ES2557578T3 - Cepas de Lactococcus lactis para uso en la mejora del estado digestivo - Google Patents

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ES2557578T3 ES10813085.7T ES10813085T ES2557578T3 ES 2557578 T3 ES2557578 T3 ES 2557578T3 ES 10813085 T ES10813085 T ES 10813085T ES 2557578 T3 ES2557578 T3 ES 2557578T3
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Abstract

Una cepa de Lactococcus lactis seleccionada del grupo que consiste en las cepas DN 030066 (CNCM I- 1631) y DN 030087 (CNCM I-2807) para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno digestivo.

Description

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DESCRIPCION
Cepas de Lactococcus lactis para uso en la mejora del estado digestivo
La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden una bacteria de acido lactico para uso en la mejora de un estado digestivo. En particular, dichas composiciones comprenden una cepa de Lactococcus lactis adecuada para tratar y/o prevenir trastornos digestivos.
Las infecciones gastrointestinales son sumamente comunes en todo el mundo. En la gran mayorla de las personas afectadas se produce rapidamente una recuperacion completa. Sin embargo, una proporcion sustancial de pacientes que padecen gastroenteritis desarrollan slntomas gastrointestinales de larga duracion, tal como el slndrome del intesti- no irritable (SII). De hecho, se estima que del 3,7 al 36% de los individuos desarrollan SII despues de gastroenteritis bacteriana o viral (Spiller and Garsed, 2009).
Las infecciones gastrointestinales se encuentran tambien entre las causas mas frecuentes de diarrea. En casos graves, la infeccion que provoca la diarrea puede causar ademas inflamacion gastrica.
Las infecciones gastrointestinales incluyen tambien la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), que se de- nominan colectivamente enfermedades inflamatorias intestinales (EII).
Sfndrome del intestino irritable (SII)
El SII es un trastorno funcional cronico del colon que se caracteriza por diarrea o estrenimiento, dolor abdominal, distension abdominal o meteorismo y paso de mocos a las heces.
Se sabe que la inflamacion y la infeccion desempenan un papel en la generacion del SII (Ohman and Simren, 2010). Se observo que la familia de las enterobacterias era mas abundante en sujetos con SII en comparacion con sujetos sanos (Si et al., 2004). Sin embargo, esta observacion no se repitio en otros estudios (Malinen et al., 2005), lo que indi- caba que en el caso en el que las bacterias enterobacterias desempenen un papel en la patogenesis del SII, no es el unico factor. Ademas, se ha demostrado que los sujetos con SII albergan mas Escherichia coli enteroagregativa (es decir, cepas patogenas de Escherichia coli) que los sujetos sanos (Sobieszczanska et al., 2006).
Aunque solo existe relacion entre la cantidad de enterobacterias y el subgrupo de SII, cada vez hay mas pruebas de que los miembros de la familia de enterobacterias pueden desencadenar el SII en el caso del SII postinfeccioso (SII-PI) (Ji et al., 2005; Marshall et al., 2010 y Thabane et al., 2010). En estos estudios, se demostro que los sujetos que padecen gastroenteritis causada por las bacterias enterobacterias (Escherichia coli, Campylobacter, Shigella) presentaron un mayor riesgo de tener SII.
Puesto que recientemente se sugirio que la activacion inmunitaria era una patofisiologla putativa causa del SII, los in- vestigadores comenzaron a evaluar el uso de agentes anti-inflamatorios como tratamiento del SII (Camilleri, 2010). Por ejemplo, el agente anti-inflamatorio mesalamina mostro resultados muy prometedores en los sujetos con SII (Corinal- desi et al., 2009). En este estudio, se demostro que la mesalamina aliviaba los slntomas del SII mejorando el bienestar general.
Ademas, esta documentado que los probioticos, en particular las cepas de bacterias de acido lactico, son beneficiosos en el tratamiento y/o prevencion del SII. Ejemplos de dichas cepas estan descritos en las solicitudes internacionales WO 2007/036230, WO 03/010297 y WO 2009/080800.
Sfndrome del intestino irritable postinfeccioso (SII-PI)
El SII-PI es un subgrupo del slndrome del intestino irritable que se desarrolla despues de una infeccion gastrointestinal.
El SII-PI ha sido documentado principalmente en Europa, particularmente en el Reino Unido. No obstante, dos estudios recientes, uno de China y otro de Corea, han documentado que el SII-PI tambien se da en los palses del este con una prevalencia similar a la encontrada en los palses occidentales.
En la mayorla de los estudios se han identificado las bacterias patogenas como factores etiologicos implicados en el desarrollo del SII-PI. Las enterobacterias, tales como Salmonella, Shigella y Campylobacter, estaban entre las bacterias mas frecuentemente aisladas. Potencialmente, podrlan estar implicadas otras bacterias causantes de la gastroenteritis, tales como Listeria o E. coli patogena. Estudios recientes indican que tambien pueden estar implicados otros agentes infecciosos, incluyendo virus (por ejemplo, rotavirus, adenovirus, calcivirus) y parasitos (Giardia lamblia, Blas- tocystis hominis). Una hipotesis es que la reduccion de la incidencia de infecciones intestinales podrla reducir en general la incidencia del SII-PI y posiblemente la gravedad de los slntomas del SII-PI.
El mecanismo subyacente del SII-PI no ha sido identificado claramente. Se ha prestado especial atencion al papel de la inflamacion leve en curso. Spiller and Garsed (2009) encontraron un mayor numero de linfocitos intraepiteliales, linfoci- tos T de la lamina propia, mastocitos y macrofagos positivos a la calprotectina que no pudieron ser eliminados en pacientes que desarrollan SII-PI. Pocas cepas probioticas han demostrado tener propiedades anti-inflamatorias.
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El revestimiento epitelial del intestino, que comprende celulas epiteliales y uniones fuertes, es semipermeable, permite el paso de particulas pequenas y esta implicado en el mantenimiento de la funcion barrera de la mucosa. Estudios in vitro e in vivo sugieren que un sistema inmunitario intestinal activado en SII-PI es el resultado de una elevada exposi- cion al antigeno local asociada a un aumento de la permeabilidad de la capa epitelial intestinal. Los pacientes con SII- PI tienen aumentada la permeabilidad en comparacion con los sujetos sanos. La disminucion de la permeabilidad intestinal podria beneficiar directamente a los sintomas del SII-PI. Aunque varios estudios han mostrado que varias cepas de especies de lactobacilos son capaces de aumentar la integridad de la barrera epitelial, no hay pruebas directas de que cepas de L. lactis tengan propiedades similares. En contraste, hay pruebas de que cepas de L. lactis modificadas geneticamente pueden ser perjudiciales para el epitelio (Shao and Kaushal, 2004).
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
La EII es cualquiera de las dos enfermedades inflamatorias del intestino: la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son trastornos cronicos, idiopaticos mediados inmunologicamente, con influencias geneticas y medioambientales (factores), especialmente influencias microbianas. La enfermedad de Crohn esta asociada con frecuencia a diarrea, colico y perdida de apetito y de peso con abscesos locales y cicatrizacion. La colitis ulcerosa esta asociada tambien a diarrea, pero con secrecion de mucosidad y sangre, dolor abdominal de tipo colico, e inflamacion y edema de la membrana mucosa con parches de ulceracion. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se producen preferiblemente en zonas con las mayores concentraciones de bacterias predominantemente anaerobias en el ileon distal y colon. Las respuestas serologicas a antigenos microbianos estan presentes en el 80% de los pacientes con enfermedad de Crohn y los altos titulos de serologias antibacterianas estan asociados a la enfermedad grave (Mow et al., 2004).
Una continua controversia en la enfermedad de Crohn es si un agente patogeno es responsable de la naturaleza recu- rrente cronica de la respuesta inflamatoria. Numerosas pruebas recientes implican cepas de E. coli funcionalmente anomalas (pertenecientes a enterobacterias) en la patogenesis de la enfermedad de Crohn (Sartor, 2008). E. coli ad- herentes/invasivas (ECAI) se adhieren a las celulas epiteliales y las invaden y persisten dentro de las celulas epiteliales y los macrofagos intestinales (Darfeuille-Michaud et al., 1998). Los factores de virulencia y los mecanismos moleculares que promueven la adherencia epitelial, la invasion y la persistencia estan siendo dilucidado por estudios in vitro (Darfeuille-Michaud et al. ,1998 y Baumgart et al., 2007).
Un area activa de investigacion de la EII evalua la posibilidad de disbiosis, que es la composicion o funcion microbiana anomala, como causa de la inflamacion intestinal cronica. La disbiosis puede inducir una inflamacion intestinal por di- versos mecanismos (Sartor, 2009). La produccion defectuosa de butirato y otros acidos grasos de cadena corta podria afectar profundamente la funcion epitelial del colon y las caracteristicas de barrera de la mucosa. El equilibrio relativo entre las bacterias beneficiosas y las perjudiciales puede ser crucial para la induccion de la inflamacion frente a la homeostasis de la mucosa. La capacidad de la microbiota enterica para producir metabolitos toxicos puede estar rela- cionada con la patogenesis de la colitis ulcerosa. Las bacterias intestinales pueden producir tambien especies de oxi- geno reactivo que pueden causar lesiones tisulares, particularmente en un hospedante con degradacion defectuosa de metabolitos de oxigeno.
Varios estudios han documentado marcadas alteraciones en la microbiota intestinal de pacientes con EII (Peterson et al., 2008). Se ha demostrado por tecnicas moleculares, una contraccion de cierta poblacion bacteriana en la EII, especialmente subconjuntos clostridiales, y la expansion de otros, incluyendo enterobacterias (Sartor, 2009). Swidsinski et al. (2009) han observado un mayor nivel de enterobacterias en la microbiota de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Sin embargo, la definicion de las caracteristicas microbianas asociadas o que inician la EII se complica por la genetica del hospedante, el estado de inflamacion y la dieta (Peterson et al., 2008). No ha sido posible disenar estudios pros- pectivos en la EII humana para identificar las comunidades microbianas que instigan la inflamacion, incluso en pobla- ciones geneticamente sensibles.
En consecuencia, en los ultimos anos, se han desarrollado varios modelos de muridos con inflamacion intestinal cronica que se asemeja a la EII, y han proporcionado informacion sobre la EII y la desregulacion de la microbiota. Una va- riedad de modelos de raton con EII, incluyendo animales con defectos geneticamente modificados en su sistema inmunitario o sus glicanos de la mucosa, que han sido criados convencionalmente con una microbiota y luego tratados con antibioticos, o que han sido criados libre de germenes y luego colonizados con una microbiota intestinal de un donante sano, demuestran que la presencia de una microbiota es instrumental en la provocacion de la patologia (Garrett et al., 2007; Kang et al., 2008 y Sartor, 2008). Es importante destacar que aunque los modelos de roedores con colitis depen- den generalmente de la presencia de microbios intestinales, no todos los microbios provocan la enfermedad (Kim et al., 2007). Estudios en modelos animales demuestran que algunas cepas bacterianas son perjudiciales, mientras que otras tienen efectos protectores, y muchas no son ni agresivas ni beneficiosas (Sartor, 2009).
El grupo de L. Glimcher ha desarrollado un modelo de raton resistente con colitis ulcerosa cuyas caracteristicas patolo- gicas y respuesta al tratamiento con anti-TNF se parecen mucho a la enfermedad en seres humanos. Encontraron que la deficiencia de un gen regulador particular en el sistema inmunitario innato (resultante de una doble desactivacion de los genes T-bet y RAG2; denominado TRUC para colitis ulcerosa T-bet RAG2) dio como resultado una colitis ulcerosa
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agresiva, espontanea y contagiosa y mayor sensibilidad a la colitis en hospedantes inmunologicamente intactos (Garrett et al., 2007).
Estos resultados in vivo estan de acuerdo con la observacion cllnica: las especies Klebsiella y Proteus se observan mas frecuentemente en las heces de pacientes con colitis ulcerosa que en las de los sujetos sanos (Dorofeyev et al., 2009). Tambien hay numerosos documentos de tltulos elevados de anticuerpos contra las enterobacterias en pacientes con Ell (Cooper et al., 1988; Ibbotson et al., 1987 y Tiwana et al., 1998).
En conclusion, el equilibrio entre las especies bacterianas beneficiosas y perjudiciales determina la homeostasis frente a la inflamacion. Se demostro la implicacion de enterobacterias en estos mecanismos. Este equilibrio puede ser mani- pulado en particular con probioticos para tratar y prevenir las recaldas de la Ell.
Tambien se ha demostrado que durante perlodos activos de la Ell, la inflamacion del tracto gastrointestinal provoca un aumento de la permeabilidad del epitelio, lo que conduce a un deterioro de la funcion de barrera del epitelio (Madsen et al., 2001).
El uso de productos qulmicos anti-inflamatorios (tambien llamados biologicos) para tratar las enfermedades inflamato- rias intestinales aumento ultimamente y ahora la utilizan actualmente en el cuidado de la Ell los gastroenterologos y medicos (para revision: Bosani et al., 2009). Alternativamente, los probioticos se utilizaron para aliviar la Ell y se sugirio que los mecanismos anti-inflamatorios eran mecanismos de accion (Vanderpool et al., 2008).
Ademas, cada vez mas pruebas sugieren que algunas bacterias probioticas y comensales mejoran el deterioro de la barrera intestinal (disminuyendo su permeabilidad) in vitro (Resta-Lenert and Barrett, 2006 y Miyauchi et al., 2008) e in vivo, y ayudan a aliviar los slntomas del Sll y la Ell.
Se desprende de lo anterior que los agentes patogenos pueden provocar infecciones gastrointestinales (incluyendo Sll, Sll-Pl y Ell) y que los compuestos o probioticos que tienen actividad anti-patogenica pueden prevenir y/o tratar estos trastornos. Ademas la integridad de la barrera epitelial asociada a una actividad anti-patogenica puede evitar mas in- flamaciones.
Las bacterias Lactococcus lactis son bacterias de acido lactico que se encuentran comunmente en los productos lac- teos, tales como queso o productos lacteos fermentados (incluyendo yogures). Se ha descrito que algunas bacterias Lactococcus lactis tienen una actividad contra enterobacterias patogenas, tales como Salmonella enteritidis y Escherichia coli (Olasupo et al., 2003; Ganzle et al., 1999).
Los inventores han demostrado in vitro que dos cepas de Lactococcus lactis subespecie lactis, es decir las cepas DN 030066 y DN 030087, mejoran la integridad de la barrera epitelial en comparacion con las cepas de bacterias conoci- das por sus propiedades anti-inflamatorias, y ademas que la cepa DN 030066 tiene una excelente actividad antimicro- biana en comparacion con las cepas conocidas por su actividad antimicrobiana.
La cepa DN 030066 fue depositada de acuerdo con el Tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganisms, 25 Rue du Docteur Roux, Paris) el 24 de octubre de 1995, con el numero l-1631. Esta cepa esta descrita en la solicitud internacional WO 97/16529.
La cepa CNCM l-1631 tiene las siguientes caracterlsticas:
- Morfologla: microorganismo gram-positivo, principalmente diplococos de pequeno tamano
- Fermentacion de los siguientes azucares (resultados obtenidos en una tira APl 50 CH - medio APl MRS a 30°C durante 48 horas): ribosa, galactosa, glucosa, manosa, manitol, N-acetil-glucosamina, amigdalina, arbutina, esculina, salici- na, celobiosa, maltosa, lactosa, trehalosa, almidon, p-gentiobiosa.
La cepa DN 030087 fue depositada de acuerdo con el Tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganisms, 25 Rue du Docteur Roux, Paris) el 19 de febrero de 2002, con el numero l-2807.
La cepa CNCM l-2807 tiene las siguientes caracterlsticas:
- Morfologla: microorganismos gram-positivos, principalmente diplococos de pequeno tamano
- Fermentacion de los azucares siguientes (resultados obtenidos en una tira APl 50 CH - medio APl MRS a 37°C durante 72 horas): ribosa, galactosa, glucosa, manosa, manitol, N-acetil-glucosamina, amigdalina, arbutina, esculina, salici- na, celobiosa, maltosa, lactosa, melibiosa, trehalosa, almidon, p-gentiobiosa.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una cepa de Lactococcus lactis seleccionada del grupo que consiste en las cepas DN 030066 (CNCM l-1631) y DN 030087 (CNCM l-2807) para uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno digestivo.
En una realizacion, dicho uso es para inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno, preferiblemente una enterobacteria patogena, y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal.
Dicho microorganismo patogeno se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en el genero Escherichia, Salmonella, Listeria, Campylobacter, Shigella, Proteus (por ejemplo, P. mirabilis) y Klebsiella, preferiblemente del grupo que consiste en las especies E. coli, L. monocytogenes y S. enteritidis.
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Dicho trastorno digestivo puede ser, en particular, malestar gastrico o intestinal; infeccion gastrica o intestinal; diarrea; estrenimiento; SII; SII-PI o EII (es decir, enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa).
La presente invencion proporciona tambien una cepa mutante de Lactococcus lactis obtenida de la cepa DN 030066 o de la cepa DN 030087 por su mutagenesis o transformacion genetica, para inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno, preferiblemente una enterobacteria patogena, y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal, en el tratamiento o prevencion de un trastorno digestivo, como se ha definido anteriormente.
Dicha cepa mutante de Lactococcus lactis se puede obtener por mutacion de uno o mas genes endogenos de la cepa DN 030066 o de la cepa DN 030087, por ejemplo con el fin de modificar algunas de sus propiedades (por ejemplo, su capacidad para fermentar azucares, su resistencia a la acidez, su supervivencia en el transporte por el tracto gastrointestinal o su postacidificacion). Puede ser tambien una cepa mutante que resulte de la transformacion genetica de la cepa DN 030066 o de la cepa DN 030087 por uno o mas genes de interes, por ejemplo con el fin de conferir a dicha cepa caracterlsticas fisiologicas adicionales.
Dichas cepas se pueden utilizar en forma de bacterias enteras que pueden estar muertas o vivas, preferiblemente vivas.
La presente invencion proporciona tambien una composicion que comprende:
- una cepa de Lactococcus lactis seleccionada del grupo que consiste en las cepas DN 030066 (CNCM I-1631) y DN 030087 (CNCM I-2807) como se ha definido anteriormente, o
- una cepa mutante de Lactococcus lactis como se ha definido anteriormente
para inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno, preferiblemente una enterobacteria patogena, y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal, para uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno digestivo, como se ha definido anteriormente.
Dicha composicion puede comprender al menos otra cepa de Lactococcus lactis diferente de las cepas definidas anteriormente y/o al menos una bacteria de acido lactico de una especie diferente de Lactococcus lactis, tales como bacterias de acido lactico del genero Lactobacillus o Bifidobacterium.
Dicha composicion puede estar en cualquier forma adecuada para su administracion, en particular para administracion oral. Dicha forma incluye, por ejemplo, solidos, semisolidos, llquidos y polvos. Generalmente se prefiere una composicion llquida para su administracion mas facil, por ejemplo, como bebidas.
Dicha composicion puede comprender de 105 a 1013 unidades formadoras de colonias (ufc) de al menos una cepa de L. lactis o cepa mutante de L. lactis como se ha definido anteriormente, preferiblemente al menos 106 ufc, mas preferiblemente al menos 107 ufc, incluso mas preferiblemente al menos 108 ufc, y lo mas preferiblemente al menos 109 ufc por gramo de peso seco de la composicion. En el caso de una composicion llquida, esto corresponde generalmente de 104 a 1012 unidades formadoras de colonias (ufc), preferiblemente al menos 105 ufc, mas preferiblemente al menos 106 ufc, incluso mas preferiblemente al menos 107 ufc, y lo mas preferiblemente al menos 109 ufc/mL.
Dicha composicion puede ser un producto alimenticio o un producto farmaceutico.
Dicha composicion tambien puede ser un producto lacteo o un producto fermentado, preferiblemente un producto lac- teo fermentado, tal como un producto de leche fermentada o producto de suero de leche fermentado.
El producto fermentado puede estar presente en forma de un llquido o presente en forma de un polvo seco obtenido secando el llquido fermentado.
La administracion en forma de un producto lacteo fermentado tiene la ventaja adicional de niveles bajos de lactosa, lo cual es ademas beneficioso para la mejora de un trastorno digestivo, como se ha definido anteriormente.
Dicho producto fermentado puede ser un producto fresco. Un producto fresco, que no ha experimentado etapas de tratamiento termico intensas, tiene la ventaja de que las cepas bacterianas presentes estan en forma viva.
Dicho producto de leche fermentada puede ser yogurt, o leche fermentada en forma coagulada, agitada o bebible o como queso.
Dicho producto fermentado puede ser tambien un producto vegetal fermentado, tal como soja fermentada, cereales y/o frutas en forma solida, agitada o bebible.
En otra realizacion, dicha composicion es un alimento para bebes, una formula de leche para ninos o una formula rela- cionada con la infancia.
En otra realizacion, dicha composicion es un nutraceutico o un suplemento nutricional.
Composiciones nutricionales de la invencion incluyen tambien suplementos alimenticios y alimentos funcionales.
Como se usa en la presente invencion, un "complemento alimenticio" se refiere a un producto hecho a partir de com- puestos utilizados usualmente en productos alimenticios, pero que esta en forma de comprimidos, polvos, capsulas,
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porciones o cualquier otra forma no asociada generalmente con los alimentos, y que tiene efectos beneficiosos para la salud.
Como se usa en la presente invencion, un "alimento funcional" es un alimento que tiene tambien efectos beneficiosos para la salud. En particular, los complementos alimenticios y los alimentos funcionales pueden tener un efecto fisiologi- co - protector o curativo - contra una enfermedad, por ejemplo, contra una enfermedad cronica.
Dicha composicion esta destinada preferentemente para uso en seres humanos, incluyendo en particular ninos, ancia- nos y personas que padecen desregulacion metabolica, por ejemplo, sujetos obesos.
La presente invencion proporciona tambien un metodo para obtener una cepa mutante de Lactococcus lactis capaz de inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno, preferiblemente una enterobacteria patogena, y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal, que comprende una etapa de mutagenesis o de transformacion genetica de una cepa de Lactococcus lactis seleccionada del grupo que consiste en las cepas DN 030066 (CNCM I-1631) y DN 030087 (CNCM I-2807).
Los metodos de mutagenesis o transformacion genetica de una cepa de Lactococcus lactis son muy conocidos por los expertos en la tecnica.
La presente invencion proporciona tambien una cepa de Lactococcus lactis, caracterizada porque es la cepa deposita- da en la CNCM con el numero I-2807.
Dicha cepa es capaz de inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno, preferiblemente una enterobacteria patogena como se ha definido anteriormente, y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal.
La presente invencion proporciona tambien una composicion que comprende la cepa de Lactococcus lactis CNCM I- 2807.
La presente invencion proporciona tambien la cepa de Lactococcus lactis CNCM I-2807 o una composicion que comprende dicha cepa para uso como medicamento.
La presente invencion proporciona tambien un metodo para tratar o prevenir un trastorno digestivo, como se ha definido anteriormente, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cepa de L. lactis o una composicion como se ha definido anteriormente a dicho sujeto.
Ademas de las caracterlsticas anteriores, la invencion comprende otras caracterlsticas que surgiran de la siguiente descripcion, que se refiere a ejemplos que ilustran la actividad anti-patogenica y de resistencia electrica transepitelial (TEER) de las cepas DN 030066 y DN 030087.
Ejemplo 1: Evaluacion de las actividades anti-patogenicas de la cepa de L. lactis DN 030066
La actividad antimicrobiana contra Salmonella enteritidis B1241, Listeria y E. coli patogena se determino en ensayos de superposicion. En este ensayo se evaluaron tres cepas de Lactococcus lactis: la cepa de acuerdo con la presente in- vencion DN 030066, Lactococcus lactis subespecie lactis DSMZ 20729 y Lactococcus lactis subespecie cremoris DSMZ 4645, descritas anteriormente como cepas productoras de bacteriocinas (respectivamente nisina y lacticina) (Bartoloni et al., 2004 y Park et al., 2003).
Las cepas de L. lactis se transfirieron desde existencias congeladas hasta placas de agar-agar frescas utilizando un sello. Las placas se cultivaron durante una noche hasta que se observaron colonias visibles. Luego se vertio sobre placas de agar-agar un agar-agar de superficie que contenla caldo de infusion de cerebro-corazon y una dilucion de los agentes patogenos seleccionados. Las placas se incubaron a 37°C. Al dla siguiente, se midieron los diametros de las zonas de inhibicion de los agentes patogenos.
La puntuacion 1 corresponde a un diametro entre 1 y 3 mm, la puntuacion 2 a un diametro entre 4 y 6 mm y la puntuacion 3 a un diametro superior a 6 mm. Los experimentos se realizaron en tres medios diferentes: mRs (De Man Rogosa and Sharpe), Elliker y TGV (triptona-glucosa-extracto de carne). Cada experimento se realizo de forma independiente por triplicado. Las puntuaciones obtenidas para cada medio se sumaron, obteniendose para cada cepa y cada agente patogeno una puntuacion especlfica. A continuacion, se sumaron las puntuaciones obtenidas para cada agente pato- geno, obteniendose para cada cepa, una puntuacion global de la actividad antimicrobiana. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1: actividad antimicrobiana de cepas de Lactococcus lactis seleccionadas.
Especies
Referencia E. coli L. monocytogenes S. enteritidis Puntuacion antimicrobiano global
L. lactis subespecie lactis DN 030066
Solicitud PCT WO 97/16529 3 8 4 15
L. lactis subespecie lactis DSMZ 20729
Harris et al., 1992 3 7 2 2
L. lactis subespecie cremoris DSMZ 4645
Ryan et al., 1996 1 1 2 14
Los resultados anteriores muestran que la cepa de acuerdo con la presente invencion DN 030066 tiene una actividad antimicrobiana superior a la de las dos cepas de Lactococcus lactis que se sabe que tienen actividades anti- 5 patogenicas.
Ejemplo 2: Evaluaciones de TEER de las cepas de L. lactis DN 030066 y DN 030087
La integridad de la barrera intestinal se puede evaluar midiendo la diferencia de potencial observada entre los lados apical y basal de una monocapa de celulas T84. Este modelo experimental se denomina resistencia electrica transepi- telial (abreviadamente en lo sucesivo TEER por la expresion inglesa Trans Epitelial Electrical Resistance) (Hirotani et 10 al., 2008).
Suspensiones de cultivo de diferentes cepas de bacterias se lavaron con PBS. A continuacion, se anadieron las bacte- rias (100 ufc/celula) al lado apical de las monocapas de celulas T84. Se analizaron en el ensayo 96 cepas, incluyendo 64 bifidobacterias, 32 lactobacilos y 2 Lactococcus lactis (DN 030066 y DN 030087). Despues de 4 horas y 6 horas de incubacion con las diferentes bacterias, se midio el valor de TEER para evaluar la funcion de la barrera epitelial. Todos 15 los experimentos se realizaron tres veces independientemente y por triplicado. Se establecio en 100% el valor de las celulas T84 a t = 0. Los resultados para las 7 cepas que tenlan el valor mas alto de TEER se muestran a continuacion en la Tabla 2.
Tabla 2: evaluacion de la TEER de cepas de bacterias seleccionadas
Cepas
Referencia TEER (%) a t = 4 h TEER (%) a t = 6 h
L. lactis DN 030066
Solicitud PCT WO 97/16529 110,90 113,94
L. lactis DN 030087
Presente invencion 108,54 102,79
L. rhamnosus LGG ATCC 53103
Patente de EE.UU. 4.839.281 96,94 101,43
L. acidophilus LA1
Link-Amster et al., 1994 93, 29 100,78
Celulas T84 (control)
100 100,49
Bifidobacterium longum NCC2705
Solicitud PCT WO 2002/074798 99,83 94,87
Bifidobacterium longum W11
Patente EP 1609852 100,81 87,68
Bifidobacterium longum BB536
Solicitud de patente JP 2006081429 87,50 77,89
20 Los resultados anteriores muestran que las cepas de acuerdo con la presente invencion DN 030066 y DN 030087 me- joran la integridad de la barrera epitelial en comparacion con las cepas conocidas (que comprenden cepas que tienen una actividad anti-inflamatoria).
5
10
15
20
25
30
35
40
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Claims (10)

  1. 10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Una cepa de Lactococcus lactis seleccionada del grupo que consiste en las cepas DN 030066 (CNCM I- 1631) y DN 030087 (CNCM I-2807) para uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno digestivo.
  2. 2. Una cepa de Lactococcus lactis para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque dicho uso es para inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal.
  3. 3. Una cepa de Lactococcus lactis para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada porque dicho microorganismo patogeno es una enterobacteria patogena.
  4. 4. Una cepa de Lactococcus lactis para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho trastorno digestivo se selecciona del grupo que consiste en un trastorno intestinal, diarrea, estre- nimiento, slndrome del intestino irritable (SII), slndrome del intestino irritable postinfeccioso (SII-PI) y enfermedades inflamatorias intestinales (EII).
  5. 5. Una cepa mutante de Lactococcus lactis obtenida a partir de la cepa DN 030066 o de la cepa DN 030087 por su mutagenesis o transformacion genetica, para inhibir el crecimiento de un microorganismo patogeno y/o mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal, para uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno digestivo.
  6. 6. Una cepa mutante de Lactococcus lactis para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizada porque dicho microorganismo patogeno esta definido en la reivindicacion 3 y/o porque dicho trastorno digestivo esta definido en la reivindicacion 4.
  7. 7. Una cepa de Lactococcus lactis caracterizada porque es la cepa depositada en la CNCM con el numero I-
  8. 2807.
  9. 8. Una composicion que comprende la cepa de L. lactis de acuerdo con la reivindicacion 7.
  10. 9. La cepa de L. lactis de acuerdo con la reivindicacion 7 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 para uso como medicamento.
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