ES2935605T3 - Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas - Google Patents
Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2935605T3 ES2935605T3 ES16786064T ES16786064T ES2935605T3 ES 2935605 T3 ES2935605 T3 ES 2935605T3 ES 16786064 T ES16786064 T ES 16786064T ES 16786064 T ES16786064 T ES 16786064T ES 2935605 T3 ES2935605 T3 ES 2935605T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salt
- cannabinoid
- acylethanolamine
- certain embodiments
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 164
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 title abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 103
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 98
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 96
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 14
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 9
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 8
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 8
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- AAXZFUQLLRMVOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-7-propylchromen-5-ol Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCC)=CC(O)=C21 AAXZFUQLLRMVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- -1 analgesic Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 3
- UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N Delta(9)-tetrahydrocannabinolic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C1O UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- YJYIDZLGVYOPGU-XNTDXEJSSA-N 2-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-5-propylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 YJYIDZLGVYOPGU-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromene Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N Cannabigerol monomethylether Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(OC)=C1 KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 206010010301 Confusion and disorientation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000013716 Motor tics Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000023655 Tic Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 2
- YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N cannabigeroldivarin Natural products CCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940041750 cesamet Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WVMKYAHQZYCCCX-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-n-(2-hydroxyethyl)docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenamide Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(=O)NCCO WVMKYAHQZYCCCX-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N Cannabichromene Natural products C1=C[C@](C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N Dihydrocannabichromen Natural products C1CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 102100033061 G-protein coupled receptor 55 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000871151 Homo sapiens G-protein coupled receptor 55 Proteins 0.000 description 1
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N N-(octadecanoyl)ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- IGHTZQUIFGUJTG-QSMXQIJUSA-N O1C2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2[C@H]2C(C)(C)[C@@H]3[C@H]2[C@@]1(C)CC3 Chemical compound O1C2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2[C@H]2C(C)(C)[C@@H]3[C@H]2[C@@]1(C)CC3 IGHTZQUIFGUJTG-QSMXQIJUSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000012341 Structural brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N cannabigerol Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002149 cannabinoid effect Effects 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- SVTKBAIRFMXQQF-UHFFFAOYSA-N cannabivarin Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 SVTKBAIRFMXQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000021703 chronic tic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000022041 growing teratoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009592 kidney function test Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cannabinoides y N-aciletanolaminas, y métodos para su uso en la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones tratables con cannabinoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas
Campo de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden tetrahidrocannabinol (THC) y N-palmitoiletanolamina (PEA) para su uso en la prevención o el tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de THC.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son una clase de diversos compuestos químicos que actúan sobre los receptores de cannabinoides en las células que reprimen la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los receptores de cannabinoides pertenecen a una clase de receptores de membrana celular bajo la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Como es típico de los receptores acoplados a la proteína G, los receptores de cannabinoides contienen siete dominios transmembrana. Actualmente hay dos subtipos conocidos de receptores de cannabinoides, denominados CBl y CB2, con evidencia creciente de más. El receptor CBl se expresa principalmente en el cerebro (sistema nervioso central), pero también en los pulmones, el hígado y los riñones. El receptor CB2 se expresa principalmente en el sistema inmunitario y en las células hematopoyéticas. Las secuencias de proteínas de los receptores CB1 y CB2 son aproximadamente un 44 % similares.
Los fitocannabinoides (aquellos derivados de la planta Canabis) incluyen, pero no se limitan a: tetrahidrocannabinol (THC), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabivarina (CBV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), cannabicromevarina (CBCV), cannabigerovarina (CBGV) y éter monometílico de cannabigerol (CBGM). La forma principal en que se diferencian los cannabinoides se basa en su grado de psicoactividad. Por ejemplo, no se sabe que CBG, CBC y CBD sean agentes psicológicamente activos, mientras que se sabe que THC, THCA, CBN y CBDL, junto con algunos otros cannabinoides, tienen diversos grados de psicoactividad.
El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide A9-tetrahidrocannabinol (THC), que es el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis. El THC tiene aproximadamente la misma afinidad por los receptores CBl y CB2, y posee actividades como agente psicoactivo, analgésico, relajante muscular, antiespasmódico, broncodilatador, neuroprotector, antioxidante y antipruriginoso.
El dronabinol es la denominación común internacional (INN) de un isómero puro de THC, (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol. El dronabinol sintetizado se comercializa como Marinol. Marinol ha sido aprobado por the U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la anorexia en pacientes con SIDA, así como para las náuseas y los vómitos refractarios de los pacientes que reciben quimioterapia. Un análogo del dronabinol, la nabilona, un fármaco de la Lista II con uso terapéutico como antiemético y como analgésico adjunto para el dolor neuropático, está disponible comercialmente en Canadá con el nombre comercial Cesamet. El Cesamet también recibió la aprobación de la FDA y comenzó a comercializarse en los EE. UU. en 2006.
El Sativex es el primer derivado natural de la planta de cannabis en obtener la aprobación total del mercado. El Sativex es un pulverizador bucal para el dolor neuropático, la espasticidad, la vejiga hiperactiva y otros síntomas derivados de la esclerosis múltiple (MS). Cada pulverizador proporciona una proporción de casi 1:1 de cannabidiol (CBD) a THC, con una dosis fija de 2.7 mg de THC y 2.5 mg de CBD.
El síndrome de Tourette (también llamado síndrome de Tourette, trastorno de Tourette, síndrome de Gilles de la Tourette, GTS o, más comúnmente, simplemente Tourette o TS) es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario que comienza en la niñez, caracterizado por múltiples tics físicos (motores) y al menos uno tic vocal (fónico). El síndrome de Tourette se define como parte de un espectro de trastornos de tics, que incluye tics provisionales, transitorios y persistentes (crónicos).
En el síndrome de Tourette, varios informes anecdóticos proporcionaron evidencia de que la marihuana podría ser eficaz no solo en la supresión de los tics, sino también en el tratamiento de los problemas de conducta asociados (Muller-Vahl KR, Behavioural Neurology, 2013, 27, 119-124). Actualmente solo hay dos ensayos controlados disponibles que investigan el efecto del THC en el tratamiento del TS, y en ambos estudios se pudo observar una reducción de los tics después del tratamiento con THC en comparación con el placebo. En el primer estudio, los pacientes adultos con TS fueron tratados con una dosis única de placebo o con 5, 7.5 o 10 mg de THC (Muller-Vahl KR et al., Pharmacopsychiatry, 2002; 35(2): 57-61). Usando la escala de autoevaluación Lista de síntomas del síndrome de Tourette (TSSL), se encontró una mejoría global significativa de los tics después del THC en comparación con el placebo (p = 0.015). Sin embargo, los datos se volvieron más sólidos al incluir solo a los pacientes que habían recibido 7.5 o 10.0 mg de THC, lo que sugiere que las dosis más altas son más eficaces. En el segundo estudio, los pacientes adultos con TS fueron tratados con placebo o con 2.5 mg de THC al día. La dosificación se aumentó en 2.5 mg cada cuatro días hasta la dosificación diana de 10 mg. Si un paciente no podía tolerar la dosis máxima, el medicamento se reducía hasta en 5.0 mg/día hasta alcanzar la dosis tolerada (Muller-Vahl KR et al, J. Clin. Psychiatry, 2003; 64(4): 459-65). El estudio constaba de 6 visitas (visita 1 = línea base, visitas 2-4 durante el tratamiento, visitas
5 y 6 después de la retirada). Usando the Global Clinical Impression Scale (GCIS), en las visitas 3 y 4, respectivamente, se encontró una diferencia significativa (p < 0.05) entre los grupos de THC y placebo.
Otras limitaciones y desventajas adicionales de los enfoques convencionales y tradicionales serán evidentes para un experto en la técnica, a través de la comparación de tales sistemas con algunos aspectos de la presente invención como se establece en el resto de la presente solicitud con referencia a los dibujos.
Las N-aciletanolaminas (NAE) son moléculas de señalización derivadas de lípidos. Se forman cuando uno de varios tipos de grupos acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina. Ejemplos de N- aciletanolaminas incluyen anandamida (la amida del ácido araquidónico (20:4 u>-6) y etanolamina), N-palmitoiletanolamina (la amida del ácido palmítico (16:0) y etanolamina), N-oleoiletanolamina (la amida del ácido oleico (18 :1) y etanolamina), N-estearoiletanolamina (la amida del ácido esteárico (18:0) y etanolamina) y N-Docosahexaenoiletanolamina (la amida del ácido docosahexaenoico (22:6) y etanolamina).
La palmitoiletanolamida (PEA, también conocida como N-(2-hidroxietil)hexadecanamida; hidroxietilpalmitamida; palmidrol; N-palmitoiletanolamina; y palmitiletanolamida) es una amida de ácido graso endógena, que pertenece a la clase de agonistas de factores nucleares. Se ha demostrado que la PEA se une a un receptor en el núcleo celular (un receptor nuclear) y ejerce una variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico y la inflamación. Los estudios han demostrado que la PEA interactúa con distintos receptores no CBl/CB2, lo que sugiere que la PEA usa un sistema de señalización endocannabinoide "paralelo" único. Este concepto fue respaldado además por evidencias crecientes de que la producción e inactivación de PEA pueden ocurrir independientemente de la producción e inactivación de AEA y 2-AG. Gran parte de los efectos biológicos de la PEA sobre las células se pueden atribuir a su afinidad por los PPAR (particularmente PPAR-a y PPAR-y). Se demostró que la PEA tiene afinidad con los receptores acoplados a G de tipo cannabinoide GPR55 y GPR119, así como con el receptor potencial transitorio vaniloide tipo 1 (TRPV1). Se ha demostrado que la PEA tiene propiedades antiinflamatorias, antinociceptivas, neuroprotectoras y anticonvulsivas.
Primero se describe por S. Ben-Shabat et al. (Eur. J. Pharmacol., 1998, Vol. 353(1), pages 23-31), el concepto del "efecto séquito" es que los cannabinoides de las plantas actúan juntos, o poseen sinergia, y afectan al cuerpo en un mecanismo similar al propio sistema endocannabinoide del cuerpo. Esta teoría sirve como base para una idea algo controvertida dentro de la farmacología, que en ciertos casos las extracciones de plantas completas sirven como mejores agentes terapéuticos que las extracciones individuales de cannabinoides. La teoría del "efecto séquito" se ha ampliado en los últimos tiempos por Wagner and Ulrich-Merzenich (Phytomedicine, 2009, Vol. 16(2-3), pages 97-110), quienes definen los cuatro mecanismos básicos de la sinergia del extracto de toda la planta de la siguiente manera: (a) capacidad para afectar múltiples objetivos dentro del cuerpo, (b) capacidad para mejorar la absorción de ingredientes activos, (c) capacidad para superar los mecanismos de defensa bacterianos y (d) capacidad para minimizar los efectos secundarios adversos.
Rahimi et al (Neuroscience, vol. 290, pages 279-287) han investigado la interacción entre cannabidiol y PEA en un modelo experimental de esclerosis múltiple en ratones. Coppola et al (Medical Hypotheses, vol. 81, pages 619-622) han investigado la hipótesis de que la PEA tiene efectos antideseo en pacientes dependientes de cannabis. Un comunicado de prensa de Prismic Pharmaceuticals (publicado el 15 de febrero de 2015) divulga que la PEA puede exhibir un efecto sinérgico cuando se administra en combinación con otros fármacos. Muller-Vahl et al (Neuropsychopharmacology, vol. 28, pages 384-388) han investigado el tratamiento del síndrome de Tourette con THC.
Persiste la necesidad en el campo de la terapia con cannabinoides de combinaciones farmacéuticas de cannabinoides y otros agentes capaces de aumentar la potencia, disminuir las dosificaciones terapéuticas, reducir los efectos secundarios y/o prolongar la ventana terapéutica de los cannabinoides, particularmente el THC, en humanos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso como se define en las reivindicaciones que comprenden combinaciones beneficiosas de cannabinoides y N-aciletanolaminas.
La provisión de tales combinaciones proporciona grandes beneficios sobre otras composiciones y métodos que usan cannabinoides solos. Por ejemplo, las composiciones para su uso proporcionadas en este documento potencian el efecto terapéutico de los cannabinoides recetados, lo que puede traducirse clínicamente en un resultado terapéutico más beneficioso o en el uso de dosificaciones más bajas de cannabinoides para obtener un resultado terapéutico predeterminado. Las composiciones para su uso proporcionadas en este documento eliminan ventajosamente o minimizan sustancialmente los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la absorción de THC en pacientes a los que se les receta cannabis. En otras palabras, según los principios de la presente invención, la ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) del cannabinoide, es decir, el intervalo de dosificaciones de cannabinoides que pueden tratar la enfermedad de manera eficaz sin tener efectos tóxicos se amplía con las combinaciones proporcionadas en este documento.
La presente invención se basa, en parte, en los sorprendentes hallazgos de que las combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas pudieron prevenir o mejorar una variedad de efectos secundarios asociados con el consumo de
cannabinoides en un modelo in vivo, y que estas combinaciones fueron capaces de aumentar aún más el efecto de los cannabinoides como agentes analgésicos. Sin vincularse a ninguna teoría o mecanismo, se plantea la hipótesis de que la administración conjunta de cannabinoides y N-aciletanolaminas aumenta la potencia de los cannabinoides al tiempo que disminuye sus efectos secundarios relacionados, un fenómeno anteriormente denominado "efecto séquito".
La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica para su uso como se define en las reivindicaciones que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un cannabinoide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es entre aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:2000.
En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:0.2 y aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:0.5 y aproximadamente 1:2. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:1800. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:25 y aproximadamente 1:450. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:100. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:50. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:100. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5-10 mg de cannabinoide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg de cannabinoide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
El al menos un cannabinoide es THC o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, el cannabinoide consiste en THC.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
La N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina consiste en PEA.
La mezcla comprende THC o una sal del mismo y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en THC o una sal del mismo y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende THC y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en THC y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 0.5-10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 200-1800 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en THC y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 2.5-10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 250-1000 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7.5 mg o aproximadamente 10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg o aproximadamente 1000 mg de PEA o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración sistémica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, por inhalación, tópica, rectal, vaginal, parenteral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral, mucosa oral, nasal o sublingual. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para la administración en la mucosa oral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración nasal. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración sublingual.
La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una unidad de dosificación que comprende o consiste en la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación consiste en la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un gel, un polvo o un pulverizador. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se
formula como un gel. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un polvo. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un pulverizador.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica o una unidad de dosificación como se describe anteriormente para su uso en un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de tetrahidrocannabinol.
En determinadas realizaciones, el efecto secundario es un aumento del apetito. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es el aumento de peso corporal. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es aumento del apetito y aumento de peso corporal. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la confusión. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la desorientación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es confusión y desorientación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la ansiedad.
El efecto secundario está asociado con el consumo de THC.
En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina aumenta la potencia terapéutica del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina disminuye la dosificación terapéutica requerida del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. La N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina amplía la ventana terapéutica del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma aumenta la potencia terapéutica del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma disminuye la dosis terapéutica requerida del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. La PEA o la sal de la misma reduce al menos uno de los efectos secundarios del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma agota la ventana terapéutica del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma.
La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de cannabinoides en un sujeto humano que lo necesite, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en el que la relación molar entre el cannabinoide administrado y la N-aciletanolamina es entre aproximadamente 1:0.2 y aproximadamente 1:2000, previniendo o tratando así el al menos un efecto secundario.
El cannabinoide y la N-aciletanolamina están comprendidos en la misma composición farmacéutica.
En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite tres veces al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite dos veces al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada dos días. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada tres días.
Realizaciones adicionales y el alcance completo de la aplicabilidad de la presente invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada que se proporciona a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A y 1B son gráficos de barras que ilustran los promedios de diferentes grupos de aumento de peso corporal durante el estudio.
La figura 2 es un gráfico de barras que ilustra los promedios de diferentes grupos de la velocidad del animal durante la evaluación en una prueba de campo abierto.
La figura 3 es un gráfico de barras que ilustra los promedios de diferentes grupos del tiempo total pasado en el centro de una arena durante la evaluación en una prueba de campo abierto.
Las figuras 4A y 4B son gráficos de barras que ilustran promedios de diferentes grupos de latencia para responder en una prueba de pellizco de cola.
Descripción detallada de la invención
El cannabis se ha usado con fines médicos en muchas culturas durante cientos de años, en particular, para el tratamiento del dolor, los espasmos, el asma, el insomnio, la depresión y la pérdida de apetito. En la década de 1960,
se determinó la estructura química exacta del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente psicoactivo del cannabis sativa. La investigación sobre el uso médico de los cannabinoides se estimuló aún más cuando quedó claro que los cannabinoides actúan a través de receptores específicos: Los receptores CB1 que se encuentran predominantemente en el sistema nervioso central y los receptores CB2 que se expresan principalmente en los tejidos inmunitarios. Hoy en día, en muchos países, el cannabinoide THC y el extracto de cannabis nabiximol que contiene THC y CBD están aprobados para su uso clínico para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer, la anorexia en el VIH/SIDA y la espasticidad en la esclerosis múltiple. Existe evidencia sustancial de que los cannabinoides también son eficaces en el tratamiento de otras afecciones, tales como el dolor neuropático, los espasmos y los trastornos del movimiento (Muller-Vahl KR, Behavioural Neurology, 2013, 27, 119 124). Sin embargo, también se ha encontrado en ensayos clínicos controlados que, si bien las dosificaciones más altas de THC (7.5-10 mg/día) son más eficaces que las dosificaciones más bajas (Muller-Vahl KR et al., Pharmacopsychiatry, 2002; 35(2): 57-61), algunos de los pacientes no pudieron tolerar la dosis máxima, y la absorción de THC se redujo hasta en 5.0 mg/día hasta alcanzar la dosis tolerada (Muller-Vahl KR et al, J. Clin. Psychiatry, 2003; 64(4): 459- 65).
Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención, en las que los cannabinoides se combinan con N-aciletanolaminas, eliminan esta dicotomía adversa inherente entre la eficacia terapéutica y la tolerabilidad al potenciar el efecto terapéutico de los cannabinoides prescritos, lo que se traduce clínicamente en un resultado terapéutico más beneficioso o al uso de dosificaciones más bajas de cannabinoides para obtener un resultado terapéutico predeterminado. Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención eliminan ventajosamente o minimizan sustancialmente los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la absorción de cannabinoides en pacientes a los que se les receta cannabis. Según los principios de la presente invención, la ventana terapéutica de los cannabinoides se expande mediante las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en este documento de manera que (a) las dosificaciones estándar de THC, por ejemplo, en el intervalo de 5-10 mg de THC al día se toleran mejor debido a la reducción de los efectos secundarios, y (b) las dosificaciones estándar de THC se pueden reducir notablemente sin comprometer su eficacia terapéutica o la salud del paciente debido a la mayor eficacia del THC.
La presente invención divulga que los compuestos de N-aciletanolamina exhiben un efecto controlado de cannabinoides. El término "controlado de cannabinoides" como se usa en este documento se refiere a la habilitación del uso de dosificaciones bajas de cannabinoides en casos en los que por lo general se requieren dosificaciones medias o altas de cannabinoides. Los compuestos de cannabinoides y N-aciletanolamina según la presente invención incluyen formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidos isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos, así como mezclas racémicas.
La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica para su uso como se define en las reivindicaciones que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un cannabinoide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma.
La presente invención proporciona, en otro aspecto, una composición farmacéutica para su uso como se define en las reivindicaciones que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un cannabinoide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en el que la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es entre aproximadamente 1:0.2 y aproximadamente 1:2000.
Como se usa en este documento, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de los agentes activos descritos en este documento con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes fisiológicamente apropiados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Como se usa en este documento, la frase "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, un excipiente o un diluyente que no provoca una irritación significativa en un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Bajo estas frases se incluye un adyuvante.
El término "excipiente", como se usa en este documento, se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un ingrediente activo. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites tales como aceites vegetales o aceites de pescado y polietilenglicoles.
El término "portador", como se usa en este documento, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites. El agua o las soluciones salinas en solución acuosa y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferiblemente como portadores, particularmente para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin, 18th Edition.
La frase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y por lo general no producen una toxicidad alérgica o similar cuando se administran a un individuo. Preferiblemente, y particularmente cuando una formulación se usa en seres humanos, el término "farmacéuticamente aceptable" puede significar aprobado por una agencia reguladora (por ejemplo, the
U.S. Food and Drug Agency) o enumerado en una farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales (por ejemplo, Farmacopea de los Estados Unidos).
El término "cannabinoide", como se usa en este documento, generalmente se refiere a una clase de diversos compuestos químicos que actúan sobre los receptores de cannabinoides en las células que reprimen la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los ligandos para estas proteínas receptoras incluyen los endocannabinoides (producidos naturalmente en el cuerpo por humanos y animales), los fitocannabinoides (que se encuentran en el cannabis y algunas otras plantas) y los cannabinoides sintéticos (fabricados artificialmente). Hay al menos 85 cannabinoides diferentes aislados del cannabis, que exhiben efectos variados (El-Alfy et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2010, Vol. 95(4), pages 434-442).
El término "N-aciletanolamina", tal como se usa en este documento, generalmente se refiere a un tipo de amida de ácido graso, moléculas de señalización derivadas de lípidos, formadas cuando uno de varios tipos de grupos acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina. Estas amidas pueden formarse conceptualmente a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida usa una fosfolipasa D específica para escindir la unidad de fosfolípidos de las N-acilfosfatidiletanolaminas. Los sufijos -amina y -amida en estos nombres se refieren cada uno al átomo de nitrógeno único de la etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en etanolamina porque se considera como un nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos se pueden encontrar con ya sea "amida" o "amina" en la presente solicitud. El término "etanolamina" se usa en sentido genérico y pretende incluir monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y mezclas de los mismos.
El término "derivado", como se usa en este documento, significa un compuesto cuya estructura central es igual o muy parecida a la de un compuesto de N-aciletanolamina, pero que tiene una modificación química o física, tal como grupos laterales diferentes o adicionales.
El término "sal" como se usa en este documento se refiere a cualquier forma de un ingrediente activo en el que el ingrediente activo asume una forma iónica y se acopla a un contraión (un catión o un anión) o está en solución. Esto también incluye complejos del ingrediente activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que forman complejos por interacción iónica.
En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:0.2 y aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:0.22 a aproximadamente 1:4.5, aproximadamente 1:0.25 a aproximadamente 1:4, entre aproximadamente 1:0.28 a aproximadamente 1:3.5, entre aproximadamente 1:0.33 a aproximadamente 1:3, entre aproximadamente 1:0.4 a aproximadamente 1:2.5, entre aproximadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:2 o aproximadamente 1:1. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:1800. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:16 y aproximadamente 1:1700, aproximadamente 1:17 y aproximadamente 1:1600, aproximadamente 1:18 y aproximadamente 1:1500, aproximadamente 1:19 y aproximadamente 1:1400, aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:1300, aproximadamente 1:21 y aproximadamente 1:1200, aproximadamente 1:22 y aproximadamente 1:1100, aproximadamente 1:23 y aproximadamente 1:1000, aproximadamente 1:24 y aproximadamente 1:900, aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:800, aproximadamente 1:16 y aproximadamente 1:700, aproximadamente 1:17 y aproximadamente 1:600, aproximadamente 1:18 y aproximadamente 1:500, aproximadamente 1:19 y aproximadamente 1:490, aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:480, aproximadamente 1:21 y aproximadamente 1:470, o aproximadamente 1:22 y aproximadamente 1:460. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:25 y aproximadamente 1:450. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:500, aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:450, aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:400, aproximadamente 1:25 y aproximadamente 1:350, aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:300, aproximadamente 1:35 y aproximadamente 1:250, aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:200, o aproximadamente 1:45 y aproximadamente 1:150. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:100. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:10. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:20. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:30. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:40. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:50. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:60. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de
aproximadamente 1:70. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:80. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:90. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:100. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:110. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:120. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:130. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:140. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:150. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:160. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:170. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:180. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:190. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:200. En determinadas realizaciones, la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es al menos aproximadamente 1:10, al menos aproximadamente 1:20, al menos aproximadamente 1:30, al menos aproximadamente 1:40, al menos aproximadamente 1:50, al menos aproximadamente 1:60, al menos aproximadamente 1:70, al menos aproximadamente 1:80, al menos aproximadamente 1:90 o al menos aproximadamente 1:100. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5-10 mg cannabinoide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1-9.5 mg, aproximadamente 1.5-9 mg, aproximadamente 2-8.5 mg, aproximadamente 2.5-8 mg, aproximadamente 3-7.5 mg, aproximadamente 3.5-7 mg, aproximadamente 4-6.5 mg, aproximadamente 4.5-6 mg o aproximadamente 5-5.5 mg cannabinoide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5.5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8.5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9.5 mg o aproximadamente 10 mg cannabinoide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 0.5 mg, menos de aproximadamente 1 mg, menos de aproximadamente 1.5 mg, menos de aproximadamente 2 mg, menos de aproximadamente 2.5 mg, menos de aproximadamente 3 mg, menos de aproximadamente 3.5 mg, menos de aproximadamente 4 mg, menos de aproximadamente 4.5 mg, menos de aproximadamente 5 mg, menos de aproximadamente 5.5 mg, menos de aproximadamente 6 mg, menos de aproximadamente 6.5 mg, menos de aproximadamente 7 mg, menos de aproximadamente 7.5 mg, menos de aproximadamente 8 mg, menos de aproximadamente 8.5 mg, menos de aproximadamente 9 mg, menos de aproximadamente 9.5 mg o aproximadamente 10 mg cannabinoide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 8.5 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 9 mg o aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 9.5 mg cannabinoide o una sal del mismo Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
El al menos un cannabinoide es THC o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, el al menos un cannabinoide consiste en THC.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250-1550 mg, aproximadamente 300-1200 mg, aproximadamente 350-950 mg, aproximadamente 400-700 mg, aproximadamente 450-600 mg o aproximadamente 500-550 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 250 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 350 mg, al menos aproximadamente 400, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos
aproximadamente 850 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 950 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1150 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1250 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1350 mg, al menos aproximadamente 1400 mg, al menos aproximadamente 1450 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1550 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos aproximadamente 1650 mg, al menos aproximadamente 1700 mg, al menos aproximadamente 1750 mg o al menos aproximadamente 1800 mg N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg o aproximadamente 1800 mg N-aciletanolamina o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
La N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina consiste en PEA.
La mezcla comprende THC o una sal del mismo y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en THC o una sal del mismo y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende THC y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en THC y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 1-9.5 mg, aproximadamente 1.5-9 mg, aproximadamente 2-8.5 mg, aproximadamente 2.5-8 mg, aproximadamente 3-7.5 mg, aproximadamente 3.5-7 mg, aproximadamente 4-6.5 mg, aproximadamente 4.5-6 mg o aproximadamente 5-5.5 mg THC o una sal del mismo y aproximadamente 250-1550 mg, aproximadamente 300-1200 mg, aproximadamente 350-950 mg, aproximadamente 400-700 mg, aproximadamente 450-600 mg o aproximadamente 500-550 mg PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5.5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8.5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9.5 mg o aproximadamente 10 mg THC o una sal del mismo y al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 250 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 350 mg, al menos aproximadamente 400, al menos aproximadamente 450 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 850 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 950 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1150 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1250 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1350 mg, al menos aproximadamente 1400 mg, al menos aproximadamente 1450 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1550 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos aproximadamente 1650 mg, al menos aproximadamente 1700 mg, al menos aproximadamente 1750 mg o al menos aproximadamente 1800 mg PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5.5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8.5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9.5 mg o 10 aproximadamente mg THC o una sal del mismo y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg o aproximadamente 1800 mg PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 0.5-10 mg THC o una sal del mismo y aproximadamente 200-1800 mg PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 2.5-10 mg THC o una sal del mismo y aproximadamente 250-1000 mg PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 2.5 mg,
aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7.5 mg o aproximadamente 10 mg THC o una sal del mismo y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg o aproximadamente 1000 mg PEA o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración sistémica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, por inhalación, tópica, rectal, vaginal, parenteral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral, mucosa oral, nasal o sublingual. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para la administración en la mucosa oral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración nasal. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración sublingual.
Las técnicas para la formulación y administración de fármacos son bien conocidas en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular la composición farmacéutica como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente. Las preparaciones farmacológicas para su uso oral se pueden realizar usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los auxiliares apropiados según se desee, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbometilcelulosa sódica; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tales como alginato sódico.
El término "administración oral" se refiere a cualquier método de administración en el que un agente activo puede administrarse tragando, masticando, chupando o bebiendo una forma de dosificación oral. Los ejemplos de formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos convencionales, comprimidos multicapa, cápsulas, comprimidos oblongos, etc., que no liberan sustancialmente el fármaco en la boca o en la cavidad oral.
Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos apropiados. Para ello, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes apropiados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas selladas rígidas o blandas hechas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones apropiadas para la vía de administración elegida. Para la administración bucal y sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para deshacer en la boca formulados de manera convencional o en portadores adhesivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, una solución a base de agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para su uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el propósito pretendido. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de ingredientes activos eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o efectos secundarios de una enfermedad o trastorno, o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en este documento. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla" significa una cantidad de al menos dos ingredientes activos, en la que cada uno de los ingredientes activos puede no estar en una cantidad terapéuticamente eficaz de forma independiente o en la que ambos ingredientes activos pueden no estar en una cantidad terapéuticamente eficaz, la mezcla es, no obstante, eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas
o efectos secundarios de una enfermedad o trastorno, o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. El término "mezcla", como se usa en este documento, se refiere a una combinación no covalente de dos moléculas.
Para cualquier preparación usada en los métodos de la invención, la dosificación o la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro, in vivo y de cultivo celular. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr una concentración o título deseado. Tal información se puede usar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, que incluyen: el método de administración, la enfermedad que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad, si la enfermedad que se va a tratar o prevenir, y la edad, el peso y la salud de la persona que se va a tratar. Además, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un tratamiento) sobre un paciente en particular puede afectar la dosificación usada. Es posible que no se requiera una dosificación diaria continua; un régimen terapéutico puede requerir ciclos, durante los cuales no se administra un fármaco, o se puede proporcionar terapia según sea necesario durante los períodos de empeoramiento agudo de la enfermedad. Es posible que se requiera o no un aumento de la dosificación; un régimen terapéutico puede requerir una reducción en la dosificación del medicamento. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los ingredientes activos descritos en este documento pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar in vitro, en cultivos celulares o animales de experimentación. Los datos obtenidos de estos ensayos in vitro y de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificación para su uso en humanos. La dosificación puede variar según la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada. La fórmula exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista de la condición del paciente (Véase, por ejemplo, Fingl, E. et al. (1975), "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1, p. 1). Dependiendo de la gravedad y la capacidad de respuesta de la condición que se va a tratar, la dosificación puede ser de una única o una pluralidad de administraciones, con un curso de tratamiento que dura desde varios días hasta varias semanas, o hasta que se logra la curación o se logra la disminución del estado de la enfermedad. .
La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una unidad de dosificación que comprende o consiste en la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación consiste en la composición farmacéutica para su uso como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un gel, un polvo o un pulverizador. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un gel. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un polvo. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un pulverizador.
El término "tratar", como se usa en este documento, incluye, pero no se limita a, uno cualquiera o más de los siguientes: anular, mejorar, inhibir, atenuar, bloquear, suprimir, reducir, retrasar, detener, aliviar o prevenir uno o más síntomas. o efectos secundarios de las enfermedades o condiciones de la invención.
El término "agudo" se refiere a una afección con un curso grave y relativamente corto.
El término "crónico" como se usa en este documento significa que la duración de las enfermedades o condiciones de la invención puede ser de semanas, meses o posiblemente años. La intensidad de las enfermedades o condiciones puede diferenciarse según diversas condiciones tales como la edad del paciente, la temperatura, la estación, el tipo de enfermedad, etc.
En determinadas realizaciones, la potencia terapéutica de la composición farmacéutica aumenta en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la dosificación terapéutica requerida del cannabinoide en la composición farmacéutica se reduce en comparación con la dosificación terapéutica requerida del cannabinoide en una composición farmacéutica similar sin la N-aciletanolamina. Al menos uno de los efectos secundarios del cannabinoide en la composición farmacéutica se reduce mediante el uso de la composición farmacéutica en comparación con el mismo efecto secundario al usar una composición farmacéutica similar sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la ventana terapéutica del cannabinoide en la composición farmacéutica se amplía en comparación con la ventana terapéutica del cannabinoide en una composición farmacéutica similar sin la N-aciletanolamina.
En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina aumenta la potencia terapéutica del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina disminuye la dosificación terapéutica requerida del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. La N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina amplía la ventana terapéutica del cannabinoide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma aumenta la potencia terapéutica del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma disminuye la dosificación terapéutica requerida del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. La PEA o la sal de la misma reduce al menos uno de los efectos
secundarios del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma. En determinadas realizaciones, la PEA o la sal de la misma agota la ventana terapéutica del THC o la sal del mismo en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o la sal de la misma.
La frase "N-aciletanolamina aumenta la potencia terapéutica del cannabinoide", como se usa en este documento, se refiere al efecto terapéutico significativamente mejorado del cannabinoide cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con el efecto terapéutico del cannabinoide cuando se administra sin la N-aciletanolamina. .
La frase "N-aciletanolamina disminuye la dosificación terapéutica requerida del cannabinoide", como se usa en este documento, se refiere a la dosificación significativamente más baja requerida para lograr un determinado efecto terapéutico del cannabinoide cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con la dosificación requerida de N-aciletanolamina. para lograr el mismo efecto terapéutico cuando el cannabinoide se administra sin la N-aciletanolamina.
La frase "N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del cannabinoide", como se usa en este documento, se refiere a la gravedad significativamente menor de al menos uno de los efectos secundarios del cannabinoide cuando el cannabinoide se administra con una N-aciletanolamina, en comparación a la gravedad del mismo efecto secundario cuando el cannabinoide se administra sin la N-aciletanolamina.
La frase "N-aciletanolamina prolonga la ventana terapéutica del cannabinoide", como se usa en este documento, se refiere al período significativamente más largo en el que el cannabinoide tiene un efecto terapéutico cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con el período en el que el cannabinoide tiene un efecto terapéutico cuando se administra sin la N-aciletanolamina.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica o una unidad de dosificación como se describe anteriormente para su uso en un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de cannabinoides.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica o una unidad de dosificación como se describe anteriormente para su uso en un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de cannabinoides comprende el cannabinoide y la N-aciletanolamina en una relación molar entre aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:5.
Los efectos principales del cannabis son causados por los compuestos químicos de la planta, incluidos los cannabinoides, tales como el tetrahidrocannabinol (THC). El cannabis tiene efectos psicológicos y fisiológicos en el cuerpo humano. El consumo de cannabinoides puede provocar efectos a corto y/o largo plazo. Los efectos a corto plazo, que generalmente oscilan entre 10 minutos y 8 horas, incluyen, pero no se limitan a, efectos psicoactivos (conocidos como "subidón") y efectos somáticos, como aumento del ritmo cardíaco, sequedad de boca, congestión de la conjuntiva vasos sanguíneos (enrojecimiento de los ojos), reducción de la presión intraocular, relajación muscular y sensación de manos y pies fríos o calientes. Los efectos a largo plazo incluyen, pero no se limitan a, riesgo de deterioro cognitivo irreversible, ansiedad, esquizofrenia y depresión. El "trastorno por consumo" de cannabis se define como un diagnóstico médico en la quinta revisión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5).
En determinadas realizaciones, el efecto secundario es un aumento del apetito. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es el aumento de peso corporal. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es aumento del apetito y aumento de peso corporal. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la confusión. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la desorientación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es confusión y desorientación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la ansiedad.
La presente invención proporciona un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de cannabinoides en un sujeto humano que lo necesite, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, previniendo o tratando así el al menos un efecto secundario.
La presente invención proporciona un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de cannabinoides en un sujeto humano que lo necesite, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el cannabinoide administrado y la N-aciletanolamina es de aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:2000, previniendo o tratando así el al menos un efecto secundario.
El cannabinoide y la N-aciletanolamina están comprendidos en la misma composición farmacéutica.
En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, se repite la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del
cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite tres veces al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite dos veces al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez al día. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada dos días. En determinadas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada tres días.
El término "aproximadamente", como se usa en este documento en relación con un valor, una pluralidad de valores o un intervalo de valores definido por los valores más bajo y más alto, significa un valor que es un 10 % más bajo y/o más alto que el valor correspondiente, una pluralidad de valores o intervalo de valores. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 1" significa "0.9 a 1.1", la frase "aproximadamente 1 o 2" significa "0.9 a 1.1 o 1.8 a 2.2" y la frase "aproximadamente 1 a aproximadamente 2" significa "0.9 a 2.2 ".
Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a determinadas realizaciones, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios y se pueden sustituir los equivalentes sin apartarse del alcance de la presente invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación o material particular a las enseñanzas de la presente invención sin salirse de su alcance. Por lo tanto, se pretende que la presente invención no se limite a la realización particular divulgada, sino que la presente invención incluirá todas las realizaciones que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente algunas realizaciones de la invención. Sin embargo, de ninguna manera deben interpretarse como limitantes del amplio alcance de la invención.
Ejemplos
Materiales y métodos
Formulación de THC para dosis de 50 y 12.5 mg/kg - El THC llegó a una concentración del 16.7 % (Dronabinol) en el aceite de sésamo. El THC se diluyó en una proporción de 1:1:18 de mezcla de etanol:cremophor:solución salina. Para lograr una concentración de 5 mg/ml al 100 % de la dosis, se mezclaron 200 j l con 325 |j¡ de etanol, con 325 j l de cremophor y se diluyeron en 5850 j l de solución salina. La misma mezcla se diluyó x4 con 1.3 ml de etanol, 1.3 ml de cremophor y 23.4 ml de solución salina para lograr una concentración de 1.25 mg/ml. Las formulaciones se prepararon dos veces, una para la prueba de campo abierto y otra para la prueba de pellizco de cola.
Formulación de PEA para dosis de 25 mg/kg - La PEA se preparó a una concentración de 5 mg/ml disolviendo 30 mg de PEA en 6 ml de una mezcla de etanol:cremophor:solución salina en una proporción de 1:1:18. Para preparar 2.5 mg/ml de PEA se diluyeron 4 ml de la mezcla anterior con 4 ml de mezcla etanol:cremophor:solución salina en proporción 1:1:18. Las formulaciones se prepararon dos veces, una para la prueba de campo abierto y otra para la prueba de pellizco de cola.
Animales - Ratones, cepa ICR, macho, 8 semanas de edad al inicio del estudio. El peso corporal promedio de los animales al inicio del estudio estuvo en el intervalo de 31.97 ± 1.61 g. El peso mínimo y máximo en cada grupo no superó el ± 20 % del peso medio del grupo. Los animales se asignaron aleatoriamente a jaulas individuales el día de la recepción. Los animales se aclimataron durante siete a nueve días.
Tabla 1 - Asignación de grupos
El elemento de prueba se administró IP a un volumen de dosis de 10 ml/kg según las dosis de la tabla 1. La dosificación se realizó 15 minutos antes de cada una de las pruebas de comportamiento.
Tabla 2 - Dosis equivalentes en humanos/murinos
Las pruebas de campo abierto (OF) se realizaron de la siguiente manera - Quince minutos después de la administración del artículo/portador de prueba, los ratones se colocaron en el centro de una caja de campo abierto (43 x 43 x 40 cm) entre las 9 am y las 5 pm. A cada lado de la caja de campo abierto, dos marcos colocados a 2 y 5 cm de altura con 16 haces de fotocélulas por lado aseguran la detección del movimiento. El ordenador definió líneas de cuadrícula que dividían el campo abierto en dos compartimentos: margen y centro. Se registraron varias variables durante una sesión de 15 minutos de actividad espontánea, entre ellas: tiempo de desplazamiento, distancia recorrida, tiempo de permanencia y número de visitas al compartimento central.
Las pruebas de pellizco de cola se realizaron de la siguiente manera, según el método de Haffner modificado (como se muestra en Takagi et al., Jpn. J. Pharmacol., 1966, 16, Pages 287-294) - Los ratones se probaron previamente pellizcando la base de la cola con un clip de arteria (1.5 mm de ancho, fuerza constante), y solo los ratones que mostraron una respuesta nociceptiva, tal como morder el clip o vocalizar en 2 segundos, se usaron para los experimentos. Cuando los ratones no mostraron los comportamientos antes mencionados hasta 6 segundos después del pellizco, el efecto antinociceptivo se consideró positivo. Para evitar daños en los tejidos, los estímulos de presión no se aplicaron durante más de 10 segundos. Después de los tratamientos farmacológicos, la respuesta nociceptiva en la prueba del pellizco de la cola se midió a intervalos variables.
Análisis estadístico - Los resultados numéricos se dieron como medias ± error estándar de la media. Los resultados se sometieron a una prueba T o ANOVA de dos vías, seguido de un análisis de contraste post-hoc de Bonferroni entre los grupos cuando correspondía. Se consideró significativa una probabilidad inferior al 5 % (p < 0.05).
Ejemplo 1. Aumento de peso corporal.
Se observó aumento de peso corporal (BW) en todos los grupos a lo largo del estudio. La ganancia de peso corporal se redujo significativamente (p<0.01) en el grupo 4M y aumentó (p<0.05) en el grupo 3M en comparación con el grupo 1M. Los promedios de grupo como cambio porcentual de BW (±SEM) desde la llegada a lo largo del estudio se presentan en la figura 1.
Los datos presentados en las figuras 1A e IB demuestran el aumento de peso característico comúnmente asociado con la absorción de cannabinoides (2M y 3M frente a 1M, respectivamente) y la prevención o reducción de este efecto secundario adverso con la administración conjunta de N-aciletanolaminas (4M y 3M frente a 5M, respectivamente).
Ejemplo 2. Velocidad de los animales.
La velocidad animal promedio, asociada en ratones con movimiento incontrolado, se calculó dividiendo la distancia total recorrida (cm) por cada animal por el tiempo total de movimiento (s) durante una sesión de 15 minutos en una
prueba de campo abierto. El THC a 50 mg/kg aumentó significativamente la velocidad en comparación con el control (2M frente a 1M), mientras que el THC a 12.5 mg/kg (3M) no tuvo ningún efecto. PEA en combinación con THC a 50 mg/kg (4M) solo afectó moderadamente la velocidad (4M), mientras que PEA en combinación con THC a 12.5 mg/kg (5M) redujo significativamente la velocidad. De particular interés, solo el grupo 2M, pero no el grupo 4M, demostró un aumento significativo del nivel de movimiento incontrolado. De otro interés particular, solo el grupo 5M, pero no el grupo 3M, demostró un nivel significativamente reducido de movimiento incontrolado. Juntos, los datos presentados en la figura 2 demuestran que la administración conjunta de N-aciletanolaminas, además de la absorción de cannabinoides, puede prevenir o reducir significativamente el movimiento incontrolado en ratones. Esta capacidad es equivalente a prevenir o minimizar los efectos secundarios adversos en humanos comúnmente asociados con el consumo de cannabinoides, tales como confusión y/o desorientación (Metrik J. et al, J. Cogn. Psychother., 2011, pages 1-18).
Ejemplo 3. Tiempo pasado en el centro de una arena.
El tiempo total pasado en el centro de una arena, que es una medida de la ansiedad, se evaluó durante una sesión de 15 minutos en la prueba de campo abierto. El THC a 50 mg/kg (2M) había disminuido el tiempo pasado en el centro, mientras que PEA combinado con THC a 50 mg/kg (4M) había aumentado el tiempo pasado en el centro. Los datos presentados en la figura 3 demuestran que la administración conjunta de N-aciletanolaminas, además de la absorción de cannabinoides, puede prevenir o reducir la ansiedad, otro efecto secundario adverso en humanos comúnmente asociado con la absorción de cannabinoides.
Ejemplo 4. Prueba de pellizco de cola.
La prueba de pellizco de cola se realizó 15 minutos después de la administración del elemento de prueba indicado. Se aplicó presión en la base de la cola durante no más de 10 segundos. La latencia para responder en el grupo tratado con dosis altas de THC (2M) fue mayor en comparación con el control, como se puede ver en la figura 4A. La adición de PEA a la dosis alta de THC mejoró significativamente el tiempo de latencia de la dosis alta de THC (4M). De particular interés, 15 minutos después de la administración, solo el grupo 4M exhibió un efecto analgésico, lo que atestigua el potencial de la combinación de N-aciletanolaminas y cannabinoides para lograr un efecto analgésico casi inmediato. Como se muestra en la figura 4A, la combinación de N-aciletanolaminas y cannabinoides es particularmente potente 45' después de la administración. De este modo, la combinación de N-aciletanolaminas y cannabinoides es de acción rápida y muy potente para prevenir o minimizar el dolor.
La latencia para responder en el grupo tratado con dosis bajas de THC (3M) fue mayor en comparación con el control, como se puede ver en la figura 4B. La adición de PEA a la dosis baja de THC además mejoró significativamente el tiempo de latencia de la dosis baja de THC (5M). De particular interés, 15' después de la administración, ambos grupos 3M y 5M exhibieron un efecto analgésico. Como se muestra en la figura 4B, la combinación de N-aciletanolaminas y cannabinoides es particularmente potente 45' y 90' después de la administración. De este modo, la combinación de N-aciletanolaminas y cannabinoides es de acción rápida, muy potente y duradera para prevenir o minimizar el dolor. Los datos presentados en la figura 4B son particularmente sorprendentes ya que la dosis mínima eficaz de THC como analgésico se considera generalmente de 20 mg/kg (Buxbaum DM., Psychopharmacologia, 1972, Vol. 25(3), pages 275-280). Por lo tanto, no se esperaba que los grupos 3M y 5M, ambos relacionados con la administración de 12.5 mg/kg de THC, que se considera una dosis subterapéutica, proporcionaran ningún efecto analgésico medible.
Ejemplo 5. Estudio de fase Ila, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo.
Grupos de estudio - THX-TP-2.5-10 (Una cápsula de 2.5-10 mg de Dronabinol® y 2 cápsulas de 259 mg PEA). Por ejemplo, THX-TP-05 (una cápsula de 5 mg de Dronabinol® y 2 cápsulas de 259 mg de PEA) y THX-TP-10 (una cápsula de 10 mg de Dronabinol® y 2 cápsulas de 259 mg de PEA). Grupo de control - Placebo.
Diseño general del estudio: Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, diseñado para evaluar la tolerabilidad, seguridad y eficacia de THX-TS oral una vez al día en el tratamiento de adultos con síndrome de Tourette de moderado a grave según los criterios del DSM-V. La dosificación se ajusta hasta la dosificación diana y se usa el mismo programa de dosificación para reducir la medicación al final del período de tratamiento. El estudio consiste en dos fases principales: una fase de tratamiento y una fase de seguimiento. Los sujetos elegibles que dan su consentimiento se aleatorizan de forma doble ciego en una proporción 1:1:1 para recibir el tratamiento del estudio (TRX-TS-05 o THX-TS-10) o placebo (Control). Fase de tratamiento (6-10 semanas): Los sujetos reciben un tratamiento una vez al día durante 6-10 semanas. Las visitas durante la fase de tratamiento comienzan el día 0 con un total de 5 visitas. La última visita de tratamiento doble ciego se produce en TP5, aproximadamente de 6 a 10 semanas después de la visita inicial. Fase de Seguimiento (4 semanas): Después de completar la fase de tratamiento, los sujetos continúan en la fase de seguimiento y regresan para las visitas del estudio después de que se detiene gradualmente la medicación del estudio. La primera visita de seguimiento (FU1) ocurre dentro de los 2 días posteriores a la interrupción gradual del medicamento del estudio mediante una reducción de la titulación seguida de una visita de finalización hasta 4 semanas después de la suspensión completa del medicamento del estudio.
Visita de referencia: Las evaluaciones de referencia incluyen: Signos vitales (temperatura, pulso, presión arterial); pruebas de laboratorio (pruebas de sangre y orina de dronabinol y sus metabolitos para excluir el uso adicional de cannabis y controlar el cumplimiento); evaluación de síntomas fisiológicos (tics motores y vocales); evaluación de las funciones cognitivas; eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes; Los sujetos que cumplen con todos los criterios de elegibilidad, según los datos recopilados de las visitas de selección y de referencia, se aleatorizan. Todos los pacientes que no cumplen con los criterios de elegibilidad de referencia se consideran fallas de cribado y se retiran del estudio sin evaluación adicional.
Aleatorización: Después de que el investigador principal revise al sujeto para confirmar la elegibilidad del paciente para el ensayo, se aleatoriza al paciente. La aleatorización la realiza el investigador principal. Tanto el investigador principal como el sujeto permanecen ciegos al tratamiento del estudio. Fase de tratamiento: El tratamiento inicial se administra dentro de 1 día después de la aleatorización. Los pacientes reciben el tratamiento del estudio durante la fase de tratamiento. Durante la fase de tratamiento, se realizan varias evaluaciones, que incluyen, pero no se limitan a, un examen físico; signos vitales (temperatura, pulso, presión arterial); pruebas de laboratorio de química sérica, pruebas de función hepática y renal, hematología, prueba de embarazo en suero; pruebas de laboratorio (pruebas de sangre y orina de dronabinol y sus metabolitos para excluir el uso adicional de cannabis y controlar el cumplimiento); evaluación de síntomas fisiológicos (tics motores y vocales); evaluación de las funciones cognitivas; eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes;
Fase de fin de tratamiento: Una vez que se completan las 6-10 semanas de tratamiento y se retira la medicación del estudio, el sujeto completa su participación en esta fase y pasa a la fase de seguimiento. En la última visita (TP5), el sujeto se somete a todas las evaluaciones de TP, como se describe anteriormente. Fase de seguimiento: Todos los sujetos que completan la fase de tratamiento, completan las evaluaciones TP5 y entran en la fase de seguimiento. En la fase de seguimiento, los sujetos regresan para 2 evaluaciones de seguimiento, una dentro de los 2 días posteriores a la retirada de los medicamentos. En estas visitas se realizan las siguientes valoraciones: signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura, presión arterial); inventario de eventos adversos y actualización de medicamentos y terapias concomitantes. El objetivo principal del estudio es evaluar el beneficio clínico de la aplicación una vez al día de THX-TS para reducir la gravedad total de los tics en adultos con síndrome de Tourette en comparación con el placebo hasta 10 semanas después de la visita inicial. Los objetivos adicionales son demostrar la seguridad y la tolerabilidad de THX-TS (medicamento del estudio) en comparación con el placebo (Control). Los pacientes se aleatorizan al tratamiento con la combinación de fármacos del estudio o con placebo en función de una proporción de asignación de 1:1:1.
Criterios de inclusión: Para ser elegible para el estudio, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios en el cribado y la referencia, según corresponda: (1) Hombres o mujeres entre 6 y 65 años de edad (inclusive) con un diagnóstico según el manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-V) del síndrome de Tourette o trastorno de tic motor crónico; (2) Los sujetos deben firmar un consentimiento informado que cumpla con las pautas de la conferencia internacional sobre armonización (ICH) y los requisitos reglamentarios locales aplicables antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio; (3) Tener al menos una gravedad de tic moderada; o (4) Puntuación de la escala global de gravedad de los tics de Yale (YGTSS) >20 con diagnóstico de TS o >14 para un trastorno de tics crónico; (5) Sujetos con condiciones comórbidas: un grado leve de trastorno negativista desafiante (ODD) o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y un grado leve a moderado de trastorno obsesivo compulsivo (OCD); (6) El paciente goza de buena salud general, según lo indican los antecedentes médicos y los trastornos psiquiátricos mayores y el examen físico. (7) Los sujetos deben aceptar evitar el abuso de alcohol y sustancias (por ejemplo, anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, fenciclidina, cocaína u opiáceos); (8) Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y usarán al menos una forma confiable de control de la natalidad (por ejemplo, anticonceptivos orales durante al menos 3 meses antes de la selección o un dispositivo intrauterino o una combinación de condón y espermicida) durante todo el estudio; (9) Los sujetos deben aceptar cumplir con el régimen de aplicación de medicamentos;
Criterios de exclusión: Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio en el cribado y la referencia, según corresponda: (1) Sujetos con una condición médica inestable clínicamente significativa activa dentro de 1 mes antes del cribado; (2) Paciente con un trastorno neurológico progresivo o degenerativo y un trastorno psiquiátrico importante que impide que los pacientes participen en el estudio que no sea TS, ADHD, ODD, OCD o un trastorno estructural del cerebro; (3) Sujetos con alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocidas al cannabis, cannabinoides, aceite de pescado, aceite de sésamo, aceite de canola o cualquiera de los compuestos de los fármacos; (4) Sujetos que hayan iniciado una Intervención conductual integral para tics (CBIT) durante el período de cribado y de referencia o planeen iniciar CBIT durante el estudio; (5) Paciente que está siendo tratado actualmente con estimulación cerebral profunda para el control de los tics; (6) Sujetos que hayan recibido una prueba de dispositivo o medicamento en investigación dentro de los 30 días antes del cribado o que planeen usar un medicamento en investigación (que no sea THX-TS-05 y THX-TS-10) durante el estudio; (7) Cualquier condición que, en opinión del Investigador, interfiera con la evaluación del producto del estudio o suponga un riesgo para la salud del sujeto.
Dosis, vía y forma farmacéutica: Todas las dosis de THX-TS (tales como THX-TP-05, THX-TP-10) o placebo deben administrarse por vía oral al menos una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día, hasta la finalización del estudio; La dosificación se ajustará a una dosificación diana de dronabinol. A partir de 2.5 mg por día, la dosis se incrementará en incrementos de 2.5 mg por día hasta alcanzar la dosis deseada; la dosificación de PEA es constante durante toda la fase de tratamiento (518 mg/día); si un sujeto no pudiera tolerar la dosis máxima, se podría hacer un ajuste
disminuyendo la medicación del estudio, hasta que se logre una dosis tolerada; los sujetos asignados al grupo de placebo recibirán un placebo idéntico durante todo el estudio de manera similar; se indicará a los pacientes que tomen el medicamento una vez al día por la mañana junto con el desayuno.
Medidas de resultado
Criterio de valoración principal de la eficacia: El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la escala global de gravedad de los tics de Yale (YGTSS).
Criterios de valoración secundarios de la eficacia: Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son los siguientes: Cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la escala de impresión global del clínico (CGIS); cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en el síndrome de Gilles de la Tourette: escala de calidad de vida (GTS-QOL); cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la Lista de síntomas del síndrome de Tourette (TSSL); cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la escala obsesivocompulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS); cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la escala-IV de calificación del ADHD (ADHD-RS); cambio desde el inicio hasta el final de la fase de tratamiento en la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A); proporción de pacientes con un resultado negativo relacionado con el síndrome de Tourette, definido por cualquiera de los siguientes eventos durante la fase de tratamiento: empeoramiento de la gravedad de los tics y/o en condiciones comórbidas, interrupción temprana del estudio debido a efectos inadecuados o eventos adversos.
Criterios de valoración de tolerabilidad: Las medidas de tolerabilidad son las siguientes: Proporción de pacientes que abandonaron el estudio antes de tiempo; proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento del estudio antes de tiempo debido a experiencias adversas; proporción de pacientes que se retiraron del estudio; tiempo hasta la interrupción temprana del estudio; tiempo hasta la interrupción temprana del tratamiento del estudio debido a eventos adversos; y tiempo hasta el retiro del estudio.
Criterios de valoración de seguridad: Los criterios de valoración de seguridad son los siguientes: Frecuencia y tipo de AE; intensidad de los AE; frecuencia y tipo de AE relacionados; frecuencia y tipo de SAE; cambio desde el inicio en la puntuación total de la intensidad de la ideación suicida en base a la escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS); evaluación de la función cognitiva: versión alemana de la prueba de aprendizaje auditivo verbal (VLMT); prueba de retención visual de Benton (BVRT); atención dividida (TAP); prueba de vocabulario de opción múltiple (NWT-B).
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de al menos un efecto secundario asociado con el consumo de tetrahidrocannabinol, en el que dicho efecto secundario se selecciona de aumento del apetito y/o ganancia de peso corporal, confusión y/o desorientación, o ansiedad, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un cannabinoide, en el que el al menos un cannabinoide es tetrahidrocannabinol (THC) o una sal del mismo, y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en el que la al menos una N-aciletanolamina es N-palmitoiletanolamina (PEA) o una sal de la misma, en el que la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:2000.
2. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la relación molar entre el cannabinoide y la N-aciletanolamina es
(a) entre aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:5;
(b) entre aproximadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:2;
(c) entre aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:1800;
(d) entre aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:450; o
(e) entre aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:100.
3. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende
(a) aproximadamente 0.5-10 mg de cannabinoide o una sal del mismo;
(b) aproximadamente 1 mg de cannabinoide o una sal del mismo;
(c) aproximadamente 2.5 mg de cannabinoide o una sal del mismo;
(d) aproximadamente 5 mg de cannabinoide o una sal del mismo;
(e) aproximadamente 7.5 mg de cannabinoide o una sal del mismo; o
(f) aproximadamente 10 mg de cannabinoide o una sal del mismo.
4. La composición farmacéutica para su uso de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende
(a) aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;
(b) aproximadamente 250 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;
(c) aproximadamente 500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;
(d) aproximadamente 750 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;
(e) aproximadamente 1000 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma; o
(f) aproximadamente 1500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma.
5. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la mezcla comprende aproximadamente 0.5-10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 200-1800 mg de PEA o una sal de la misma.
6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la mezcla comprende aproximadamente 2.5-10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 250-1000 mg de PEA o una sal de la misma.
7. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la mezcla comprende aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7.5 mg o aproximadamente 10 mg de THC o una sal del mismo y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg o aproximadamente 1000 mg de PEA o una sal de la misma.
8. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición farmacéutica está formulada para administración sistémica.
9. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica está formulada para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, por inhalación, tópica, rectal, vaginal, parenteral, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
10. Una unidad de dosificación que comprende o consiste en la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que se repite la administración del cannabinoide y la N-aciletanolamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562154144P | 2015-04-29 | 2015-04-29 | |
| PCT/IL2016/050414 WO2016174661A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-04-19 | Combinations of cannabinoids and n-acylethanolamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2935605T3 true ES2935605T3 (es) | 2023-03-08 |
Family
ID=57199061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16786064T Active ES2935605T3 (es) | 2015-04-29 | 2016-04-19 | Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US11234956B2 (es) |
| EP (2) | EP4193993A3 (es) |
| JP (2) | JP6938465B2 (es) |
| CN (2) | CN116549437A (es) |
| AU (3) | AU2016254685B2 (es) |
| CA (1) | CA2984088C (es) |
| DK (1) | DK3288553T3 (es) |
| ES (1) | ES2935605T3 (es) |
| IL (2) | IL291864A (es) |
| MA (1) | MA41997A (es) |
| PL (1) | PL3288553T3 (es) |
| WO (1) | WO2016174661A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019136351A1 (en) * | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Altus Labs, Llc | Personal care compositions |
| WO2019145783A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Therapix Biosciences Ltd. | Compositions and methods for treating obstructive sleep apnea |
| EP3773512A4 (en) * | 2018-04-03 | 2021-12-29 | Pure Green, LLC | Tablet or composition having n-acyl ethanolamine and cannabinoid |
| WO2020160452A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Tess Ventures, Inc. | Combining serms, sarms, and cannabinoids for improving safety and efficacy of endocrine therapies |
| CA3136124C (en) * | 2019-04-15 | 2024-04-09 | Metagenics, Inc. | Novel hemp and pea formulation and its use |
| JP2022530207A (ja) * | 2019-04-23 | 2022-06-28 | エスシーアイ スパーク リミティド | ４－アミノフェノールの誘導体を増強することのための組成物及び方法 |
| EP3965789A4 (en) * | 2019-05-07 | 2023-01-25 | Ojai Energetics PBC | PROCEDURE FOR OPTIMIZING CANNABINOID DOSAGE DETERMINATION |
| EP4017486A4 (en) * | 2019-08-19 | 2023-09-20 | Buzzelet Development And Technologies Ltd | COMPOSITIONS FOR TREATING A CONDITION CHARACTERIZED BY ANANDAMID DEFICIENCY AND USES THEREOF |
| EP3838346A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Chemo Research SL | Soft gelatin capsules comprising palmitoylethanolamide and alpha-lipoic acid |
| EP4087554A4 (en) | 2020-01-10 | 2024-01-17 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PAIN BY SUBARACHNOID ADMINISTRATION OF SUSTAINED-RELEASE LIPOSOMAL ANESTHETICAL COMPOSITIONS |
| EP4087568A4 (en) | 2020-01-10 | 2024-01-17 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PAIN BY ADMINISTRATION OF SUSTAINED-RELEASE LIPOSOMAL ANESTHESIC COMPOSITIONS |
| US11273122B2 (en) | 2020-02-11 | 2022-03-15 | Therese Mainella | Combination of cannabis, derivatives thereof and additives in oral care compositions |
| EP4274573A1 (en) * | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| US20230000936A1 (en) * | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Demetrix, Inc. | Alleviation of itching sensations using cannabinoid compounds |
| US12036228B2 (en) | 2022-04-12 | 2024-07-16 | Shackelford Pharma Inc. | Treatment of seizure disorders |
| US11918565B1 (en) | 2022-11-03 | 2024-03-05 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| WO2024124354A1 (en) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Aima Inc. | Compositions and methods for treating or preventing pain or other disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999060987A2 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Neurosciences Research Foundation, Inc. | Control of pain with endogenous cannabinoids |
| US6949582B1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-09-27 | Wallace Walter H | Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment |
| GB2394894B (en) * | 2002-11-04 | 2005-08-31 | G W Pharma Ltd | New use for pharmaceutical composition |
| US20090054526A1 (en) | 2005-07-14 | 2009-02-26 | Hansen Harald S | Inhibitors of anorexic lipid hydrolysis for the treatment of eating disorders |
| GB2432312A (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-23 | Gw Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
| JP5746178B2 (ja) * | 2009-09-07 | 2015-07-08 | エピテック・グループ・エス．アール．エル． | 超微粉化パルミトイル−エタノールアミドを含む組成物 |
| EP2719375A1 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Cannabinoids for the treatment of cancers dependent on hedgehog mechanisms |
-
2016
- 2016-04-19 AU AU2016254685A patent/AU2016254685B2/en active Active
- 2016-04-19 EP EP22215663.0A patent/EP4193993A3/en active Pending
- 2016-04-19 DK DK16786064.2T patent/DK3288553T3/da active
- 2016-04-19 PL PL16786064.2T patent/PL3288553T3/pl unknown
- 2016-04-19 ES ES16786064T patent/ES2935605T3/es active Active
- 2016-04-19 IL IL291864A patent/IL291864A/en unknown
- 2016-04-19 US US15/570,118 patent/US11234956B2/en active Active
- 2016-04-19 EP EP16786064.2A patent/EP3288553B1/en active Active
- 2016-04-19 CA CA2984088A patent/CA2984088C/en active Active
- 2016-04-19 JP JP2018507796A patent/JP6938465B2/ja active Active
- 2016-04-19 CN CN202310678191.6A patent/CN116549437A/zh active Pending
- 2016-04-19 WO PCT/IL2016/050414 patent/WO2016174661A1/en active Application Filing
- 2016-04-19 MA MA041997A patent/MA41997A/fr unknown
- 2016-04-19 CN CN201680024534.5A patent/CN107530317A/zh active Pending
-
2017
- 2017-10-24 IL IL255238A patent/IL255238B/en unknown
-
2019
- 2019-08-30 US US16/557,379 patent/US11207290B2/en active Active
- 2019-10-01 US US16/589,611 patent/US20200030281A1/en not_active Abandoned
- 2019-10-10 US US16/598,029 patent/US11197845B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-30 JP JP2021057991A patent/JP2021107401A/ja active Pending
- 2021-07-19 AU AU2021206784A patent/AU2021206784B2/en active Active
- 2021-08-27 US US17/459,583 patent/US20210393577A1/en active Pending
- 2021-11-12 US US17/525,046 patent/US20220071949A1/en active Pending
- 2021-11-12 US US17/524,942 patent/US20220071948A1/en active Pending
-
2023
- 2023-10-17 AU AU2023251426A patent/AU2023251426A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2935605T3 (es) | Combinaciones de cannabinoides y N-aciletanolaminas | |
| EP2943222B1 (en) | Solid solution compositions and use in severe pain | |
| ES2344920T3 (es) | Composicion farmaceutica para el tratamiento de patologias provocadas por la respuesta general del sistema inmutario. | |
| US20170360798A1 (en) | Anavex2-73 and certain anticholinesterase inhibitors composition and method for neuroprotection | |
| US11523998B2 (en) | Anti-inflammatory formulations and uses thereof including a combination of palmitoylethanolamide and plant-based polyphenols | |
| US11918654B2 (en) | Solid solution compositions and use in severe pain | |
| US8431601B2 (en) | Topical compositions comprising telmesteine for treating dermatological disorders | |
| ES2685780T3 (es) | Agente para el tratamiento de esquizofrenia | |
| ES2644216A1 (es) | Derivados del indazol para el tratamiento del gammapatías monoclonales. | |
| JP2023524229A (ja) | 呼吸困難に起因する集中治療後の認知機能障害及び認知障害の予防及び治療のための化合物 | |
| US20220000833A1 (en) | Compositions and methods for treating obstructive sleep apnea | |
| IL230174A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation | |
| ES2322148T3 (es) | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. | |
| ES2304514T3 (es) | Uso de levocetirizina para el tratamiento de rinitis alergica persistente. | |
| EP4098254A1 (en) | Cannabidiol for use in the treatment of pain resulting from an indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (ido1) related disease | |
| ES2363353B1 (es) | Composición que comprende gdnf y tgf-beta1 y su uso para el tratamiento de una enfermedad neurológica. | |
| RU2744097C2 (ru) | Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство для назального применения | |
| KR20240050324A (ko) | 빈포세틴을 사용한 근시치료방법 | |
| CA3227596A1 (en) | Methods for treating nervous system disorders with antipurinergic agents |