ES2567172T3 - Proceso de resolución enantiomérica del d,l-(+)-treo-metilfenidato - Google Patents
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Abstract
Proceso para aislar el isómero d- o l-treo de clorhidrato de metilfenidato que comprende las etapas de: (i) Resolución de una mezcla que comprende el clorhidrato racémico de treometilfenidato; menor o igual a 1,0 equivalentes molares (en base a la cantidad de clorhidrato racémico de treo-metilfenidato) de ácido quiral seleccionado de uno o varios ácidos di-O,O'-aroil tartáricos, mayor o igual a 0,5 hasta 0,60 equivalentes molares (en base a la cantidad de clorhidrato racémico de treo-metilfenidato) de una o más bases de aminas terciarias, y una mezcla de disolventes que consta de uno o más alcanoles inferiores y agua, lo que permite formar una sal de ácido quiral-metilfenidato isomérico (ii) Basificación de la sal de ácido quiral-metilfenidato isomérico para obtener la base libre de metilfenidato isomérico y (iii) Conversión de la base libre de metilfenidato isomérico en clorhidrato de metilfenidato isomérico que tiene un exceso enantiomérico superior al 90% y un rendimiento mayor del 35% basado en el clorhidrato racémico de treometilfenidato.
Description
seleccionado de uno o más ácidos di-O.O’-aroil tartáricos, en una proporción mayor o igual a 0,5-0,60 equivalentes molares (basada en la cantidad de treo-metilfenidato racémico) de una o más bases de aminas terciarias en una mezcla de disolvente que comprende uno o más alcanoles y agua para formar sal enriquecida diastereoméricamente de ácido quiral con el isómero deseado de treo-metilfenidato.
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La sal isomérica de metilfenidato del ácido quiral se basifica luego para obtener una base libre de metilfenidato isomérico y esa base libre de metilfenidato isomérica se transforma posteriormente en clorhidrato de metilfenidato isomérico con un exceso superior al 90% y un rendimiento mayor del 35% basado en el clorhidrato de treometilfenidato racémico.
10 Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada de las configuraciones preferidas que se indica a continuación.
Descripción detallada de las configuraciones preferidas de la invención
15 La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar el isómero d-treo de clorhidrato de metilfenidato directamente a partir de una mezcla racémica de clorhidrato de treo-metilfenidato mediante procesos que generalmente comprenden (I) la resolución quiral del clorhidrato de d,l-treo-metilfenidato en una sal de ácido quiral /d-treo-metilfenidato; (II) la basificación de la sal de d-treo-metilfenidato/ácido quiral para formar la base libre
20 de d-treo-metilfenidato y (III) la conversión de la base libre de d-treo-metilfenidato en clorhidrato de d-treo
metilfenidato. Las etapas del proceso (I) a (III) se ilustran a continuación: 25 Etapa I: Resolución quiral:
Disolvente de resolución
Clorhidrato de d,l-treo-ácido Di-O,O’-aroil-tartárico 30 de metilfenidato
Etapa II: Generación de base libre vía basificación:
Base inorgánica Disolvente inorgánico
35 d-treo-imagen4 metilfenidato diaroil d-tartrato Etapa III: Formación de la sal de clorhidrato
Disolvente de cristalización
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d-treo-metilfenidato (base libre)
d-treo-metilfenidato diaroil d-tartrato
d-treo-metilfenidato (base libre)
clorhidrato de d-treo-metilfenidato
Durante la resolución quiral el clorhidrato racémico de treo-metilfenidato forma una sal con uno o más ácidos quirales en presencia de una o más bases y un disolvente de resolución, formando con ello una sal de d-treo
45 metilfenidato/ácido quiral que precipita. Tal como se ha indicado, la presente invención va dirigida al uso de cantidades estequiométricas ventajosas durante la etapa de resolución con el objetivo de lograr un equilibrio desconocido hasta el momento del exceso enantiomérico (“ee”) y la producción de clorhidrato de d-treometilfenidato.
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