ES2548154T3

ES2548154T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidina

Info

Publication number: ES2548154T3
Application number: ES10719739.4T
Authority: ES
Inventors: Jan SCHÜTZ; Reinhard Karge
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2009-04-08
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: WO2010115950A2; JP5640283B2; JP2012523392A; CN102438994B; EP2417113B1; US8658793B2; CN102438994A; EP2417113A2; US8461168B2; US20120095230A1; US20130245263A1; WO2010115950A3

Abstract

Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición de la fórmula**Fórmula** en la que R es CONH2, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula H2N - CH >= C (R) - CN (II) con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

Description

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23-09-2015

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidina

El presente invento se refiere a la preparación de unos derivados de pirimidina. De manera más precisa el presente invento se refiere a la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

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en la que R es CONH2 o CN,

y de sus sales por adición de ácidos.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos son unos conocidos compuestos y compuestos intermedios en unos procedimientos para la preparación de la vitamina B1 (tiamina) que comprende un tiazol y una 10 pirimidina. Un enfoque general para la síntesis de la tiamina es la síntesis por separado de los de los bloques de construcción del tiazol y de la pirimidina, seguida por la su reacción de condensación. Se informó originalmente acerca de éste método por Williams, R.R., y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 58, 1504 [1936]). Un método general alternativo construye el anillo de tiazol sobre un compuesto intermedio de pirimidina que se ha formado previamente. Actualmente, todos los procedimientos de producción industriales usan este enfoque, que transcurre pasando por el 15 compuesto intermedio clave 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina (al que también se denomina como la diamina de Grewe). La cadena lateral aminometilo es prolongada por la 3-cloro-5-hidroxipentano-2-ona, la 3-mercaptocetona

o sus correspondientes acetatos y es ciclizada para formar el anillo de tiamina

En este enfoque, en la mayoría de los casos se usa el malononitrilo como un material de partida para la construcción del anillo de pirimidina. El malononitrilo, de nuevo, se puede obtener haciendo reaccionar por adición el amoníaco

20 con el acrilonitrilo y sometiendo al ß-aminopropionitrilo a una deshidrogenación oxidante en la fase gaseosa a una alta temperatura y en la presencia de oxígeno molecular y de un catalizador metálico (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry [Enciclopedia de Ullmanm de la química industrial], 5ª edición, volumen 27A, 515-517).

Puesto que el malononitrilo es un material de partida muy caro para la síntesis industrial de la vitamina B1, constituyó un objetivo encontrar unos sustitutivos más apropiados para él. Este problema ha sido resuelto usando un

25 compuesto de la fórmula H2H -CH = C (R) -CN (II) en la que R es CONH2 o CN en una reacción de ciclización con el éster metílico del ácido acetimídico de fórmula H3C -C(=NH) -OCH3 (III) para formar el anillo de 4-amino-2metilpirimidina de la vitamina B1.

El presente invento, por lo tanto, se refiere a un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

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en la que R es CONH2,

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y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, que está caracterizado porque un compuesto de la fórmula H2N -CH = C(R) -CN (II) se hace reaccionar con el éster metílico del ácido acetimídico (H3C-C(=NH) -O -CH3) o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

El presente invento, por lo tanto, se refiere también a un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

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en la que R es CN,

y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, que está caracterizado porque el procedimiento comprende:

(a): deshidratar a la 3-amino-2-cianoacrilamida con el POCl3 para obtener el 2-aminometilenmalononitrilo;

(b): hacer reaccionar el 2-aminometilen-malononitrilo con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo para obtener el compuesto de la fórmula I, y opcionalmente

(c): transferir el compuesto de la fórmula I a la forma de una sal por adición de ácido.

La reacción con el éster metílico del ácido acetimídico se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o en forma de una solución. Ella se realiza convenientemente en el seno de un disolvente polar inerte, tal como un alcohol alifático, que tiene preferiblemente 1 -8 átomos de C, de manera más preferible 1 -4 átomos de C, a una temperatura situada en el intervalo de -10 a 100 ºC, de manera preferible a 0 -60 ºC y bajo una presión de 1 -10 bares, de manera preferible de 1 -5 bares, si se desea bajo un gas inerte. Normalmente, la reacción está completa después de un período de tiempo de desde 12 horas hasta 24 horas.

Se obtienen unas sales por adición de ácidos de los compuestos de la fórmula (I) con unos ácidos orgánicos o, norgánicos si la reacción se lleva a cabo en unas correspondientes condiciones ácidas o si se añade un correspondiente ácido después de la reacción. Unas preferidas sales por adición de ácidos son las sales con ácidos hidrohalogenados, es sumamente preferido el hidrocloruro.

El material de partida 3-amino-2-cianoacrilamida es un material conocido y se puede obtener a partir de la formamidina y de la cianoacetimida, tal como se describe, p.ej., en el documento de patente de los EE.UU. US 3.487.083.

El éster metílico del ácido acetimídico es también un compuesto conocido, que está disponible comercialmente y que se puede preparar, p.ej., tal como se describe en el documento de solicitud de patente europea EP 1 840 118 A1.

La transformación de la 4-amino-2-metil-5-pirimidinacarboxamida en el 4-amino-2-metil-5-pirimidinacarbonitrilo con el POCl3 por medio de una deshidratación intramolecular es conocida, p.ej., a partir de la referencia J. Chem. Soc. 1937, 364 (Todd y colaboradores), aunque con unos rendimientos que solamente son de hasta un 50 %. Los experimentos de la propia solicitante para aumentar el rendimiento en esta reacción, mediante una variación de las condiciones de reacción, fracasaron. Por otro lado, una deshidratación intramolecular de la 3-amino-2cianoacrilamida con el POCl3 para dar el 2-aminometilen-malononitrilo no ha sido descrita hasta ahora en la bibliografía, y se consiguió con un rendimiento de 79,4 % y una pureza de 42,6 %, cuyo resultado es sorprendente, particularmente puesto que con el COCl2 no se consiguió ninguna deshidratación.

Por lo tanto, esta reacción es también parte del invento.

La reacción de deshidratación se lleva a cabo convenientemente en solución, de manera preferible en un disolvente polar, tal como la dimetil formamida, la dimetil acetamida o el dimetoxi-etano, a una temperatura situada en el intervalo de desde -10 ºC hasta 100 ºC, de manera preferible de 0 -60 ºC, bajo una presión situada en el intervalo de 1 -10 bares, de manera preferible de 1 -5 bares, y de manera preferible en la presencia de una base, p.ej. una

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amina aromática o alifática, tal como la piridina o el NR3 (en donde R3 es un alquilo de C1-4), de manera sumamente preferible la trietilamina. Normalmente, la reacción está completa después de 12 horas hasta 24 horas.

Es interesante señalar que mientras que la ciclización del 2-aminometilen-malononitrilo para formar la 4-amino-2metil-5-cianopirimidina con el éster metílico del ácido acetimídico, en las condiciones de reacción del presente invento, se consigue con un rendimiento de 60 % y una pureza de 64,8 %, no se consigue ninguna ciclización con la acetimidina, demostrando con ello que la acetimidina y el éster metílico del ácido acetimídico no se pueden considerar como que son equivalentes en la ciclización de unos compuestos II para dar unos compuestos I.

Los siguientes ejemplos ilustran el presente invento con más detalle

Ejemplo 1

1,85 g del hidrocloruro del éster metílico del ácido acetimídico (95,0 %, 16,07 mmol) y 2,0 g de la 3-amino-2-cianoacrilamida (68,7 %, 12,36 mmol) se suspendieron en 20 ml de metanol. Se añadieron 2,89 g del NaOMe (30 %, 16,07 mmol) y la suspensión se calentó a 45 ºC mediando agitación durante 24 horas. No se observó ninguna conversión. Luego la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC mediando agitación durante 3,5 horas. Después de la adición de 1,15 ml del NaOMe metanol (30 %) se continuó el calentamiento a 70 ºC mediando agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se secó bajo 30 mbar/50 ºC. El rendimiento de la 4-amino2-metil-5-pirimidinacarboxamida fue de 2,25 g (pureza 30,1 %). Las aguas madres se concentraron bajo 30 mbar/ 50 ºC y proporcionaron una cantidad adicional de 1,0 g del producto (pureza 12,3 %). Rendimiento total: 42,5 %,

Ejemplo 2

A una mezcla de 0,60 g de la 3 amino-2-ciano-acrilamida (82,2 %, 4,44 mmol) y 20 ml del dimetoxietano se le añadieron 0,56 g de la trietilamina (99,5 %, 5,52 mmol) a la temperatura ambiente. A continuación se añadieron gota a gota 0,56 g del POCl3 (98,0 %, 3,55 mmol). La suspensión viró a un color amarillo y después de 5 horas todos los materiales volátiles se eliminaron bajo 30 mbar/42 ºC. Se obtuvieron 780 mg del 2-aminometilen-malononitrilo. Rendimiento: 79,4 %; pureza 42,6 %. Se puede conseguir una pureza más alta mediante una extracción del producto en NaOH acuoso (28 %) con diclorometano,

Ejemplo 3

27,97 g del NaOMe en metanol (13,72 mmol, 2,7 %) se añadieron a 1,58 g del hidrocloruro del éster metílico del ácido acetimídico (95,0 %, 13,72 mmol) y 1,43 g del 2-aminometilen-malononitrilo (68,7 %, 10,55 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente bajo argón. Mientras que el 4-amino-2-metil-5pirimidinacarbonitrilo no precipita ni siquiera con la adición del cloruro de sodio y un enfriamiento a 0 ºC, el tratamiento se consiguió por eliminación de todos los materiales volátiles bajo 30 mbar / 48ºC.Los remanentes materiales sólidos se suspendieron en agua y se filtraron. La torta del filtro se secó y se analizó por RMN (resonancia magnética nuclear). Rendimiento del pirimidinacarbonitrilo: 1,33 g (60,0 %, pureza 64,8 %),

Ejemplo 4

A una mezcla de 0,68 g de la 3-amino-2-cianoacrilamida (82,2 %, 5,03 mmol) y 10 ml del dimetoxietano se le añadieron 0,63 g de la trietilamina (99,5 %, 6,26 mmol). Luego se añadieron gota a gota 0,63 g del POCl3 (98,0 %, 4,02 mmol) con lo que la suspensión viró a un color parduzco. Después de agitar durante dos horas a la temperatura ambiente, todavía quedó un 20 % del material de partida. Se añadió gota a gota una cantidad adicional del POCl3 (0,17 ml). Después de tres horas, todos los materiales volátiles se habían eliminado a 30 mbar, 40 ºC. El residuo sólido remanente se disolvió en 10 ml de metanol y se añadieron 0,75 g del hidrocloruro del éster metílico del ácido acetimídico (95,0 %, 6,54 mmol). Luego se añadieron 13,33 g del NaOMe en metanol (2,7 %, 6,54 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 45 ºC. Solamente se encontró el 2-aminometilen-malononitrilo, pero no el pirimidinacarbonitrilo,

Ejemplo 5

A una mezcla de 0,41 g del 2-aminometilen-malononitrilo (4,44 mmol) en 10 ml del isopropanol se le añadió lentamente una solución de 2,74 g de la acetamidina en isopropanol (9,9 %, 4,66 mmol). Después de haber agitado la suspensión durante cuatro horas a la temperatura ambiente, no se detectó el pirimidinacarbonitrilo en la mezcla de reacción.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

imagen1

5 en la que R es CONH2, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula H2N -CH = C (R) -CN (II) con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

10 2. Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

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en la que R es CN, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que el procedimiento comprende a) deshidratar la 3-amino-2-cianoacrilamida con el POCl3 para obtener el 2-aminometilenmalononitrilo;

(b)

hacer reaccionar el 2-aminometilen-malononitrilo con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo para obtener el compuesto de la fórmula I, y opcionalmente

(c)

transferir el compuesto de la fórmula I a la forma de una sal por adición de ácido.

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