de los diureticos; y/o
Por agentes de accion antitrombotica se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la agregacion de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina o clexane.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofibano o abciximab.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BAY 59-7939, DU- 176b, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.
Por los agentes que reducen la tension arterial se entiende preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de receptores mineralocorticoides asf como de los diureticos.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un bloqueador de receptores alfa-1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un bloqueador de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
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En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de receptores mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un diuretico, tal como a modo de ejemplo y preferentemente furosemida.
Por los agentes que modifican el metabolismo lipfdico se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la smtesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, adsorbedores polimericos del acido biliar, inhibidores de la reabsorcion del acido biliar, inhibidores de la lipasa asf como de los antagonistas de lipoprotema(a).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de CETP, tales como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 o vacuna de CETP (Avant).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de la estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS- 188494 o TAK-475.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, tales como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un adsorbedor polimerico del acido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.
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En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion del acido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de lipoprotema(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno calcio (CI-1027) o acido nicotmico.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica o como implante o endoprotesis vascular.
Para estas vfas de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.
Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que suministran los compuestos de acuerdo con la invencion de manera rapida y/o modificada, que actuan segun el estado de la tecnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se disgregan rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, granulos, microgranulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorcion (por ejemplo por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorcion (por ejemplo por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como formas de administracion entre otras cosas preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para los otros modos de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas para inhalacion (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos, pelfculas/obleas o capsulas que van a administrarse por via lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones oticas u oftalmicas, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis vascular.
Se prefiere la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral y la intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden transformarse en las formas de administracion mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sf conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vetnculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.
En general ha resultado ventajoso administrar, en caso de administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En caso de administracion oral, la dosificacion asciende a aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.
Aun asf puede ser necesario eventualmente desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparacion y momento en o intervalo en el que se realiza la administracion. Asf puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de las cantidades mmimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los lfmites superiores mencionados. En el caso de la administracion de cantidades superiores puede ser recomendable distribuir estas en varias administraciones individuales a lo largo del dfa.
Los ejemplos de realizacion siguientes explican la invencion.
Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario,
porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones ffquido/ffquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas:
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abs. absoluto
ac. acuoso
ejm. ejemplo
CI ionizacion qmmica (en caso de EM)
CCF cromatograffa en capa fina
DCI ionizacion qmmica directa (en caso de EM)
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
d. t. del teorico (en caso de rendimiento)
ee exceso enantiomerico
EI ionizacion por impacto electronico (en caso de EM)
eq. equivalente(s)
ESl ionizacion por electropulverizacion (en caso de EM)
CG cromatograffa de gases
h hora(s)
HPLC cromatograffa de ffquidos de alta resolucion, a alta presion CL-EM espectroscopia de masas acoplada con cromatograffa de ffquidos min minuto(s)
EM espectroscopia de masas
RMN espectroscopia de resonancia nuclear
Rf mdice de retencion (en caso de CCF)
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retencion (en caso de HPLC)
THF tetrahidrofurano
UV espectroscopia ultravioleta
v/v proporcion de volumen a volumen (de una solucion)
Procedimientos CL/EM:
Procedimiento 1 (CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 |i Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 35 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5
% de A ^ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex 40 Synergi 2 |i Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM)
45 Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 |i Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM)
50 Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 |i Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min
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5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 208-400 nm. Procedimiento 5 (CL-EM)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 |i 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 100 % de A ^ 2,9 min 30 % de A ^ 3,1 min 10 % de A ^ 5,5 min 10 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0,8 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 |il de acido formico al 50 % / l, eluyente B: acetonitrilo + 500 |il de acido formico al 50 % / l; gradiente: 0,0 min 10 % de B ^ 7,0 min 95 % de B ^ 9,0 min 95 % de B; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min ^ 7,0 min 2,0 ml/min ^ 9,0 min 2,0 ml/min; horno: 35 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 |i 30 mm x 3.00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL-EM)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90% de A ^ 2 min 65% de A ^ 4.5 min 5% de A ^ 6 min 5% de A; flujo: 2 ml/min; horno: 40 °C; deteccion UV: 208-400 nm.
Procedimiento 9 (CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Waters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2 min 65 % de A ^ 4,5 min 5 % de A ^ 6 min 5 % de A; flujo: 2 ml/min; horno: 40 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimientos CG/EM:
Procedimiento 1 (CG-EM)
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 |im x 0,25 |im; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 60 °C (mantener 0,30 min), 50 °C/min ^ 120 °C, 16 °C/min ^ 250 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (mantener 1,7 min).
Procedimiento 2 (CG-EM)
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 |im x 0,25 |im; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 60 °C (mantener 0,30 min), 50 °C/min ^ 120 °C, 16 °C/min ^ 250 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (mantener 8,7 min).
Procedimientos HPLC:
Procedimiento 1 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con deteccion DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 |im; eluyente A: 5 ml de HClO4 (al 70 %) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B ^ 0,5 min 2 % de B ^ 4,5 min 90 % de B ^ 9 min 90 % de B ^ 9,2 min 2 % de B ^ 10 min 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con deteccion DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 |im; eluyente A: 5 ml
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de HCIO4 (al 70 %) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B ^ 0,5 min 2 % de B ^ 4,5 min 90 % de B ^ 15 min 90 % de B ^ 15,2 min 2 % de B ^ 16 min 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperature de columna: 30 °C; deteccion UV: 210 nm.
Compuestos de partida y compuestos intermedios:
Ejemplo 1A
(5-Bromopentil)benceno
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Una solucion de 416,7 ml (1,83 mol) de acido bromhndrico al 48 % se mezcla a 0 °C con 50 g (0,304 mol) de 5- fenilpentan-1-ol y se agita posteriormente durante 30 min a 0 °C. A continuacion se agita la solucion de reaccion durante 12 horas a 100 °C. Tras completar la reaccion se enfna la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se mezcla con 200 ml de acetato de etilo. Tras la extraccion se separa la fase organica, se lava con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la filtracion se concentra el filtrado hasta la sequedad. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: ciclohexano). Se obtienen 59,4 g (0,26 mol, 86 % d. t.) de un lfquido incoloro.
1H-RMN (300 MHz, CDCla, 8/ppm): 7,32-7,22 (2H, m), 7,21-7,11 (3H, m), 3,40 (2H, t), 2,61 (2H, t), 1,97-1,81 (2H, m), 1,72-1,58 (2H, m), 1,56-1,39 (2H, m).
EM (CI): m/z = 226 (M+).
Ejemplo 2A
4-Fluoro-2-(hidroximetil)fenol
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Con exclusion de oxfgeno se disponen 27,1 g (159,28 mmol) de 5-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo en 500 ml de THF seco y se enfnan hasta 0 °C. A continuacion se anaden gota a gota lentamente con enfriamiento 238 ml (238 mmol) de una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF y se agita posteriormente durante 1 hora a 0 °C y despues durante la noche a TA. Tras completar la reaccion se mezcla la mezcla de reaccion con solucion saturada de cloruro de amonio y se suspende en diclorometano. La fase organica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la filtracion se elimina el disolvente a vacfo. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa a traves de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Se afslan 18,0 g (126,6 mmol, 79 % d. t.) de un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8/ppm): 9,32 (1H, s), 7,06-7,03 (1H, m), 6,86-6,81 (1H, m), 6,74-6,71 (1H, m), 5,09 (1H, t), 4,45 (2H, d).
Ejemplo 3A
Bromuro de (5-fluoro-2-hidroxibencil)(trifenil)fosfonio
imagen20
Se agitan 18,6 g (130,87 mmol) de 4-fluoro-2-(hidroximetil)fenol y 42,67 g (124,32 mmol) de bromhidrato de 5 trifenilfosfonio en 186 ml de acetonitrilo durante 3 h a reflujo. Tras el enfriamiento se separa por succion el precipitado producido y se seca. Se obtienen 58 g (124 mmol, 1O0 % d. t.) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 6/ppm): 9,82 (1H, s), 7,95-7,84 (3H, m), 7,79-7,62 (12H, m), 7,02-6,91 (1H, m), 6,756,67 (1H, m), 6,66-6,58 (1H, m), 4,90 (2H, d).
Ejemplo 4A
10 4-(2-Yodoetil)benzoato de metilo
imagen21
Se suspenden 70 g (352,4 mmol) de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo [n.° de registro CAS 65787-72-6] y 146,2 g (880,9 mmol) de yoduro de potasio en 800 ml de acetonitrilo y se agitan durante tres dfas a reflujo. Tras completar la reaccion se enfna la solucion de reaccion, se filtra y se concentra el filtrado a vado hasta sequedad. El residuo 15 resultante se purifica por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo 30:1 ^ 20:1). Se obtienen 101 g (348,3 mmol, 98,8 % d. t.) de un aceite amarillo.
CL-EM (Metodo 7): Rt = 2,66 min; m/z = 291 (M+H)+.
Ejemplo 5A
Bis{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}-malonato de dialilo
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Una solucion de 10 g (54,3 mmol) de malonato de dialilo y 47,25 g (80 % de pureza, 130,3 mmol) de 4-(2- yodoetil)benzoato de metilo en 100 ml de DMF se mezcla a temperatura ambiente con 61,9 g (190,02 mmol) de carbonato de cesio y a continuacion se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras completar la reaccion se concentra la solucion de reaccion hasta sequedad y se suspende el residuo en 100 ml de agua y 100 ml de 25 dietileter. La fase acuosa se extrae cinco veces con dietileter y se lavan las fases organicas combinadas con solucion saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. Tras la filtracion se elimina el disolvente a vacfo y se purifica el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: eter de
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petroleo/acetato de etilo 10:1 ^ 5:1). Se obtienen 22,64 g (44,52 mmol, 82 % d. t.) de un aceite amarillo. CL-EM (Metodo 7): Rt = 3,14 min; m/z = 509 (M+H)+.
Ejemplo 6A
Acido 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-2-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}butanoico
imagen23
Una solucion de 22,64 g (44,52 mmol) de bis{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}-malonato de dialilo, 0,82 g (3,12 mmol) de trifenilfosfina y 200 mg de acetato de paladio en 250 ml de dioxano se mezcla a temperatura ambiente con una solucion de 20,48 ml (146,9 mmol) de trietilamina y 4,2 ml (111,29 mmol) de acido formico en 50 ml de dioxano. La mezcla de reaccion se agita a continuacion durante la noche a 100 °C. Tras completar la reaccion se enfna la solucion de reaccion y se elimina el disolvente a vado. El residuo obtenido se suspende en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases organicas combinadas con solucion saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. Tras la filtracion se elimina el disolvente a vado y el residuo se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 10,4 g (27,1 mmol, 61 % d. t.) de un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8/ppm): 12,30 (1H, s), 7,86 (4H, d), 7,31 (4H, d), 3,84 (6H, s), 2,72-2,56 (4H, m), 2,292,18 (1H, m), 1,92-1,69 (4H, m).
CL-EM (Metodo 7): Rt = 2,55 min; m/z = 385 (M+H)+.
Ejemplo 7A
4,4'-[3-(Hidroximetil)pentano-1,5-diil]dibenzoato de dimetilo
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A una solucion de 10,4 g (27,1 mmol) de acido 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-2-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}butanoico en 260 ml de THF se anaden gota a gota 54,1 ml (54,1 mmol) de una solucion 1 M de complejo de borano-THF a -10 °C. A continuacion se calienta la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se agita posteriormente durante 4 h a esta temperatura. Tras completar la reaccion se mezcla la mezcla de reaccion con solucion saturada de cloruro de amonio, se diluye con agua y acetato de etilo y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases
organicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan a vado del disolvente. Se obtienen 8,73 g (23,56 mmol, 87 % d. t.) de un aceite incoloro.
CL-EM (Metodo 7): Rt = 2,62 min; m/z = 371 (M+H)+.
Ejemplo 8A
5 4,4'-(3-Formilpentano-1,5-diil)dibenzoato de dimetilo
imagen25
Una solucion de 8,73 g (23,6 mmol) de 4,4'-[3-(hidroximetil)pentano-1,5-diil]dibenzoato de dimetilo en 280 ml de diclorometano se mezcla con 6,1 g (28,3 mmol) de clorocromato de piridinio (PCC) y se agita durante 12 h a temperatura ambiente. Tras completar la reaccion se anaden aproximadamente 10 g de gel de sflice y se separa el 10 disolvente a vado hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 7,08 g (19,22 mmol, 81,5 % d. t.) de un aceite incoloro.
CL-EM (Metodo 2): Rt = 2,61 min; m/z = 369 (M+H)+.
Ejemplo 9A
4-[(4£)-5-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-3-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}pent-4-en-1-il]-benzoato de metilo
15
A una solucion de 1479 mg (3,2 mmol) de bromuro de (5-fluoro-2-hidroxibencil)(trifenil)fosfonio en 40 ml de THF se anaden gota a gota lentamente a 0 °C 2,95 ml (7,39 mmol) de una solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reaccion se agita posteriormente durante 45 min a esta temperatura. A continuacion se dosifican lentamente a 0 °C 1080 mg (2,64 mmol) de 4,4'-(3-formilpentano-1,5-diil)dibenzoato de dimetilo en 10 ml de THF. La 20 solucion de reaccion se agita posteriormente durante 5 h a 0 °C, entonces se mezcla con solucion saturada de cloruro de amonio y se diluye con agua y acetato de etilo. La fase organica se separa y la fase acuosa se extrae aun dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se separa el disolvente hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 529 mg (1,11 mmol, 42 % d. t.) de un aceite
imagen26
incoloro.
CL-EM (Metodo 2): Rt = 3,01 min; m/z = 477 (M+H)+.
Ejemplo 10A
4-[(4£)-5-(2-Hidroxifenil)-3-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}pent-4-en-1-il]benzoato de metilo
5
A una solucion de 1422 mg (3,2 mmol) de bromuro de (2-hidroxibencil)(trifenil)fosfonio en 40 ml de THF se anaden gota a gota lentamente a 0 °C 2,95 ml (7,39 mmol) de una solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reaccion se agita posteriormente durante 45 min a esta temperatura. A continuacion se dosifican lentamente a 0 °C 1080 mg (2,64 mmol) de 4,4'-(3-formilpentano-1,5-diil)dibenzoato de dimetilo en 10 ml de THF. La solucion de 10 reaccion se agita posteriormente durante 5 h a 0 °C, entonces se mezcla con solucion saturada de cloruro de amonio y se diluye con agua y acetato de etilo. La fase organica se separa y la fase acuosa se extrae aun dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se separa el disolvente hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 169 mg (0,37 mmol, 14 % d. t.) de un aceite incoloro.
15 CL-EM (Metodo 2): Rt = 3,02 min; m/z = 459 (M+H)+.
Ejemplo 11A
4-[(4£)-5-(5-Fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-3-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]-etil}pent-4-en-1-il]benzoato de
metilo
imagen27
imagen28
20 Una solucion de 279 mg (0,59 mmol) de 4-[(4E)-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-(2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}pent-4-en- 1-il]benzoato de metilo en 6,5 ml de acetonitrilo seco se mezcla con 280 mg (1,2 mmol) de 1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benceno asf como 162 mg (1,2 mmol) de carbonato de potasio libre de agua y entonces se calienta durante 12 horas hasta 60 °C. A continuacion se filtra la mezcla de reaccion y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se afslan 274 mg (0,43 mmol, 74 % d. t.) de un
aceite incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 6/ppm): 7,81 (4H, d), 7,74-7,62 (4H, m), 7,41-7,34 (1H, m), 7,29 (4H, d), 7,14-7,01 (2H, m), 6,63 (1H, d), 6,27-6,15 (1H, m), 5,24 (2H, s), 3,83 (6H, s), 2,75-2,55 (4H, m), 2,19-2,06 (1H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m).
5 CL-EM (Metodo 7): Rt = 3,50 min; m/z = 635 (M+H)+.
Ejemplos de realizacion:
Ejemplo 1
Acido 4-[(4£)-3-[2-(4-carboxifenil)etil]-5-(5-fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)pent-4-en-1-il]benzoico
imagen29
10 Una solucion de 260 mg (0,41 mmol) de 4-[(4E)-5-(5-fluoro-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-fenil)-3-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}pent-4-en-1-il]benzoato de metilo en 10 ml de THF y 10 ml de agua se mezcla con 29 mg (1,23 mmol) de hidroxido de litio y se agita durante 12 horas a 50 °C. La mezcla de reaccion se ajusta despues con acido clorhndrico 1 M hasta pH 2 y se concentra. El residuo obtenido se purifica directamente a traves de HPLC preparativa. Se obtienen 182 mg (0,29 mmol, 72 % d. t.) del compuesto del tftulo.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6/ppm): 12,80 (2H, ancho), 7,80 (4H, d), 7,75-7,64 (4H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,27
(4H, d), 7,15-7,00 (2H, m), 6,66 (1H, d), 6,28-6,18 (1H, m), 5,75 (2H, s), 2,74-2,55 (4H, m), 2,22-2,11 (1H, m), 1,851,72 (2H, m), 1,72-1,59 (2H, m).
CL-EM (Metodo 9): Rt = 4,38 min; m/z = 607 (M+H)+.
Los ejemplos expuestos en la siguiente tabla se preparan de manera analoga a la smtesis del ejemplo 1:
N.° de Estructura de ejemplo [producto de ejemplo partida]
Datos analiticos
2
imagen30
'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, 6/ppm): 12,76 (2H, ancho), 7,82-7,80 (4H, d), 7,60-7,57 (2H, d), 7,39-7,33 (3H, m), 7,28-7,26 (4H, d), 7,12-7,01 (2H, m), 6,656,61 (1H, d), 6,25-6,18 (1H, m), 5,17 (2H, s), 2,71-2,50 (4H, m), 2,21-2,11 (1H, m), 1,82-1,74 (2H, m), 1,711,61 (2H, m).
[partiendo de 1-(bromometil)-4- (trifluorometoxi)benceno y ejm. 9A]
CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,41 min; m/z = 623 (M+H)+.
(continuacion)
N.° de ejemplo
Estructura de ejemplo [producto de partida] Datos analiticos
3
F 0 (l^ r^V''oH fY h.c'T'ch. ho^'o ch3 'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, 6/ppm): 12,77 (2H, ancho), 7,83-7,80 (4H, d), 7,40-7,34 (5H, m), 7,29-7,27 (4H, d), 7,14-7,10 (1H, m), 7,06-7,01 (1H, m), 6,67-6,62 (1H, d), 6,24-6,18 (1H, m), 5,09 (2H, s), 2,71-2,49 (4H, m), 2,19-2,10 (1H, m), 1,81-1,73 (2H, m), 1,70-1,63 (2H, m), 1,24 (9H, s).
[partiendo de bromuro de 4-(terc- butil)bencilo y ejm. 9A] CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,51 min; m/z = 593 (M-H)-.
4
F O F’c"6° 0 HO^^O 'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, 6/ppm): 12,76 (2H, ancho), 7,82-7,75 (6H, m), 7,71-7,67 (1H, t), 7,60-7,56 (1H, t), 7,40-7,37 (1H, m), 7,24-7,22 (4H, d), 7,13-7,03 (2H, m), 6,60-6,56 (1H, d), 6,22-6,15 (1H, m), 5,25 (2H, s), 2,71-2,50 (4H, m), 2,10-2,08 (1H, m), 1,75-1,73 (2H, m), 1,66-1,59 (2H, m).
[partiendo de 1-(bromometil)-2- (trifluorometil)benceno y ejm. 9A] CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,28 min; m/z = 607 (M+H)+.
5
F O [fl fY'™ A 6 f3c^^cf3 HO'^O 'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, 6/ppm): 12,75 (2H, ancho), 8,16 (2H, s), 8,06 (1H, s), 7,77-7,75 (4H, d), 7,40-7,37 (1H, m), 7,24-7,22 (4H, d), 7,15-7,05 (2H, m), 6,65-6,61 (1H, d), 6,26-6,20 (1H, m), 5,35 (2H, s), 2,682,49 (4H, m), 2,14-2,12 (1H, m), 1,78-1,76 (2H, m), 1,661,61 (2H, m).
[partiendo de 1-(bromometil)-3,5- bis(trifluorometil)benceno y ejm. 9A] CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,34 min; m/z = 675 (M+H)+.
(continuacion)
N.° de ejemplo
Estructura de ejemplo [producto de partida]
Datos analiticos
6
imagen31
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 6/ppm): 12,78 (2H, ancho), 7,85-7,83 (4H, d), 7,34-7,29 (5H, m), 7,22-7,18 (2H, t), 7,13-7,09 (3H, m), 7,03-6,98 (2H, m), 6,60-6,55 (1H, d), 6,22-6,15 (1H, m), 3,96 (2H, t), 2,71-2,50 (6H, m), 2,14-2,12 (1H, m), 1,78-1,75 (4H, m), 1,70-1,57 (4H, m), 1,48-1,43 (2H, m).
[partiendo del ejm. 1A y ejm. 9A]
CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,54 min; m/z = 595 (M+H)+
imagen32
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6/ppm): 12,77 (2H, ancho), 7,80-7,78 (4H, d), 7,62-7,60 (1H, m), 7,51-7,49 (1H, m), 7,40-7,33 (3H, m), 7,26-7,24 (4H, d), 7,16-7,13 (1H, m), 7,08-7,03 (1H, m), 6,63-6,59 (1H, d), 6,23-6,17 (1H, m), 5,18 (2H, s), 2,67-2,50 (4H, m), 2,12-2,10 (1H, m), 1,76-1,75 (2H, m), 1,67-1,61 (2H, m).
[partiendo de bromuro de 2-clorobencilo y ejm. 9A]
CL-EM (Metodo 8): Rt = 4,28 min; m/z = 571 (M-H)‘.
7
B. Evaluacion de la actividad farmacologica
La accion farmacologica de los compuestos de acuerdo con la invencion puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Accion relajante vascular in vitro:
5 Se anestesian o se sacrifican conejos mediante inyeccion intravenosa de tiopental sodico (aproximadamente 50 mg/kg) y se desangran. Se extrae la arteria safena y se divide en anillos de 3 mm de ancho. Los anillos se montan individualmente en cada caso en un par de ganchos triangulares, abiertos en el extremo compuestos por alambre especial de 0,3 mm de grosor (Remanium®). Cada anillo se lleva con tension previa a banos de organos de 5 ml con solucion de Krebs-Henseleit gasificada con carbogeno, caliente a 37 °C de la siguiente composicion: NaCl 119 mM;
10 KCl 4,8 mM; CaCh x2 H2O 1 mM; MgSO4 x7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCOa 25 mM; glucosa 10 mM; albumina serica bovina al 0,001 %. La fuerza de contraccion se determina con celulas Statham UC2, se amplifica y se digitaliza mediante transformadores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich) asf como se registra de manera paralela en registradores de trazo continuo. Las contracciones se inducen mediante la adicion de fenilefrina.
Tras varios ciclos de control (generalmente 4) se anade la sustancia que va a someterse a ensayo en cada paso
15 posterior en dosificacion creciente y se compara la altura de la contraccion obtenida con la influencia de la sustancia de prueba con la altura de la contraccion alcanzada en el ultimo paso previo. A partir de esto se calcula la concentracion que es necesaria para reducir la contraccion alcanzada en el control previo en un 50 % (valor CI50). El volumen de administracion convencional asciende a 5 |il. La proporcion de DMSO en la solucion del bano corresponde al 0,1 %.
20 En la tabla 1 se menciona un resultado representativo para los compuestos de acuerdo con la invencion:
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 1: accion relajante vascular in vitro
Ejemplo n.°
CI50 [nM]
1
250
B-2. Estimulacion de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante in vitro:
Los ensayos para la estimulacion de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante mediante los compuestos de acuerdo con la invencion con y sin nitroprusiato de sodio asf como con y sin el inhibidor de GCs dependiente del grupo hemo 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona (ODQ) se realizan segun el procedimiento descrito en detalle en la siguiente cita bibliografica: M. Hoenicka, E.M.
Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y J.-P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. La guanilato ciclasa libre de grupo hemo se obtiene mediante adicion de Tween 20 al tampon de muestra (0,5 % en la concentracion final).
La activacion de la GCs mediante una sustancia de prueba se indica como estimulacion de n veces de la actividad basal. El resultado para el ejemplo 1 esta mostrado en la tabla 2:
Tabla 2: estimulacion (n veces) de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante in vitro mediante el ejemplo 1
Concentracion de ejemplo 1 [mM]
GC Basal s que contiene gri + DEA/NO 0,1 mm jpo hemo + ODQ 10 mm GCs sin grupo hemo basal
0,0
1,0 25,0 5,3 1,0
0,01
1,3 24,1 7,0 1,0
0,1
1,9 25,5 16,2 2,3
1
6,4 33,4 60,6 9,1
10
11,0 41,5 92,2 16,7
[DEA/NO = 2-oxido de 2-(N,N-dietilamino)diazenolato; ODQ = 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona].
A partir de la tabla 2 es evidente que se alcanza una estimulacion tanto de la enzima que contiene el grupo hemo como de la enzima libre de grupo. Ademas, la combinacion del ejemplo 1 y 2-oxido de 2-(N,N- dietilamino)diazenolato (DEA/NO), un donador de NO, no muestra ningun efecto sinergico, es decir la accion de DEA/NO no se potencia, tal como se esperana esto en caso de un activador de GCs que actua a traves de un mecanismo dependiente del grupo hemo. Ademas no se bloquea la accion del activador de GCs de acuerdo con la invencion mediante el inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble ODQ, sino que incluso aumenta. Por consiguiente, los resultados de la tabla 2 demuestran el mecanismo de accion de los compuestos de acuerdo con la invencion como activadores de la guanilato ciclasa soluble.
B-3. Medicion radiotelemetrica de la tension arterial y frecuencia cardiaca en ratas SH despiertas
Para las mediciones descritas a continuacion en ratas SH despiertas se usa un sistema de telemetna que puede obtenerse en el comercio de la empresa Data Sciences International DSI, EE.UU..
El sistema esta constituido por 3 componentes principales: (1) emisor implantable, (2) receptor que esta conectado a traves de un multiplexor con un (3) ordenador de adquisicion de datos. El dispositivo de telemetna permite un registro continuo de la tension arterial y frecuencia cardiaca en animales despiertos en su habitat habitual.
Los ensayos se realizan en ratas hembras adultas, espontaneamente hipertensas (ratas SH) con un peso corporal de >200 g. Los animales de ensayo se mantienen tras la implantacion del emisor individualmente en jaulas de makrolon tipo 3. Tienen libre acceso a pienso convencional y agua. El ritmo de dfa/noche en el laboratorio de ensayo se cambia por iluminacion ambiente a las 6:00 horas de la manana y a las 19:00 horas de la tarde.
Los emisores de telemetna usados (TAM PA-C40, DSI) se implantan quirurgicamente en condiciones asepticas en los animales de ensayo al menos 14 dfas antes del primer uso de ensayo. Los animales asf equipados pueden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
usarse de manera repetida tras la cicatrizacion de la herida y la incorporacion del implante.
Para la implantacion se anestesian los animales en ayunas con pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) y se rasura de manera espaciosa y se desinfecta el lado abdominal. Tras abrir el espacio abdominal a lo largo de la lmea alba se introduce el cateter de medicion del sistema relleno de lfquido por encima de la bifurcacion postcraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (VetBonD™, 3M). La carcasa del emisor se fija intraperitonealmente a la musculatura de la pared abdominal y se cierra la herida por capas. De manera postoperatoria se administra un antibiotico para la profilaxis de infecciones (tardomiocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c.).
Procedimiento del ensayo:
Las sustancias que van a someterse a prueba se administran por via oral respectivamente a un grupo de animales (n = 6) por alimentacion forzada. De manera correspondiente a un volumen de administracion de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %. Un grupo de animales tratado con disolvente se usa como control.
El dispositivo de medicion de telemetna esta configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un numero de ensayo.
A las ratas equipadas que viven en el dispositivo se le asigna respectivamente una propia antena de recepcion (1010 Receiver, DSI). Los emisores implantados pueden activarse desde el exterior mediante un interruptor magnetico instalado y se conectan en caso de inicio de ensayo de emision. Las senales emitidas pueden registrarse en lmea mediante un sistema de adquisicion de datos (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) y pueden procesarse de manera correspondiente. El deposito de los datos se realiza respectivamente en una carpeta abierta para ello que lleva el numero de ensayo.
En el procedimiento convencional se miden durante cada 10 segundos de duracion: (1) tension arterial sistolica (TAS), (2) tension arterial diastolica (TAD), (3) tension media arterial (TAM) y (4) frecuencia cardiaca (FC).
El registro de los valores de medicion se repite de manera controlada por ordenador en intervalos de 5 minutos. Los datos de origen recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica medida actualmente y se depositan en datos individuales. Otros detalles tecnicos se mencionan en la documentacion de la empresa productora (DSI).
La administracion de las sustancias de prueba se realiza en el dfa del ensayo a las 9:00 horas. A continuacion de la administracion se miden los parametros descritos anteriormente durante 24 horas. Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales recogidos con el software de analisis (Dataquest™ A.R.T. Analysis). Como valor en blanco se acepta el momento 2 horas antes de la administracion de la sustancia, de modo que el registro seleccionado comprende el espacio de tiempo desde la 7:00 horas del dfa de ensayo hasta las 9:00 horas del dfa siguiente.
Los datos se ajustan durante un tiempo que puede fijarse previamente mediante la determinacion del valor promedio (valor promedio de 15 minutos, valor promedio de 30 minutos) y se transfieren a un soporte de datos como fichero de texto. Los valores de medicion asf clasificados previamente y comprimidos se transfieren en hojas de Excel y se representan en forma de tabla.
C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:
Comprimido:
Composicion:
100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de convexidad 12 mm.
Preparacion:
La mezcla del compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (p/p) de PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una maquina prensadora de comprimidos habitual (vease anteriormente el formato del comprimido). Como norma para la operacion de prensado se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Suspension administrable por via oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
5 Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 10 ml de suspension oral.
Preparacion:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se anade el compuesto de acuerdo con la invencion a la suspension. Con agitacion se realiza la adicion de agua. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que termina el hinchamiento de Rhodigel.
10 Solucion administrable por via oral:
Composicion:
500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 20 g de solucion oral.
Preparacion:
15 El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El procedimiento de agitacion se continua hasta la disolucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.
Solucion i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion de cloruro de sodio isotonica, solucion 20 de glucosa al 5 % y/o solucion de PEG 400 al 30 %). La solucion se esteriliza por filtracion y se envasa en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I-A)
    imagen1
    10
    en la que
    D representa alcanodnlo (C1-C7),
    R1 representa hidrogeno o fluor,
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie fluor, cloro, metilo, ferc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y
    q representa los numeros 0, 1 o 2, pudiendo ser para el caso de que el sustituyente R4 aparezca dos veces, sus significados iguales o distintos,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    5
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I-A), tal como se define en la reivindicacion 1, caracterizado porque compuestos de formula (Il)
    15
    imagen2
    en la que R2, R3, o y p en cada caso tienen los significados indicados en la reivindicacion 1 y T1 y T2 son iguales o distintos y representan alcoxi(C1-C4)-carbonilo, o bien se hacen reaccionar
    [A] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (Ill-A)
    imagen3
    20
    en la que A, D, R1 y n en cada caso tienen los significados indicados en la reivindicacion 1 y
    5
    10
    15
    L representa fenilo u o-, m- o p-tolilo
    y
    X representa haluro o tosilato,
    para dar compuestos de formula (IV-A)
    imagen4
    en la que A, D, R1, R2, R3, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, o se hacen reaccionar
    [B] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (III-B)
    imagen5
    en la que R1, n, L y X en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, en primer lugar para dar compuestos de formula (IV-B)
    imagen6
    en la que R1, R2, R3, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y estos se acoplan a continuacion en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (V)
    A-D-Q (V),
    en la que A y D tienen los significados indicados en la reivindicacion 1 y Q representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halogeno, tosilato o mesilato,
    para dar compuestos de formula (IV-C)
    imagen7
    en la que A, D, R1, R2, R3, n, o, p, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente,
    y los compuestos resultantes de formulas (IV-A) o (IV-C) se transforman entonces mediante hidrolisis de los grupos ester T1 y T2 en los acidos dicarbox^licos de formula (I)
    5 y los compuestos de formula (I-A) se separan dado el caso segun procedimientos conocidos por el experto en sus enantiomeros y/o diastereomeros y/o se hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto, tal como se define en la reivindicacion 1, para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
  4. 4. Uso de un compuesto, tal como se define en la reivindicacion 1, para la preparacion de un farmaco para el 10 tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias,
    enfermedades vasculares, enfermedades tromboembolicas y arteriosclerosis.
  5. 5. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
  6. 6. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con uno o varios 15 principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por nitratos organicos, donadores de NO,
    inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanilato ciclasa, agentes de accion antitrombotica, agentes que reducen la tension arterial asf como agentes que modifican el metabolismo lipfdico.
  7. 7. Farmaco segun las reivindicaciones 5 o 6 para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembolicas y
    20 arteriosclerosis.
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