ES2535737T3 - Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt - Google Patents

Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt Download PDF

Info

Publication number
ES2535737T3
ES2535737T3 ES09772865.3T ES09772865T ES2535737T3 ES 2535737 T3 ES2535737 T3 ES 2535737T3 ES 09772865 T ES09772865 T ES 09772865T ES 2535737 T3 ES2535737 T3 ES 2535737T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
cuprizona
combination
parp
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09772865.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Ferenc Gallyas
Balázs SÜMEGI
Sára VETÖ
Péter ÁCS
Sámuel KOMOLY
Zsolt ILLÉS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pecsi Tudomanyegyetem
Original Assignee
Pecsi Tudomanyegyetem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pecsi Tudomanyegyetem filed Critical Pecsi Tudomanyegyetem
Application granted granted Critical
Publication of ES2535737T3 publication Critical patent/ES2535737T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Combinación de un inhibidor de PARP seleccionado del grupo de compuestos de tetraciclina, carboxamidobencimidazol y 4-hidroxi-quinazolina, con un compuesto que activa Akt quinasa seleccionado del grupo de compuestos de estrógeno y resveratrol, de empleo en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

Description

E09772865
28-04-2015
DESCRIPCIÓN
Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt
Campo de la invención
El objeto de la invención es el empleo combinado y la composición farmacéutica que se relaciona en donde se aplica
5 como ingrediente activo la combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt. La invención es útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en las que la inhibición de PARP y/o la activación de una de las más proteína quinasas citoprotectoras importantes, Akt, es ventajosa para curar la enfermedad.
Antecedentes de la invención
10 En los últimos pocos años se ha descubierto en muchas enfermedades que de un modo u otro están relacionadas con una activación de PARP aumentada. El daño cardiaco de reperfusión isquémica [Methods in Enzymol. 186: 1-85, 1990; Arch. Biochem. Biophys. 288:533-7, 1991], el daño oxidativo en células diferentes [Adv. Exp. Med. Biol. 361:319-325, 1994; Mol. Cell. Biochem. 138: 141-8, 1994], la isquemia neuronal [Nat. Med. 3, 1089-1095, 1997;
J. Cereb. Blood Flow Metab. 17, 1143-1151, 1997], la neumonía aguda [Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 372-377,
15 2002], el choque séptico agudo [Shock 17, 286-292, 2002], el fallo orgánico múltiple inducido por zimógenos [J. Exp. Med. 186, 1041-1049, 1997] y el daño pancreático diabético, así como enfermedades asociadas con estas patologías, se encuentran típicamente en esta categoría. Según los resultados más recientes ,la enzima de PARP desempeña un papel importante en el patomecanismo de numerosas patologías del sistema nervioso central y neurodegenerativos [J. Pharmacol. Exp. Ther., 310(3):1053-61, 2004; J. Neurosci. Res., 81(2):190-8, 2005; Curr.
20 Pharm. Des. 13(8): 933-62, 2007]. En el caso de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo esclerosis múltiple, encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, de Huntington y otras patologías degenerativas), los tratamientos de que se dispone ofrecen beneficios sintomáticos relativamente pequeños y permanecen paliativos en naturaleza. Estas enfermedades afectan a un gran número de personas, por ejemplo la esclerosis múltiple (MS) es una de las enfermedades neurológicas más comunes entre la población de jóvenes europeos y norteamericanos.
25 Esta enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (CNS) ejerce su efecto en torno a 1 millón de personas en todo el mundo. Los cambios histológicos de MS activos incluyen la infiltración del CNS por linfocitos T y B y macrófagos, degeneración andoligodendrocítica de degeneración de mielina (desmielinación) seguida por reconstrucción parcial (remielinación), lesiones de axones (neurodegradación), y activación de astrocitos y microglia. De conformidad con el punto de vista común, estos cambios inflamatorios implican ataques autoinmunitarios sobre
30 componentes de mielina. Por consiguiente, la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) es uno de los modelos de la enfermedad en animales más aceptados.
Una hipótesis alternativa referente a la patogénesis heterogénea de MS propuso que la apoptosis oligodendrocítica representa la primera y más precoz etapa de todas las lesiones. Según este modelo, la inflamación autoinmunitaria puede ser secundaria debido a apoptosis de oligodendrocitos que da por resultado antígenos de tejidos que 35 desenmascaran la desmielinación primaria [Barnett, M.H. and Prineas, J. W. Relapsing and remitting multiple sclerosis pathology of the newly forming lesion.. Ann. Neurol. 55, 458-468 (2004)] Además de la pérdida de oligodendrocitos en las lesiones precoces, el agotamiento de oligodendrocitos tiene lugar progresivamente durante la evolución de la lesión [Frohman, E.M., Racke, M.K and Raine, C.S. Multiple sclerosis -the plaque and its pathogenesis, N. Engl. J. Med. 354, 942-955 (2006)]. Este patomecanismo se aplica especialmente a tipo 3 y 4 de
40 MS, pero puede explicar también la patogénesis de otros tipos de MS. La desmielización inducida por cuprizona se ha sugerido para la modelación de tales tipos de MS degenerativos. Este modelo se emplea comúnmente para estudiar la de-y remielización que tienen lugar durante la MS. La cuprizona [bisclohexanona)oxaldihidrazona] forma un complejo quelato con iones Cu++ e induce desmielinación principalmente en el cuerpo calloso y en el pedúnculo cerebral superior. La terminación del tratamiento da por resultado una remielinación rápida.
45 Basándose en nuestros propios estudios y en evidencias publicadas (Hemm RD, Carlton WW, Welser JR: Ultrastructural changes of cuprizone encephalopathy in mice, Toxicol. Appl, Pharmacol, 1971 Apr: 18(4):869-82; Kesterson JW, Carlton WW.: Aqueductal stenosis as the cause of hydrocephalus in mice fed the substituted hydrazine, cuprizon. Exp. Mol. Pathol. 1970 Dec.; 13(3):281-94), la cuprizona induce también la formación de hidrocéfalo, por tanto el modelo de cuprizona puede emplearse también en patologías que conducen a hidrocéfalo.
50 Por consiguiente, durante nuestros experimentos, se examinaron tanto la desmielinación como la formación de hidrocéfalo.
En paralelo con la acumulación de material teórico, se experimentaron numerosas terapias de inmunomodulación, y se introdujeron nuevos agentes (IFN-1a, IFN-1b, glatiramer-acetato, mitoxantrona) en el tratamiento clínico de MS. A pesar del hecho de que las nuevas terapias cambiaran espectacularmente el tratamiento de MS, no existe tal
55 terapia actual que se capaz de detener el curso de la enfermedad, por lo que tal investigación activa está siendo hecha todavía para encontrar un tratamiento más eficaz.
La poli ADP ribosa polimerasa (PARP), una enzima nuclear que se presenta en un número de muchas copias, es activada por roturas de DNA inducidas por una tensión oxidativa. Por activación, la PARP desdobla el grupo de
E09772865
28-04-2015
nicotinamida procedente de proteínas nucleares de NAD+ y ADP-ribosilatos. La activación de PARP afecta a numerosos procesos nucleares tales como la reparación de DNA y el control de la transcripción. Entre otros, la expresión de genes regulados por NFB durante los procesos inflamatorios necesita la activación de PARP, que es probada por el hecho de que la expresión de estos genes está dañada grandemente en ratones PARP-1-/-(ratones
5 que han perdido PARP-1). Los ratones PARP1-/-se han probado resistentes a procesos inflamatorios y al choque séptico al tiempo que no se encontraron cambios importantes en estos animales.
Según nuestros resultados previos, los inhibidores de PARP [4-hidroxi-quinazolina (4-HQ), PJ-34 (N-(6-oxo-5,6dihidrofenantridin-2-il)-N,N-dimetilacetamida.HCl)] han sido útiles para evitar el choque séptico inducido por LPS en ratones BALB/c normales y han sido eficaces frente a diversos estímulos de tensiones oxidativas [Biochem 10 Pharmacol 65(8) 1373-1382, 2003; J. Biol. Chem. 280(42) 35.767-75, 2005]. Nuestro grupo de investigación fue el primero en documentar que en el efecto citoprotector de inhibidores de PARP la activación del camino de PI3 quinasa/Akt desempeña un papel importante durante el choque séptico. Los resultados de otros grupos de investigación han puesto de manifiesto que PJ-34 había hecho disminuir eficazmente la formación inducida por MBP de EAE en ratones PJSJL [Pharmacol. Res. 52(1):109-18, 2005], y otros dos artículos demostraron también el papel 15 de PARP en procesos neuroinflamatorios [J. Exp. Med. 198(11):1.729-40, 2003; J. Neurochem. 85(2):306-17, 2003].
Es bien sabido que la activación de la quinasa Akt (Akt) protege a células de la tensión en condiciones diferentes, y que la bibliografía expone claramente que la Akt es una quinasa citoprotectora muy importante (Ghong ZZ, Kang JQ, Maiese K.: Essential cellular regulatory elements of oxidative stress in early and late phases of apoptosis in the central nervous system, Antioxid. Redox Signal. 2004 Apr;6(2):277-87.; Nair VD, Olanow CW.: Differential 20 Modulation of Akt/Glycogen Synthase Kinase-3{beta}. Pathway Regulates Apoptotic and Cytoprotective Signaling Responses. J. Biol. Chem. 2008 May 30;283(22):15.469-78., Quesada A, Lee BY, Micevych P: PI3 kinase/Akt activation mediates estrogen and IGF-1 nigral DA neuronal neuroprotection against a unilateral rat model of Parkinson's disease. Dev Neurobiol. 2008 Apr; 68(5):632-44., Zhou P, Qian L, Chou T, Iadecola C.: Neuroprotection by PGE2 receptor EPI inhibition involves the PTEN/AKT pathway. Neurobiol. Dis: 2008 Mar; 29(3):543-51). Esta 25 protección va ejercida parcialmente por protección del mitocondrio, es decir mediante la fosforilación y con ello la inactivación del Bad proapoptótico (Mullonkal CJ, Toledo-Pereyra L: Akt in ischemia and reperfusion, J. Invest. Surg. 2007 May-Jun;20(3): 195-203), Debido a que uno de los efectos primeros de la cuprizona es la formación de megamitocondrios, se ha propuesto que mediante la protección de mitocondrias, pueden protegerse las células que se degeneran, Por tanto se han buscado materiales no tóxicos que activan Akt y que por tanto tienen el potencial de
30 ayudar a la regeneración de las células dañadas del sistema nervioso.
Además, se sabe que los estrógenos poseen también un efecto neuroprotector, que les hace útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (véase la familia de compuestos de estrógeno descrita en la patente europea EP 1 511 496 B1). Este efecto puede hacerse remontar al efecto inhibidor de PARP del estrógeno que puede ejercerse de un modo en el que el estrógeno se une a un receptor alfa y forma un complejo con PARP, es decir
35 ancla la PARP al DNA y evita por tanto la activación de PARP inducida por la rotura de DNA [J. Pharmacol. Exp. Ther. 315(2):812-20, 2005].
En años recientes, se ha descubierto asimismo que compuestos de estilbeno, por ejemplo el trans-resveratrol, activan Akt (Das, Fraga CG, Dad DK.: Cardioprotective effect of resveratrol via HO-1 expression involves p38 map kinase and PI-3-kinase signaling, but does not involve NFkappa. Free Radic. Res. 2006 Oct.; 40(10):1066-75.; Das
40 S, Tosaki A, Bagchi D, Maulik N, Das DK: Resveratrol-mediated activation of cAMP response element-bunding protein through adenosine A3 receptor by Akt-dependent and -independent pathways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005 Aug.; 314(2):762-9). Esta ha sido la base de la idea de que estos compuestos combinados con inhibidores de PARP podrían ser beneficiosos en enfermedades neurodegenerativas y de desmielinación.
Descubrimientos nuevos han expuesto que sustancias con estructura de tetraciclina ponen de manifiesto también
45 efectos inhibidores de PARP. Por ejemplo, la minociclina inhibe la actividad de PARP en una concentración de 1 nanomol [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 103(25):9.685-90, 2006). Encuentros similares han sido obtenidos en los compuestos de tetraciclina que siguen: doxiciclina, demeclociclina, clorotetraciclina.
También se sabe que la doxiciclina en combinación con un compuestos de interferón (interferón beta 1 a) puso de manifiesto un efecto positivo en el tratamiento de múltiples esclerosis que remiten en recaída (RRMS) ( publicación
50 en línea, Archives of Neurology, Diciembre 10, 2007).
No obstante, ninguno de los caminos anteriormente citados ha probado ser útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La tensión oxidativa desempeña un papel importante en muchos procesos patológicos. Aquí pueden citarse perfiles clínicos cardio y cerebrovasculares que pertenecen a enfermedades de reperfusión isquémica, tensión séptica, 55 enfermedades neurodegenerativas, y también muerte celular como consecuencia de terapia antitumoral y antiviral. Especies reactivas con oxígeno y nitrógeno (ROS) formadas de modos diferentes inducen tensión oxidativa y dañan componentes intracelulares diferentes tales como ácidos nucleicos, proteínas y lípidos. La activación de PARP inducida por rotura de DNA es un mecanismo principal de muerte celular inducida por ROS, en la que los mediadores p53 y NFkB desempeñan un papel importante. Son similarmente importantes la activación de caminos
E09772865
28-04-2015
de la MAP quinasa inducidos por TNF y ROS. La integridad del sistema de membrana mitocondrial desempeña un papel acéntrico en la regulación de caminos de señal que conducen a daño celular así como que median en muerte celular.
Sin embargo, algunos genes activados por PARP y MAP quinasa no son conocidos o solo son parcialmente
5 conocidos, y pueden desempeñar un papel importante en la patología oxidativa que media. No se sabe como actúan estos caminos de señalización actúan sobre la integridad mitocondrial, el sistema de producción de energía y el potencial de la membrana mitocondrial, y tampoco es conocido el efecto de la integridad mitocondrial sobre la regulación de los caminos de señalización.
Compendio de la invención
10 La invención se basa en el reconocimiento de que el empleo de inhibidores de PARP y compuestos que activan la Akt quinasa (por ejemplo estrógenos y estilbenos), en combinación, dio como resultado una protección inesperada en modelos de enfermedades neurodegenerativas en modelos de animales relevantes. Es muy sorprendente que los efectos positivos medidos durante el empleo combinado son mayores que la suma de los efectos positivos de los componentes individuales, es decir, tiene lugar sinergia en el empleo combinado de los dos agentes activos,
15 Descripción detallada de la invención
En la combinación según la invención pueden emplearse las moléculas siguientes como inhibidores de PARP:
La 4-hidroxiquinazolina y sus derivados, por ejemplo compuestos de la solicitud de patente húngara publicada bajo el No. P0301173, aún más: Pálfi A, Tóth A, Kulcsár G, Hantó K, Deres P, Bartha E, Halmosi R, Szabados E,. Czopf L, Kálai T, Hideg K, Sümegi B, Tóth K.: The role of Akt and mitogen-activated protein kinase systems in the
20 protective effect of poly(ADP-ribose) polymerase inhibition in Langendorff perfused and in isoproterenol-damaged rat hearts, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005 Oct., 315(1):273-82.
El carboxamino-bencimidazol y sus derivados, por ejemplo los compuestos de la solicitud de patente húngara publicada bajo el No. P0400883, además: Kovacs K, Toth A, Deres P, Kalai T, Hideg K, Gallyas F Jr, Sumegi B.: Critical role of PI3-Kinase/Akt activation in the PARP inhibitor induced heart function recovery during ischemia
25 reperfusion, Biochem. Pharmacol., 2006 Feb 14, 71(4):441-52.
La 4-aminoftalimida y sus derivados, por ejemplo: Sharma SS, Kumar A, Kaundal RK.: Protective effects of 4-amino1,8-napthalimide, a poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor in experimental diabetic neuropathy, Life Sci., 2008 Mar 12, 82(11-12):570-6.
Homólogos de PJ34,por ejemplo: Szijártó A, Batmunkh E, Hahn O, Mihály Z, Kreiss A, Kiss A, Lotz G, Schaff Z, Váli
30 L, Blázovics A, Geró D, Szabó C, Kupcsulik P: Effect of PJ-34 PARP-inhibitor on rat liver microcirculation and antioxidant statuas, J. Surg. Res., 2007 Sep. 142(1):72-80; Veres B, Gallyas F Jr, Varbiro G, Berente Z, Osz E, Szekeres G, Szabo C, Sumegi B.: Decrease of the inflammatory response and induction of the Akt/protein kinase B pathway by poli-(ADP-ribose) polymerase 1 inhibitor in endotixin-induced septic shock, Biochem. Pharmacol., 2003 Apr 15, 65(8):1373-82.
35 Derivados de tetraciclina, por ejemplo: Conrad C. Alano, Tiina M. Kauppinen, Andreu Viader Valls, and Raymond A. Swanson: Minocycline inhibits poly(ADP-ribose)polymerase-1 at nanomolar concentrations, PNAS (2006) 103, 96859690-Algunos de estos compuestos son medicinas que están disponibles en el mercado (por ejemplo doxiciclina).
Los compuestos que activan la Akt quinasa empleados en la combinación según la invención, pueden ser compuestos de estrógeno, p.ej., estrona, corticosterona, dexametasona, estradiol, estriol y otros esteroides, p.ej.
40 compuestos con la estructura de pregnano, preferiblemente prednisolona.
Se sabe que compuestos de estrógeno activan caminos de señalización de Akt quinasa PI-3 (Marino M, Galluzzo P, Ascenzi P.: Estrogen signaling multiple pathways to impact gene transcription. Curr Genomics, 2006 Nov; 7(8): 497508.) y favorecen el crecimiento celular y las refuerza contra diferentes situaciones de tensiones (Patten RD, Karas RH: Estrogen replacement and cardiomyocyte protection, Trends Cardiovasc. Med-2006 Apr; 16(3):69-75.).
45 Por tanto. se supuso (sin quedar obligados nosotros mismos a esta teoría) que los materiales de tipo de estrógeno protegen las neuronas en diferentes enfermedades neurológicas.
En la combinación según la invención el compuesto que activa la Akt quinasa puede ser un compuesto de estructura de estilbeno cuyo compuesto pertenece familiarmente a polifenoles de origen vegetal. Son preferidos los compuestos de hidroestilbeno, por ejemplo el resveratrol. Esos compuestos activan el camino de Akt quinasa PI-3 y 50 por tanto más probablemente refuerzan la resistencia de neuronas que puede conseguirse parcialmente por inhibición de fosfoinositida 3 quinasa fosfatasa y parcialmente por medio de otros mecanismos (Das S, Khan N, Mukherjee S, Bagchi D, Gurusamy N, Swartz H.: DK-Redox regulation of Resveratrol-mediated Switching of Death Signal into Survival Signal, Free Radic. Biol. Med., 2008 Jan 1, 44(1):82-90.). Además, este efecto puede reforzarse
E09772865
28-04-2015
también por antioxidantes generales, véase Shankar S, Singh G, Srivastava RK.: Chemoprevention by Resveratrol: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential, Front Biosci., 2007 Sep 1, 12:4839-54.
Otros compuestos de estructura de estilbeno natural, que pueden emplearse en la combinación según la invención, están descritos en el artículo siguiente: M.T. Ribeiro de Lima et al.: Determination of Stilbenes (trans-Astringin, cis5 and trans-Piecid and cis-and trans-Resveratrol) in Portuguese Wines, J. Agric. Food Che,., 1999, 47, 2666-2670.
Es preferible el empleo de compuestos con la estructura de estilbeno debido a que el estrógeno es una hormona femenina por lo que la administración de ella a los hombres no es aconsejable.
En una realización preferida de la invención el inhibidor de PARP y el compuesto que activa la Akt quinasa se formulan en una unidad farmacéutica común. Esta unidad farmacéutica puede considerarse como una composición
10 farmacéutica típica, a pesar del hecho de que contiene dos compuestos. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse de modos diferentes, tanto oralmente, en una forma líquida o sólida, en una solución de una inyección o infusión, o incluso en otro tipo de composición, p.ej., como composición sublingual, parenteral o rectal.
En otra realización preferida, los compuestos diferentes se formulan en unidades farmacéuticas diferentes.
15 Preferiblemente, estas unidades se colocan en kits, en los que el régimen de dosificación puede averiguarse del acondicionamiento de las unidades farmacéuticas, de las notas indicadas en el kit o de las pautas que se acompañan al kit. Puede emplearse cualquier método típico para preparar los kits, y no es necesario que las unidades farmacéuticas de los diferentes agentes activos se formulen del mismo modo (un compuesto puede ser una gragea mientras que el otro puede formularse como una inyección).
20 En cada una de las realizaciones es posible que se emplee más de un agente activo dentro del mismo grupo de los agentes activos (es decir, se emplea más de un inhibidor de PARP y/o más de un agente que activa Akt quinasa, incluso formulados de modo diferente), evidentemente en la cantidad necesaria para el tratamiento de la enfermedad dada. Así, en la especificación completa (es decir, también en el conjunto de reivindicaciones) la frase "un inhibidor de PARP" y "un agente que activa Akt quinasa" pueden significar realmente un único agente activo, pero también
25 engloban aquellas posibilidades en que se emplea más de un representativo de tal tipo de agente activo.
Las composiciones administradas por vía oral podrían tener la forma de polvo, cápsula, gragea, gragea revestida con una película, microcápsula, etc., y pueden contener excipientes tales como, p.ej., gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona, agentes de llenado tales como p.ej., lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico; materiales auxiliares para la fabricación de comprimidos tales como, p.ej., estearato magnésico, polietilenglicol, sílice; y agentes
30 humectantes tales como p.ej. lauril sulfato sódico.
Las composiciones líquidas pueden ser soluciones, emulsiones a base de agua y también pueden ser un gel.
Dada la forma de las unidades farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) según la invención, no es una faceta característica de la invención, y pueden emplearse para su preparación cualesquiera métodos, técnicas y materiales conocidos. Los ejemplos de los materiales y métodos aplicables pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical
35 Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, EE.UU., (1990).
Durante la determinación de la dosificación de los agentes activos empleados en combinación, un médico general comenzaría con la dosificación normal, pero debería considerar el estado general, edad, peso del paciente. Además, habría que tener en cuenta que, según el efecto sinérgico, dosificaciones menores pueden ejercer el efecto deseado. La dosificación aplicable puede determinarse por rutina sobre la base del conocimiento general del doctor.
40 Las combinaciones preferidas de la invención se exponen en los ejemplos próximos, sin pretender limitar el alcance de la invención a estas realizaciones.
Resultados experimentales
El efecto combinado de inhibidores de PARP y de agentes que activan Akt quinasa (preferiblemente derivados de estrógeno o estilbeno) en cambios inducidos con cuprizona en el sistema nervioso central de ratones C57BL/6.
45 Descripción general del experimento
A menos que se exponga de otro modo se siguió el procedimiento operatorio siguiente de los ejemplos 1-4
Animales
Durante el experimento los ratones C57BL/6 se mantuvieron en un medio ambiente estándar, recibieron agua normal y alimento de ratones molido ad libitum. Se tuvo cuidado de que los ratones se ajustaran a los requisitos
50 éticos que se relacionan con el tratamiento de animales.
Según un método descrito previamente [Journal of Neuroimmunology 92 (1998): 38-49], ratones macho C57BL/6 de 7-8 semanas de edad se trataron durante 6 semanas per os con cuprizona (Sigma, Steinheim, Alemania). Los
E09772865
28-04-2015
ratones se dividieron en 5 grupos con 8 ratones en cada uno de los grupos. El primer grupo no recibió tratamiento, el segundo grupo se trató con cuprizona, mientras que los de los grupos 3 a 5 recibieron los agentes activos descritos en los ejemplos 1 a 4 (véanse los agentes activos de los ejemplos 3 a 5).
La cuprizona se mezcló en una concentración de 0,2 % p/p (% en peso) en el alimento molido. La oxidación de la
5 cuprizona se evitó administrando alimento de nueva adquisición a los ratones cada uno de los días. Los inhibidores de PARP y/o los agentes que activan Akt quinasa se colocaron en solución salina fisiológica, se filtró para esterilidad, y se administraron intraperitonealmente en la dosificación apropiada. El tratamiento con los agentes activos se comenzó un día antes de la administración de cuprizona. Los animales testigo recibieron por vía i.p. una cantidad de solución fisiológica estéril que correspondía a sus masas corporales (pesos).
10 MRI
Se sabe según la bibliografía (NMR Biomed. 2005 Oct; 18(6):395-403), que la intensidad de imagen MRI (imagen por resonancia magnética)T1 y T2 se correlaciona con la degradación y regeneración de la vaina de mielina en este modelo. El edema y el hidrocéfalo se registran como hiperintensidad en la imagen de T2. Para la cuantificación del hidrocéfalo MRI es más adecuado que la histología debido a que durante el tratamiento de fijación e histológico hay
15 una contracción y una degradación de volumen importantes (Exp. Neurology 118 (1992): 1-6) La técnica de imágenes micro de MRI hace posible estudiar los cambios anteriores in vivo durante semanas.
Al cabo de tres semanas, los ratones se colocaron en el instrumento de NMR en narcosis cada semana [5 mg/kg de peso de diazepam (Seduxen) y 90 mg/kg de peso de ketamina (Calypsol, Richter Gedeon Zrt., Budapest) por vía intraperitoneal]. Las imágenes de T1 y T2 se adquirieron con un espectrómetro de NMR UNITYINOVA de Varian desde 20 el bulbo olfatorio hasta el comienzo de la médula espinal en cortes transversales de un grosor de 1 mm. La intensidad de señal de un tubo de vidrio de un diámetro interior de 1 mm, que se había llenado con una mezcla de agua-glicerina 9:1, se utilizó como control externo. El desarrollo y el tamaño de la desmielinización se determinó comparando la intensidad de señal media detectada en el área del cuerpo calloso con la intensidad media del control externo. La intensidad de señal media del cuerpo calloso (CC) se determinó por un experto ciego con respecto al
25 experimento de la sección 1 mm posterior a la bregma, marcando manualmente la región de interés (ROI), es decir, el cuerpo calloso (CC). La intensidad de ROI se normalizó con respecto a la intensidad del tubo control.
El desarrollo y el grado de hidrocéfalo se cuantificaron calculando la razón de volúmenes de cámara/cerebro. El área de las cámaras se perfiló manualmente en cada sección, y se calculó el volumen total como la suma de las áreas multiplicada por el grosor de las secciones (1 mm). Se empleó el mismo método para la determinación del volumen
30 de las cámaras.
Los resultados se exponen en las tablas, por una parte, como la razón de volúmenes de cámara/cerebro valores (Razón vol.) y, por otra parte, como los valores de CC/tubo control que son las razones de las intensidades medidas en el cuerpo calloso (CC) y en el tubo de control.
Ejemplos
35 Ejemplo 1:
Tratamiento con doxiciclina (inhibidor de PARP-1) (1 mg/kg de peso) y estriol (0,4 mg/kg de peso)
Desmielinización después de 5 semanas de tratamiento, determinada con MRI
CC/ tubo control
Sin tratar 0,60,11
40 Tratamiento con cuprizona 1,40,15
Tratamiento con cuprizona + doxiciclina 1,10,18
Tratamiento con cuprizona + estriol 1,20,13
Tratamiento con cuprizona + estriol + doxiciclina 0,70,14
Hidrocéfalo después de 5 semanas de tratamiento, determinado con MRI
45 Razón vol. de cámara/cerebro
Sin tratar 0,0570,013
Tratamiento con cuprizona 0,1920,017
Tratamiento con cuprizona + doxiciclina 0,1280,012
E09772865
28-04-2015
Tratamiento con cuprizona + estriol 0,1340,02 Tratamiento con cuprizona + estriol + doxiciclina 0,0670,014
Ejemplo 2 5 Tratamiento con doxiciclina (inhibidor de PARP-1) (1 mg/kg de peso) y trans-resveratrol (0,4 mg/kg de peso) Desmielinización después de 5 semanas de tratamiento, determinada con MRI
CC/tubo control
Sin tratar 0,60,15
Tratamiento con cuprizona 1,50,12
10 Tratamiento con cuprizona + doxiciclina 1,20,17 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 1,30,09 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + doxiciclina 0,750,15 Hidrocéfalo después de 5 semanas de tratamiento, determinado con MRI Razón vol. de cámara/cerebro
15 Sin tratar 0,060,01 Tratamiento con cuprizona 0,1830,019 Tratamiento con cuprizona + doxiciclina 0,1170,02 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 0,1380,017 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + doxiciclina 0,070,016
20 Ejemplo 3
Tratamiento con 4-hidroxiquinazolina (4-HQ) (inhibidor de PARP-1) (20 mg/kg de peso) y trans-resveratrol (0,4 mg/kg de peso) Desmielinización después de 5 semanas de tratamiento, determinada con MRI
CC/ tubo control
25 Sin tratar 0,60,15 Tratamiento con cuprizona 1,50,12 Tratamiento con cuprizona + 4-HQ 1,250,14 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 1,30,09 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + 4-HQ 0,70,11
30 Hidrocéfalo después de 5 semanas de tratamiento, determinado con MRI Razón vol, de cámara/cerebro Sin tratar 0,060,01 Tratamiento con cuprizona 0,1830,019 Tratamiento con cuprizona + 4-HQ 0,1220,03
35 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 0,1380,017 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + 4-HQ 0,0650,012
E09772865
28-04-2015
Ejemplo 4
Tratamiento con carboxamino-bencimidazol (Carb) (inhibidor de PARP-1) (2 mg/kg de peso) y trans-resveratrol (0,4 mg/kg de peso) Desmielinización después de 5 semanas de tratamiento, determinada con MRI
5 CC/tubo control Sin tratar 0,60,15 Tratamiento con cuprizona 1,50,12 Tratamiento con cuprizona + Carb 1,240,08 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 1,30,09
10 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + Carb 0,720,13
Hidrocéfalo después de 5 semanas de tratamiento, determinado con MRI Razón vol. de cámara/cerebro Sin tratar 0,060,01
15 Tratamiento con cuprizona 0,1830,019 Tratamiento con cuprizona + Carb 0,1180,05 Tratamiento con cuprizona + resveratrol 0,1380,017 Tratamiento con cuprizona + resveratrol + Carb 0,0630,010
Los resultados han indicado sinergia entre los dos agentes dado que el tratamiento de combinación dio por resultado 20 efectos significativamente mejores que la suma de los tratamientos separados.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Combinación de un inhibidor de PARP seleccionado del grupo de compuestos de tetraciclina, carboxamidobencimidazol y 4-hidroxi-quinazolina, con un compuesto que activa Akt quinasa seleccionado del grupo de compuestos de estrógeno y resveratrol, de empleo en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
    5 2.-La combinación de empleo según la reivindicación 1, donde el inhibidor de PARP y el compuesto que activa Akt quinasa se formulan en la misma unidad farmacéutica junto con excipientes utilizados generalmente en farmacia.
  2. 3.-La combinación de empleo según la reivindicación 1, donde el inhibidor de PARP y el compuesto que activa Akt quinasa se formulan en unidades farmacéuticas separadas junto con excipientes utilizados generalmente en farmacia, donde las unidades farmacéuticas que contienen los agentes activos diferentes se colocan en un kit y el kit
    10 contiene instrucciones para el régimen de dosificación.
  3. 4.-La combinación de empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de esclerosis múltiple, encefalomielitis y enfermedad de Parkinson, Alzheimer y Huntington.
  4. 5.- Composición farmacéutica, que contiene un inhibidor de PARP seleccionado del grupo de compuestos de
    15 tetraciclina, carboxamido-bencimidazol y 4-hidroxi-quinazolina. en combinación con un compuesto que activa Akt quinasa seleccionado del grupo de compuestos de estrógeno y resveratrol, junto con excipientes utilizados generalmente en farmacia.
    9
ES09772865.3T 2008-07-04 2009-07-01 Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt Active ES2535737T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0800414 2008-07-04
HU0800414A HUP0800414A2 (en) 2008-07-04 2008-07-04 Pharmaceutical combination
PCT/HU2009/000055 WO2010001186A1 (en) 2008-07-04 2009-07-01 Combination of a parp inhibitor and an akt kinase activating compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2535737T3 true ES2535737T3 (es) 2015-05-14

Family

ID=89988372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09772865.3T Active ES2535737T3 (es) 2008-07-04 2009-07-01 Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110098255A1 (es)
EP (1) EP2310051B1 (es)
CA (1) CA2729854C (es)
ES (1) ES2535737T3 (es)
HU (2) HUP0800414A2 (es)
WO (1) WO2010001186A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014049566A2 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Stellenbosch University Nutritional kit

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8784698A (en) * 1997-08-15 1999-03-08 Johns Hopkins University, The Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO2002020022A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurotherapeutics, Llc Method of treating neurologic disorders
WO2007038636A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 The Regents Of The University Of California Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerataive diseases and disorders
JP2005534650A (ja) * 2002-06-11 2005-11-17 ザ バーナム インスティテュート エリスロポイエチンおよびインスリン様増殖因子の神経保護的相乗作用
US20120016037A1 (en) * 2006-07-24 2012-01-19 Frank Toppo Method for prevention and treatment of Alzheimers

Also Published As

Publication number Publication date
EP2310051A1 (en) 2011-04-20
WO2010001186A1 (en) 2010-01-07
HUP0800414A2 (en) 2010-10-28
HUE025018T2 (en) 2016-04-28
EP2310051B1 (en) 2015-02-25
CA2729854C (en) 2013-09-03
US20110098255A1 (en) 2011-04-28
WO2010001186A4 (en) 2010-03-11
HU0800414D0 (en) 2008-08-28
CA2729854A1 (en) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Endoplasmic reticulum stress is involved in restraint stress-induced hippocampal apoptosis and cognitive impairments in rats
ES2935605T3 (es) Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas
Yu et al. Orientin alleviates cognitive deficits and oxidative stress in Aβ1–42-induced mouse model of Alzheimer's disease
ES2897453T3 (es) Aplicación de R-ketamina y sal de la misma como productos farmacéuticos
Soliman et al. The ameliorative impacts of Moringa oleifera leaf extract against oxidative stress and methotrexate-induced hepato-renal dysfunction
ES2728948T3 (es) Tratamiento de la inflamación cerebral usando Fenilacetato de L-Ornitina
Socała et al. Evaluation of the antidepressant-and anxiolytic-like activity of α-spinasterol, a plant derivative with TRPV1 antagonistic effects, in mice
WO2009112609A1 (es) Nuevos usos del 4-fenilbutirato de sodio (4 pba) y sus sales farmacéuticamente aceptables
Maynard et al. Carnosic acid improves outcome after repetitive mild traumatic brain injury
RU2002111355A (ru) Производные 5бета-сапогенина и псевдосапогенина и их применение при лечении деменции
Wang et al. Intracerebral administration of ultrasound-induced dissolution of lipid-coated GDNF microbubbles provides neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease
Zhang et al. Anthocyanins attenuate neuroinflammation through the suppression of MLK3 activation in a mouse model of perioperative neurocognitive disorders
ES2750839T3 (es) Composición farmacéutica para la prevención, tratamiento o retraso de la enfermedad de Alzheimer o demencia que contiene agente receptor acoplado a proteína G 19 como ingrediente activo
ES2535737T3 (es) Combinación de un inhibidor de PARP y un compuesto que activa la quinasa Akt
Teng et al. Dexmedetomidine improves cerebral ischemia-reperfusion injury in rats via extracellular signal-regulated kinase/cyclic adenosine monophosphate response element binding protein signaling pathway
ES2272689T3 (es) Dihidro-triterpenos en el tratamiento de infecciones virales, enfermedad cardiovascular, inflamacion, hipersensibilidad o dolor.
Upadhyay et al. Bidirectional Effect of Triphala on Modulating Gut‐Brain Axis to Improve Cognition in the Murine Model of Alzheimer's Disease
US8945632B2 (en) Methods and compositions for inhibiting the nuclear factor κB pathway
Nakai et al. Bangle (Zingiber purpureum) improves spatial learning, reduces deficits in memory, and promotes neurogenesis in the dentate gyrus of senescence-accelerated mouse P8
JP2018513204A (ja) 神経保護および神経変性の治療のための組成物および方法
ES2415581B2 (es) Compuestos potenciadores del aprendizaje.
Zonouz et al. The molecular mechanisms of ginkgo (Ginkgo biloba) activity in signaling pathways: A comprehensive review
ES2436666T3 (es) Extractos de plantas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
ES2641143T3 (es) Una composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y citidina-difosfocolina
ES2931104T3 (es) Uso de 2-fenil-6-(1H-imidazol-1-il)quinazolina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Alzheimer