ES2515195T3 - Medicamentos depot fluidos - Google Patents

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Christopher M. Hobot
Phillip Edward Mcdonald
Lian L. Luo
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Abstract

Un medicamento depot fluido que comprende: un poliéster poli(carbonato de trimetileno) biodegradable con grupos terminales protegidos con un alcohol primario; y un agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio seleccionado del grupo que consiste en bupivacaína o clonidina.

Description

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DESCRIPCIÓN
Medicamentos depot fluidos
Antecedentes
Esta descripción se refiere a medicamentos depot fluidos que contribuyen al tratamiento local del dolor.
El dolor se puede dividir en dos tipos: dolor nociceptivo y dolor neuropático. El dolor nociceptivo agudo se refiere al dolor que se experimenta cuando el tejido está siendo dañado o está dañado. El dolor agudo sirve al menos para dos fines fisiológicamente ventajosos. En primer lugar, advierte de los estímulos ambientales peligrosos (tales como objetos calientes o afilados) provocando respuestas reflejas que terminan el contacto con los estímulos peligrosos. En segundo lugar, si las respuestas reflejas no evitan los estímulos ambientales peligrosos de un modo eficaz, o aparece de otro modo una lesión o una infección del tejido, el dolor agudo facilita los comportamientos de recuperación. Por ejemplo, el dolor agudo asociado con una lesión o infección estimula a un organismo a proteger la zona en peligro de un ataque posterior o del uso mientras se cura la lesión o infección. Una vez que se retira el estímulo ambiental peligroso, o que se resuelve la lesión o la infección, el dolor agudo, que ha cumplido su propósito fisiológico, se acaba.
El dolor post-operatorio es un resultado de un procedimiento quirúrgico. Los procedimientos quirúrgicos tradicionales para patologías localizadas en lo profundo del cuerpo pueden causar traumatismos significativos en los tejidos que intervienen. Estos procedimientos abiertos pueden necesitar a menudo una incisión larga, extensa extirpación muscular, retracción prolongada de los tejidos, desnervación y desvascularización del tejido. Muchas de estas cirugías requieren un tiempo en la sala de recuperación de varias horas y varias semanas de tiempo de recuperación post-operatorio debido al uso de anestesia general y a la destrucción de tejido durante el procedimiento quirúrgico. En algunos casos, estos procedimientos invasivos llevan a cicatrices permanentes y dolor crónico que puede ser más severo que el dolor que lleva a la intervención quirúrgica. El documento EP 1 917 971 describe en general formulaciones de liberación sostenida que comprenden un polímero de bajo peso molecular en combinación con muchos ingredientes activos diferentes. La hormona del crecimiento humano es el único ingrediente activo dado como ejemplo.
Breve resumen
La presente descripción se refiere a medicamentos depot fluidos. En particular, la presente descripción se refiere a medicamentos depot fluidos que incluyen poliésteres biodegradables y un agente terapéutico que alivia el dolor postoperatorio.
En una realización particular, un medicamento depot fluido incluye un poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos con un alcohol primario y un agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio, seleccionado de bupivacaína o clonidina. También se describe un método de preparación y utilización del mismo.
En otra realización, un medicamento depot fluido incluye un poli(carbonato de trimetileno) biodegradable con grupos terminales protegidos con un alcohol primario y un agente terapéutico que alivia el dolor, seleccionado de bupivacaína o clonidina.
Estas y otras diversas características y ventajas serán evidentes a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La descripción se puede entender más completamente en consideración a la siguiente descripción detallada de varias realizaciones de la descripción en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
la FIG. 1 es un gráfico de la liberación acumulativa de medicamentos depot de PLA (poli(ácido láctico)) cargado con bupivacaína y está fuera del alcance de la presente invención;
la FIG. 2 es un gráfico de la liberación acumulativa de medicamentos depot de PTMC (poli(carbonato de trimetileno)) cargado con clonidina; y
la FIG. 3 es un gráfico de la liberación acumulativa de medicamentos depot de PTMC cargado con clonidina.
Las figuras no están necesariamente representadas a escala. Números similares utilizados en las figuras se refieren a componentes similares. Sin embargo, se debe entender que el uso de un número para referirse a un componente en una figura dada no pretende limitar al componente de otra figura etiquetado con el mismo número.
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Descripción detallada
En la siguiente descripción, se hace referencia al conjunto de dibujos adjuntos que forman una parte de la misma y en los que se muestran a modo de ilustración varias realizaciones específicas.
A menos que se indique otra cosa, todos las cifras que expresan tamaños, cantidades, y propiedades físicas de una característica utilizadas en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se deben entender como modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos indicados en la memoria descriptiva anterior y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener por los expertos en la técnica utilizando las enseñanzas descritas en esta memoria.
La relación de intervalos numéricos con puntos finales incluye todos los números subsumidos dentro de ese intervalo (por ejemplo 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, y 5) y cualquier intervalo dentro de ese intervalo.
Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" “la” engloban las realizaciones con los referentes plurales, a menos que el contenido indique claramente otra cosa. Tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, el término "o" generalmente se emplea en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente otra cosa.
La presente descripción se refiere a medicamentos depot fluidos. En particular, la presente descripción se refiere a medicamentos depot fluidos que incluyen poliésteres biodegradables y un agente terapéutico que alivia el dolor tal como, por ejemplo, un agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio. El poliéster biodegradable es poli(carbonato de trimetileno) (esto es, PTMC) con grupos terminales protegidos con un alcohol primario tal como, por ejemplo, dodecanol. Los medicamentos depot fluidos tienen una viscosidad suficientemente baja para inyección y se ha demostrado que proporcionan una liberación de larga duración del agente terapéutico in vivo. Una apreciación de los diferentes aspectos de la descripción se obtendrá a través de un estudio de los ejemplos que se proporcionan a continuación.
Los medicamentos depot fluidos incluyen un poli(carbonato de trimetileno) biodegradable y un agente terapéutico que alivia el dolor postoperatorio seleccionado de bupivacaína o clonidina. El medicamento depot es fluido, por ejemplo, el medicamento depot se puede administrar mediante una jeringa. En muchas realizaciones el medicamento depot proporciona una liberación del agente terapéutico de larga duración in vivo, por ejemplo, durante al menos 3 días, o durante al menos 5 días, o durante al menos 10 días o durante al menos 20 días, según se desee. En muchas realizaciones el medicamento depot fluido tiene una viscosidad en un intervalo de 0,001 a 1000 Pa•s, o en un intervalo de 0,1 a 500 Pa•s, o en un intervalo de 1 a 200 Pa•s, o en un intervalo de 1 a 100 Pa•s. Los medicamentos depot fluidos se pueden inyectar en una herida quirúrgica para proporcionar una liberación prolongada del agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio. El medicamento depot fluido proporciona el llenado efectivo del espacio de la herida quirúrgica y puede distribuir uniformemente el agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio a todas las áreas del espacio de la herida quirúrgica. En muchas realizaciones, el medicamento depot fluido no cura ni produce reticulación, una vez administrado in vivo. Según la invención, el medicamento depot fluido incluye un poliéster biodegradable fluido y un agente terapéutico que alivia el dolor, como se define en las reivindicaciones. En muchas de estas realizaciones, el medicamento depot fluido está formado sustancialmente de un poliéster biodegradable fluido y un agente terapéutico que alivia el dolor, como se define en las reivindicaciones.
Se midió la viscosidad a temperatura ambiente (25 grados centígrados) a partir de la dependencia de la viscosidad de cizallamiento sobre la velocidad de cizallamiento determinada a partir de un Ares (Rheometric Scientific, Piscataway, NJ), utilizando placas paralelas de 25 milímetros típicamente con un barrido de frecuencia de 100 a 0,01 (1/s). Se obtuvo la viscosidad de cizallamiento cero de una muestra cuando se logró una viscosidad constante en un intervalo de al menos una década de la velocidad de cizallamiento.
Los poliésteres biodegradables de la invención son poli(carbonato de trimetileno) (esto es, PTMC) con grupos terminales protegidos con un alcohol primario tal como, por ejemplo, dodecanol. En algunas aplicaciones, el grado de humectación del tejido es una propiedad física deseada del poliéster biodegradable seleccionado. Son deseables, por ejemplo, los poliésteres biodegradables que humedezcan el tejido y permanezcan adherentes y desplegados después del cierre de la herida.
Los poliésteres biodegradables incluyen, por ejemplo, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactona, copolímeros de las mismas, terpolímeros de las mismas, y cualquier combinación de las mismas. En muchos aspectos el poliéster biodegradable es una polilactida, una poliglicolida, un copolímero de las mismas, o una combinación de las mismas.
Un alcohol primario útil es el dodecanol que proporciona un grupo terminal dodecilo sobre el poli(ácido láctico). Este compuesto se identifica como Compuesto I en la FIG. 1 (no reivindicado). Como se ilustra en la FIG. 1, el perfil de liberación del agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio utilizando el Compuesto I es sorprendentemente
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prolongado en comparación con otros compuestos con grupos terminales protegidos con alcoholes estructuralmente similares. Otro alcohol primario útil es el metanol, que proporciona un grupo terminal metilo sobre el poli(ácido láctico). Este compuesto se identifica como Compuesto V en la FIG. 1 (no reivindicado). Como se ilustra en la FIG. 1, el perfil de liberación del agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio utilizando Compuesto V es sorprendentemente prolongado en comparación con otros compuestos con grupos terminales protegidos con alcoholes estructuralmente similares.
En otra realización, el poli(carbonato de trimetileno) se puede polimerizar y proteger sus grupos terminales con un alcohol primario adecuado. En muchas realizaciones el (carbonato de trimetileno) se puede polimerizar y proteger sus grupos terminales con dodecanol. Como se muestra en la sección de los ejemplos que sigue, el perfil de liberación del agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio varía de acuerdo con el peso molecular y/o la viscosidad particular del poli(carbonato de trimetileno). El poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos con un alcohol primario tiene un peso molecular medio en un intervalo de 100 a 10.000 g/mol, o en un intervalo de 500 a 3000 g/mol, o en un intervalo de 500 a 2000 g/mol. En algunas realizaciones, el polímero biodegradable es una mezcla de dos o más poli(carbonatos de trimetileno) con grupos terminales protegidos, en donde cada poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos tiene un peso molecular medio diferente y puede tener grupos terminales protegidos con diferentes alcoholes. La viscosidad del poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos con un alcohol primario adecuado es sustancialmente la misma que la viscosidad del medicamento depot fluido.
Como se ilustra en la FIG. 2 y en la FIG. 3, el perfil de liberación del agente terapéutico que alivia el dolor postoperatorio utilizando el material o mezcla particular varía en relación con el material o mezcla particular de poli(carbonato de trimetileno). La liberación acumulativa para algunos de los ejemplos está por encima del 100 %, esto se atribuye al modo en que fueron generados los valores de liberación acumulativos. Los valores de liberación acumulativos se generaron como valores de liberación calculados, no valores reales de liberación.
El agente terapéutico que alivia el dolor es un agente terapéutico que reduce o mitiga el dolor, cuando se administra a un sujeto. En la invención, el agente terapéutico que alivia el dolor es un agente terapéutico que alivia el dolor postoperatorio, comprendiendo un anestésico local y agonistas alfa o beta adrenérgicos, seleccionados de clonidina
o bupivacaína.
El anestésico local es bupivacaína. El anestésico local puede estar presente en el medicamento depot fluido en cualquier cantidad terapéutica tal como, por ejemplo, de 5 a 45 %, o de 10 a 40 % en peso.
El agonista alfa o beta adrenérgico es clonidina. El agonista alfa o beta adrenérgico puede estar presente en el medicamento depot fluido en cualquier cantidad terapéutica tal como, por ejemplo, de 1 a 25 %, o de 5 a 20 % en peso.
Ejemplos
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, Incorporated, Milwaukee WI (Aldrich).
Ejemplo 1 (no reivindicado)
Despolimerización de poli(ácido láctico) con dodecanol (Compuesto I)
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se cargaron poli(ácido láctico) (esto es, polilactida disponible bajo el nombre comercial PURASORB ® PLD 9665 de Purac Biomaterials, Purac America, Lincolmshire, IL) (viscosidad inherente = 5,71, 15,0 gramos), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 9,16 gramos), y dodecanol (5,59 gramos) y se tapó el matraz con un septum de goma y se puso en un baño de aceite a 140 grados centígrados. Se calentaron los materiales a esa temperatura durante 30 minutos después de que había fundido todo y se agitaron libremente con una barra de agitación magnética. Después de enfriar, se añadieron 15 mL de tetrahidrofurano al matraz para disolver los materiales, y se precipitaron añadiendo heptano. Después de separar por decantación los disolventes, se disolvió el material en cloroformo (30 mL) y se lavó una vez con hidrocloruro (1 molar, 20 mL, tres veces) y una vez con salmuera. Se secó la solución sobre sulfato de sodio anhidro. Se obtuvo un aceite amarillo después de la eliminación del disolvente por evaporación rotatoria. (El Mn (peso molecular promedio en número) experimental fue aproximadamente 800 g/mol por análisis del grupo final por 1H-NMR). Los resultados de las propiedades físicas se muestran en la Tabla 2 que sigue.
Los compuestos II-VII se formaron de una manera similar al Compuesto I como se ha descrito antes donde el alcohol fue reemplazado como se describe en la Tabla 1 que sigue. El compuesto VII utilizó cloroformo como el disolvente.
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Tabla 1
Identificación del compuesto
Alcohol Relación PLA/alcohol Relación PLA/DMAP
I
Dodecanol 2,68 1,64
II
Butanol 6,76 1,64
III
Neopentanol 5,68 1,64
IV
2-etil-1-butanol admantano 4,90 1,64
V
Metanol 3,01 1,64
VI
1,3-butanodiol 5,56 1,64
VII
1,3-butanodiol 5,56 1,64
Tabla 2
Identificación del compuesto
Temperatura de reacción (grados centígrados)/tiempo (min) Mn (g/mol experimental) Tg (grados centígrados) Viscosidad (Ps•s a 25 grados centígrados)
I
130/30 810 -28 12
II
130/30 720 -18 64
III
130/40 570 -13 170
IV
130/30 830 -50 0.94
V
130/30 420 -16 70
VI
135/30 430 -26 7
VII
35/2 días 570 -31 Nd
5 Ejemplo 2 (referencia)
Preparación de la formulación de PLA cargado con fármaco
Se adquirió bupivacaína base de Orgamol (Suiza). Se preparó una preparación de 1 L de tampón de fosfato 10 mM con 0,5 % en peso de dodecilsulfato de sodio (SDS) mediante la adición de 0,372 g de fosfato monobásico de sodio (Aldrich), 1,96 g de fosfato dibásico de sodio (Aldrich), 5,0 g de SDS (Aldrich), y agua desionizada. Se ajustó el pH
10 de 1 L de tampón a 7,4 añadiendo unas gotas de ácido clorhídrico 1 M (Aldrich).
Las formulaciones de PLA cargado con fármaco contenían 70 % (p/p) de compuestos de PLA (compuestos I-VII) y 30 % (p/p) de bupivacaína base. Los dos componentes se añadieron a una copa de transferencia de 2 cc y se mezclaron en un Flacktek, Inc. SpeedMixer DAC 150 FVZ durante 2 minutos. La formulación mezclada se volvió a cargar después en una jeringa BD de 1 mL con una aguja de punta roma de 18 G, 3,8 cm.
15 Ensayo de elución:
Se inyectaron 100 uL de cada formulación de PLA cargado con fármaco a un vial de centelleo de 20 mL para el ensayo de elución del fármaco. Cada formulación se ensayó por triplicado y se incubó en 10 mL de tampón de fosfato con 0,5 % (p/p) de SDS, pH 7,4 a 37 ºC con agitación suave. A tiempos pre-seleccionados, se separó el tampón para su análisis y se reemplazó con medio tampón fresco. El contenido en fármaco se cuantificó a 262 nm
20 mediante un lector de placas Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA).
Los resultados del ensayo de elución se ilustran en la FIG. 1.
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Ejemplo 3
Síntesis de oligómeros de carbonato de trimetileno (esto es, poli(carbonatos de trimetileno) o PTMC)
A continuación se ilustra la preparación de poli(carbonatos de trimetileno) representativos. El dodecanol y los disolventes están disponibles comercialmente de Aldrich. El monómero de carbonato de trimetileno se adquirió de
5 Boehringer Ingelheim Chemicals, Petersburg, VA. Todos los materiales se utilizaron sin purificaciones adicionales. Las condiciones de reacción, así como las propiedades de los materiales resultantes, se listan en la Tabla 3 y en la Tabla 4.
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se cargaron carbonato de trimetileno (25,0 g) y dodecanol (7,43 g) y se calentaron para fundir en un baño de aceite a 140 grados centígrados en atmósfera de nitrógeno. Una vez que se 10 hubo agitado la mezcla a esa temperatura durante 24 horas, se dejó enfriar el matraz a temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (15 mL) para disolver completamente el material, seguido por adición de heptano (40 mL) para obtener una separación de dos fases. Después de sedimentación, se separó por decantación el disolvente superior y se eliminó el disolvente residual del material oleoso resultante mediante evaporación rotatoria. Se secó adicionalmente el producto a vacío total a 60 grados centígrados hasta que el peso se mantuvo constante. Se
15 determinó el peso molecular medio en número (Mn) tanto por 1H-NMR como por cromatografía de permeación en gel.
Tabla 3
Identificación del compuesto
Alcohol Relación TMC/Alcohol Temperatura de reacción (grados centígrados)/tiempo (horas)
A
Dodecanol 3,36 140/24
B
Dodecanol 7,10 140/78
C
Dodecanol 7,65 140/72
D
Dodecanol 2,78 140/72
Tabla 4
Identificación del compuesto
Mn (g/mol experimental) Mn (g/mol GPC) Viscosidad (Ps•s a 25 grados centígrados)
A
775 960
B
1520 1520
C
1390 1390 38
D
700 720 2,3
20
Ejemplo 4
Preparación de mezclas de oligómeros de carbonato de trimetileno
Este es un ejemplo para demostrar que la viscosidad de un material se puede ajustar mezclando dos materiales oligómeros de carbonato de trimetileno con diferentes viscosidades.
25 Se prepararon seis mezclas (Mezcla 1 a Mezcla 6 en la Tabla 5 a continuación) mezclando material C y material D de la Tabla 4, en las relaciones indicadas en la Tabla 5. Se mezcló la mezcla en un mezclador de velocidad durante 1 minuto a 2500 rpm. La viscosidad de cada mezcla se midió utilizando un reómetro Ares.
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Tabla 5
Compuesto C %
Compuesto D % Viscosidad (Ps•s a 25 grados centígrados)
Mezcla 1
0 100 2,3
Mezcla 2
20 80 3,5
Mezcla 3
40 60 6,5
Mezcla 4
60 40 11
Mezcla 5
80 20 22
Mezcla 6
100 0 38
Ejemplo 5
Preparación de formulaciones de oligómero de carbonato de trimetileno cargado con fármaco
5 La clonidina HCl está comercialmente disponible de Spectrum Chemicals (Gardena, CA) y el metanol está disponible comercialmente de Aldrich. La solución salina tamponada de fosfato está disponible comercialmente de Hyclone (Logan, Utah) y su pH se ajustó con hidróxido de sodio 1 M (Aldrich) a 7,4.
Se disolvió clonidina HCl en metanol para dar una solución al 12 % (p/p). Se secó la solución por pulverización en un minisecador por pulverización Buchi B-290 (Buchi Laboratorium AG, Suiza) utilizando una boquilla ultrasónica Sono
10 Tek, a 120 kHz (Sono-Tek Corp., Milton, NY). Los parámetros del proceso se fijaron como sigue: temperatura de entrada (70 ºC), aspirador (80 %), entrada de nitrógeno (50 mm), caudal de pulverización (80 mL/h) y generador de ultrasonidos (0,8 vatios). Se recogió el polvo secado por pulverización y se secó durante 24 horas adicionales a 70 ºC y un vacío de15mm de Hg.
Las formulaciones de oligómero de carbonato de trimetileno cargado con fármaco contenían 98 % (p/p) de
15 compuesto oligómero de carbonato de trimetileno (anterior) y 2 % (p/p) de clonidina HCl secada por pulverización. Se añadieron los dos componentes a una copa de transferencia de 2 cc y se mezclaron en un Flacktek, Inc. SpeedMixer DAC 150 FVZ durante 2 minutos. La formulación mezclada se volvió a cargar entonces en una jeringa BD de 1 mL con una aguja de punta roma 18G de 3,8 cm.
Las formulaciones de oligómeros de carbonato de trimetileno cargados con fármaco utilizando los materiales A, B y 20 las mezclas 1, 2, 3, 4, 5, y 6 se ensayaron como sigue.
Ensayo de elución:
Se inyectaron 100 uL de la formulación de oligómero de carbonato de trimetileno cargado con fármaco a un vial de centelleo de 20 mL para el ensayo de elución del fármaco. La formulación se ensayó por triplicado y se incubó en 10 mL de solución salina tamponada con fosfato de pH 7,4 a 37 ºC con agitación suave. A tiempos pre-seleccionados,
25 se separó el tampón para su análisis y se reemplazó con medio tampón fresco. El contenido en fármaco se cuantificó a 226 nm mediante un lector de placas Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA).
Los resultados del ensayo de elución se ilustran en la FIG. 2 y en la FIG. 3.
Por lo tanto, se describen realizaciones del medicamento depot fluido. Las realizaciones descritas se presentan con fines de ilustración, y la presente invención sólo está limitada por las reivindicaciones que siguen.
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Claims (12)

  1. E09775411
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    REIVINDICACIONES
    1. Un medicamento depot fluido que comprende:
    un poliéster poli(carbonato de trimetileno) biodegradable con grupos terminales protegidos con un alcohol primario; y
    5 un agente terapéutico que alivia el dolor post-operatorio seleccionado del grupo que consiste en bupivacaína o clonidina.
  2. 2.
    Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, en donde el poliéster poli(carbonato de trimetileno) tiene grupos terminales protegidos con un grupo dodecilo.
  3. 3.
    Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, en donde el poliéster poli(carbonato de trimetileno) con
    10 grupos terminales protegidos con un alcohol primario tiene un peso molecular medio en un intervalo de 500 a 3000 g/mol.
  4. 4. Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, que comprende una mezcla de dos o más poli(carbonatos de trimetileno) en donde cada poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos tiene un peso molecular medio diferente y tiene grupos terminales protegidos con diferentes alcoholes.
    15 5. Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, en donde el alcohol primario es dodecanol.
  5. 6.
    Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, en donde el alcohol primario es dodecanol y la relación de poli(carbonato de trimetileno) a dodecanol es 2,78.
  6. 7.
    Un método que comprende.:
    despolimerizar un polímero de poliéster poli(carbonato de trimetileno) biodegradable con un alcohol primario 20 para formar un polímero de poliéster con grupos terminales protegidos; y
    combinar el polímero poliéster con grupos terminales protegidos con un agente terapéutico que alivia el dolor, seleccionado de anestésicos locales y agonistas alfa o beta adrenérgicos, formando un medicamento depot fluido.
  7. 8. Un método según la reivindicación 7, en donde el alcohol primario es dodecanol.
    25 9. Un método según la reivindicación 7, en donde el polímero poliéster con grupos terminales protegidos con un alcohol primario tiene un peso molecular medio en un intervalo de 500 a 3000 g/mol y tiene una viscosidad en un intervalo de 0,1 a 500 Pa•s.
  8. 10. Un método que comprende.:
    polimerizar un monómero con dodecanol para formar un poliéster poli(carbonato de trimetileno) con grupos 30 terminales protegidos biodegradable; y
    combinar el poliéster poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos con un agente terapéutico que alivia el dolor, seleccionado de anestésicos locales y agonistas alfa o beta adrenérgicos, formando un medicamento depot fluido.
  9. 11. Un medicamento depot fluido según la reivindicación 1, o un método según la reivindicación 10, en donde el 35 medicamento depot fluido tiene una viscosidad en un intervalo de 0,1 a 500 Pa•s.
  10. 12. Un método según la reivindicación 10, que comprende además la mezcla de un primer poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos que tiene un primer peso molecular en un intervalo de 500 a 3000 g/mol con un segundo poli(carbonato de trimetileno) con grupos terminales protegidos que tiene un segundo peso molecular en un intervalo de 500 a 3000 g/mol, en donde el primer peso molecular es diferente del segundo peso
    40 molecular.
  11. 13.
    Un método según las reivindicaciones 7 o 10, en donde el agente terapéutico que alivia el dolor se selecciona del grupo que consiste en bupivacaína y clonidina.
  12. 14.
    Un método según la reivindicación 10, en donde el alcohol primario es dodecanol y la relación de poli(carbonato de trimetileno) a dodecanol es 2,78.
    45
    8
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