ES2544519A1 - Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7 - Google Patents

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7 Download PDF

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Abstract

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7. La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7), útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes.

Description

DESCRIPCIÓN
Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7
5
La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Por tanto, los derivados de quinazolina S-sustituidos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas 10 por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes. En consecuencia, la invención se podría encuadrar en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.
Las fosfodiesterasas (PDEs) son una familia de enzimas metalofosfohidrolasas que 15 metabolizan los segundos mensajeros adenosina y guanosina 3’,5’-monofosfatos cíclicos (cAMP y cGMP) a sus respectivos 5’-monofosfatos. cAMP y cGMP son mediadores en la acción de hormonas, neurotrasmisores, y otros efectores celulares implicados en muchos procesos fisiológicos. Teniendo en cuenta que el aumento de los niveles de cAMP tiene un importante impacto sobre propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias, los inhibidores 20 selectivos de PDEs se han estudiado ampliamente para el tratamiento de ciertas patologías como desórdenes inmunológicos, procesos inflamatorios y también desórdenes del sistema nervioso central.
En la solicitud de Patente PCT WO2008/113881 se da a conocer una familia de compuestos 25 con un núcleo de quinazolina que presentan actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y PDE4, y que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En la solicitud de Patente PCT WO2010/133742 se da a conocer que los compuestos con núcleo de quinazolina descritos en la solicitud de Patente WO2008/113881 son útiles para el 30 tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Ante la importancia fisiológica que tienen las rutas en las que intervienen las PDEs, es de interés encontrar inhibidores selectivos y efectivos de estas enzimas; que presenten buenas propiedades farmacológicas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y 35 excreción; y que, además, no presenten efectos secundarios o adversos o dichos efectos
secundarios o adversos estén atenuados o reducidos respecto a lo observado para los compuestos del estado de la técnica.
Los inventores de esta patente, tras extensos y exhaustivos experimentos, han descubierto sorprendentemente una familia de compuestos derivados de quinazolinas S-sustituidas que 5 presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Por tanto, la familia de compuestos descubierta por los inventores de la presente patente son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, 10 neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes y, dado que inhiben de forma selectiva la enzima PDE7 sin afectar a otras fosfodiesterasas (por ejemplo, PDE4), los compuesto de esta familia presentan propiedades farmacológicas y farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, una permeabilidad mejorada a través de la barrera hematoencefálica) y menores o nulos efectos secundarios (normalmente asociados a la actividad inhibidora en la enzima 15 PDE4), todo ello en relación con otros compuestos con núcleo de quinazolina conocidos en el estado de la técnica y que presentan actividad inhibitoria tanto frente a PDE4 como frente a PDE7 (actividad inhibidora dual).
El término “alquilo”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a radicales de 20 cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, y más preferentemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, 25 carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, preferentemente de 3 a 8 miembros y más preferentemente de 3 a 6 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que 30 sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
35
El término “arilo”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena
carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferentemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitativos de grupo arilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo o indenilo. Preferentemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más 5 sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “heteroarilo”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o 10 parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferentemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferentemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos no limitativos de heterociclos pueden ser, por ejemplo, azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, 15 benzotiazol, piperidina, piperazina, purina o quinolina. En la realización más preferente el grupo heteroarilo es piridina. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
20
“Halógeno”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y sus aniones se denominan halogenuros.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “profármaco” y su plurales se refieren a ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, 25 ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo son capaces de proporcionar, directa o indirectamente, el compuesto de interés en dicho individuo. Ventajosamente, “profármaco” es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de interés cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de interés en un 30 compartimento biológico. La preparación de dicho “profármaco” puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “derivado” y sus plurales se refieren tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del 35 compuesto del compuesto de interés que pueden ser utilizados en la elaboración de un
medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
El término “sal” y sus plurales, tal y como se utilizan en el presente documento se refiere a cualquier tipo de sal de las conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo, sales 5 haloideas, sales de oxácido (tales como, sales oxácidas, sales ácidas, sales básicas y sales dobles), hidroxosales, sales mixtas, oxisales o sales hidratadas. Este término comprende tanto las sales farmacéuticamente aceptables como las sales farmacéuticamente no aceptables, puesto que éstas últimas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. 10
El término “isómero” y sus plurales, tal y como se utilizan en el presente documento se refieren a isómeros ópticos, enantiómeros, estereoisómeros o diastereoisómeros. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica. 15
El término “solvato” y sus plurales, tal y como se utilizan en el presente documento se refiere a cualquier solvato conocido en el estado de la técnica, tales como los solvatos polares, los solvatos apolares o anfifílicos e incluye cualquier solvato farmacéuticamente aceptable que, administrado a un paciente (directa o indirectamente) proporciona el compuesto de interés 20 (compuesto de la presente invención). Preferentemente, el solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, un solvato con un éster tal como acetato de etilo, un solvato con un éter tal como metil éter, etil éter o THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida), siendo más preferente un hidrato o un solvato con un alcohol tal como etanol. 25
La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad suficiente del compuesto administrado para producir el efecto deseado de manera que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones o niveles que causen efectos colaterales o secundarios 30 indeseados, cuya valoración clínica los haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la “cantidad terapéuticamente efectiva” variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente así como con la vía y frecuencia de administración, y podrá ser determinada en cada caso por el experto en la materia.
35
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición que
comprende un compuesto de fórmula (I):
donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5,
X se selecciona de entre S u O,
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o 5 halógeno y,
R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una 10 enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7.
En una realización preferente, dicha enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria, neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune. 15
En una realización preferente, X es O.
En una realización preferente, m es 0 ó 1, aún más preferentemente, m es 0.
20
En una realización preferente, R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina.
En una realización preferente, R1 es halógeno y, más preferentemente, R1 es cloro.
En otra realización preferente, R1 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R1 es metilo. 25
En una realización preferente, n es 0, 1 ó 2. En la realización más preferente n es 0.
En una realización preferente, R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 se encuentra en las posiciones 2 y 6 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 es halógeno y, más preferentemente, R2 se selecciona de entre flúor y bromo. 5
En otra realización preferente, R2 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R2 es metilo.
En una realización preferente, R3 es arilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre fenilo o 2-naftilo. 10
En otra realización preferente, R3 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
En otra realización preferente, R3 es cicloalquilo C3-C6 y, más preferentemente, R3 se 15 selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo.
En otra realización preferente, R3 es heteroarilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil.
20
En una realización preferente, el compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5) 25
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14)
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15) 30
 2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 16)
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21) 35
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27)
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28) 5
En una realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2) 10
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21) 15
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27) 20
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28)
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
25
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y
R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno, 5
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferente, R4 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R4 es halógeno y, más preferentemente, cloro. 10
En otra realización preferente, R5 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R5 es halógeno y, más preferentemente, se selecciona de entre flúor o bromo. 15
En otra realización preferente, R6 es halógeno y, más preferentemente flúor.
En otra realización preferente, R7 es cicloalquilo C3-C6, y, más preferentemente, se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo. 20
En otra realización preferente, R7 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
En otra realización preferente, R7 es 3-piridinil. 25
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5) 30
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (com. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14)
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15) 35
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
5
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (II) es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente 10 enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o 15 suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada conocida en el estado de la técnica, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la correspondiente vía de administración elegida. En una realización preferente, la administración del compuesto de fórmula (I) o (II) de la presente invención se efectúa por 20 vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, o en otros habituales o similares de la 25 Farmacopea Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto o en combinación con otros 30 fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), un isómero, sal, derivado, profármaco o solvato farmacéuticamente 35 aceptables de los mismos.
Se contempla que la composición sea una composición farmacéutica. En una realización preferente, la composición farmacéutica además comprende otro principio activo. El uso de los compuestos de la invención es compatible con protocolos en que los compuestos de la fórmula (I) o (II), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinación con otros 5 tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En una realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías 10 dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas.
15
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia o combinaciones 20 de las mismas.
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, déficit de atención o combinaciones de las mismas. 25
En la realización más preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa, aún más preferentemente, dicha enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
30
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición que comprende el compuesto de fórmula (I):
donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5,
X se selecciona de entre S u O,
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o 5 halógeno y,
R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables,
para su utilización en el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE7. 10
En una realización preferente, dicha enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria, neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune.
15
En una realización preferente, X es O.
En una realización preferente, m es 0 ó 1, aún más preferentemente, m es 0.
En una realización preferente, R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina. 20
En una realización preferente, R1 es halógeno y, más preferentemente, R1 es cloro.
En otra realización preferente, R1 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R1 es metilo.
25
En una realización preferente, n es 0, 1 ó 2. En la realización más preferente n es 0.
En una realización preferente, R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 se encuentra en las posiciones 2 y 6 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 es halógeno y, más preferentemente, R2 se selecciona de entre flúor y bromo.
5
En otra realización preferente, R2 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R2 es metilo.
En una realización preferente, R3 es arilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre fenilo o 2-naftilo.
10
En otra realización preferente, R3 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
En otra realización preferente, R3 es cicloalquilo C3-C6 y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo. 15
En otra realización preferente, R3 es heteroarilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil.
En una realización preferente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: 20
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11) 25
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14)
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15)
 2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 16)
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17) 30
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21)
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24) 35
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27)
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28)
En una realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre: 5
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13) 10
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21)
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25) 15
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27)
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28)
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-20 3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
25
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y
R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil,
con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno,
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferente, R4 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
5
En otra realización preferente, R4 es halógeno y, más preferentemente, cloro.
En otra realización preferente, R5 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R5 es halógeno y, más preferentemente, se selecciona de 10 entre flúor o bromo.
En otra realización preferente, R6 es halógeno y, más preferentemente flúor.
En otra realización preferente, R7 es cicloalquilo C3-C6, y, más preferentemente, se 15 selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.
En otra realización preferente, R7 es alquilo C1-C4, y, más preferentemente, se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
20
En otra realización preferente, R7 es 3-piridinil.
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2) 25
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (com. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14) 30
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15)
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25) 35
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (II) es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también 5 incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N.
10
Los compuestos de fórmula (I) o (II) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada conocida en el estado de la técnica, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la correspondiente vía de administración elegida. En una realización preferente, 15 la administración del compuesto de fórmula (I) o (II) de la presente invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i 20 Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, o en otros habituales o similares de la Farmacopea Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones 25 farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto o en combinación con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de 30 fórmula (I) o (II), un isómero, sal, derivado, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se contempla que la composición sea una composición farmacéutica. En una realización preferente, la composición farmacéutica además comprende otro principio activo. El uso de 35 los compuestos de la invención es compatible con protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I) o (II), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinación con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En una realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria 5 intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas. 10
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de 15 movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, 20 depresión, trastorno bipolar, déficit de atención o combinaciones de las mismas.
En la realización más preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa, aún más preferentemente, dicha enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. 25
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por PDE7 en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I): 30
donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5,
X se selecciona de entre S u O,
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o halógeno y, 5
R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferente, dicha enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 10 es una enfermedad inflamatoria, neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune.
En una realización preferente, X es O.
15
En una realización preferente, m es 0 ó 1, aún más preferentemente, m es 0.
En una realización preferente, R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina.
En una realización preferente, R1 es halógeno y, más preferentemente, R1 es cloro. 20
En otra realización preferente, R1 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R1 es metilo.
En una realización preferente, n es 0, 1 ó 2. En la realización más preferente n es 0.
25
En una realización preferente, R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 se encuentra en las posiciones 2 y 6 del anillo de fenilo.
En otra realización preferente, R2 es halógeno y, más preferentemente, R2 se selecciona de 30
entre flúor y bromo.
En otra realización preferente, R2 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R2 es metilo.
En una realización preferente, R3 es arilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre 5 fenilo o 2-naftilo.
En otra realización preferente, R3 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
10
En otra realización preferente, R3 es cicloalquilo C3-C6 y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo.
En otra realización preferente, R3 es heteroarilo y, más preferentemente, R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil. 15
En una realización preferente, el compuesto de fórmula (I) en el método de tratamiento de la presente invención se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2) 20
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14) 25
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15)
 2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 16)
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19) 30
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21)
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26) 35
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27)
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28)
En una realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) en el método de tratamiento de la presente invención se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1) 5
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18) 10
 2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 21)
 3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 23)
 3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 24)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26) 15
 3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 27)
 3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 28)
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (I) en el método de tratamiento de la presente invención es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5). 20
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y 25
R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno,
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferente, R4 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R4 es halógeno y, más preferentemente, cloro. 5
En otra realización preferente, R5 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R5 es halógeno y, más preferentemente, se selecciona de entre flúor o bromo. 10
En otra realización preferente, R6 es halógeno y, más preferentemente flúor.
En otra realización preferente, R7 es cicloalquilo C3-C6, y, más preferentemente, se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo. 15
En otra realización preferente, R7 es alquilo C1-C4, y, más preferentemente, se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
En otra realización preferente, R7 es 3-piridinil. 20
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5) 25
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (com. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14)
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15) 30
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26) 35
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (II) es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente 5 enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) para uso en el método de la presente invención se 10 preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada conocida en el estado de la técnica, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la correspondiente vía de administración elegida. En una realización preferente, la administración del compuesto de fórmula (I) o (II) de la presente 15 invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, o en otros 20 habituales o similares de la Farmacopea Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados en el método de la presente 25 invención junto o en combinación con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), un isómero, sal, derivado, 30 profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se contempla que la composición sea una composición farmacéutica. En una realización preferente, la composición farmacéutica además comprende otro principio activo. El uso de los compuestos de la invención es compatible con protocolos en que los compuestos de la 35 fórmula (I) o (II), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinación con otros
tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En una realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías 5 dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas.
10
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, epilepsia o combinaciones 15 de las mismas.
En otra realización preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, déficit de atención o combinaciones de las mismas. 20
En la realización más preferente, la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa, aún más preferentemente, dicha enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
25
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II):
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y
R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno, 5
o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferente, R4 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R4 es halógeno y, más preferentemente, cloro. 10
En otra realización preferente, R5 es alquilo C1-C4 y, más preferentemente, metilo.
En otra realización preferente, R5 es halógeno y, más preferentemente, se selecciona de entre flúor o bromo. 15
En otra realización preferente, R6 es halógeno y, más preferentemente flúor.
En otra realización preferente, R7 es cicloalquilo C3-C6, y, más preferentemente, se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo. 20
En otra realización preferente, R7 es alquilo C1-C4, y, más preferentemente, se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
En otra realización preferente, R7 es 3-piridinil. 25
En otra realización preferente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre:
 2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 1)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 2)
 3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5) 30
 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 6)
 8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (com. 11)
 3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 13)
 3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 14)
 2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 15) 35
 2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 17)
 8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 18)
 2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 19)
 8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 25)
 3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 26)
5
En la realización más preferente, el compuesto de fórmula (II) es 3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (comp. 5).
Tal y como se ha mencionado anteriormente, a menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la 10 presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N.
En un último aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de 15 un compuesto de fórmula (II) que comprende la adición de un agente de alquilación de fórmula Z-CH2R7 a un compuesto de fórmula (III):
donde Z es un halogenuro seleccionado de entre fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, y R4, 20 R5, y R6, se definen tal y como se ha explicado anteriormente.
En la realización más preferente, Z es bromuro y la adición se realiza en presencia de un carbonato.
25
Los compuestos de la presente invención, tal y como se ha mencionado anteriormente, son inhibidores específicos y selectivos de la enzima PDE7 a diferencia de otros compuestos de estructura similar descritos en el estado de la técnica que son inhibidores duales de PDE7 y
PDE4. La inhibición de PDE4 está relacionada con un aumento de los efectos adversos o secundarios no deseados tales como nauseas, vómitos o malestares intestinales generales. Por tanto, los compuestos de la presente invención (inhibidores específicos de PDE7, pero no de PDE4), suponen una ventaja en el uso terapéutico respecto a los inhibidores duales PDE7/PDE4 disponibles en el estado de la técnica y mencionados anteriormente. 5
Los compuestos de la presente invención además, presentan una capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica mayor a la de los compuestos con estructura similar y actividad inhibitoria dual PDE7/PDE4 conocidos en el estado de la técnica. Esto supone una ventaja adicional de los compuestos a la hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de 10 enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas, inflamatorias o autoinmunes mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención no presentan potencial cardiotóxico, en 15 comparación con otras moléculas de estructura similar ya conocidos en el estado de la técnica y que pueden estimular la apertura del canal cardíaco hERG. Esto supone una mayor seguridad de estos compuestos para su uso en el desarrollo de nuevos tratamientos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no 20 pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos.
Para una mejor comprensión, la presente invención se describe en más detalle a continuación en referencia a la figuras adjuntas, que se presentan a título de ejemplo, y en referencia a ejemplos ilustrativos y no limitativos. 25
La figura 1 muestra la concentración en plasma y cerebro de los compuestos 5 (3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina) y TC3.6 (3-fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, inhibidor dual de PDE7 y PDE4, descrito en la solicitud de Patente PCT WO2008/113881) tras la administración en ratones de ambos compuestos 30 intraperitonealmente a una dosis de 10 mg/kg de ratón (A y B, respectivamente) (media de tres animales por punto ± error estándar de la media). Los puntos en forma de rombo y la gráfica que describen dichos puntos se refieren a la medición de concentración del compuesto analizado (compuesto 5 o TC 3.6) en el cerebro de los ratones tratados. Los puntos en forma de cuadrado y la gráfica que describen dichos puntos se refieren a la 35 medición de concentración del compuesto analizado (compuesto 5 o TC 3.6) en plasma. El
eje de ordenadas (y) indica la concentración del compuesto analizado en ng del compuesto/g cerebro o ng del compuesto/ml plasma, en función de si se analiza cerebro o plasma. El eje de abscisas (x) indica el tiempo transcurrido desde la administración del compuesto correspondiente (tiempo post administración), en horas.
5
La figura 2 muestra la concentración en plasma y cerebro de los compuestos 5 (3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina) y TC3.6 (3-fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, inhibidor dual de PDE7 y PDE4, descrito en la solicitud de Patente PCT WO2008/113881) tras la administración en ratones de ambos compuestos por vía oral a una dosis de 10 mg/kg de ratón (A y B, respectivamente) (media de tres animales por 10 punto ± error estándar de la media). Los puntos en forma de rombo y la gráfica que describen dichos puntos se refieren a la medición de concentración del compuesto analizado (compuesto 5 o TC 3.6) en el cerebro de los ratones tratados. Los puntos en forma de cuadrado y la gráfica que describen dichos puntos se refieren a la medición de concentración del compuesto analizado (compuesto 5 o TC 3.6) en plasma. El eje de 15 ordenadas (y) indica la concentración del compuesto analizado en ng del compuesto/g cerebro o ng del compuesto/ml plasma, en función de si se analiza cerebro o plasma. El eje de abscisas (x) indica el tiempo transcurrido desde la administración del compuesto correspondiente (tiempo post administración), en horas.
20
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Procedimiento general de síntesis de los compuestos de la invención.
Para obtener los compuestos de la presente invención se partió de la correspondiente 25 tetrahidroquinazolina de fórmula (III) (según lo expuesto anteriormente), que puede ser sintetizada siguiendo el procedimiento descrito en el documento Redondo M. y otros “Neuroprotective efficacy of quinazoline type phosphodiesterase 7 inhibitors in cellular cultures and experimental stroke model”. Eur. J. Med. Chem. 47 (2012) 175-185. Sobre una disolución de la tetrahidroquinazolina correspondiente en 5 mL de acetonitrilo se añadió el 30 agente alquilante en presencia de carbonato (0,5 M). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura y durante el tiempo indicados más adelante para cada uno de los caso. Finalmente, se eliminó el disolvente evaporándolo a presión reducida. Tras llevar a cabo la purificación cromatográfica del residuo empleando los eluyentes indicados en cada uno de los caso, se obtuvieron los compuestos de la presente invención indicados en cada uno de 35 los casos.
2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 1): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,59 mmol, 0,150 g), bromuro 5 de ciclohexilmetilo (0,70 mmol, 0,099 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de la reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 10 (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido blanco (96 mg, 47%). P.f.: 148,1-149,8ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (dd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50-7,52 (m, 3H), 7,36 (td, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,32-7,28 (m), 3,08 (d, 2H, J = 6,7 15 Hz), 1,85-1,60 (m, 5H), 1,24-0,93 (m, 6H). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 161,9, 157,9, 147,8, 136,1, 134,5, 129,8, 129,6, 129,2, 127,2, 126,2, 125,6, 119,8, 39,5, 37,2, 32,7, 26,2, 25,9, pureza analizada por Cromatografía Líquida a Alta Presión (HPLC, por sus siglas en inglés) >99%. EM (m/z): 352 [M+H]+. Análisis elemental (C21H22N2OS): teórico %C 71,97, %H 6,33, %N 7,99, %S 9,15; hallado %C 71,88, %H 6,28, %N 8,03, %S 8,99. 20
3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 2): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,30 mmol, 0,100 g), 25 bromuro de ciclohexilmetilo (0,90 mmol, 0,125 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de la reacción fueron: 12 horas a temperatura ambiente.
La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 30 (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido blanco (100 mg, 77%). P.f. 129,5-132,0ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8,05 (dd, 1H, J = 7,7 Hz), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 2H), 3,16-2,97 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,14-0,89 (m, 5H). 13C-RMN (100 MHz, 35 DMSO) δ: 160,6, 157,5, 147,9, 135,9, 135,7, 134,0, 132,6, 132,3, 129,7, 127,3, 126,7, 123,8,
119,8, 38,8, 37,5, 32,7, 32,6, 26,4, 26,1, pureza analizada por HPLC 98%. EM (m/z): 429, 431 [M+H]+.
3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 5): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente. 5
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,59 mmol, 0,150 g), bromuro de neopentilo (0,70 mmol, 0,092 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150ºC. 10
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido blanco (84 mg, 44%). P.f.: 161,0-162,1ºC. 1H-RMN 15 (300 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,75-7,30 (m, 13H), 3,24 (s, 2H), 1,06 (s, 9H). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 162,4, 158,3, 148,1, 136,6, 134,9, 129,7, 129,6, 129,2, 127,2, 126,1, 125,6, 46,2, 32,3, 29,3, pureza analizada por HPLC >99%. EM (m/z): 325 [M+H]+. Análisis elemental (C19H20N2OS): teórico %C 70,34, %H 6,21, %N 8,63, %S 9,88; hallado %C 70,12, %H 6,50, %N 8,66, %S 9,69. 20
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 6): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,32 25 mmol, 0,097 g), bromuro de neopentilo (0,64 mmol, 0,080 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de reacción fueron: 12 horas a temperatura ambiente.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice 30 (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido blanco (51 mg, 42%). P.f.: 152,3ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 0,8 Hz), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 0,95 (s, 9H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 160,7, 158,8 (d, 2C, J = 252,2 35 Hz), 156,0, 145,9, 136,9, 135,1, 134,1, 126,9, 125,1, 118,8, 113,5, 44,9, 32,6, 28,9, 17,6,
pureza analizada por HPLC >99%. EM (m/z): 375 [M+H]+.
8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 11): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
5
Reactivos: 8-cloro-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,173 mmol, 0,050 g), bromuro de neopentilo (0,312 mmol, 0,04 mL), Cs2CO3 (0,169 g).
Las condiciones de reacción fueron: 2 horas bajo irradiación de microondas a 150ºC.
10
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía circular centrífuga (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 18:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido amarillo (18,4 mg, 30%). P.f.: 128,0-130,1ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,14 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,60-15 7,49 (m, 3H), 7,35-7,26 (m, 3H), 3,34 (s, 2H), 1,00 (s, 9H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,7, 159,6, 144,4, 136,1, 135,0, 130,9, 130,2, 130,0, 129,2, 126,2, 125,7, 121,5, 46,1, 32,4, 29,0, pureza analizada por HPLC >99%. EM (m/z): 359 [M+H]+. Análisis elemental (C19H19ClN2OS): teórico %C 63,59, %H 5,34, %N 7,81, %S 8,93; hallado %C 63,60, %H 5,51, %N 7,66, %S 8,59. 20
3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 13): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2-metilfenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,373 mmol, 0,100 g), 25 bromuro de neopentilo (0,559 mmol, 0,07 mL), Cs2CO3 (0,364 g).
Las condiciones de reacción fueron: 3 horas bajo irradiación de microondas a 150ºC.
La Purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía circular centrífuga (hexano/acetato 30 de etilo, en una proporción en volumen de 10:1).
El rendimiento que se obtuvo fue: sólido amarillo (55,0 mg, 44%). P.f.: 116,5-117,5ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,25 (dd, 1H, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,77-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,50-7,33 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,2, 1,3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,17 (d, 35 1H, J = 13,1 Hz), 2,17 (s, 2H), 0,98 (s, 9H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,6, 158,1,
148,0, 137,0, 135,3, 134,7, 131,5, 130,3, 129,3, 127,5, 126,2, 125,8, 119,9, 45,5, 32,2, 29,1, 17,6. Pureza analizada por HPLC >99%. EM (m/z): 339 [M+H]+. Análisis elemental (C20H22N2OS): teórico %C 70,97, %H 6,55, %N 8,28, %S 9,47; hallado %C 70,95, %H 6,49, %N 8,24, %S 9,28.
5
3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 14): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,42 mmol, 0,150 g), bromuro de ciclopropilmetilo (0,85 mmol, 0,083 mL), K2CO3 (0,0045 g). 10
Las condiciones de reacción fueron: 12 horas a temperatura ambiente.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1). 15
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (161 mg, 98%). P.f.: 110,8-113,5ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8,06 (dd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,65-7,56 (m, 3H), 7,51-7,43 (m, 2H), 3,10 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 1,13-1,05 (m, 1H), 0,48 (dd, 2H, J = 8,1 Hz), 0,25 (dd, 2H, J = 6,7 Hz). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 160,6, 157,6, 147,9, 136,9, 135,9, 135,7, 134,0, 20 132,3, 129,7, 127,3, 126,7, 123,8, 119,8, 117,3, 38,1, 10,5, 6,3, pureza analizada por HPLC 98%. EM (m/z): 389 [M+Na]+. Análisis elemental (C18H15BrN2OS): teórico %C 56,86, %H 4,27, %N 6,98, %S 7,99; hallado %C 56,48, %H 3,89, %N 7,21, %S 8,05.
2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 25 (compuesto 15): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,32 mmol, 0,097 g), bromuro de ciclopropilmetilo (0,96 mmol, 0,096 mL), K2CO3 (0,0045 g).
30
Las condiciones de reacción fueron: 12 horas a temperatura ambiente.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
35
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (145 mg, 99%). P.f.: 143,6-146,3ºC. 1H-RMN (400
MHz, DMSO) δ: 7,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 3,21 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,56-0,29 (m, 4H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 160,3, 158,8 (d, 2C, J = 252,5 Hz), 156,2, 146,2, 136,8, 135,2, 134,0, 126,5, 125,0, 118,8, 113,6, 38,3, 17,6, 10,5, 6,4, pureza analizada por HPLC >99%. EM (m/z): 359 [M+H]+.
5
2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 16): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,78 mmol, 0,200 g), sulfato de dietilo (0,94 mmol, 0,122 mL), K2CO3 (0,3450 g). 10
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150 ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1). 15
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (94 mg, 43%). P.f.: 117,5-119,6 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,28 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,25 (m, 1H), 7,80-7,34 (m, 7H), 3,21 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H),13C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 162,3, 157,8, 148,4, 136,5, 134,9, 130,3, 130,0, 129,6, 127,6, 126,6, 126,6, 27,4, 14,2, pureza analizada por HPLC 20 99%. EM (m/z): 283 [M+H]+. Análisis elemental (C16H14N2OS): teórico %C 68,06, %H 5,00, %N 9,92, %S 11,36; hallado %C 68,33, %H 4,98, %N 10,05, %S 11,21.
2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 17): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente. 25
Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,28 mmol, 0,088 g), sulfato de dietilo (0,86 mmol, 0,115 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150ºC. 30
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (53 mg, 58%). P.f.: 154,1-155,2ºC. 1H-RMN (400 35 MHz, DMSO) δ: 8,10 (dd, 1 H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,89 (td, 1H, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,75 (m, 1H),
7,65 (dd, 1H, J = 7,1, 1,5 Hz), 7,53 (td, 1H, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,18 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 14,6 Hz). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 160,4 (d, 2C, J = 246,8 Hz), 160,1, 157,5, 147,8, 136,6, 134,1, 127,4, 127,1, 118,9, 113,6, 113,4, 26,6, 14,6, pureza analizada por HPLC >99%. MS (ES, m/z): 319 [M+H]+. Análisis elemental (C16H12F2N2OS): teórico %C 60,37, %H 3,80, %N 8,80, %S 10,07; hallado %C 60,42, %H 5 3,93, %N 8,84, %S 9,98.
8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 18): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
10
Reactivos: 8-cloro-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,45 mmol, 0,160 g), sulfato de dietilo (1,35 mmol, 0,178 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150ºC.
15
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (52 mg, 33%). P.f.: 165,4-166,7ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8,05 (dd, 2H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 3,23 (c, 2H, J = 20 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 163,1 (d, 2C, J = 246,8 Hz), 161,5, 159,8, 144,4, 136,6, 132,5, 127,2, 125,7, 120,7, 116,1, 114,1, 113,9, 27,2, 14,7, pureza analizada por HPLC 97%. MS (ES) m/z: 353 [M+H]+. Análisis elemental (C16H11ClF2N2OS): teórico %C 54,47, %H 3,14, %N 7,94, %S 9,09; hallado %C 54,19, %H 2,89, %N 8,06, %S 8,79. 25
2-Etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 19): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(4-fluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,38 mmol, 0,104 g), 30 sulfato de dietilo (1,14 mmol, 0,151 mL), K2CO3 (0,0045 g).
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice 35 (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (70 mg, 61%). P.f.: 130,7-131,8 ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8,04 (dd, 1H, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,80 (td, 2H, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,60-7,36 (m, 5H), 3,10 (c, 2H, J = 14,7, 7,3 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 7,3 Hz). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 163,1 (d, 2C, J = 246,8 Hz), 161,5, 158,0, 148,0, 135,5, 132,5, 127,2, 125,7, 126,5, 120,2, 5 117,1, 116,9, 26,9, 14,5, pureza analizada por HPLC >99%. MS (ES) m/z: 301 [M+H]+. Análisis elemental (C16H13FN2OS): teórico %C 63,98, %H 4,36, %N 9,33, %S 10,68; hallado %C 63,75, %H 4,26, %N 9,29, %S 10,47.
2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 21): Se obtuvo según la 10 metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,59 mmol, 0,150 g), bromuro de bencilo (0,71 mmol, 0,084 mL), K2CO3 (0,3450 g).
15
Las condiciones de reacción fueron: 1 hora bajo irradiación de microondas a 150 ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 8:1).
20
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (61 mg, 30%). P.f.: 175,0-176,0 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,28 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,80 (td, 1H, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,33 (m, 11H), 4,42 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 162,2, 157,5, 148,2, 136,8, 136,2, 135,0, 130,3, 130,1, 129,8, 129,6, 128,9, 127,9, 127,7, 126,6, 126,3, 120,4, 37,5, pureza analizada por HPLC 99%. EM (m/z): 345 [M+H]+. Análisis elemental 25 (C21H16N2OS): teórico %C 72,70, %H 4,27, %N 8,48, %S 9,70; hallado %C 73,00, %H 4,27, %N 8,26, %S 9,58.
3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 23): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente. 30
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,80 mmol, 0,200 g), hidrobromuro de 2-bromometilpiridina (1,2 mmol, 303,5 mg), Cs2CO3 (0,8145 g).
Las condiciones de reacción fueron: 3 horas bajo irradiación de microondas a 150 ºC. 35
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 4:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (157 mg, 57%). P.f.: 173,0-174,0 ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,9, 1,0 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,83 5 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,2, 1,6 Hz), 7,72 (td, 1H, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 4H), 7,24 (ddd, 1H, J = 7,6, 4,8, 1,1 Hz), 4,50 (s, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 162,0, 156,8, 156,6, 148,3, 147,9, 135,8, 135,6, 135,0, 130,3, 130,0, 129,4, 127,5, 126,4, 126,2, 124,5, 122,9, 120,2, 38,8, pureza analizada por HPLC 99%. EM (m/z): 346 [M+H]+. Análisis elemental (C20H15N3OS): teórico %C 69,54, %H 4,38, 10 %N 12,17, %S 9,28; hallado %C 69,81, %H 4,65, %N 12,32, %S 9,00.
3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 24): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
15
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,80 mmol, 0,200 g), hidrobromuro de 3-bromometilpiridina (1,2 mmol, 303,5 mg), Cs2CO3 (0,8145 g).
Las condiciones de reacción fueron: 2 horas bajo irradiación de microondas a 150 ºC.
20
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 4:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (127 mg, 46%). P.f.: 154,0-155,0 ºC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,71 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 25 7,80-7,77 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33-7,25 (m, 3H), 4,38 (s, 2H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,9, 156,3, 150,0, 148,0, 147,8, 135,8, 135,1, 133,8, 130,4, 130,0, 129,4, 127,6, 126,4, 126,2, 123,8, 123,7, 120,2, 34,0, pureza analizada por HPLC 98%. EM (m/z): 346 [M+H]+. Análisis elemental (C20H15N3OS): teórico %C 69,54, %H 4,38, %N 12,17, %S 9,28; hallado %C 30 69,75, %H 4,61, %N 12,02, %S 9,05.
8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 25): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
35
Reactivos: 8-cloro-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,173 mmol, 0,050 g),
bromuro de 3-piridilmetilo (0,311mmol, 0,788 g), Cs2CO3 (0,203 g).
Las condiciones de reacción fueron: 2 horas y 30 minutos bajo irradiación de microondas a 150ºC.
5
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía circular centrífuga (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 5:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (14,3 mg, 22%). P.f.: 191,5-192,5ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 10 7,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 4H), 4,48 (s, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,4, 158,0, 149,9, 148,0, 144,3, 137,9, 135,5, 135,3, 133,9, 131,0, 130,6, 130,1, 129,2, 126,3, 123,9, 121,7, 34,0, pureza analizada por HPLC 98%. MS (ES) m/z: 360 [M+H]+. Análisis elemental: (C20H14ClN3OS): teórico %C 63,24, %H 3,71, %N 11,06, %S 8,44; hallado %C 62,40, %H 3,99, %N 11,65, %S 8,01. 15
3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 26): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2-metilfenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,3730 mmol, 0,100 20 g), bromuro de 3-piridilmetilo (0,559 mmol, 0,141 g), Cs2CO3 (0,364 g).
Las condiciones de reacción fueron: 3 horas bajo irradiación de microondas a 150ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía circular centrífuga (hexano/acetato 25 de etilo, en una proporción en volumen de 6:1).
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (16,3 mg, 12%). P.f.: 150,0-151,8ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18 30 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2.10 (s, 3H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,3, 156,3, 150,1, 148,1, 147,9, 137,5, 137,0, 135,0, 134,8, 133,8, 131,6, 130,6, 129,3, 127,6, 126,4, 126,3, 123,8, 120,0, 33,7, 17,6. pureza analizada por HPLC >99%. MS (ES) m/z: 360 [M+H]+. Análisis elemental: (C21H17N3OS): teórico %C 70,17, %H 4,77, %N 11,63, %S 8,92; hallado %C 69,87, %H 5,02, %N 11,82, %S 8,87. 35
3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 27): Se obtuvo según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,80 mmol, 0,200 g), hidrobromuro de 4-bromometilpiridina (1,2 mmol, 303,5 mg), Cs2CO3 (0,8145 g). 5
Las condiciones de reacción fueron: 3 horas bajo irradiación de microondas a 150 ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 10:1). 10
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (130 mg, 47%). P.f.: 178,0-179,0 ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,57-7,39 (m, 4H), 7,38 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,37 (s, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161,6, 155,8, 149,5, 147,5, 147,2, 135,5, 134,8, 15 130,2, 129,8, 129,1, 127,4, 126,2, 126,1, 124,4, 119,9, 35,2, pureza analizada por HPLC 99%. EM (m/z): 346 [M+H]+. Análisis elemental (C20H15N3OS): teórico %C 69,54, %H 4,38, %N 12,17, %S 9,28; hallado %C 69,38, %H 4,45, %N 12,06, %S 9,30.
3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (compuesto 28): Se obtuvo 20 según la metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (0,40 mmol, 0,100 g), bromuro de 2-naftilmetilo (0,60 mmol, 132,7 mg), Cs2CO3 (0,8145 g).
25
Las condiciones de reacción fueron: 3 horas bajo irradiación de microondas a 150 ºC.
La purificación se llevó a cabo mediante: cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, en una proporción en volumen de 10:1).
30
El rendimiento obtenido fue: sólido blanco (30 mg, 19%). P.f.: 223,0-224,0 ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ: 7,99 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,82-7,68 (m, 5H), 7,50-7,32 (m, 9H), 4,56 (s, 2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO) δ: 161,4, 157,5, 147,9, 136,5, 135,7, 135,0, 133,4, 132,8, 130,5, 130,2, 130,1, 128,8, 128,7, 128,3, 128,2, 128,1, 127,3, 127,0, 126,8, 126,7, 120,3, 39,5, pureza analizada por HPLC 98%. EM (m/z): 395 [M+H]+. Análisis 35 elemental (C25H18N2OS): teórico %C 76,12 %H 4,60, %N 7,10, %S 8.13; hallado %C 75,86,
%H 5.04, %N 7,25, %S 7,96.
Ejemplo 2. Medida de la inhibición de PDE7 de los compuestos de la invención.
La medida de la inhibición de la PDE7 se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida 5 de actividad fosfodiesterasa.
Algunos de los compuestos de la presente invención (incluidos los sintetizados en el ejemplo1) fueron evaluados. Para ello, dichos compuestos se incubaron (en un rango de concentraciones de 0,1 nM a 100 µM) en presencia de 0,02 U/pocillo de PDE7A1 y 0,05 µCi 10 de [3H] cAMP, durante 20 min a 30ºC en el buffer de ensayo suministrado con el kit (volumen total por pocillo = 100 µL). Transcurrido este tiempo se añadieron 50 µL de una suspensión de 20 mg/mL de microesferas de SPA de silicato de vidrio y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20 min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo. En todos los ensayos se 15 incluyeron dos puntos en ausencia de PDE7A1 (blanco/control negativo) y dos puntos con PDE7A1 en ausencia de inhibidores (control positivo).
Análisis de los datos: Todos los compuestos se evaluaron inicialmente a la concentración de 10 µM y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE7A1 de acuerdo con la siguiente 20 fórmula:
% inhibición = ((cpm control – cpm muestra) x 100)/(cpm control – cpm blanco)
Para aquellos compuestos con valores de % de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (CI50) construyendo una curva concentración-respuesta, siguiendo el 25 protocolo explicado anteriormente (concentración del compuesto analizado de 0,1 nM a 100 µM). Los datos se ajustaron con un software utilizando un ajuste no lineal.
Tabla 1. Datos de Inhibición de PDEs de los compuestos de la presente invención.
Compuesto
PDE7A CI50 (μM) PDE4D3 PDE4B2
1
0,20 49%@10 μM 18%@10 μM
2
2,11
5
0,10 37%@10 μM 29%@10 μM
6
8,67
11
1,2
13
1,85
14
9,44
15
4,56
16
6,90
Compuesto
PDE7A CI50 (μM) PDE4D3 PDE4B2
17
6,99
18
2,44
21
0,60 38%@10 μM 28%@10 μM
23
0,80
24
0,70
25
0,54
26
0,12
27
2,6
28
0,09
Ejemplo 3. Ensayo de Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA, por sus siglas en inglés) de los compuestos de la presente invención.
5
La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), es decir, el paso de los mismos a través de la barrera hematoencefálica, fue determinada empleando el ensayo de permeabilidad de membranas artificiales paralelas (PAMPA, por sus siglas en inglés) (Di, L. y otros “High throughput artificial membrane permeability assay for blood–brain barrier” Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232). Con 10 el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0,45 μm).
Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefálica es conocido y público, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de 15 los mismos, en concreto: 3-5 mg de cafeína, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina, y 25 mg de verapamilo y atenolol, los cuales fueron disueltos en etanol (1000 µL). Se tomaron 100 µL de estas disoluciones y se añadieron 1400 µL de etanol y 3500 µL de PBS (pH=7,4), con el fin de alcanzar una concentración final de etanol del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. 20 Posteriormente, se añadieron 180 μL de una disolución de PBS/etanol (70/30) a cada pocillo de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 µL de una disolución del lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1).
Una vez transcurridos 5 minutos, se añadieron 180 μL de disolución de cada compuesto 25 sobre esta placa.
Respecto a los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso central (en concreto, compuestos 13, 14, 15, 16, 17, 23, 24, 25, 26 y 27), se tomaron entre 1-2 mg del
compuesto y se disolvieron en 1500 µL de etanol y 3500 µL de PBS (pH=7,4), se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocillos.
A continuación, la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de “sandwich” y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos, por 5 transporte pasivo, fueron pasando de la placa donadora, a través del lípido de cerebro porcino, a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retiró cuidadosamente la placa donadora.
La concentración y absorbancia, tanto de los compuestos comerciales como de los 10 compuestos de la presente invención que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras, fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada a distintas longitudes de onda (se eligen entre 3 y 5 mínimos y máximos de absorbancia para cada compuesto en longitudes de onda de valores comprendidos entre 220 nm y 450 nm), en 3 pocillos y en 2 experimentos independientes como mínimo. Los 15 resultados son la media de las medidas [±desviación estándar] de los distintos experimentos realizados. Las mediciones se realizaron sobre la placa aceptora.
En relación con los diez compuestos comerciales de referencia utilizados en cada experimento con el fin de validar el método, se encontró una buena correlación entre los 20 valores de permeabilidad experimentales (Pe) y los descritos en la bibliografía disponible (permeabilidad bibliográfica, Pb), Pe = (1,1512 x Pb) - 0,8973 (R2= 0,977). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía (Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. “Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure.” J. Med. Chem., 2000, 43, 2204-2216) para la predicción de la permeabilidad de la barrera 25 hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 3,71 x 10-6 cm s-1 y se clasifican como no permeables al SNC cuando presentan una permeabilidad menor de 1,40 x 10-6 cm s-1 (entre ambos valores encontramos una zona de incertidumbre). Los resultados se encuentran recogidos en la tabla 2, donde puede verse cómo la mayoría de los 30 compuestos evaluados se clasifican como capaces de penetrar la barrera hematoencefálica.
Tabla 2. Datos de permeabilidad (bibliográfica y experimental) de los compuestos comerciales o bibliográficos y datos de permeabilidad experimental para los compuestos de la presente invención ensayados.
Compuesto
Pb (10-6 cm s-1) Pe (10-6 cm s-1) Predicción de la permeabilidad
Atenolol
0,8 0,2 0,1
Cafeína
1,3 0,8 0,1
Desipramina
12 8,0 1,0
Enoxacina
0,9 0,7 0,2
Hidrocortisona
1,9 0,3 0,3
Ofloxacino
0,8 0,2 0,1
Piroxicam
2,5 0,2 0,1
Promazina
8,8 8,5 0,1
Testosterona
17 17,20,6
Verapamilo
16 14,7 1,1
16
7,91,2 SNC +
17
4,8 0,6 SNC +
14
1,90,3 SNC + / -
15
1,3 0,9 SNC + / -
23
12,4 2,2 SNC +
24
18,61,7 SNC +
27
15,91,3 SNC +
26
20,1 0,1 SNC +
25
12,13,9 SNC +
13
3,90,7 SNC +
5
Ejemplo 4. Estudio de toxicidad sobre el canal cardíaco hERG.
El canal de potasio hERG contribuye en la fase final del potencial de acción, llevando a la célula a su estado de reposo. Si un fármaco suprime la actividad del canal, puede producir la prolongación de la acción del canal, denominado como “síndrome de QT largo”, resultando 10 en una arritmia ventricular fatal.
Para caracterizar el comportamiento del canal de potasio hERG en presencia de los compuestos de la presente invención, se utilizó un ensayo basado en una sonda fluorescente (FluxOR®, Life Technologies) con alta afinidad por el talio, indicador de la 15 actividad del canal iónico de potasio. Cuando los canales de potasio se abren frente a un estímulo, el influjo de talio desde el medio externo es detectado por la sonda. La señal fluorescente es, por tanto, proporcional al número de canales de potasio abiertos en la célula. El FluxOR® se añade en forma de éster sin capacidad de emisión fluorescente, de esta manera se impide la emisión de fluorescencia fuera de la célula. Cuando entra en la 20
célula, las esterasas del citosol activan el FluxOR®, de manera que es capaz de unir el talio que pasa al citoplasma a través del canal hERG y de emitir fluorescencia.
En este ejemplo se muestran los resultados obtenidos para el compuesto 5 de la presente invención (3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina) sintetizado de acuerdo a lo 5 indicado en el ejemplo 1 y el compuesto inhibidor dual de PDE7 y PDE4 TC3.6 (3-fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina).
En placas negras de 96 pocillos tratadas con poli-D-lisina se sembraron células HEK293 (número de depósito ATCC CRL-1573) modificadas para expresar de manera estable el 10 canal hERG. Tras 24 horas, las placas se lavaron con tampón de ensayo (NaCl 165 mM, KCl 4,5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, Hepes 10 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4) y se añadieron 20 µL de FluxORTM disuelto en tampón de ensayo. Tras una hora de incubación del fluorocromo con las células a temperatura ambiente, las placas se lavaron con 50 µL de tampón de ensayo. Posteriormente se añadieron 20 µL de los compuestos a estudiar a una 15 dilución 1:200 (2 µL de compuesto / 400 µL tampón de ensayo), por triplicado, en curvas de 12 puntos (diluciones 1:2 del compuesto en DMSO). La concentración máxima ensayada fue de 150 µM (concentración inicial de los compuestos analizados). Tras 30 minutos de incubación, las placas se leyeron en un FLIPR TETRA®, el cual añadió 5 µL de tampón estímulo (Tl2SO4 + K2SO4). La lectura de la fluorescencia se realizó durante 120 segundos, 20 permitiendo analizar la cinética del canal. Como controles positivos se utilizaron 1 µM de astemizol (que presenta un CI50 de aproximadamente 2,6 µM), bepridil (CI50 de 1,4 µM), Haloperidol (CI50 de 1,16 µM) y terfenadina (CI50 de1,2 µM), mientras que como control negativo se utilizó DMSO al 0,5 %.
25
El compuesto 5 presentó muy baja actividad, encontrándose su CI50 por encima de 10 µM (> 30 µM). El compuesto TC3.6, en cambio, estimuló la apertura del canal de potasio, con una CI50 (concentración necesaria para producir el 50% de la respuesta) de 5,19 µM. De estos datos se deduce que el compuesto 5 no presentó potencial cardiotóxico.
30
Ejemplo 5. Estudios farmacocinéticos en ratón: exposición en plasma y cerebro.
En este ejemplo se muestran los resultados de los estudios farmacocinéticos llevados a cabo en ratones para el compuesto 5 de la presente invención (3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina) sintetizado de acuerdo a lo indicado en el ejemplo 1, en comparación 35 con el compuesto inhibidor dual de PDE7 y PDE4 TC3.6 (3-fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinazolina). En este caso se verificó que el compuesto 5 se puede cuantificar en plasma y cerebro (y, por lo tanto, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica) a unos niveles que justifican su actividad biológica.
En una primera etapa, el estudio se llevó a cabo mediante administración intraperitoneal de 5 los compuestos a estudiar (compuesto 5 y TC3.6). Para este estudio se utilizaron ratones sanos C57BL/6 (de 8-12 semanas, con un peso de entre 20-35 g), que se mantuvieron a 22 ± 3ºC y una humedad del 40-70 %, con agua y comida ad libitum en ciclos de luz-oscuridad de 12 horas. El estudio se llevó a cabo de acuerdo a las guías y aprobación del Institutional Animal Ethics Committee (IAEC). 15 ratones fueron inyectados por vía intraperitoneal con 10 una solución del compuesto a estudiar (2% v/v DMSO en agua: Tocrisolve® (95:5)) a una dosis de 10 mg/kg. El volumen de administración fue 10 mL/kg. Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente de 120 μL) del plexo retro-orbital de 3 ratones por cada punto estudiado (0, 0,25, 0,5, 1, y 2 h tras la inyección de la dosis) que se depositaron en tubos de microcentrífuga que contenían 10 µL de K2EDTA 20 % peso/volumen como anticoagulante. 15 El plasma se obtuvo tras la centrifugación de la sangre a 4000 rpm durante 10 min a 4ºC, y se almacenó a -70ºC hasta su análisis.
Tras la extracción de sangre, los ratones de cada grupo fueron sacrificados mediante asfixia con CO2, para obtener el cerebro. Los cerebros se lavaron en una solución fría, se secaron 20 en papel de filtro, se pesaron y se introdujeron en tubos de polipropileno. Los cerebros se homogeneizaron con una solución tamponada de fosfato pH 7,4, de manera que el volumen total del homogeneizado fue tres veces el peso del cerebro. Las muestras se conservaron a -70ºC hasta su análisis.
25
El procedimiento de extracción para las muestras de plasma / homogeneizado de cerebro o estándares de calibración de plasma / cerebro dopados fue el mismo: se añadieron 100 μL del estándar interno (imipramina, 500 ng/mL), preparado en acetonitrilo, a 25 μL de muestra (plasma/cerebro) o estándar de calibración dopado, y se agitaron con un agitador tipo vórtex durante 5 minutos. Como blanco (control negativo), sólo se añadió acetonitrilo. Las muestras 30 fueron centrifugadas durante 10 min a 15000 rpm (20600 g) a 4ºC. 100 μL de cada sobrenadante fueron transferidos a placas de 96 pocillos para su análisis mediante Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas en Tándem (LC/MS/MS, por sus siglas en inglés). Los estándares de calibración se prepararon dopando 10 μL del analito (compuesto a estudiar, 1 mg/mL) en 190 μL de plasma / homogeneizado de cerebro virgen (y 35 subsiguientes diluciones seriadas).
El estudio farmacocinético se realizó a partir de los datos tiempo-concentración que se obtuvieron para el plasma y cerebro, mediante un análisis no compartimental utilizando la versión 5.2 de WinNonlin®. Las áreas bajo la curva concentración-tiempo (AUClast and AUCinf, por sus siglas en inglés) se calcularon mediante la regla trapezoidal lineal. 5
En una segunda etapa, se procedió a comprobar si el compuesto 5 de la presente invención (3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina) sintetizado de acuerdo a lo indicado en el ejemplo 1 y el compuesto inhibidor dual de PDE7 y PDE4 TC3.6 (3-fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina) podían ser administrados por vía oral, de manera que se 10 podían cuantificar en plasma y cerebro (y, por lo tanto, ver si eran capaces de atravesar la barrera hematoencefálica) a unos niveles que justifiquen su actividad biológica.
Para ello, se realizó un estudio farmacocinético similar al descrito para la administración intraperitoneal. La única diferencia radicó en la administración de los compuestos, que se 15 realizó por vía oral, en una suspensión compuesta por Tween 80 0,1% volumen/volumen y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) 0,5% peso/volumen en agua. Los compuestos se administraron a una dosis de 10 mg/kg, mediante intubación estomacal utilizando una aguja de alimentación oral de calibre 22. El volumen de administración fue de 10 mL/kg.
20
Como se puede observar en la tabla 3, tras la administración, tanto intraperitoneal como oral, la concentración del compuesto 5 en cerebro fue superior a la del TC3.6, lo que indicó que el compuesto 5 atravesó mejor la barrera hematoencefálica (ratio exposición cerebro/plasma del compuesto 5 >1, mientras que la del compuesto TC3.6 fue <1, ver tabla 3). Esto supone una ventaja adicional a la hora de utilizar los compuestos de la presente 25 invención en tratamientos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias o autoinmunes mencionadas anteriormente.
Las diferencias más claras entre ambos compuestos se observaron tras la administración 30 oral, ya que administrando la misma dosis, la concentración del compuesto 5 fue superior a la del TC3.6 tanto en plasma como en cerebro. La concentración del compuesto 5 en plasma y cerebro se encontró por encima de su CI50 para PDE7 (13,8 y 16,4 veces, respectivamente, ver tabla 4), apoyando su actividad biológica; mientras que la de TC3.6 se encontró por debajo de su CI50 para PDE7 (0,83 y 0,36 veces, respectivamente, ver tabla 4). 35
Estos datos indican una mayor eficacia de los compuestos de la presente invención para su uso en el desarrollo de medicamentos.
Como se puede observar en las figuras 1 y 2, la eliminación del compuesto 5 en plasma y cerebro fue más lenta, y tras las 2 horas de la administración intraperitoneal u oral, todavía 5 se encontraban niveles considerables en plasma y cerebro de dicho compuesto (ver figuras 1A y 2A). En cambio, el compuesto TC3.6 prácticamente había sido eliminado a las dos horas con independencia de la ruta de administración utilizada (ver figuras 1B y 2B). Estos datos demostraron el potencial de los compuestos de la presente invención de ser más eficaces a dosis menores y, por tanto, de evitar posibles efectos tóxicos incrementando el 10 efecto terapéutico.
La comparativa de resultados referidos al compuesto 5 y al compuesto TC3.6 se resume a continuación en las tablas 3 y 4.
Tabla 3. Comparativa de la actividad inhibidora de PDE7 in vitro y concentración en plasma 15 y cerebro tras la administración intraperitoneal y oral en ratones del compuesto 5 y el compuesto TC 3.6.
Comp.
Actividad inhibidora PDE Administración intraperitoneal (Tmax 0,25h) Administración oral (Tmax 0,5h)
PDE7A CI50 (µM)
Cmax plasma (µM) Cmax cerebro (µM) Ratio cerebro / plasma Cmax plasma (µM) Cmax cerebro (µM) Ratio cerebro / plasma
5
0,1 2,31 5,65 2,45 1,38 1,64 1,19
TC3.6
1,04 6,79 3,46 0,51 0,86 0,37 0,43
Tabla 4. Comparativa de los ratios Cmax/CI50 PDE7 de los compuestos 5 y TC3.6 tras su administración intraperitoneal u oral en ratones. 20
Comp.
Administración intraperitoneal Ratio Cmax/ CI50 PDE7 Administración oral Ratio Cmax/ CI50 PDE7
Plasma
Cerebro Plasma Cerebro
5
23,1 56,5 13,8 16,4
TC3.6
6,53 3,33 0,83 0,36

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I):
    donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5, 5
    X se selecciona de entre S u O,
    R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o halógeno y,
    R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, 10
    o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables,
    para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7.
  2. 2. Uso, según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha enfermedad es inflamatoria, 15 neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune.
  3. 3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es O.
  4. 4. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 0. 20
  5. 5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 1.
  6. 6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina. 25
  7. 7. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es alquilo C1-C4.
  8. 8. Uso, según la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es metilo.
  9. 9. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es halógeno.
  10. 10. Uso, según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es cloro.
    5
  11. 11. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 0.
  12. 12. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 1.
  13. 13. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 2. 10
  14. 14. Uso, según la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.
  15. 15. Uso, según la reivindicación 13, caracterizado porque R2 se encuentra en las posiciones 15 2 y 6 del anillo de fenilo.
  16. 16. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es halógeno.
    20
  17. 17. Uso, según la reivindicación 16, caracterizado porque R2 se selecciona de entre flúor y bromo.
  18. 18. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es alquilo C1-C4. 25
  19. 19. Uso, según la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es metilo.
  20. 20. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es arilo.
    30
  21. 21. Uso, según la reivindicación 20, caracterizado porque R3 se selecciona de entre fenilo o 2-naftilo.
  22. 22. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es alquilo C1-C4. 35
  23. 23. Uso, según la reivindicación 22, caracterizado porque R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
  24. 24. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es cicloalquilo C3-C6. 5
  25. 25. Uso, según la reivindicación 24, caracterizado porque R3 se selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo.
  26. 26. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es 10 heteroarilo.
  27. 27. Uso, según la reivindicación 26, caracterizado porque R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil.
    15
  28. 28. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre:
     2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 20
     3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 25
     2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 30
     3-Fenil-2-(2-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-Fenil-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 35
     3-Fenil-2-(2-naftilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
  29. 29. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
    5
    donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y
    R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno, 10
    o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  30. 30. Uso, según la reivindicación 29, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.
    15
  31. 31. Uso, según la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo.
  32. 32. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque R6 es flúor.
    20
  33. 33. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.
  34. 34. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo. 25
  35. 35. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.
  36. 36. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, 5 encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas.
    10
  37. 37. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas 15 inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.
  38. 38. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, 20 déficit de atención o combinaciones de las mismas.
  39. 39. Compuesto de fórmula (II):
    25
    donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y
    R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno,
    o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
    5
  40. 40. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.
  41. 41. Compuesto, según la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo. 10
  42. 42. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, caracterizado porque R6 es flúor.
  43. 43. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 15 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.
  44. 44. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.
    20
  45. 45. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.
  46. 46. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre: 25
     2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Bromofenil)-2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 30
     3-(2-Metilfenil)-2-neopentiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Bromofenil)-2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-Ciclopropilmetiltio-3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     2-Etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-2-etiltio-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 35
     2-etiltio-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     8-Cloro-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
     3-(2-Metilfenil)-2-(3-piridilmetiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
  47. 47. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 39 que comprende la adición de un agente de alquilación de fórmula Z-CH2R7 a un compuesto 5 de fórmula (III):
    donde Z es un halogenuro seleccionado de entre fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y 10
    R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil.
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