JP5676452B2 - ワクチンアジュバント - Google Patents
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Description
アレルゲン - アレルゲンは、アレルギー性反応を引き起こす物質である。アレルゲンは、摂取、吸入、注射することができるか、または皮膚と接触する。
外因性抗原 - 外因性抗原は、例えば吸入、摂取、または注射により外部から身体に入り込んだ抗原である。
内因性抗原 - 内因性抗原は、正常な細胞代謝の結果として、またはウイルス性または細胞内細菌感染が原因で細胞内に生じた抗原である。次いで、各断片は、クラスI組織適合性分子を有する複合体中で細胞表面上に提示される。
腫瘍抗原 - 腫瘍抗原は、腫瘍細胞の表面上に存在する抗原である。これらの抗原は、腫瘍細胞のみが提示し、正常細胞は決して提示しない場合がある。この場合、これらの抗原は、腫瘍特異的抗原と呼ばれ、一般には腫瘍特異的変異の結果として生じる。より一般的なのは、腫瘍細胞および正常細胞が提示する抗原であり、それらは腫瘍関連抗原と呼ばれる。これらの抗原を認識する細胞傷害性Tリンパ球は、腫瘍細胞が増殖または転移する前にそれらを破壊することができる。腫瘍抗原はまた、例えば、変異受容体の形態で腫瘍の表面上に存在することができ、その場合、それらはB細胞により認識される。
病原体関連抗原 - 抗原は、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物のような病原体、例えば、狂犬病、B型肝炎、おたふくかぜ、麻疹、破傷風、ジフテリア等に由来する。
抗原は、組換え技術、抽出法、化学合成、発酵等により産生することができる。抗原は、化合物、または天然もしくは遺伝子組換えの生物、または天然もしくは遺伝子組換え生物の断片の形態であり得る。DNAワクチンのように、抗原として開発および同定される核酸が増加している。抗原は、裸の抗原の形態、またはカプセル化された被覆形態、アジュバントと複合体化、混合、結合および/または製剤化した形態で投与することができる。
・ 抗体応答の大きさまたは機能(例えば、結合力)の増大
・ 細胞仲介免疫応答
・ 抗原投与量の低減
・ 応答を開始する時間(より速い応答、持続的な応答等)
・ 粘膜免疫の誘発
・ セロコンバージョンおよび/またはセロプロテクション率の改善
に使用される。
1. QS21のようなサポニン、ISCOMS
2. 膜タンパク質抗原と複合体を形成するサポニン(免疫刺激複合体)、
3. 鉱油を有するPluronicポリマー、
4. 鉱油中の死滅マイコバクテリア、油相中に死滅/乾燥マイコバクテリアを含有する鉱油中水エマルジョン、マイコバクテリアを含有しないより弱い製剤、
5. フロイント完全アジュバント、
6. フロイント不完全アジュバント、
7. 細菌産物、例えば、ムラミルジペプチド(MDP)およびリポ多糖類(LPS)、MPLならびにリピドAなど、
8. リポソーム、セッケンボク(Quillia saponaria)から抽出した膜活性グルコシド、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、
9. タンパク質を細胞表面に結合させる傾向がある非代謝合成分子、ISCOMS、
10. 感染性粒子
11. 水中油エマルジョン-MF59
12. CpG(オリゴヌクレオチド)-TLR作動薬
13. イミキモドのような他のTLR作動薬
14. 免疫ペプチド
が挙げられるが、これらに限定されない。
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7. Cellular Microbiology Bian Henderson, Micheal Wilson, John wiley & sons.
本発明のさらに別の目的は、改善した効力を有するワクチン組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ワクチンの効力を改善するためのアジュバントを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ワクチンで持続的な免疫応答を生じるためのアジュバントを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、細胞仲介免疫応答を生じるためのアジュバントを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、最低限の回数の免疫処置により持続的なセロプロテクションを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、最低限の免疫処置により持続的なセロプロテクションを提供することである。
驚くべきことに、本発明によると、FXR拮抗薬がワクチンアジュバントとして作用することが観察された。
本発明によるFXR拮抗薬は、生きた全生物、死滅または不活化した生物、スピルトワクチン、サブユニットワクチン、癌ワクチン等の様々なタイプの抗原/ワクチンに対するアジュバント効果をもたらす。
本発明によるFXR拮抗薬は、10nM〜1mMの範囲である。1μM〜100μMの範囲のFXR拮抗薬によってより良好な結果が得られる。
本発明のワクチンは、疾患の予防または治療に使用し得る。さらに、免疫増強剤としてのアジュバントの効果が治療ワクチンおよび予防ワクチンについて観察される。本発明によるワクチン組成物は、同じアジュバンド、並びに、例えば生ホール(whole)ウイルスワクチン、死滅ホール(whole)ウイルスワクチン、精製または組換えウイルス抗原を含むサブユニットワクチン、組換えウイルスワクチン、抗イディオタイプ抗体、DNAワクチンなどの下位分類のワクチン/抗原を含有する。
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
組換えB型肝炎表面抗原 10μg
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 5μM
腹腔内注射用の水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
組換えB型肝炎表面抗原 10μg
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 20μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
組換えB型肝炎表面抗原 10μg
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 50μM
腹腔内注射用の水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
組換えB型肝炎表面抗原 20μg
3β-アセトキシプレグナ-5,16-ジエン-20-オン(16-DPA) 10μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
狂犬病抗原をコードするrDNA(rDNA coding Rabies antigen)100uG
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 5μM
腹腔内注射用の水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
狂犬病抗原をコードするrDNA(rDNA coding Rabies antigen)100uG
4,16-ジエンプレグナ-3,20-ジオン 15μM
腹腔内注射用の水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
不活化狂犬病ウイルス(Rabipur)抗原 2.5IU
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 20μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
不活化狂犬病ウイルス(Rabipur)抗原 2.5IU
3βヒドロキシ-5,16-プレグナジエン-20-オン(C21H30O2) 10μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
不活化狂犬病ウイルス(Rabipur)抗原 2.5IU
3β-ヒドロキシプレグナ-5,16-ジエン-20-オン 1μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
癌細胞(Mia-Pa-Ca) 106
3β-ヒドロキシプレグナ-5,16-ジエン-20-オン 10μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
癌細胞(SPO2) 105
5,17(20)-ジエン-プレグナ-3,16-ジオール-ジアセテート 20μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
癌細胞(Panc-1)107
4,16-ジエンプレグナ-3,20-ジオン 5μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
不活化A型肝炎ウイルス 105
5,17(20)-ジエン-プレグナ-3,16-ジオール-ジアセテート 20μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
百日咳菌 4000m org
ジプセリアトキソイド 50Lf
破傷風トキソイド 10Lf
5,17(20)-ジエン-プレグナ-3,16-ジオール 15μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
Hインフルエンザ菌の糖類 10μg
[4,17(20)-Cis-プレグナジエン-3,16-ジオン] 15μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
季節性インフルエンザ組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
H1N1流行株[Ca/04] 15μgのHA
H1N1ウイルス[Br/59] 15μgのHA
H3N2ウイルス[Br/10] 15μgのHA
Z-ググルステロン 5μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
組成物各1.0mlは、以下のものを含有する。
S.TYphiの精製VI莢膜多糖類 2.5μg
4,16-ジエンプレグナ-3,20-ジオン 10μM
生理食塩水 1.0mlまで十分量
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する組換えB型肝炎表面抗原10μg:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する組換えB型肝炎表面抗原20μg:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する不活化狂犬病ウイルス(Rabipur)抗原2.5IU:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する癌細胞(Mia-paca2)抗原107:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する癌細胞(Mia-paca2)抗原106:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有する癌細胞(Mia-paca2)抗原105:
アジュバントとしてFXR拮抗薬を有するrDNA(狂犬病抗原をコードする)抗原100uG:
ウィスターラット/1群当たり3匹を、5μMおよび20μMのBBと混合したrHBsAg抗原で免疫処置した。各ラットに0日目に10μg筋肉注射した。14日間の間隔毎に個々のラットの血清で抗HBsAg抗体を検出した。BB-50uM BB-5uMが誘導アジュバントである。この研究の結果は、図1に示している。
1群当たり5匹のスイスアルビノマウスを無作為化し、0日目および14日目に100uGの狂犬病抗原をコードするrDNA(rDNA coding Rabies antigen)で免疫処置した。5μMおよび10μMのBBを有するrDNAは、1回目のワクチンの投与後、28日目に感染防御抗体価を示す。抗体価は、約100日間感染防御に十分なままであった。この研究の結果は、図2に示している。
1群当たり3匹のウィスターラットを無作為化し、アジュバントとしてBB50uMを有するHBsAg 10マイクログラムの単回注射で免疫処置した。各ラットを免疫後14日目に採血し、抗体価をELISAにより分析した。この研究の結果は、図3に示している。
ウィスターラット/1群当たり3匹を、20μMおよび50μMのBBと混合したrHBsAg抗原で免疫処置した。各ラットに0日目に10μg筋肉注射した。14日間の間隔毎に個々のラットの血清で抗HBsAg抗体を検出した。BB-50uM BB-5uMが誘導アジュバントである。この研究の結果は、図4に示している。
各群5匹のマウスを、アジュバントとしてのBBと共に/BBなしでアジュバント化した不活化狂犬病ウイルス(Rabipur)で免疫処置し、第3の群を対照としてPBSで免疫処置した。単回免疫を1日目に実施した。マウスを0、7、および14日目に採血し、BioRAD製のELISAキットを使用して抗体を測定した。
狂犬病ワクチンと共にアジュバントとしてBBで免疫処置したマウスは、より速くより強い応答を示した。抗体価は、14日目に感染防御を示した。この研究の結果は、図5に示している。
5μMのBBと混合したE型肝炎ウイルスの組換えNEタンパク質(1μg)を筋肉内投与した。1回目の注射後14日目に60%セロコンバージョンが見られ、2週間後の2回目の注射後に100%セロコンバージョンが見られた。
各群5匹のマウスを、アジュバントとしてのBBと共に/BBなしで癌細胞(Mia-paca2)で免疫処置し、第3の群を対照としてPBSで免疫処置した。2種の免疫投与量を1および21日目に投与した。マウスを28日目に屠殺し、脾細胞を除去し、インターフェロンγ(IFN-g)ELISPOTを実施した。
Claims (8)
- アジュバントとしてのFXR拮抗薬および抗原を含む請求項1に記載のアジュバント組成物。
- アジュバントとしてのFXR拮抗薬、抗原、および薬学的に許容される担体を含む、請求項1または2に記載のアジュバンド組成物。
- 抗原がペプチド、タンパク質、炭水化物抗原、細菌性、真菌性、原虫性、ウイルス抗原または寄生生物、アレルゲン、ポリペプチド、細胞、細胞抽出物、多糖類、多糖類複合体、脂質、糖脂質、ウイルス、ウイルス抽出物、ウイルス様粒子、核物質または核酸にコードされた抗原から選択される、請求項2または3に記載のアジュバント組成物。
- 抗原が腫瘍関連または腫瘍特異的抗原である、請求項2から4の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
- FXR拮抗薬の濃度が10nM〜1mMである、請求項1から5の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
- 抗体応答および/または細胞仲介抗体応答を誘導する、請求項1から6の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
- 治療又は予防ワクチンにおいて使用される、請求項1から7の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
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