ES2531853T3 - Kit para predecir el éxito de implantación en fertilización asistida - Google Patents
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Abstract
Kit para determinar en un sujeto del sexo femenino la posibilidad de implantación de embriones obtenidos o a ser obtenidos mediante fertilización asistida, que comprende: - Medios para medir, para una pluralidad de oocitos recogidos de dicho sujeto, el nivel de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) presentes en el fluido folicular (FF) de un folículo de cada oocito recogido, estos medios comprendiendo al menos un reactivo adecuado para la detección de los niveles de mRNA de FF G-CSF o de FF G-CSF, y - Una pluralidad de puntas aspiradoras desechables para extraer los oocitos individuales y el correspondiente fluido folicular del sujeto.
Description
TABLA 1: Población y número de muestras analizadas sucesivamente usando dos de los métodos de investigación
aplicados.
Número de pacientes incluidos Número de líquidos foliculares individuales analizados que corresponden a un embrión transferido Tasa media de embarazo clínico Tasa media de implantación
71 121 132 200
31,5% 27,3% 20% 18%
Se realizan evaluaciones usando los kits Luminex de Biorad® y R and D® en los ejemplos 2 y 3. 5
Se analizaron 132 muestras de líquido folicular correspondientes a los 132 embriones transferidos posteriores con respecto a los niveles de ciertas citoquinas y quimoquinas. En particular, se evaluaron las concentraciones de IL
10 1beta, IL-1Ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN alfa, TNF-alfa, G-CSF, GM-CSF, VEGF, PDGF, FGF, IP-10, MCP-1, RANTES, EOTAXINA, MIP-1 alfa, MIP-1 beta usando tecnología Luminex, utilizando un Kit Luminex® Biorad®.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
- 15
- 1)
- Se detectaron LIF, IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, G-CSF, VEGF, IP-10, MCP-1, Eotaxina y MIP
- beta en todas las muestras de líquido folicular,
- 2)
- no se detectaron IL-1 beta, IL-5, IL-7, IL-17, TNF alfa y MIP-alfa en ninguna muestra de líquido folicular,
- 3)
- se detectaron IL-15, GM-CSF, Rantes, PDGF, IFN-gamma, IL-9, IL-2, IL-15, FGF respectivamente al 95%,
- 20
- 94%, 88%, 81%, 76%, 65%, 60%, 48% y 22% de las muestras de líquido folicular.
El G-CSF no se relacionaba con la morfología embrionaria si se compara con respecto a las dos categorías de mejor calidad de embriones frente a otras. Por tanto, no hubo correlación entre G-CSF y la calidad morfológica de los embriones (embriones transferidos de alta calidad frente a otra calidad)
25
Citoquinas, factores de crecimiento y tasas de implantación
Sólo una citoquina se asoció en análisis tanto univariado como multivariado con el potencial del embrión a implantar correspondiente, que fue el factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF) 30
Los embriones se clasificaron de acuerdo con sus tasas de implantación.
Para construir el AUC-ROC para G-CSF, tuvimos en cuenta embriones que no se implantaron (n=89) y los que presentaron implantación (n=13). La implantación segura se define cuando todos los embriones reemplazados 35 conducen a un saco vitelino.
El área bajo la curva ROC fue de 0,82 [0,73-0,89] y altamente significativo (p=0,0001) (Fig. 1). Así pues, G-CSF se correlaciona con la tasa de implantación (r=0,40 p<0,0001).
40 También descubrimos una diferencia significativa entre embriones con implantación segura y sin implantación (p=0,0002) y entre embriones con implantación segura e implantación probable (p=0,001) (Tabla 2)
TABLA 2 Correlación entre el éxito de implantación y los niveles de G-CSF LF e IL-1ra LF medidos usando un kit
- Luminex fabricado por Biorad
- Implantación
- Número de G-CSF LF +/- error IL-1ra LF +/- error
- embriones de interés
- convencional (pg/ml) convencional (pg/ml)
- Implantación segura
- 13 25,3 +/- 1 764 +/- 373
Implantación probable
30 21,6 +/- 1 225 +/- 106
Sin implantación
89
20,2 +/- 0,4
148 +/- 17
12
De acuerdo con el AUC-curva ROC, definimos un umbral inferior y un umbral superior para G-CSF para evaluar si la concentración de G-CSF puede usarse para evaluar para cada embrión un “potencial de implantación” para decidir el número de embriones que deberíamos reemplazar.
5 El umbral inferior se definió mediante el valor de implantación predictivo negativo más fuerte. Si G-CSF es menor que 20 pg/ml, el valor predictivo negativo es de 100% de AUC-ROC. Si G-CSF está por encima de 24, el valor predictivo positivo alcanza su máximo: 40%
Si todos los embriones reemplazados se evalúan de acuerdo con el nivel de G-CSF, podemos observar las 10 diferencias subsiguientes de la tasa de implantación (Tabla 3).
TABLA 3 Correlación entre el éxito de implantación y los niveles de G-CSF LF medidos usando un kit Luminex
fabricado por Biorad; *p=0,003 entre G-CSF medio y bajo;
Número de embriones de interés
Tasa media de implantación
Bajo G-CSF (menos de 20 pg/ml)
45
9%
Medio G-CSF (entre 20 y 24
62 18%*
pg/ml)
Alto G-CSF (más de 24 pg/ml)
25 44%**
** p<0,001 entre alto y bajo G-CSF
Se analizaron 200 muestras de líquido folicular correspondientes a los 200 embriones transferidos subsiguientes. Las concentraciones de las siguientes citoquinas y quimoquinas IL-1 alfa, IL-1Ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL17, IFN alfa, TNF-alfa, G-CSF, GM-CSF, MIP-1 alfa, MIP-1 beta, RANTES, MCP-1, VEGF, se evaluaron usando
20 tecnología Luminex utilizando el kit hecho por R&D.
Detección de citoquinas y quimoquinas
Se detectaron G-CSF, IL1Ra, IL-6, IL-8, MIP-beta, RANTES, MCP-1, VEGF en el 95-100% de las muestras de 25 líquido folicular ensayadas:
- -
- Se detectaron IL-4, TNF-alfa, GM-CSF, IL-5 en el 75%-94% de las muestras de líquido folicular ensayadas,
- -
- Se detectaron IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-10, MIP alfa en el 50-74% de las muestras de líquido folicular ensayadas.
- Se detectaron IL-2, IFN-gamma e IL-17 en menos del 50% de las muestras de líquido folicular ensayadas. 30
Citoquinas, quimoquinas y tasas de implantación
Para construir el AUC-ROC para G-CSF tuvimos en cuenta embriones que no se implantaron (n=146) y los que se implantaron con certeza (n=16). El área bajo la curva ROC fue de 0,72 [0,65-0,79] y altamente significativo
35 (p=0,0025) (FIG. 2)
Se observó una diferencia significativa para el G-CSF entre embriones con éxito de implantación seguro y sin implantación (p=0,01) y entre embriones con éxito de implantación probable y éxito de implantación seguro (p=0,03) (Tabla 4)
40 TABLA 4: Correlación entre éxito de implantación y niveles de G-CSF LF medidos usando un kit Luminex fabricado
- por R and D. Implantación
- Número interés de embriones de G-CSF (pg/ml) convencional +/- error
- Implantación segura
- 16 28 +/- 2,3
Implantación probable
37 20,5 +/- 1,7
Sin implantación
146
20,7 +/- 0,9
Se detectó G-CSF en todos los líquidos y con variaciones convencionales bajas de una muestra a otra, lo que es un 45 fuerte requisito para identificar un biomarcador. De acuerdo con el AUC-curva ROC, definimos un umbral inferior y un umbral superior para G-CSF para evaluar si la concentración de G-CSF puede usarse para predecir para cada
13
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