ES2564183T3 - Adyuvantes de vacuna - Google Patents

Adyuvantes de vacuna

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ES2564183T3 ES09815743.1T ES09815743T ES2564183T3 ES 2564183 T3 ES2564183 T3 ES 2564183T3 ES 09815743 T ES09815743 T ES 09815743T ES 2564183 T3 ES2564183 T3 ES 2564183T3
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Abstract

Un antagonista del receptor farnesoide X (FXR) para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico mediante vacunación, en el que dicho antagonista de FXR actúa como adyuvante para potenciar una respuesta inmunitaria específica de antígeno, y en el que dicho antagonista de FXR se selecciona entre:**Fórmula**

Description

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Para los fines de la presente invención, el antígeno o composición antigénica se selecciona entre un péptido, una proteína, antígenos de hidratos de carbono, antígenos bacterianos, fúngicos, protozoarios, víricos o parásitos, polipéptidos, células, extractos celulares, polisacáridos, polisacáridos conjugados, lípidos, glucolípidos, virus, extractos víricos, partículas de tipo virus, material nuclear o antígenos codificados en ácidos nucleicos.
5 El antagonista de FXR según la presente invención proporciona efecto adyuvante frente a diversos tipos de antígenos/vacunas tales como un organismo vivo completo, organismos muertos o inactivados, vacunas fraccionadas, vacunas a base de subunidades, vacunas contra el cáncer, etc.
10 De acuerdo con la presente invención, cuando a los mamíferos se les administran vacunas con una composición farmacéutica que contiene uno o más antígenos con antagonistas de FXR, el adyuvante produce un aumento más rápido en el título de anticuerpos que es mayor y más prolongado en comparación a cuando no se usan antagonistas de FXR.
15 El antagonista de FXR según la presente invención varía de 10 nm a 1 mM. Se obtienen los mejores resultados con el antagonista de FXR que varía de 1 µM a 100 µM.
Se ha descubierto que la 3βHidroxi-5,16-pregnadien-20-ona (C21H30O2), es un potente antagonista de FXR (denominado aquí a partir de ahora BB), que tiene propiedades adyuvantes similares a las de otros elementos de la
20 clase de compuestos antagonistas de FXR. La BB es insoluble. La estructura de la 3βhidroxi-5,16-pregnadien-20ona (BB) es la siguiente:
imagen8
25 Vacuna
Las vacunas de la presente invención se pueden usar para la profilaxis o para el tratamiento de la enfermedad. Además, el efecto de los adyuvantes como potenciadores inmunitarios se observa para la vacuna terapéutica y la vacuna profiláctica. Las composiciones de vacuna según la presente invención contienen el mismo adyuvante y la
30 vacuna/antígeno subclasificada tales como las vacunas de virus completos vivos, vacunas de virus completos muertos, vacunas a base de subunidades que comprenden antígenos víricos purificados o recombinantes, vacunas de virus recombinantes, y anticuerpos anti-idiotipo, vacunas de ADN y similares.
Los siguientes ejemplos de composiciones, según la presente invención, no tienen conservantes. Si se requiere
35 producir unidades multidosis, se pueden añadir los conservantes. Para aumentar la estabilidad, siempre que se requiera, la composición puede estar en la forma de un polvo seco. Se puede obtener un polvo seco mediante liofilización y/o criocongelación de la composición antes o después de añadir adyuvante. Cuando la naturaleza del antígeno requiere estar en forma seca, el adyuvante puede proporcionarse en un diluyente.
40 Ejemplo I: Cada 1,0 ml de composición contiene:
Antígeno superficial de la hepatitis B recombinante 3βHidroxi-5, 16-pregnadien-20-ona (C21H30O2) Agua para inyección I. P.
45 Ejemplo II: Cada 1,0 ml de composición contiene:
Antígeno superficial de la hepatitis B recombinante 3βHidroxi-5,16-pregnadien-20-ona (C21H30O2)
50 Suero salino normal
Ejemplo III: Cada 1,0 ml de composición contiene:
Antígeno superficial de la hepatitis B recombinante
55 3βHidroxi-5,16-pregnadien-20-ona (C21H30O2) Agua para inyección I. P.
Ejemplo IV: Cada 1,0 ml de composición contiene: 10 µg 5 µM
c. s. hasta 1,0 ml
10 µg 20 µM
c. s. hasta 1,0 ml
10 µg 50 µM
c. s. hasta 1,0 ml
Antígeno superficial de la hepatitis B recombinante 3β-Acetoxipregna-5,16-dien-20-ona(16-DPA) Suero salino normal
20 µg 10 µM c. s. hasta 1,0 ml
5
Ejemplo V: Cada 1,0 ml de composición contiene:
ADNr que codifica el antígeno de la rabia 3βHidroxi-5, 16-pregnadien-20-ona (C21H3OO2) Agua para inyección I. P.
100 ug 5 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo VI: Cada 1,0 ml de composición contiene:
15
ADNr que codifica el antígeno de la rabia 4,16-Dienpregna-3,20-diona Agua para inyección I. P. 100 ug 15 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo VII: Cada 1,0 ml de composición contiene:
Antígeno del virus de la rabia inactivado (Rabipur) 3βHidroxi-5, 16-pregnadien-20-ona (C21H3OO2) Suero salino normal
2,5 1U 20 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo VIII: Cada 1,0 ml de composición contiene:
25
Antígeno del virus de la rabia inactivado (Rabipur) 3βHidroxi -5, 16-pregnadien-20-ona (C21H3OO2) Suero salino normal 2,5 1U 10 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo IX: Cada 1,0 ml de composición contiene:
35
Antígeno del virus de la rabia inactivado (Rabipur) 3β-Hidroxipregna-5,16-dien-20-ona Suero salino normal Ejemplo X: Cada 1,0 ml de composición contiene: Célula cancerosa (Mia-Pa-Ca) 3β-Hidroxipregna-5,16-dien-20-ona Suero salino normal 2,5 1U 1 µM c. s. hasta 1,0 ml 106 10 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo XI: Cada 1,0 ml de composición contiene:
45
Célula cancerosa (SPO2) 5,17(20)-Dien-pregna-3,16-diol-diacetato Suero salino normal Suero salino normal 105 20 µM c. s. hasta 1,0 ml c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo XII: Cada 1,0 ml de composición contiene:
Célula cancerosa (Panc-1) v,16-Dienpregna-3,20-diona Suero salino normal
107 5 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo XIII: Cada 1,0 ml de composición contiene:
55
Virus de la hepatitis A inactivado 5,17(20)-Dien-pregna-3,16-diol-diacetato Suero salino normal 105 20 µM c. s. hasta 1,0 ml
Ejemplo XIV: Cada 1,0 ml de composición contiene:
65
Bordetella pertussis Toxoide de la difteria Toxoide del tétanos 5,17(20)-Dien-pregna-3,16-diol Suero salino normal 4000 m org 50 Lf 10 Lf 15 µM c. s. hasta 1,0 ml
imagen9
Antagonista de FXR
Concentración
4,16-Dienpregna-3,20-diona
- 10 µM - 20 µM -
3β-Hidroxi-5,16-pregnadien-20-ona
5 µM 10 µM 15 µM 20 µM 50 µM
5,17(20)-Dien-pregna-3,16-diol
5 µM - - 20 µM -
3β-Hidroxipregna-5,16-dien-20-ona
1 µM 10 µM 25 µM - 50 µM
[4,17(20)-Cis-pregnadieno-3,16-diona]
5 µM - 15 µM - 50 µM
E-Guggulsterone
- 10 µM 15 µM 20 µM -
[4,17(20)-Trans-pregnadieno-3,16-diona]
1 µM 5 µM 10 µM - 50 µM
Ejemplo XX: 107 células cancerosas (Mia-paca 2) antígeno con un antagonista de FXR como un adyuvante: Tabla: 04
Antagonista de FXR
Concentración
3β-Hidroxi-5,16-pregnadien-20-ona
5 µM - - - 50 µM
3β-Acetoxipregna-5,16-dien-20-ona (16-DPA)
- 10 µM - 20 µM -
4,16-Dienpregna-3,20-diona
5 µM 10 µM - 20 µM 50 µM
Ejemplo XXI: Antígeno de células cancerosas (Mia-paca 2) con un antagonista de FXR como un adyuvante: Tabla: 05
Antagonista de FXR
Concentración
3β-Acetoxipregna-5-en-20-ona
- 10 µM 15 µM 20 µM 50 µM
5,17(20)-Dien-pregna-3,16-diol-diacetato
- 10 µM - 20 µM -
3β-Hidroxipregna-5,16-dien-20-ona
- 10 µM - 20 µM 50 µM
10 Ejemplo XXII: 105 de antígeno de células cancerosas (Mia-paca 2) con un antagonista de FXR como adyuvante: Tabla: 06
Antagonista de FXR
Concentración
[4,17(20)-Trans-pregnadieno-3,16-diona]
5 µM - 15 µM 20 µM 40 µM
[4,17(20)-Cis-pregnadieno-3,16-diona]
5 µM - 15 µM 20 µM 40 µM
Ejemplo XXIII: 100 ug de antígeno de ADNr (que codifica el antígeno de la rabia) con un antagonista de FXR como 15 adyuvante:
Tabla: 07
Antagonista de FXR
Concentración
3β-Hidroxi-5,16-pregnadien-20-ona
5 µM 10 µM - 20 µM 50 µM
[4,17(20)-Cis-pregnadieno-3,16-diona]
- 10 µM 15 µM - -
4,16-Dienpregna-3,20-diona
5 µM - 15 µM 20 µM -
5,16-Dien-pregnano-3,20-diol
5 µM 10 µM - 20 µM 50 µM
ácido 7-(2-hexiloxi-3,5-diisopropil-fenil)-3-metil-octa-2,4,6-trienoico
5 µM 10 µM - 20 µM -
La propiedad del adyuvante de la presente invención se analizó evaluando la respuesta de anticuerpos al antígeno
20 asociado, así como la respuesta celular inmunomediada. Los siguientes ejemplos describen la potencia de la respuesta inmunitaria utilizando antagonistas de FXR como un adyuvante junto como antígenos. Algunos de estos se describen en el presente documento a continuación para proporcionar una visión general de la invención, pero no son limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Se inmunizaron 3 ratas Wistar por grupo con antígeno rHBsAg mezclado con 5 µM y 20 µM de BB. Se inyectaron a cada rata 10 µg, en el día 0, inyección intramuscular. Se detectaron los anticuerpos dirigidos contra HBsAg en suero 5 de ratas individuales en intervalos de 14 días. BB-50 uM, BB-5 uM son adyuvantes de ejemplo. En la figura 1 se muestran los resultados de este estudio.
Ejemplo 2
10 Se aleatorizaron 5 ratones Swiss albinos por grupo y se inmunizaron con 100 ug de ADNr que codificaba el antígeno de la rabia en el día 0 y el día 14. El ADNr con 5 µM y 10 µM de BB proporciona títulos de anticuerpo protectores en el día 28 después de la 1ª dosis de vacuna. Los títulos siguen siendo protectores durante aproximadamente 100 días. En la figura 2 se muestran los resultados de este estudio.
15 Ejemplo 3
Se aleatorizaron 3 ratas Wistar por grupo y se inmunizaron con una única inyección de 10 microgramos de HBsAg con BB 50 uM como adyuvante. Se extrajo sangre de las ratas en el 14º día después de la inmunización y se analizaron los títulos de anticuerpo mediante ELISA. En la figura 3 se muestran los resultados de este estudio.
20 Ejemplo 4
Se inmunizaron 3 ratas Wistar por grupo con antígeno rHBsAg mezclado con 20 µM y 50 µM de BB. Se inyectaron a cada rata 10 µg, en el día 0, inyección intramuscular. Se detectaron los anticuerpos dirigidos contra HBsAg en suero 25 de ratas individuales en intervalos de 14 días. BB-50 uM, BB-5 uM son adyuvantes de ejemplo. En la figura 4 se muestran los resultados de este estudio.
Ejemplo 5
30 Se inmunizaron 5 ratones en cada grupo con virus de la rabia inactivado (Rabipur) con adyuvante 1 sin BB como adyuvante, se inmunizó el tercer grupo con PBS como control. Se llevó a cabo una única inmunización en el día 1. Se extrajo sangre de los ratones en el día 0, 7, y 14 y se midieron los anticuerpos utilizando el kit ELISA de BioRAD.
Los ratones inmunizados con BB como adyuvante junto con la vacuna de la rabia produjeron una respuesta más 35 rápida y más fuerte. Los títulos fueron protectores en el día 14. En la figura 5 se muestran los resultados de este estudio.
Ejemplo 6
40 Se mezcló la proteína NE recombinante (1 µg) del virus de la hepatitis E con 5 µM de BB y se administró por vía intramuscular. Se observó un 60 % de seroconversión en el día 14 después de la 1ª inyección y un 100 % después de la 2ª inyección proporcionada 2 semanas después.
Ejemplo 7
45 Se inmunizaron 5 ratones en cada grupo con células cancerosas (Mia-paca-2) con y sin BB como adyuvante, se inmunizó el tercer grupo con PBS como control. Se administraron dos dosis de inmunización en el día 1 y el día 21. Se sacrificaron los ratones en el día 28, se extrajeron los esplenocitos y se llevó a cabo ELISPOT con interferón gamma (IFN-g).
50 Los ratones inmunizados con BB como adyuvante junto con las células cancerosas produjeron más de tres veces más respuesta que el grupo con mycobacteriun como adyuvante. En la figura 6 se muestran los resultados de este estudio. El tipo de respuesta inmunitaria generada es una fuente o da como resultado una reducción en el tamaño del tumor.
55 La presente invención proporciona un antagonista de FXR como adyuvante y una composición farmacéutica que contiene el mismo junto con un antígeno.

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  1. imagen1
    imagen2
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