ES2548215T3 - Proceso para la producción de anticuerpos de la glicoforma G1 - Google Patents
Proceso para la producción de anticuerpos de la glicoforma G1 Download PDFInfo
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Abstract
Método para producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con glicoestructura G1 que comprende las siguientes etapas: - incubar un eluato de columna de cromatografía de afinidad que contiene la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una galactosiltransferasa, - incubar el producto de reacción de galactosiltransferasa con una sialiltransferasa, - incubar el producto de reacción de sialiltransferasa con una beta-1,4-galactosidasa, - eliminar o inactivar la beta-1,4-galactosidasa, e - incubar el producto de reacción de beta-1,4-galactosidasa, en el que la beta-1,4-galactosidasa se ha eliminado o inactivado, con una sialidasa y así producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con glicoestructura G1.
Description
E12769409
23-09-2015
- -
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una sialiltransferasa,
- -
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una beta-1,4galactosidasa o lactasa,
- eliminar o inactivar la beta-1,4-galactosidasa o lactasa, e
5 -incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una sialidasa y así producir una inmunoglobulina con una glicoestructura G1 o un fragmento de inmunoglobulina con una glicoestructura G1 o un polipéptido de fusión que comprende un fragmento de inmunoglobulina glicosilada con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura.
10 Así, en el presente documento se informa un método para producir una inmunoglobulina con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura o un fragmento de inmunoglobulina con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura o un polipéptido de fusión que comprende un fragmento de inmunoglobulina glicosilada con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura que comprende las siguientes etapas en el siguiente orden:
15 - proporcionar un eluato de columna de cromatografía de afinidad que contiene una inmunoglobulina, que tiene una glicoestructura G0, o un fragmento de inmunoglobulina, que tiene una glicoestructura G0, o un polipéptido de fusión, que tiene una glicoestructura G0,
- incubar la inmunoglobulina o el fragmento de inmunoglobulina o el polipéptido de fusión con una
galactosiltransferasa, 20 -incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o el polipéptido de fusión con una sialiltransferasa,
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o el polipéptido de fusión con una beta-1,4galactosidasa o lactasa,
- eliminar o inactivar la beta-1,4-galactosidasa o lactasa, e
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o el polipéptido de fusión con una sialidasa y así
25 producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura.
Así, en el presente documento se informa un método para producir una inmunoglobulina con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura o un fragmento de inmunoglobulina con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente
30 pura o un polipéptido de fusión que comprende un fragmento de inmunoglobulina glicosilada con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura que comprende las siguientes etapas en el siguiente orden:
- proporcionar un eluato de columna de cromatografía de afinidad que contiene una inmunoglobulina, que tiene una
glicoestructura G2, o un fragmento de inmunoglobulina, que tiene una glicoestructura G2, o un polipéptido de 35 fusión, que tiene una glicoestructura G2,
- -
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o un polipéptido de fusión con una sialiltransferasa,
- -
- incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o un polipéptido de fusión con una beta-1,4galactosidasa o lactasa,
- eliminar o inactivar la beta-1,4-galactosidasa o lactasa, e
40 -incubar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o un polipéptido de fusión con una sialidasa y así producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión con una glicoestructura G1 en forma sustancialmente pura.
En una realización, la galactosiltransferasa se añade en una a diez alícuotas. En una realización, la galactosiltransferasa
45 se añade en dos a siete alícuotas. En una realización, la galactosiltransferasa se añade en tres a seis alícuotas. En una realización, la galactosiltransferasa se añade en cuatro o seis alícuotas.
En una realización, la incubación con la galactosiltransferasa es durante aproximadamente 30 horas a aproximadamente 60 horas.
50 En una realización, la primera alícuota de galactosiltransferasa se añade después de cero a dos horas de incubar. En una realización, la primera alícuota de galactosiltransferasa se añade al principio de la incubación.
En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade cinco a veinte horas después de haberse añadido la
55 alícuota previa. En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade seis a doce horas después de haberse añadido la alícuota previa. En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade ocho a diez horas después de haberse añadido la alícuota previa.
En una realización, la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o polipéptido de fusión no se purifica antes de la
60 incubación con sialiltransferasa. En una realización, la incubación con sialiltransferasa es de la mezcla de reacción en bruto de la incubación con galactosiltransferasa.
En una realización, la eliminación es por cromatografía en columna. En una realización, la cromatografía en columna es cromatografía en columna de afinidad de proteína A.
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- incubar el producto de reacción de galactosiltransferasa con una sialiltransferasa,
- -
- incubar el producto de reacción de sialiltransferasa con una beta-1,4-galactosidasa,
- eliminar o inactivar la beta-1,4-galactosidasa, e
- incubar el producto de reacción de beta-1,4-galactosidasa, en el que la actividad de beta-1,4-galactosidasa se había eliminado o inactivado, con una sialidasa.
Se ha encontrado que la galactosiltransferasa tiene que añadirse en más de una alícuota durante el tiempo de incubación. En una realización, la galactosiltransferasa se añade en una a diez alícuotas. En una realización, la galactosiltransferasa se añade en dos a siete alícuotas. En una realización, la galactosiltransferasa se añade en tres, o cuatro, o cinco, o seis alícuotas.
En una realización, la incubación con la galactosiltransferasa es durante aproximadamente 30 horas a aproximadamente 60 horas.
En una realización, la primera alícuota de galactosiltransferasa se añade después de cero a dos horas de incubación. En una realización, la primera alícuota de galactosiltransferasa se añade al principio de la incubación.
En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade cinco a veinte horas después de haberse añadido la alícuota previa. En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade seis a doce horas después de haberse añadido la alícuota previa. En una realización, una alícuota de galactosiltransferasa se añade ocho a diez horas después de haberse añadido la alícuota previa.
Otro aspecto que se informa en el presente documento es un método para producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina con glicoestructura G1 que comprende las siguientes etapas:
- cultivar una célula que comprende un ácido nucleico que codifica la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina,
- recuperar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina de la célula o el medio de cultivo,
- aplicar la inmunoglobulina recuperada o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina a un material de cromatografía de proteína A y recuperar la inmunoglobulina del material de cromatografía de proteína A eluyendo la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina del material de cromatografía de proteína A,
- modificar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina contenida en el eluato de columna de cromatografía de afinidad
a) incubando el eluato de columna de cromatografía de afinidad con una galactosiltransferasa, b) incubando el producto de reacción de galactosiltransferasa con una sialiltransferasa, c) incubando el producto de reacción de sialiltransferasa con una beta-1,4-galactosidasa, d) eliminando o inactivando la beta-1,4-galactosidasa, e) incubando el producto de reacción de beta-1,4-galactosidasa, en el que la actividad de beta-1,4galactosidasa se había eliminado o inactivado, con una sialidasa,
- aplicar el eluato de columna de cromatografía de afinidad enzimáticamente modificado a un material de cromatografía de proteína A y recuperar la inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina del material de cromatografía de proteína A y así producir una inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina o fusión de inmunoglobulina con glicoestructura G1.
Para la purificación de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulina, que se han producido, por ejemplo, por métodos de cultivo de células, generalmente puede emplearse una combinación de diferentes etapas de cromatografía. Normalmente, una cromatografía de afinidad por proteína A puede ir seguida de una o dos etapas de separación adicionales. En una realización, las etapas de cromatografía adicionales son una etapa de cromatografía de intercambio catiónico y aniónico, o viceversa. La etapa de purificación final es una llamada “etapa de pulido” para la eliminación de impurezas traza y contaminantes como inmunoglobulinas agregadas, HCP residual (proteína de células huésped), ADN (ácido nucleico de células huésped), virus o endotoxinas. En una realización, la etapa de purificación final es una cromatografía de intercambio aniónico en modo de flujo a través.
Métodos cromatográficos generales y su uso son conocidos para un experto en la materia. Véase, por ejemplo, Heftmann, E. (ed.), Chromatography, 5th edition, Part A: Fundamentals and Techniques, Elsevier Science Publishing Company, New York (1992); Deyl, Z. (ed.), Advanced Chromatographic and Electromigration Methods in Biosciences, Elsevier Science BV, Amsterdam, The Netherlands (1998); Poole, C. F., y Poole, S. K., Chromatography Today, Elsevier Science Publishing Company, New York (1991); Scopes, Protein Purification: Principles and Practice (1982); Sambrook, J., et al. (eds.), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989); o Ausubel, F.M., et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., New York (2005). En una realización, la galactosiltransferasa es beta-1,4-galactosiltranferasa. En una realización, la galactosiltransferasa es beta-1,4-galactosiltranferasa de leche bovina.
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Para aproximadamente 1000 µg de anticuerpo se añadieron aproximadamente 9 µl de sialiltransferasa (12,9 mU) y 0,25 mg (= 0,38 µmol) de CMP-ácido siálico. Las muestras se incubaron a 30 ºC a 37 ºC durante aproximadamente 2 horas.
Resultados: Después de la incubación con la enzima se obtuvo el anticuerpo enzimáticamente modificado con un rendimiento como se representa en la siguiente tabla.
Tabla.
- anticuerpo antes de la reacción
- anticuerpo después de la reacción G2_1SA [%] G2_2SA / Man5 [%] otras glicoestructuras no convertibles
- glicoestructura G2 de anticuerpo anti-CD19
- glicoestructura G2-NANA de anticuerpo anti-CD19 > 75 aprox. 10 G1-GlcNac (+/-1SA)
- glicoestructura G2 de anticuerpo anti-CCR5
- glicoestructura G2-NANA de anticuerpo anti-CCR5 > 65 aprox. 20 G2-Fuc 1SA, G1-GlcNac (+/-1SA)
- glicoestructura G2 de anticuerpo anti-HER2
- glicoestructura G2-NANA de anticuerpo anti-HER2 > 80 <3 G1-GlcNac aprox. 10 % (+/-1SA), G2-Fuc 1SA, G2
- glicoestructura G2 de anticuerpo anti-IL1R
- glicoestructura G2-NANA de anticuerpo anti-IL1R 80-90 10-15 G1-GlcNac (+/-SA)
10 Ejemplo 3 Desgalactosilación 15 Materiales:
--1,4-Galactosidasa (Glyco, Cat nº GKX-5014, 200 mU)
Secuencia de etapas: 20
- purificación
- adición de -1,4-galactosidasa
- incubación
25 Preparación de muestras:
Las muestras se transfirieron a los tubos de centrífuga Vivaspin preparados y se cargó agua ultrapura a aprox. 100 µl de volumen total. Las muestras se centrifugaron a aprox. 10 rpm, el filtrado se desechó. A partir de aquí, las muestras se lavaron al menos dos veces cada una con aprox. 100 µl de agua ultrapura. El líquido residual se transfirió a un tubo de
30 reacción y se cargó con agua ultrapura a aproximadamente 200 µl de volumen /1000 µg de anticuerpo. La glicerina se eliminó lavando con agua.
Para mayores cantidades de anticuerpo (superiores a aproximadamente 3000 µg de anticuerpo) el procedimiento puede adaptarse a tubos de centrífuga Vivaspin Vivaspin 6 VS0601. 35 Reacción enzimática:
Para aproximadamente 1000 µg de anticuerpo se añadieron aproximadamente 30 µl (60 mU) de disolución de galactosidasa. Las muestras se incubaron durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 37 ºC. 40 Resultados:
Después de la incubación con la enzima el anticuerpo enzimáticamente modificado se obtuvo con un rendimiento como se representa en la siguiente tabla. 45
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Reacción enzimática:
Para aproximadamente 1000 µg de anticuerpo se añadieron aproximadamente 50 µl (0,5 U) de neuraminidasa. Las muestras se incubaron a aproximadamente 37 ºC durante aproximadamente 18 horas. 5 Resultados:
Después de la incubación con la enzima se obtuvo el anticuerpo enzimáticamente modificado con un rendimiento como se representa en la siguiente tabla. 10 Tabla.
- anticuerpo antes dereacción
- la anticuerpo después de la reacción G1 [%] otras glicoestructuras
- glicoestructura G1-NANA anticuerpo anti-CD19
- de glicoestructura G1 de anticuerpo anti-CD19 > 75 Manosa 5 G1-Fuc G2 G1-GlcNac
- glicoestructura G1-NANA anticuerpo anti-CCR5
- de glicoestructura G1 de anticuerpo anti-CCR5 > 65 Manosa 5 (aprox. 20 %) G1-Fuc G1-GlcNac
- glicoestructura G1-NANA anticuerpo anti-HER2
- de glicoestructura G1 de anticuerpo anti-HER2 > 80 G1-GlcNac (aprox. 10 %) G1-Fuc G0
- glicoestructura G1-NANA anticuerpo anti-IL1R
- de glicoestructura G1 de anticuerpo anti-IL1R 80-90 G2 (10-15 %)
Tiene que señalarse que el rendimiento obtenible de la glicoestructura G1 depende, aparte de la conversión enzimática, también de la pureza de las glicoestructuras del producto de partida. Así, la presencia de glicoestructuras tales como 15 Manosa 5, G0-GlcNac, G1-GlcNac, G0-Fuc, G1-Fuc, G2-Fuc y otras reduce el rendimiento obtenible ya que estas glicoestructuras no pueden convertirse.
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-
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