ES2534734A1 - Método para predecir la respuesta al tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer colorrectal - Google Patents

Método para predecir la respuesta al tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer colorrectal Download PDF

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Abstract

Método para predecir la respuesta al tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer colorrectal. Método de obtención de datos útiles para predecir la respuesta al tratamiento con quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal, kit, dispositivo y microarray para llevar a cabo dicho método.

Description

imagen1
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imagen8
P201331405 26-09-2013
d) incluir al individuo que presentan un nivel de expresión de los genes AQP, CLEC3B, DCK, DEFA5, DNAJC3, FBLIM1, GAS7, IGFBP4, KSR1, LONP1, MTHFD1L, NAV1, NIPBL, PALM2, PCDHGC3, PROS1, RARA, RSF1, TENC1, TGFBR3, TRAK2, VSNL1, WHSC1L1, WWC2, FAF1, FBXO9, KIAA1033, N4BP2L1, SLC12A, STARD13 y
5 RB1CC1 significativamente superior a los niveles de expresión de los mismos genes en una población de referencia, en el grupo de individuos respondedores a la quimioterapia del cáncer colorrectal.
La Tabla1 muestra los niveles de expresión obtenidos para dichos genes:
10
Tabla 1. Niveles de expresión en células tumorales de pacientes respondedores con cáncer colorrectal.
Nombre del Gen
Veces de cambio en su nivel de expresión (Fold change) Descripción Gene ID Secuencias nucleotídicas Secuencias aminoacídicas
AQP1
2,30 aquaporin 1 358 SEQ ID NO:1 -SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:83 -SEQ ID NO:86
CLEC3B
3,06 C-type lectin domain family 3, member B 7123 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:87
DCK
1,85 deoxycytidine kinase 1633 SEQ ID NO:6 -SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:88 -SEQ ID NO:89
DEFA5
3,03 defensin, alpha 5, Paneth cell-specific 1670 SEQ ID NO:49 SEQ ID NO:131
DNAJC3
2,68 DnaJ (Hsp40) homolog, subfamily C, member 3 5611 SEQ ID NO:50 SEQ ID NO:132
FBLIM1
1,93 filamin binding LIM protein 1 54751 SEQ ID NO:13 -SEQ ID NO:15 SEQ ID NO:95 -SEQ ID NO:97
GAS7
2,00 growth arrest-specific 7 8522 SEQ ID NO:16 -SEQ ID NO:19 SEQ ID NO:98 -SEQ ID NO:101
IGFBP4
1,74 insulin-like growth factor binding protein 4 3487 SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:102
KSR1
2,00 kinase suppressor of ras 1 8844 SEQ ID NO:51 SEQ ID NO:133
imagen9
P201331405 26-09-2013 P201331405 26-09-2013
Nombre del Gen
Veces de cambio en su nivel de expresión (Foldchange) Descripción Gene ID Secuencias nucleotídicas Secuencias aminoacídicas
LONP1
1,74 Ion peptidase 1, mitochondrial 9361 SEQ ID NO:52 SEQ ID NO:134
MTHFD1 L
1,89 methylenetetrahydrofolat e dehydrogenase (NADP+ dependent) 1like 25902 SEQ ID NO:53 -SEQ ID NO:56 SEQ ID NO:135 -SEQ ID NO:138
NAV1
1,84 neuron navigator 1 89796 SEQ ID NO:21 -SEQ ID NO:22 SEQ ID NO:103 -SEQ ID NO:104
NIPBL
2,07 Nipped-B homolog 25836 SEQ ID NO:57 -SEQ ID NO:58 SEQ ID NO:139 -SEQ ID NO:140
PALM2
2,30 PALM2-AKAP2 readthrough 44581 5 SEQ ID NO:59 -SEQ ID NO:60 SEQ ID NO:141 -SEQ ID NO:142
PCDHG C3
1,99 protocadherin gamma subfamily C, 3 5098 SEQ ID NO:23 -SEQ ID NO:39 SEQ ID NO:105 -SEQ ID NO:121
PROS1
2,09 protein S (alpha) 5627 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:90
RARA
1,95 retinoic acid receptor, alpha 5914 SEQ ID NO:40 -SEQ ID NO:43 SEQ ID NO:122 -SEQ ID NO:125
RSF1
1,74 remodeling and spacing factor 1 51773 SEQ ID NO:44 SEQ ID NO:126
TENC1
1,92 tensin like C1 domain containing phosphatase (tensin 2) 23371 SEQ ID NO:45 -SEQ ID NO:47 SEQ ID NO:127 -SEQ ID NO:129
TGFBR3
2,22 transforming growth factor, beta receptor III 7049 SEQ ID NO:10 -SEQ ID NO:12 SEQ ID NO:92 -SEQ ID NO:94
TRAK2
2,33 trafficking protein, kinesin binding 2 66008 SEQ ID NO:48 SEQ ID NO:130
VSNL1
1,95 visinin-like 1 7447 SEQ ID NO:61 SEQ ID NO:143
WHSC1L 1
2,17 Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1like 1 54904 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:91
WWC2
1,91 WW and C2 domain 80014 SEQ ID NO:62 SEQ ID NO:144
imagen10
Nombre del Gen
Veces de cambio en su nivel de expresión (Foldchange) Descripción Gene ID Secuencias nucleotídicas Secuencias aminoacídicas
containing 2
FAF1
-1,01 Fas (TNFRSF6) associated factor 11124 SEQ ID NO:63 SEQ ID NO:145
FBXO9
-1,08 F-box protein 9 26268 SEQ ID NO:64 -SEQ ID NO:66 SEQ ID NO:146 -SEQ ID NO:148
KIAA103 3
-1,11 WASH complex subunit 7 23325 SEQ ID NO:67 SEQ ID NO:149
N4BP2L 1
-1,02 NEDD4 binding protein 2-like 1 90634 SEQ ID NO:68 -SEQ ID NO:69 SEQ ID NO:150 -SEQ ID NO:151
SLC12A
-1,03 Solute carrier family 12 (sodium/potassium/chlori de transporters), member 2 6558 SEQ ID NO:70 -SEQ ID NO:74 SEQ ID NO:152 -SEQ ID NO:156
STARD1 3
-1,72 StAR-related lipid transfer (START) domain containing 13 90627 SEQ ID NO:75 -SEQ ID NO:80 SEQ ID NO:157 -SEQ ID NO:162
RB1CC1
-1,04 RB1-inducible coiled-coil 1 9821 SEQ ID NO:81 -SEQ ID NO:82 SEQ ID NO: 162 -SEQ ID NO:164
En el contexto de la presente invención, los genes AQP, CLEC3B, DCK, DEFA5, DNAJC3, FBLIM1, GAS7, IGFBP4, KSR1, LONP1, MTHFD1L, NAV1, NIPBL, PALM2, PCDHGC3, PROS1, RARA, RSF1, TENC1, TGFBR3, TRAK2, VSNL1, WHSC1L1, WWC2, FAF1,
5 FBXO9, KIAA1033, N4BP2L1, SLC12A, STARD13 y RB1CC1 se definen también por una secuencia de nucleótidos o polinucleótido, que constituye la secuencia codificante de las proteínas recogidas respectivamente en las SEQ ID recogidas en la Tabla 1, y que comprendería a diversas variantes procedentes de:
a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la 10 secuencia aminoacídica de la SEQ ID recogidas en la Tabla 1,
b) moléculas de ácido nucleico cuya cadena complementaria híbrida con la secuencia polinucleotídica de a),
imagen11
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Tabla 2. Datos demográficos, características clínicas y tratamiento en los conjuntos de formación y validación.
Conjunto de Formación (n=40)
Conjunto de Validación (n=86)
Características
N (%) N (%) P
Edad (años)
0,417
 Mediana (rango)
61 (47-79) 65 (42-80)
Sexo
1,00
 Femenino
16 (40) 33 (38,4)
 Masculino
24 (60) 53 (61,6)
Metástasis en el diagnóstico
0,625
 Sí
34 (85) 69 (80.3)
 No
6 (15) 17 (19.7)
Metástasis / enfermedad avanzada
Estado funcional
0,306
 0-1
40 (100) 82 (95,3)
 2
0 (0) 4 (4,7)
Parámetros de laboratorio (Mediana (rango))
 CEA (ng/mL)
62,5 (1-4007) 28 (1-1448)
 Hemoglobina (g/dL)
12 (2-15) 12 (2-15)
 Alcalinofosfatasa (Ul/L)
107 (48-620) 96 (4316189)
 Lactatodehidrogenasa (Ul/L)
441 (273-2692) 355 (1092692)
Regímenes de quimioterapia (CT) iniciales
Quimioterapia basada en Oxaliplatino
 Oxaliplatino+FP
18 (45) 39 (45,4)
 Oxaliplatino+FP+AntiEGFR
8 (20) 14 (16,3)
 Oxaliplatino+FP+AntiEGFR/AntiVEGF R
9 (22,5) 14 (16,3)
Quimioterapia basada en Irinotecan
 Irinotecan+FP
0 (0) 9 (10,5)
 Irinotecan+FP+AntiEGFR
0 (0) 1 (1,2)
imagen25
P201331405 26-09-2013
Conjunto de Formación (n=40)
Conjunto de Validación (n=86)
 Irinotecan+FP+AntiEGFR+AntiEGFR/A ntiVEGFR
0 (0) 1 (1,2)
Triple (Oxaliplatino+ Irinotecan+FP)
5 (12,5) 4 (4,6)
Sólo FP
0 (0) 3 (3,4)
Respuesta
Respuesta del tumor a la CT inicial
0,441
 Sí (CR+PR)
25 (62,5) 46 (53,5)
 No (SD+PD)
15 (37,5) 40 (46,5)
Progresión del tumor después de la CT inicial
0,068
 Sí
27 (67.5) 71 (82.6)
 No
13 (32.5) 15 (17.4)
Tratamiento quirúrgico de la recidiva o metástasis con resección completa
0,378
 Sí
12 (30) 19 (22,1)
 No
28 (70) 67 (77,9)
Resultado
Seguimiento de los pacientes vivo (meses)
0,586
 Mediana (rango)
31.9 (12.9-7757) 30.8 (5.5077.57)
Estado del paciente en el último contacto
 Muerto
17 (42,5) 49 (57)
 Vivo con tumor
22 (55) 31 (36)
 Vivo sin tumor
1 (2.5) 6 (7)
CEA: antígeno carcinoembrionario; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidermal; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR: receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; FP: fluoropirimidinas; CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; SD: estabilidad de la enfermedad; PD: progresión de la enfermedad.
imagen26
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Tabla 3. Características de los tumores en los conjuntos de formación y validación.
Conjunto de Formación (n=40)
Conjunto de Validación (n=86)
Características
N (%) N (%) P
Tipo de muestra
 Pieza quirúrgica
38 (95) 85 (98,8)
 Biopsia endoscópica
1 (2.5) 1 (1,2)
 Otros
1 (2.5) 0 (0)
Localización del tumor
Ubicación del tumor primario
0,834
 Colon
28 (70) 62 (72,1)
 Recto
12 (30) 24 (27,9)
Ubicación de la metástasis
 Hígado
33 (82,5) 57 (66,3) 0,062
 Pulmón
12 (30) 22 (25,6) 0,668
 Carcinomatosis peritoneal
6 (15) 16 (18,6) 0,802
 Otros
1 (2,5) 24 (27,9)
Características histológicas
Histología
0,306
 Adenocarcinoma
40 (100) 82 (95,3)
 Mucino carcinoma
4 (4,7)
Diferenciación del tumor
 Bien diferenciado
14 (35) 38 (44,2)
 Moderadamente diferenciado
8 (20) 28 (32,6)
 Poco diferenciado
15 (37,5) 15 (17,4)
 Desconocido
3 (7,5) 5 (5,8)
Invasión Linfovascular
 Sí
23 (57,5) 30 (34,9)
 No
3 (7,5) 15 (17,4)
 Desonocida
14 (35) 41 (47,7)
Estado de K-ras
0,338
 Silvestre
25 (62,5) 45 (52,3)
 Mutado
15 (37,5) 41 (47,7)
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
P201331405 26-09-2013
(480 genes) son considerados como hallazgos de falsos positivos. En un cluster supervisado, se observó la expresión génica desregulada y SLP como un marcador de respuesta, detectando perfiles de expresión asociados diferenciales (figura 2).
5 Basado en ambos análisis, seleccionados aquellos genes (n=161) con los valores p más significativos y su desregulación fue consistente en respuesta a la quimioterapia y en el análisis de supervivencia para ser validado usando qRT-PCR en una cohorte independiente de pacientes con CCR y muestras control no-tumorales.
10 Identificación del patrón de expresión génica pacientes con CCR de acuerdo a la respuesta a la quimioterapia.
Se confirmaron 24 de los 161 como genes diferencialmente expresados entre pacientes que lograron una respuesta objetivo a la quimioterapia (R: RC + RP) frente a aquellos que no lo
15 hicieron (NR: EE + EP) (p<0.05) después qRT-PCR usando el software Statminer®: AQP1, CLEC3B, DCK, DEFA5, DNAJC3, FBLIM1, GAS7, IGFBP4, KSR1, LONP1, MTHFD1L, NAV1, NIPBL, PALM2, PCDHGC3, PROS1, RARA, RSF1, TENC1, TGFBR3, TRAK2, VSNL1, WHSC1L1 y WWC2.
20 Tabla 4. Genes expresados diferencialmente en respuesta a la quimioterapia en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, según el análisis de PCR en tiempo real.
Gen
Gen ID R vs NR (-ΔΔCt) p-valor* ajustados
AQP1
358 1,200 0,025
CLEC3B
7123 1,614 0,006
DCK
1633 0,888 0,044
DEFA5
1670 1,599 0,017
DNAJC3
5611 1,421 0,006
FBLIM1
54751 0,947 0,038
GAS7
8522 1,000 0,034
IGFBP4
3487 0,803 0,025
KSR1
8844 0,997 0,034
LONP1
9361 0,800 0,034
MTHFD1L
25902 0,915 0,044
NAV1
89796 0,881 0,038
imagen32
P201331405 26-09-2013
Gen
Gen ID R vs NR (-ΔΔCt) p-valor* ajustados
NIPBL
25836 1,049 0,026
PALM2
445815 1,203 0,024
PCDHGC3
5098 0,991 0,038
PROS1
5627 1,064 0,026
RARA
5914 0,960 0,034
RSF1
51773 0,796 0,044
TENC1
23371 0,942 0,038
TGFBR3
7049 1,150 0,023
TRAK2
66008 1,220 0,017
VSNL1
7447 0,966 0,034
WHSC1L1
54904 1,116 0,026
WWC2
80014 0,932 0,044
Gen ID: número de acceso GenBank. * Los p-valores obtenidos se ajustaron para pruebas múltiples por el ajuste de Benjamini-Hochberg.
Los pacientes se estratificaron en dos grupos, es decir, respondedores a quimioterapia (R),
5 incluyendo pacientes con respuesta completa o respuesta parcial, y no respondedores (NR), incluyendo pacientes con enfermedad estable o progresión de la enfermedad sobre la base en el cambio en el tamaño de la lesión.
Para evaluar aún más las diferencias en la expresión génica potencialmente predictiva de la
10 respuesta a la quimioterapia, se compararon los niveles de expresión génica entre muestras de pacientes R, NR y controles no-tumorales.
Los resultados se representan en la figura 3. Las diferencias significativas (p<0.05) fueron encontrados en 15/24 genes: AQP, CLECL3B, DCK, PROS1, WHSC1L1, TGFBR3, FBLIM1,
15 GAS7, IGFBP4, NAV1, PCDHGC3, RARA, RSF1, TENC1 y TRAK2. Y adicionalmente, el gen DNAJC3 mostró una significancia en el límite (p=0,076).
imagen33
imagen34

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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