ES2542874T3 - Complejo de ácidos nucleicos y composición de administración de ácidos nucleicos - Google Patents

Complejo de ácidos nucleicos y composición de administración de ácidos nucleicos Download PDF

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Abstract

Complejo de ácidos nucleicos que comprende por lo menos un compuesto de cicloamilosa seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma, y una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción, en el que el compuesto de cicloamilosa presenta un grado de polimerización de 10 a 100.

Description

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En el caso de que el portador de administración de ácidos nucleicos se encuentre en forma de un liposoma, puede ser una vesícula unilamelar pequeña (VUP), una vesícula unilamelar grande (VUG) o una vesícula multilamelar (VML). El diámetro de partícula de la misma se selecciona convenientemente según el tipo de célula en la que se administra el ácido nucleico y puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente 20 y 100 nm para las VUP, de entre aproximadamente 200 y 1.000 nm para las VUG y de entre aproximadamente 400 y 3.500 nm para las VML. El diámetro de partícula del liposoma se mide utilizando un método de dispersión dinámica de luz láser.
Se utilizan métodos conocidos en la técnica para producir el liposoma y ajustar el diámetro de partícula del mismo. Por ejemplo, en el caso del portador 1, puede formarse un liposoma mediante un método de película delgada, un método de evaporación de fase inversa, un método de inyección de éter, un método de surfactante, un método de calentamiento, o similar, utilizando una fase aceite que contiene los componentes (A) a (C) y una fase acuosa (vehículo acuoso). El diámetro de partícula puede ajustarse mediante un método de extrusión, un método de prensa francesa, un método de homogeneización o similar.
Forma, formulación y procedimiento de utilización de la composición de administración de ácidos nucleicos
En el caso de que el portador de administración de ácidos nucleicos se encuentre en forma de un liposoma, el complejo de ácidos nucleicos en la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención puede encontrarse presente en un estado encapsulado dentro de la fase acuosa interna del liposoma, o en un estado unido a la superficie interna o externa de la membrana liposómica mediante un enlace iónico o hidrófobo. Resulta preferido el primer estado. Además, en el caso de que el portador de administración de ácidos nucleicos se encuentre en una forma diferente de un liposoma, el complejo de ácidos nucleicos en la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención forma un complejo Lipoplex con componentes del portador de administración de ácidos nucleicos mediante un enlace iónico o hidrófobo.
La composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención se produce mediante la mezcla del complejo de ácidos nucleicos con el portador de administración de ácidos nucleicos y la formulación de la mezcla en una forma deseada, o mediante la mezcla de los ingredientes del complejo de ácidos nucleicos y la composición portadora de administración de ácidos nucleicos en un orden arbitrario y la formulación de la mezcla en una forma deseada.
En la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención, la proporción entre el complejo de ácidos nucleicos y el portador de administración de ácidos nucleicos depende del tipo de complejo de ácidos nucleicos, del tipo de portador de administración de ácidos nucleicos, del tipo de célula diana, etc. Por ejemplo, la proporción puede ser de entre 1 y 100 partes en peso, preferentemente de entre 10 y 100 partes en peso y más preferentemente de entre 20 y 100 partes en peso, del complejo de ácidos nucleicos por cada 100 partes en peso de la cantidad total del portador de administración de ácidos nucleicos. Más concretamente, en el caso de que se utilice el portador 1 como el portador de administración de ácidos nucleicos, la proporción puede ser de entre 1 y 100 partes en peso, preferentemente de entre 10 y 100 partes en peso y más preferentemente de entre 20 y 100 partes en peso del complejo de ácidos nucleicos, basado en la cantidad total, es decir, 100 partes en peso de los componentes (A) a (C) contenidos en el portador 1.
Además, en la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención, el contenido del complejo de ácidos nucleicos no se encuentra particularmente limitado; por ejemplo, el contenido del complejo de ácidos nucleicos en la composición de administración de ácidos nucleicos puede ser de entre 1% y 50% en peso, preferentemente de entre 10% y 50% en peso, más preferentemente de entre 15% y 50% en peso, basado en el contenido total de la composición de administración de ácidos nucleicos.
Además, en el caso de que se utilice el portador 1 como el portador de administración de ácidos nucleicos, la cantidad total de los componentes (A) a (C) contenida en el portador 1 puede ser, por ejemplo, de entre 10% y 90% en peso, preferentemente de entre 30% y 80% en peso, y más preferentemente de entre 40% y 60% en peso de la cantidad total de la composición de administración de ácidos nucleicos.
La composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención puede contener diversos aditivos, tales como agentes isotónicos, excipientes, diluyentes, espesantes, estabilizadores, tampones y conservantes, y/o portadores tales como agua purificada, soluciones acuosas de glucosa, soluciones tampón y solución salina fisiológica, según la forma de utilización. Las cantidades de dichos aditivos y portadores se seleccionan según la forma de utilización de la composición de administración de ácidos nucleicos.
La composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención puede utilizarse por sí misma como producto farmacéutico para la terapia génica, es decir como una composición farmacéutica para la administración de una molécula de ácidos nucleicos capaz de interferencia con el ARN o de inhibición de la traducción en la célula. En el caso de que la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención se utilice como composición farmacéutica, el portador de administración de ácidos nucleicos, aditivo y bases anteriormente indicados se seleccionan de entre las farmacológicamente aceptables. En el caso de que la composición de administración de ácidos nucleicos de la presente invención se utilice como composición farmacéutica, la
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Ejemplo 2
Preparación de una composición de administración de ácidos nucleicos que contiene un complejo de ARNip
5 Se pesaron diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), colesterol y estearilamina en una proporción molar de 7:3:1 y se disolvieron en cloroformo utilizando un matraz de tipo berenjena (matraz de recuperación). Se secó la solución bajo presión reducida utilizando un evaporador giratorio para formar una capa de membrana delgada lipídica. Se añadió la solución que contenía 0,014 mg/ml de un complejo de ARNip obtenida en el Ejemplo 1 a la capa de membrana delgada lipídica resultante de manera que la solución presentase una concentración de DSPC de 30 mg/ml y
10 después se mezcló. A continuación, se ajustó el diámetro de partícula de la solución pasando la solución a través de membranas que presentaban diámetros de poro de 800 nm y 200 nm utilizando un extrusor, a fin de preparar una composición para la administración de ARNip en una forma liposómica catiónica.
[Ejemplo 2: liposomalización]
15 Se añadió la solución tampón de Tris-EDTA (TE) (producida por Fluka) a la capa de membrana delgada lipídica resultante de manera que la solución presentase una concentración de DSPC de 63,2 mg/ml y después se mezcló. A continuación, se ajustó el diámetro de partícula de la solución pasando la solución a través de membranas con diámetros de poro de 800 nm y 200 nm utilizando un extrusor, a fin de preparar un liposoma catiónico. A
20 continuación, mediante la mezcla del liposoma catiónico resultante (concentración de DSPC=63,2 mg/ml) y una solución que contenía un complejo de ARNip obtenido en el Ejemplo 1 (concentración de complejo de ARNip=0,028 mg), se preparó una composición de administración de ARNip (Ejemplo 2: método Lipoplex).
La Tabla 2 muestra las propiedades de la composición de administración de ARNip obtenida (Ejemplo 2). La
25 composición producida mediante la adición de una solución de complejo de ARNip tras la formación de un liposoma catiónico (liposomalización) presentaba un diámetro de partícula de aproximadamente 300 nm y un potencial zeta de 20 mV. De esta manera, dicha composición se encontraba en forma de liposoma en la que las partículas presentaban un tamaño de partícula uniforme. Por otra parte, la composición producida mediante la adición de una solución de complejo de ARNip tras la formación de un liposoma catiónico (método Lipoplex) presentaba un
30 diámetro de partícula de aproximadamente 800 nm y un potencial zeta de 20 mV. El diámetro de partícula mostrado es un diámetro de partícula medio (nm) medido utilizando un ZETASIZER 300HSA (MALVERN INSTRUMENTS) (se midió el diámetro de partícula medio en volumen utilizando un método de difracción láser). El potencial zeta se midió utilizando un ZETASIZER 300HSA (MALVERN INSTRUMENTS).
35 [Tabla 2]
Método de preparación Diámetro de partícula Potencial zeta
Liposomalización 319,5 24,9±0,2
Método Lipoplex 869,6 19,2±0,3
Se prepararon composiciones de administración de ácidos nucleicos utilizando los complejos de ARNip de los Ejemplos comparativos 1 o 3 bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 2. En estas composiciones el complejo de ARNip también se adhería a la superficie del liposoma, mostrando que el complejo de ARNip no se encontraba
40 suficientemente encapsulado en el liposoma.
Ejemplo de ensayo 2
Evaluación de la eficiencia de inclusión del ARNip
45 Se preparó un complejo de ARNip marcado con FITC de la misma manera que en el Ejemplo 1, anteriormente, utilizando ARNip premarcado con FITC. Utilizando el complejo de ARNip marcado con FITC, se preparó una composición de administración de ácidos nucleicos bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 2. La composición de administración de ARNip inmediatamente tras la preparación se precipitó mediante centrifugación (a
50 75.000 rpm durante 1 hora) y se midió la intensidad de fluorescencia del ARNip marcado con FITC presente en el sobrenadante con el fin de calcular la eficiencia de inclusión del ARNip (la proporción (%) del ARNip encapsulado en el liposoma respecto al total de ARNip).
En consecuencia, tal como se muestra en la Tabla 3, la eficiencia de inclusión del ARNip indicó niveles elevados, de
55 95,9%, al prepararlo mediante liposomalización, y de 91,5% al prepararlo mediante el método Lipoplex. Lo anterior reveló que el complejo de ácidos nucleicos de la presente invención presentaba la característica de ser eficientemente introducido en un portador para la administración de ácidos nucleicos en forma liposómica. Aunque no se desea una interpretación restrictiva, lo anterior se debe presumiblemente a que la cicloamilosa forma un complejo compacto con el ARNip.
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