ES2496491T3 - Procedimientos nuevos y medicamento destinado al tratamiento de enfermedades infecciosas que implican biopelículas microbianas - Google Patents

Abstract

Utilización de una composición que comprende una combinación de por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por peroxidasa, lactoferrina, péptidos de lactoferrina, lisozima e inmunoglobulinas y un factor de crecimiento para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y a la terapia de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos presentes en biopelículas adherentes a superficies celulares.

Description

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DESCRIPCIÓN

Procedimientos nuevos y medicamento destinado al tratamiento de enfermedades infecciosas que implican biopelículas microbianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la mejora de aplicaciones profilácticas y terapéuticas de mecanismos defensivos innatos y no-innatos (peroxidasas, lactoferrina, péptidos de lactoferrina, lisozima, inmunoglobulinas solas o combinadas) en presencia de proteínas del factor de crecimiento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento fibroblástico, factor transformante de crecimiento, factor de crecimiento epidérmico, angiogenina, solos o combinados) para el control o el tratamiento de microorganismos, organizados en biopelículas, que se adhieren a las superficies celulares.

Antecedentes de la invención

El desarrollo de agentes profilácticos y terapéuticos efectivos para controlar biocapas de microorganismos que se adhieren a las superficies celulares, se ha demostrado problemático.

Se desarrollaron procedimientos y formulaciones terapéuticas y profilácticas para la prevención de infecciones mediante el control del equilibrio microbiano ecológico. En general, han tenido éxito sólo parcialmente.

Es bien conocido que agentes antimicrobianos naturales están contenidos en la mayoría de las secreciones externas naturales de los mamíferos. En particular los sistemas tiocianato/peroxidasa/H2O2, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozima e inmunoglobulina que se encuentran en los líquidos de secreción, se han estudiado extensamente.

Los sistemas antimicrobianos tiocianato/peroxidasa/H2O2 producen hipotiocianito (OSCN). Estos sistemas imitan el efecto de las peroxidasas (sialoperoxidasa y mieloperoxidasa) que catalizan la transformación de haluro o pseudohaluro (como tiocianato) en hipohaluro o hipotiocianato en presencia de peróxido de hidrógeno producido por algunas cepas bacterianas.

Las peroxidasas y lactoperoxidasas son conocidos por unirse a cualquier soporte. Existe un complejo paradójico entre la toxicidad celular in vitro y los datos de ineficiencia clínica invitan para disminuir el contaje bacteriano, sin embargo, el contenido de ATP bacteriano se mostró que disminuía en diferentes especies, in vitro, después de haluro y sistemas de y/o tiocianato/peroxidasa/H2O2. Este hecho se confirmó en la cantidad oral humana después del emplazamiento de una pastilla en forma de barrita conteniendo glucosa/glucosaoxidasa/tiocianato/lactoperoxidasa.

La resistencia de la mucosa oral al hipotiocianito podría deberse al papel protector de biopelículas en sus superficies. Algunos colonizadores bacterianos de estas biopelículas poseen una actividad NADH-hipotiocianitooxidoreductasa (NHOR), que puede reducir el hipotiocianito. Estas bacterias con otras capas producen peróxido de hidrógeno.

Por tanto, las biopelículas que contienen productores de H2O2, pueden relacionar acciones de actividad NHOR y peroxidasa como una pantalla protectora, evitando la colonización por los microorganismos y preservando la integridad tisular. En muchos otros casos, en presencia de varias capas de biocapas, la capa superior protege a la capa más baja contra la acción de los agentes antibacterianos. La capa más inferior que contiene productores H2O2 será, pues, responsable del daño del tejido compuesto de las células epiteliales y fibroblásticas.

En ecosistemas limitados nutricionalmente, tales como el medio ambiente acuático, las bacterias poseen una marcada tendencia a unirse a las superficies e iniciar la formación de una biocapa. Estas biocapas constituyen también un grave problema en la ciencia médica, tal como en las salud oral, donde pueden causar la placa dental y la periodontitis.

La biocapa es una colección de microcolonias con canales acuosos entre y un surtido de células y polímeros extracelulares (glicoproteinas, polisacáridos y proteínas). La capacidad de los agentes antimicrobianos contenidos en la saliva para reaccionar significativamente sobre las bacterias organizadas en biocapas, depende ampliamente del grosor de la biocapa.

De hecho, alguno de estos agentes pueden unirse a las bacterias, y, por lo tanto, evitar el proceso de adhesión sobre las células mucosas. Sin embargo, estos agentes antimicrobianos no pueden eliminar la biocapa.

Las biocapas predominan en el entorno oral y es que el fenotipo de la biocapa de algunas especies ha mostrado diferir radicalmente del fenotipo planctónico del mismo organismo. Una de las facetas en las que las bacterias de la biocapa, difieren lo más profundamente de sus opuestos planctónicos, es en el crítico asunto de la resistencia a los

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agentes antibacterianos.

Resultados de estudios in vitro mostraron que Staphylococcus epidermis y Staphylococcus aureus fueron significativamente más sensibles al sistema de la lactoperoxidasa donde los microorganismos están bajo las células planctónicas que las células de la biocapa, ya que el número de células planctónicas viables disminuyen aproximadamente 6 unidades logarítmicas comparado con una reducción de una unidad logarítmica o menos en el número de células de la biocapa.

Los resultados del ensayo sobre el contaje total de las bacterias, confirman que las células de la biocapa son más resistentes que las células planctónicas. Se cree que esto se debe a una protección física por la matriz de la biocapa, o por una fisiología alterada del modo bacteriano de crecimiento.

En algunos experimentos, se observó la actividad bacteriana, sea ya por la glucosa oxidasa o sólo por la lactoperoxidasa. Además, las variaciones diarias en la susceptibilidad de las células de la biocapa, pueden explicarse por diferencias en la actividad de la catalasa y de la concentración de oxígeno.

En muchos casos, la capa del fondo de la biocapa constará en bacterias anaeróbicas. Como resultado estas células de la biocapa, pueden evitar (eludir) el efecto inhibitorio del sistema lactoperoxidásico, incluso aunque, bajo condiciones aeróbicas, estas células tengan una resistencia limitada al sistema lactoperoxidásico.

Además, la difusión de tiocianato y de peróxido de hidrógeno en la biocapa, disminuirá la susceptibilidad de las células de la biocapa comparadas con las células planctónicas. Esto sugiere que las células subyacentes de la biocapa eludirán a la actividad antibacteriana del sistema lactoperoxidásico, a menos que las biocapas de liberen a partir de la superficie de la mucosa.

Dicha evidencia puede explicar la diferencia en la susceptibilidad entre las bacterias en la biocapa y las células planctónicas.

La lactoferrina es bacteriostática finando el ion férrico y no haciéndolo disponible para el metabolismo bacteriano. Además, la lactoferrina presenta un efecto bactericida directo sobre algunos microorganismos, pero dado que los organismos están organizados en biocapas y que éstas pueden estar protegidas por otras capas ti9po biocapa, la lactoferrina no posee o no posee un efecto antibacteriano suficiente contra la capa más inferior.

Constituye un objeto principal de la presente invención proporcionar una composición efectiva contra las biocapas, es decir, cuyas composiciones pueden desafectar superficies.

La lisozima hidroliza los proteoglicanes en las paredes celulares bacterianas, provocando la lisis celular. La lisozima posee un efecto sinérgico en combinación con la lactoferrina, agregando las suspensiones celulares de algunas cepas bacterianas. Tan pronto como los microorganismos se organizan en biocapas y son escondidos por varias capas de biocapas, la lisozima sola o en combinación con lactoferrina no tiene efecto contra estos microorganismos.

Las inmunoglobulinas pueden reaccionar específicamente contra los microorganismos de forma individual. La presencia de varias capas de biocapas y las características de éstas, evitan la acción de las inmunoglobulinas solas

o combinadas con otros agentes antimicrobianos tales como la lactoferrina, para reaccionar contra los microorganismos individuales. Estas distintas moléculas antimicrobianas innatas y no innatas presentan un efecto sinérgico in vitro, sobre la suspensión bacteriana.

Estas moléculas innatas y no innatas distintas presentan un efecto sinérgico in vitro sobre la suspensión bacteriana, pero no sobre las bacterias organizadas en biocapas.

Se ha sabido hace tiempo que los líquidos de secreción son activos contra diversas bacterias, virus, levaduras y protozoos. Sin embargo, el suplemento de la saliva con sistemas tiocianato/peroxidasa/H2O2, se ha mostrado inefectivo in vivo sobre el contaje bacteriano de la saliva. Podría recalcarse que los errores metodológicos están en la base de estos datos contradictorios, ensayándose los efectos biológicos de los agentes antimicrobianos sobre las bacterias suspendidas en saliva, pero no en bacterias organizadas en biocapas.

Ninguna formulación ha tenido éxito para el control de las biocapas, limitando de este modo la aparición y progresión de enfermedades infecciosas. Sólo los antibióticos y otros medicamentos que inhiben la bioadhesión se han investigado.

Así, puede apreciare que permanece la necesidad de agentes profilácticos y terapéuticos para que se asocien sinérgicamente con moléculas para mejorar la actividad de las células epiteliales y fibroblásticas que sean capaces de eliminar las biocapas bacterianas, promoviendo así una mejor accesibilidad a la molécula antimicrobiana para el control del crecimiento y del potencial patogénico de los microorganismos.

Los factores de crecimiento son bien conocidos en la técnica. Entre éstos, el factor de crecimiento derivado de las

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plaquetas (PDGF), una proteína dimércia, puede estimular el crecimiento de las células fibroblásticas. El factor de crecimiento fibroblástico (FGF), proteína monomérica, puede también estimular el crecimiento de las células fibroblásticas. El factor transformante del crecimiento (TGF), presentado por distintos polipéptidos, es capaz de estimular el crecimiento de las células fibroblásticas y de las epiteliales.

El polipéptido del factor epidérmico del crecimiento (EGF) puede estimular el crecimiento de las células epiteliales.

Los factores angiogénicos pueden estimular el crecimiento de las células endoteliales.

Sumario de la invención

Se mostró sorprendentemente por estos inventores que, asociados o solos, distintos factores de crecimiento pueden estimular el de los fibroblastos y/o las células epiteliales y, de este modo, reactivar la actividad de estas células destruida por la unión de los microorganismos patogénicos organizados en biocapas. Esta reactivación de la actividad de las células fibroblásticas permite también la activación de las células epiteliales que pueden, mediante esta acción, eliminar las biocapas de microorganismos, a partir de sus superficies celulares. La eliminación de las biocapas de microorganismos los hace más accesibles a las acciones antibacterianas, antivíricas y condicionadas de la peroxidasa/H2O2/haluro pseudohaluros, lactoferrinas, péptidos lactoferrínicos, lisozima e inmunoglobulinas solas o combinadas.

Constituye un objetivo primario de la presente invención proporcionar utilizaciones (aplicaciones) para peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), para el control de biocapas microbianas después de la acción de los factores de crecimiento (utilizados solos y/o combinados), sobre las células epiteliales y fibroblásticas, para eliminar biocapas de microorganismos, adherentes con sus superficies celulares.

Constituye otro objetivo primario de la presente invención proporcionar la utilización para peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas, e inmunoglobulinas utilizados solos y/o combinados, combinados con factores de crecimiento (que se utilizan solos y/o combinados), en la preparación (o fabricación) de medicamentos, para la profilaxis o la terapia de enfermedades causadas por microorganismos que se encuentran en las biocapas sobre las superficies celulares.

Los péptidos lactoferrínicos son aquéllos producidos por la acción de una proteasa, o de una combinación de proteasas sobre la lactoferrina.

Constituye otro objetivo de la presente invención producir peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), combinadas con factores de crecimiento que se seleccionan preferentemente de entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento fibroblástico, el factor transformante del crecimiento, la angiogenina y el factor de crecimiento epidérmico (usado solo y/o combinado) en la preparación (o fabricación) de medicamentos, para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a las superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar un peróxido combinado con un factor de crecimiento seleccionado preferentemente de entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento fibroblástico, factor transformante del crecimiento, angiogenina y factor de crecimiento epidérmico (utilizado solo y/o combinado) en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapéutica de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a las superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar lactoferrina o péptidos de lactoferrina combinados con un factor de crecimiento, seleccionado preferentemente de entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento fibroblásticos, factor transformante de crecimiento, angiogenina y factor de crecimiento epidérmico (utilizados solos y/o combinados) en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos que se encuentran en las biocapas adherentes sobre las superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar lisozima combinada con un factor de crecimiento seleccionado preferentemente de entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento fibroblástico transformante del crecimiento, angiogenina y factor epidérmico de crecimiento (usado solo y/o combinado), en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presenten en biocapas adherentes a las superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar una inmunoglobulina combinada con un factor de crecimiento seleccionado preferentemente de entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento fibroblástico, factor transformante de crecimiento, angiogenina y factor epidérmico de crecimiento (usado solo y/o combinado), en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a superficies celulares.

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Constituye otro objetivo de la presente invención proporcionar peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), combinadas con el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes sobre superficies celulares.

Constituye otro objetivo de la presente invención proporcionar peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), combinadas con el factor de crecimiento fibroblástico en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a las superficies celulares.

Constituye otro objetivo de la presente invención proporcionar peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), combinadas con el factor transformante de crecimiento, en la preparación (o fabricación) de medicamentos, para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes sobre superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (usadas sólas y/o combinadas), combinadas con el factor de crecimiento epidérmico en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes en superficies celulares.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), combinadas con angiogeninas en la preparación (o fabricación) de medicamentos para la profilaxis o terapia de enfermedades causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a las superficies celulares.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende calostro y/o calostro de lactosuero, para proporcionar una fuente de los factores de crecimiento.

Constituye otro objetivo de la presente invención proporcionar procedimientos profilácticos y terapéuticos para controlar, evitar o tratar infecciones causadas por microorganismos presentes en biocapas adherentes a superficies celulares, administrando cantidades efectivas terapéuticas y profilácticas de peroxidasas, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozimas e inmunoglobulinas (utilizadas solas y/o combinadas), y cantidades profilácticas y terapéuticas efectivas de factores de crecimiento (utilizados solos y/o combinados), tal como se define anteriormente a los individuos que las necesitan.

Tal como se utiliza en la presente invención el término profiláctico se refiere de forma variada a medicamentos, cantidades o procedimientos, utilizaciones y efectos, etc., que ayudan a la evitación de infecciones causadas por la presencia de microorganismos organizados en biocapas adheridas a las superficies celulares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término “terapéutico” se refiere de forma variada a medicamentos, cantidades o procedimientos, utilizaciones y efectos, etc. que mejoran las infecciones causadas por la presencia de microorganismos organizados en biocapas adheridas a superficies celulares.

Estos y otros objetivos de la invención se clarificarán a partir de la siguiente especificación.

Descripción detallada de la invención

Las formulaciones (o medicamentos) de estos inventores incluyen peroxidasa, lactoferrina, péptidos lactoferrínicos, lisozima e inmunoglobulinas por un lado, incluyendo por otro lado, la unión de proteínas, mediante un receptor específico, a las células epiteliales y/o fibroblásticas, y la promoción del crecimiento de dichas células, como por ejemplo, el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento fibroblástico, (FGF), el factor transformante del crecimiento (TGF), la angiogenina y el factor de crecimiento epidérmido (EGF).

Preferentemente, el componente peroxidásico de la presente invención incluye un sistema donador peroxidasa/sustrato oxidable/peróxido de hidrógeno, que exhibe propiedades antivíricas, antibacterianas y candidicidas. En estas formulaciones, la peroxidasa cataliza la oxidación de sustratos (un halógeno o pseudohalógeno) mediante un peróxido, para formar compuestos oxidantes monovalentes cargados negativamente.

Los sustratos de las formulaciones de la presente invención se seleccionan de entre el grupo constituido por halógenos cargados negativamente; y sus derivados, y pseudo-halógenos cargados negativamente, y sus derivados. El término “halógeno” se refiere a ciertos de aquellos elementos, en sus estados monovalentes cargados negativamente, que pertenecen al grupo VII de la Tabla Periódica de los elementos y, que como es bien conocido por los expertos en la técnica incluye bromo, cloro y yodo. El término “pseudo-halógeno) se refiere a ciertos iones cargados negativamente y a compuestos iónicos que son monovalentes.

Los “pseudo-halógenos” de la presente invención incluyen las sales de tiocianato, tales como tiocianato sódico,

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tiocianato potásico, tiocianato amínico, tiocianato férrico y sus mezclas.

Las peroxidasas que se encuentran en los medicamentos de la presente invención incluyen peroxidasas de plantas (vegetales) tales como la peroxidasa de rábano, y peroxidasas de mamíferos, tales como las salivares, las 5 lactoperoxidasas, las mieloperoxidasas y la eosinofílica. Estas peroxidasas pueden extraerse (aislarse) de material natural (por ejemplo, saliva, leche bovina y humana), o pueden producirse mediante procedimientos naturales o químicos, todos los cuales son bien conocidos por los expertos en la técnica. Estas peroxidasas incluyen también aquéllas que se obtienen mediante técnicas recombinantes del ADN, también bien conocidas en la técnica. La lactoperoxidasa humana y bovina pueden, por ejemplo, producirse mediante microorganismos (por ejemplo, Pichia

10 transformada o animales transgénicos tales como vacas transgénicas) transportando un CADN que exprese esa proteína.

Ejemplos de las combinaciones preferidas peroxidasa/sustrato que van a utilizarse en medicamentos según la presente invención, son también bien conocidas en la técnica. Ejemplos de combinaciones preferidas 15 peroxidasa/sustrato para utilizarse en medicamentos según la presente invención, también son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de combinaciones se refieren a las Patentes US nº 4.564.519 y nº 4.576.817, por ejemplo.

Tal como se utiliza en la presente Memoria, el término “Unidad Internacional”, identifica que la cantidad del enzima que llevará a cabo la catálisis de un micromol de sustrato por minuto a pH 7 y 25ºC. Los enzimas se suministran en 20 forma líquida o seca, con el marcador que especifica la concentración en IU’s en una base por gramo o por mililitros, tal como sea apropiado.

Las peroxidasas que se encuentran en formulaciones destinadas a la administración a animales jóvenes, pueden también incluir donantes de peróxidos metálicos, tales como peróxido magnésico y peróxido sódico de carbamida, 25 tal como se describe en la solicitud de patente europea publicada con el nº 0.290.410 en nombre de Ewos Aktiebolag.

Los sustratos de estas peroxidasas y sus derivados pueden extraerse (aislarse) a partir de material natural (por ejemplo, saliva, leche humana y vegetales) u obtenerse mediante procedimientos naturales o químicos, todos los 30 cuales son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Ejemplos de las combinaciones peroxidasa/sustrato preferida, para utilizarlas en el medicamento de la presente invención se exponen en la Tabla IA.

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TABLA IA

Peroxidasa

Sustratos

(1) Peroxidasa salival (2) Lactoperoxidasa (3) Mieloperoxidasa (4) Peroxidasa de rábano (5) Peroxidasa vegetal

Tiocianato, yoduro Tiocianato, yoduro Cloruro, yoduro, tiocianato Cloruro, yoduro Cloruro, yoduro, bromuro

Las reacciones de los sistemas enzimáticos representativos de la Tabla IA (en presencia de un peróxido -el cual son propósitos ilustrativos en esta Memoria, será el peróxido de hidrógeno-a partir del donador de oxígeno) para producir un compuesto hipoalito o hipotiocianito, se exponen en la Tabla IB, de la manera siguiente:

TABLA IB

(1a) La peroxidasa salival cataliza la interacción de tiocinata y peróxido de hidrógeno para producir hipotiocianito y agua; (1b) La peroxidasa salival cataliza la interacción de yoduro y peróxido de hidrógeno para producir hipotiocianito y agua; (2a) La lactoperoxidasa cataliza la interacción de tiocianato y peróxido de hidrógeno para producir hipotiocianito y agua; (2b) La lactoperoxidasa cataliza la interacción de yoduro y peróxido de hidrógeno para producir hipotiocianito y agua; (3a) La mieloperoxidasa cataliza la interacción de cloruro y peróxido de hidrógeno para producir hipoclorito y agua; (3b) La mieloperoxidasa cataliza la interacción de yoduro y peróxido de hidrógeno para producir hipoyodito y agua; (3c) La mieloperoxidasa cataliza la interacción de tiocianato y peróxido de hidrógeno para producir hipotiocianito y agua; (4a) La peroxidasa de rábano cataliza la interacción de cloruro y peróxido de hidrógeno para producir hipoclorito y agua; (4b) La peroxidasa de rábano cataliza la interacción de yoduro y peróxido de hidrógeno para producir hipoclorito y agua;

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(5a) La peroxidasa vegetal cataliza la interacción de cloruro y peróxido de hidrógeno para producir hipocloruro y agua; (5b) La peroxidasa vegetal cataliza la interacción de yoduro y peróxido de hidrógeno para producir hipoyoditoy agua; y (5c) La peroxidasa vegetal cataliza la interacción de bromuro y peróxido de hidrógeno para producir hipobromito y agua.

El donador de oxígeno de la presente invención proporciona (suministra) el peróxido (por ejemplo, peróxido de hidrógeno) en el medicamento necesario para la oxidación del sustrato.

5 Preferentemente, el donador de oxígeno es un sistema enzimático que incluye un sustrato, un enzima específico para dicho sustrato, y otros reactivos necesarios, tales como agua y/o oxígeno y/o hidrógeno. Alternativamente, a los microorganismos, como estreptococos y lactobacilos a los que se hace referencia como “bacterias ácido lácticas”, pueden utilizarse en los medicamentos de la presente invención para suministrar el peróxido (en forma de peróxido de hidrógeno). Ejemplos específicos de dichas bacterias del ácido láctico incluyen Lactobaccillus casei y

10 Streptococcus faecalis y Streptococcus mutans. La utilización de dichos microorganismos (microbios) se prefiere especialmente en los medicamentos formulados para su empleo como pomada vaginal en aplicación tópica.

También se considera en la presente invención que los peróxidos inorgánicos (tales como sódico y magnésico) o los peróxidos orgánicos (tales como peróxido bencílico y peróxido urea), pueden utilizarse. Verdaderamente, incluso el

15 peróxido de hidrógeno en sí mismo puede utilizarse como el donador de oxígeno. El donador preciso de oxígeno que vaya a utilizarse variará dependiendo de varios factores, que incluyen la formulación en la que se produce el medicamento para administrarlo.

Muy preferentemente el donador de oxígeno es un sistema enzimático que incluye un sustrato oxidable, un enzima

20 óxidoreductasa específico para dicha sustancia, y otros reactivos necesarios, tales como oxígeno y/o agua. Ejemplos de dichos sustratos oxidables y de sus enzimas óxidoreductasa específicos, incluyen los que se enumeran en la patente US nº 4.564.519 de Pellico et al. Dichos ejemplos se muestran a continuación en la Tabla IIA:

TABLA IIA

Sustrato oxidable

Enzima oxidoreductasa Otros reactivos

(a) B-D-glucosa (b) D-galactosa (c) Urato (d) Colina (e) D-aminoácidos1 (f) D-glutamato (g) Glicina (h) Glicolato (i) L-sorbosa (j) Alcohol primario (k) Amina primaria (l) NAD(P)H (m) Radical de oxígeno libre

Glucosa oxidasa Galactosa oxidasa Urato oxidasa Colina oxidasa D-aminoácido oxidasa D-glutamato oxidasa Glucina oxidasa Glicolato oxidasa L-sorbosa oxidasa Alcohol oxidasa Amina oxidasa NAD(P)H oxidasa Superóxido dismutasa Agua, oxígeno Oxígeno Agua, oxígeno Oxígeno Agua, oxígeno Agua, oxígeno Agua, oxígeno Agua, oxígeno

1 Los D-aminoácidos incluyen Disómeros de prolina, metionina, isoleucina, alanina, valina y fenilalanina

25 Las reacciones de los sistemas de enzimas representativos de la Tabla IIA, para producir peróxido de hidrógeno se muestran en la Tabla IIB.

TABLA IIB

(a) La glucosa oxidasa cataliza la interacción de Beta-D-glucosa, agua y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno y ácido glucónico; (b) La galactosa oxidasa cataliza la interacción de D-galactosa y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno y D-galactosa hexo-dioldose; (c) La urato oxidasa cataliza la interacción de urato, agua y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno, alantoina y dióxido de carbono; (d) La colina oxidasa cataliza la interacción de colina y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno y aldehído de betaina; (e) La D-amino ácido oxidasa cataliza la interacción de D-aminoácidos, tal como los D-isómeros de prolina, metionina, isoleucina, alanina, valina y fenilalanina junto con agua y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno amoníaco y el correspondiente alfa-ceto ácido; (f) La D-glutamato oxidasa cataliza la interacción de D-glutamato, agua y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno, amoníaco y 2-oxoglutarato, y

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(g) La glicina oxidasa cataliza la interacción de glicina, agua y oxígeno para producir peróxido de hidrógeno amoníaco y ácido glicoxílico

Las características de los enzimas oxidoreductasa representativos identificados en la Tabla IIA, de fuentes específicas, se expresan en la patente US nº 4.564.519.

Muy preferentemente, los medicamentos peroxidásicos de la presente invención incluyen bien lactoperoxidasa o mieloperoxidasa. En combinación con un sustrato tiocianato (SCN-) y de un sistema enzimático glucosa/glucosa oxidasa donador de oxígeno.

Se prefiere que los sistemas peroxidasa/sustrato/peróxido antes mencionados se formulen en los medicamentos terapéuticos y profilácticos para la utilización “in vivo” como un sistema sustancialmente auto-contenido que puede aplicarse o utilizarse sustancialmente sin depender de los utilizadores que se encuentran de forma natural en las concentraciones “in vivo” de sustrato, donantes de oxígeno, peroxidasas u otros ingredientes.

Se pone de manifiesto que la efectividad de los medicamentos peroxidásicos de la presente invención pueden verse afectados por el entorno que se encuentra de forma natural en el que el medicamento va a administrarse. Por ejemplo, en la boca humana la concentración de peróxido de hidrógeno varía como función directa de la producción biológica y del flujo de saliva. Cuando éste muestra un nivel disminuido, bien como evento natural o como uno que se origina en ciertos tipos de tratamiento médico, las concentraciones orales de varios elementos, tal como tiocianato potásico y peroxidasa, se reducirá correspondientemente. Esto, a su vez, puede constituir un factor limitante en la efectividad profiláctica o terapéutica del medicamento cuando se administre oralmente. Sin embargo, cuando la concentración oral de peroxidasa se suprime mediante un flujo salivar disminuido, las concentraciones orales de peróxido de hidrógeno puede aumentar a un nivel del umbral en el que el peróxido de hidrógeno puede impedir la efectividad de la peroxidasa del medicamento.

De acuerdo con esto, puede apreciarse que las concentraciones del sustrato, donador de oxígeno y peroxidasa en los medicamentos anteriormente descritos, deberán ajustarse y controlarse para harmonizar el peróxido de hidrógeno y la concentración de peroxidasa, de manera que se limiten las concentraciones de peróxido de hidrógeno a niveles que no interfieran con la actividad peroxidásica.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término milimol identifica que la cantidad en gramos que corresponde al peso molecular del medicamento dividido por mil.

Cuando el donante de oxígeno es el mismo peróxido de hidrógeno, se encuentra generalmente presente en el medicamento de la presente invención en una cantidad desde alrededor de 2 a alrededor de 300 milimoles por gramo del por mililitro del medicamento y, preferentemente, desde alrededor de 3 a alrededor de 30 milimoles por gramo, o por mililitro del medicamento.

En el caso de que el donador de oxígeno es un sustrato oxidable y un enzima óxidoreductasa específico para el sustrato, estando entonces el sustrato oxidable generalmente presente en el medicamento de la peroxidasa, en una cantidad de alrededor de entre 0,015 o 0,6 milimoles/gr o por mililitro del medicamento, y, preferentemente, de entre 0,025 a 0,1 milimoles, aproximadamente, por gramo, o por mililitro de medicamento, mientras que la oxidoreductasa está presente generalmente en el medicamento en una cantidad de entre 0,5 a 500 IU’s aproximadamente, por gramo o por mililitro del medicamento y, preferentemente, de entre 1,0 a 40 IU aproximadamente, por gramo o por mililitro del medicamento.

En el caso de que el donador de oxígeno es un peróxido orgánico o inorgánico, estando entonces presente, generalmente, dicho peróxido, en el medicamento, en una cantidad de entre 0,000006 a alrededor de 0,6 milimoles por gramo, o por mililitro del medicamento, y, preferentemente, de entre 0,00006 a 0,6 milimoles aproximadamente, por gramo o por mililitro del medicamento.

El sustrato se encuentra presente en el medicamento, generalmente, en una cantidad que oscila entre alrededor de 0,0000008 a alrededor de 0,01 milimoles por gramo o por mililitro del medicamento y preferentemente desde 0,000008 a 0,006 milimoles por gramo aproximadamente o por mililitro del medicamento.

En el caso en que el sustrato sea una sal de tiocianato (pseudo-halógeno), entonces está presente de modo general en el medicamento, en una cantidad de entre 0,0001 a 0,01 milimoles por gramo o por mililitro del medicamento, aproximadamente y, preferentemente, entre 0,001 y 0,006 milimoles aproximadamente, por gramo o por mililitro del medicamento. Debe tenerse cuidado en la formulación del medicamento, de forma que se evite la utilización de compuestos metálicos que inhiban o impidan la efectividad de los enzimas.

En el caso de que el sustrato sea un halógeno, entonces, está presente generalmente en el medicamento en una cantidad de entre 0,0000008 a 0,008 milimoles por gramo o mililitro por gramo o mililitro por medicamento, y, preferentemente, de entre 0,000008 a 0,004 milimoles aproximadamente por gramo o por mililitro de medicamento.

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La peroxidasa está presente generalmente en los medicamentos en una cantidad de entre 0,01 a 50 IU por gramo o por mililitro de medicamento, aproximadamente, y, preferentemente, en una cantidad de entre 0,2 a 4,0 IU por gramo

o por mililitro de medicamento aproximadamente.

Se pone de manifiesto que, si se desea, el medicamento peroxidásico puede formularse para utilización “in vivo” como un sistema que depende de ciertas concentraciones “in vivo” que se encuentran naturalmente de cualquiera o de una combinación de compuestos del sistema, para obtener el compuesto generado de peroxidasa.

Las cualidades profilácticas y terapéuticas antivíricas de los medicamentos peroxidásicos de la presente invención, pueden depender de la concentración de compuestos que son producidos por la formulación del medicamento de la presente invención. Las concentraciones producidas por estos compuestos pueden variar entre 1 micro molar y 100 milimolares, con concentraciones preferidas de entre 5 micro molar y 1 milimolar. Para alcanzar esto, las concentraciones del donador del oxígeno y/o del sustrato puede ser variadas a lo largo de un intervalo grande.

La presencia del agua promueve las reacciones oxidación/reducción de los medicamentos peroxidásicos de esta invención. También es un reactivo en ciertas reacciones. Así, preferentemente la utilización del agua para formar dichos medicamentos, será a unos niveles de una concentración relativamente baja, para dar lugar a una estabilidad máxima y a un período de validez.

Si los productos de los sistemas enzimáticos activados en los medicamentos incluyen un ácido orgánico débil, es ventajoso para formular el medicamento con un agente tampón para neutralizar el ácido orgánico. Un agente tampón apropiado es el bicarbonato sódico.

A este respecto, se prefiere que los medicamentos peroxidásicos de la presente invención se formulen de forma que tengan un pH que se aproxime sustancialmente al pH fisiológico. En particular, se prefiere que los medicamentos de la presente invención tengan un pH del orden de 4,5 al 6,5, prefiriéndose especialmente un pH de entre 6 a 6,5.

En las formulaciones según la presente invención, la lactoferrina que se presenta bajo distintas formas saturadas de hierro, desde 0% de hierro (apo-lactoferrina) al 100% de saturación del hierro, (lactoferrina saturada de hierro), puede proporcionarse desde distintas fuentes incluyendo, por ejemplo, lactoferrina bovina a partir de secreciones bovinas líquidas, por ejemplo, leche bovina, lactoferrina humana de secreciones líquidas humanas, por ejemplo, leche humana, lactoferrina tipo cADN humano, o lactoferrina tipo bovino, producidas por microorganismos, por ejemplo, Pichia o a partir de animales transgénicos, por ejemplo, vacas transgénicas, todos conocidos en la técnica. Los intervalos de dosis preferidas de lactoferrina van desde 0,001 g a 10 g, preferentemente desde 0,01 g a 0,1 g por Kg de peso corporal, por día o por 100 ml de líquido, gel, pasta u otra formulación.

Los péptidos lactoferrínicos son péptidos producidos por la acción de una proteasa o de una combinación de proteasas, sobre la lactoferrina. Las proteasas pueden ser pepsina, quimiotripsina o cualquiera de todas las demás proteasas (enzimas proteolíticas) que se utilizan solos o combinados para la proteolisis lactoferrínica, a partir de cualquier fuente, tal como se ha descrito anteriormente en la presente invención.

La concentración útil puede ser desde 10 µgr a 10 gr de péptidos de lactoferrina por litro, pero preferentemente de 100 µgr a 100 mgr de péptidos de lactoferrina por litro por Kg de peso corporal, por día o por 100 ml de líquido, gel, pasta u otra formulación.

En estas formulaciones, la lisozima puede proporcionarse a partir de distintas fuentes, incluyendo, por ejemplo, lisozima bovina procedente de los líquidos de secreción bovina, por ejemplo, leche bovina, lisozima humana de líquidos de secreción humana, por ejemplo, leche humana, lisozima de huevos blancos de huevos blancos, por ejemplo huevos blancos de gallina, lisozima tipo cADN humano, o lisozima tipo bobina producidos por microorganismos, por ejemplo, Pichia o a partir de animales transgénicos, por ejemplo, vacas transgénicas. Los intervalos de dosis preferidas de lisozima son de 0,001 a 50 g, preferentemente desde 0,01 g a 10 g, más preferentemente entre 0,01 g a 0,1 g por peso corporal por día, o por 100 ml de líquidos gel, pasta u otras formulaciones.

En estas formulaciones, pueden proporcionarse inmunoglobulinas a partir de distintos orígenes, que incluyen, por ejemplo, inmunoglobulinas bovinas, a partir de secreciones líquidas bovinas, por ejemplo, sangre, calostro, leche y otros derivados, inmunoglobulinas humanas a partir de líquidos de secreción humana, por ejemplo, sangre, leche y otros derivados, inmunoglobulinas a partir de la yema de huevo. Esto compromete también a las inmunoglobulinas producidas a partir de líquidos de secreción de animales inmunizados. También pueden utilizarse preparaciones purificadas de inmunoglobulinas conocidas en la técnica y que están comercialmente disponibles. Los intervalos de dosificación preferidos de las inmunoglobulinas son desde 0,001 g a 1.000 g, preferentemente desde 0,001 g a 100 g, más preferentemente desde 0,01 g a 10 g, muy preferentemente desde 0,05 g a 1 g por kilo de peso corporal, por día o por 100 ml de líquido, gel, pasta u otras formulaciones.

Estas utilizaciones de conjunto distintos de estos compuestos anteriormente mencionados, posee un efecto sinérgico.

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En estas formulaciones el componente factor de crecimiento puede proporcionarse a partir de cualquier fuente conocida en la técnica. Los intervalos de dosificación preferidos de los factores de crecimiento son desde 1 ppb a 100 mg, preferentemente desde 0,001 mg a 100 mg, más preferentemente desde 0,01 a 10 mg, muy preferentemente desde 0m1 mg a 1 g por Kg de peso corporal, por día o por 100 ml de líquido, gel, pasta u otras formulaciones.

En estas formulaciones, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas puede proporcionarse a partir de plaquetas humanas o de cerdo, o a partir de líquidos de secreciones bobinas y humanas, por ejemplo calostro, leche y otros derivados, preparado mediante una técnica del ADN recombinante, sintetizado químicamente, o una mezcla suya, todas conocidos en la técnica.

En estas formulaciones el factor de crecimiento fibroblástico puede proporcionarse a partir de la hipófisis, cerebro, hipotálamo, glándula, y riñón. También puede proporcionarse a partir de líquidos de secreción bovinos y humanos, por ejemplo, calostro, leche u otros derivados, preparados mediante procedimiento de ADN recombinante, síntesis química o mediante una mezcla suya, todos los cuales procedimientos son conocidos en la técnica.

En estas formulaciones, el factor de crecimiento epidérmico, puede proporcionarse a partir de distintos tejidos y líquidos biológicos de especies de mamíferos, a partir de secreciones líquidas bovinas y humanas, por ejemplo, calostro, leche y otros derivados, preparados mediante técnicas de ADN recombinante, sinterizadas químicamente o mediante una mezcla suya, todos los cuales procedimientos son conocidos en la técnica.

Esta utilización conjunta de distintos de estos factores de crecimiento antes mencionados, posee un efecto sinérgico.

Las distintas posibles formulaciones según la presente invención, pueden prepararse con finalidad terapéutica y/o profiláctica, tal como se desee y necesite para permitir la administración de cantidades efectivas terapéuticas y/o profilácticas de sus componentes individuales, a una (cantidad) individual que se necesiten para prevenir y/o tratar las infecciones.

Las formulaciones según la presente invención puede utilizarse para prevenir y/o tratar infecciones en el hombre o en los animales.

Las formulaciones según la presente invención pueden utilizarse para la profilaxis o terapia de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos que forman biocapas sobre varios tipos de superficies celulares humanas, tales como por ejemplo, piel, mucosa ocular, ámbitos oto-rino-laríngeos, células gastro-enterológicas y superficies celulares del sistema urogenital.

Las formulaciones según la presente invención son, por ejemplo, útiles para tratar la palca dental, enfermedades periodontales, úlceras, vaginitis, cistitis e infecciones por Chlamydia.

Los medicamentos según la presente invención pueden administrarse de cualquier forma conocida en la técnica, y están por ejemplo, en forma de un medicamento tópico, un dentífrico oral o una composición inyectable, o preferiblemente en forma de un gel, un conjunto de grageas, un líquido de enjuague, o una pasta de dientes, comprimidos, cápsulas blandas de gelatina, pastillas, mezclas pulverulentas, etc.

Las composiciones farmacéuticas y/o medicamentos según la presente invención y para su utilización según la presente invención, pueden incluir, además de los compuestos anteriormente mencionados, un excipiente farmacéuticamente aceptable, transportado, tampón, estabilizador u otros materiales bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos materiales no deberán ser tóxicos y no interferir con la eficacia de los principios activos. La naturaleza precisa del transportador o de otro material puede depender de la vía de administración. Las personas con habilidades relevantes en la técnica podrán preparar soluciones apropiadas.

En un contexto terapéutico, es decir, si el efecto biológico de las formulaciones para un individuos es beneficioso, la administración es preferiblemente en una “cantidad terapéuticamente efectiva”, siendo ésta suficiente para mostrar un beneficio al paciente. Dicho beneficio puede consistir, por lo menos, en la mejora de un sistema. La cantidad actual administrada, y la velocidad y el curso del tiempo de administración, dependerá de la finalidad de la administración, por ejemplo el efecto biológico en vista de la naturaleza y gravedad del... y es el sujeto de la optimización de la rutina. Las prescripciones del tratamiento, por ejemplo, decisiones sobre la dosificación, etc. pertenece a la responsabilidad de los médicos y de otros doctores.

Los medicamentos de la presente invención se entenderán mejor haciendo referencia a los ejemplos siguientes.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 representa el contaje bacteriano expresado en porcentaje en función del tiempo de incubación después de utilizar las formulaciones 1, 2 y 3 de las tiras, tal como se detalla en el ejemplo V.

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La Figura 2 representa el porcentaje de ATP en función del tiempo de incubación después de utilizar las formulaciones 1, 2 y 3 de las tiras, tal como se detalla en el ejemplo V.

5 La Figura 3 representa la relación ATP/contaje bacteriano en función del tiempo de incubación, después de utilizar las formulaciones de las tiras 1, 2 y 3 tal como se detalla en el Ejemplo V.

La Figura 4 representa el contaje bacteriano (CFU) en función del tiempo después de utilizar las formulaciones 1, 2 y 3 de la pasta de dientes, tal como se detalla en la Ejemplo VI.

10 La Figura 5 representa el ATP en función del tiempo después de utilizar las formulaciones 1, 2 y 3 de la pasta de dientes tal como se detalla en el Ejemplo VI.

La Figura 6 representa la relación ATP en función del tiempo de contaje bacteriano después de utilizar las 15 formulaciones 1, 2 y 3 de la pasta de dientes, tal como se detalla en el Ejemplo VI.

Ejemplos

Ejemplo 1

20 En la Tabla III, se muestran formulaciones básicas ilustrativas para transportadores farmacéuticamente aceptables que deban formularse para medicamentos peroxidásicos, como, por ejemplo, un dentífrico para administración oral, un chicle y comprimidos hinchables, así como tabletas, de la forma siguiente:

TABLA III

Ingredientes

Porcentaje ponderal

(a)

(b) (c) (d)

Sorbitol cristalino Azúcar de maíz Base de goma Sabor Color Tampón Sacarina sódica

75 -23 1 0,5 -0,005 -75 23 1 0,5 -- 98 --1 0,5 0,5 0,005 28 70 -1 0,5 0,5 -

25 En la tabla III, las formulaciones (a) y (b) ilustran transportadores farmacéuticamente aceptables, en forma de composiciones de chicle, mientras que las formulaciones (c) y (d), ilustran transportadores farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos y tabletas. El aspartano puede sustituirse por sacarina sódica en estas formulaciones.

30 Los ejemplos siguientes muestran diversos ingredientes y niveles de concentración que pueden utilizarse en la preparación de dentífricos para proporcionar las cantidades profilácticas y terapéuticamente efectivas para la administración oral, según la presente invención:

TABLA IV 35

Chicles Peso en gramos Ingredientes 4A 4B 4C Sorbitol 70 70 70

40 Base de goma 23 23 23 Glicerol 5 5 5 Sabor 11 1 Color 0,5 0,5 0,5 Bicarbonato sódico 0,5 0,5 0,5

45 100 100 100

Enzimas: Glucosa oxidasa 40,000 -----

50 B-D glucosa 1,0 g ------Colina oxidasa ---8000 IU ---Colina ---1,0 g --D-glutamato oxidasa 2,500 IU D-glutamato 0,1 g

55 Lactoperoxidasa 4,00 IU 1,500 IU 1,000 IU

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5

Tiocianato potásico Tiocianato sódico Lactoferrina Lisozima Inmunoglobulinas 0,01 g 0,1 g 0,1 g 1 g 0,005 g 0,1 g 0,1 g 1 g 0,1 g 0,1 g 0,1 g 1 g

Factores de crecimiento

10

Factor de crecimiento derivado de plaquetas 0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg

Factor transformante de crecimiento

0,005 mg 0,005 mg 0,005 mg

15

Factor de crecimiento fibroblástico 0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg

20

Factor de crecimiento epidérmico Angiogenina 0,015 mg 0,001 mg 0,015 mg 0,001 mg 0,015 mg 0,001 mg

25 30

Chicles Ingredientes Sorbitol Base de goma Glicerol Sabor Color Bicarbonato sódico 5A 43 20 25 1 0,5 0,5 TABLA V Peso en gramos 5B 43 20 25 1 0,5 0,5 5C 43 20 25 1 0,5 0,5

35

100 100 100

40 45

Enzimas: D-amino ácido oxidasa D-alanina Glucosa oxidasa B-D-glucosa Lactoperoxidasa Tiocianato potásico Tiocianato sódico Lactoferrina Lisozima Inmunoglobulinas 5,000 IU 0,1 mg --4000 IU 0,1 g 0,1 g 0,1 g 1 g ----20000 IU 0,5 g 1500 IU 0,005 g 0,1 g 0,1 g 1 g ----2000 IU 0,5 g 1000 IU 0,01 g 0,1 g 0,1 g 1 g

50

Factores de crecimiento Factor de crecimiento derivado de plaquetas 0,01 mg 0,015 mg 0,005 mg

55

Factor transformante de crecimiento 0,005 mg 0,0025 mg 0,01 mg

Factor de crecimiento fibroblástico

0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

60

Factor de crecimiento epidérmico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

Angiogenina

0,001 mg 0,001 mg 0,001 mg

65

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TABLA VI

5

Tabletas Ingredientes Sorbitol cristalino Glicerol Sabor Color Bicarbonato sódico 6A 97 1 1 0,5 0,5 Peso en gramos 6B 97 1 1 0,5 0,5 6C 97 1 1 0,5 0,5

100

100

100

15 25

Enzimas: Glucosa oxidasa B-D glucosa Colina oxidasa Colina Uranato oxidasa Uranato Lactoperoxidasa Tiocianato potásico Tiocianato sódico Lactoferrina Lisozima Inmunoglobulinas 10000 1,0 g --------2000 IU --0,01 g 0,1 g 0,1 g 1 g --------10000 IU 0,75 g 2000 IU --0,01 g 0,2 g 0,2 g 1 g ----2000 IU 0,5 g ----1000 IU 0,01 g --0,05 g 0,05 g 1 g

Factores de crecimiento

Factor de crecimiento derivado de plaquetas

0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg

Factor transformante de crecimiento

0,005 mg 0,005 mg 0,005 mg

35

Factor de crecimiento fibroblástico 0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg

Factor de crecimiento epidérmico

0,015 mg 0,015 mg 0,015 mg

Angiogenina

0,001 mg 0,001 mg 0,001 mg

45

Tabletas Ingredientes Sorbitol cristalino Azúcar de trigo Sabor Color Bicarbonato sódico 7A 80 17 1 0,5 0,5 TABLA VII Peso en gramos 7B 80 17 1 0,5 0,5 7C 80 17 1 0,5 0,5

55 65

Enzimas: D-glutamato oxidasa D-glutamato Glucosa oxidasa B-D-glucosa Lactoperoxidasa Tiocianato potásico Tiocianato sódico Lactoferrina Lisozima Inmunoglobulinas 100 10000 IU 0,05 g ----1500 IU 0,001 g --0,1 g 0,1 g 1 g 100 ----5000 IU 0,5 g 2000 IU 0,005 g --0,1 g 0,1 g 1 g 100 ----1000 IU 1 g 1,000 IU --0,005 g 0,1 g 0,1 g 1 g

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Factores de crecimiento

Factor de crecimiento 5 derivado de plaquetas 0,01 mg 0,015 mg 0,005 mg

Factor transformante de crecimiento 0,005 mg 0,0025 mg 0,01 mg

10 Factor de crecimiento fibroblástico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

Factor de crecimiento epidérmico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg 15 Angiogenina 0,001 mg 0,001 mg 0,001 mg

TABLA VIII 20

Cápsulas blandas de gelatina Peso en gramos Ingredientes 8A 8B 8C

25 Aceite de onagra 0,275 g ------Vitamina C 0,06 g 0,06 g 0,06 g Vitamina E 0,01 g 0,01 g 0,01 g Betacaroteno 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g Selenio 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g

30 Aceite soja ---0,275 ---Aceite de pescado ------0,275 g

Enzimas: por 800 mg de cápsulas blandas de gelatina Superóxido dismutasa 100 IU 500 IU 1000 IU

35 Lactoperoxidasa 1500 IU 2000 IU 1000 IU Tiocianato potásico 0,01 g 0,05 g ---Tiocianato sódico ------0,05 g Lactoferrina 0,05 g 0,1 g 0,1 g Lisozima 0,05 g 0,1 g 0,1 g

40 Inmunoglobulinas 1 g 0,05 g 0,1 g

Factores de crecimiento

Factor de crecimiento 45 derivado de plaquetas 0,01 mg 0,015 mg 0,005 mg

Factor transformante de crecimiento 0,005 mg 0,0025 mg 0,01 mg

50 Factor de crecimiento fibroblástico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

Factor de crecimiento epidérmico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg 55 Angiogenina 0,001 mg 0,001 mg 0,001 mg

Ejemplo II

60 En la Tabla IX, se muestran formulaciones básicas ilustrativas para transportadores farmacéuticamente aceptables, en forma de un medicamento tópico, tal como una pomada, un gel, o para ser incorporado en una venda o collar protector, de la siguiente forma:

10

15

20

25

30

35

40

45

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TABLA IX

Gel

Peso por ciento Ingredientes 9A 9B Agua desionizada 19,02 20,0 Azúcar de trigo1 38,04 ---Almidón de trigo DV2 38,04 ---Aloe Vera 0,000021 ---Natrosol 250 M3 0,1 ---Xilitol 4,76 ---Cirami N.14 ---20,0 Aceite de girasol ---40,0 Vitamina E ---0,05 Tensami 4/074 ---2,0 Tensami 1/054 ---3,0 Bronopol4 ---2,0 Myacide SP4 ---2,0 Propilenglicol ---10,0

1 Un ejemplo de dicho almidón de maíz es la solución de almidón hidrogenado denominada con el nombre HYSTAR TPF, Alban Muller International, Montreuil, France 2 Lubragel DV es una solución acrílica y de glicerina comercializada por Alban Muller International, Montreuil, France. 3 Natrosol es una hidroxietilcelulosa comercializada por Aqualon, Inc., de Hopewell, Virginia, U.S.A. 4 Cirami N.1, Tensami 4/07, Tensami 1/05, Bronopol and Myacide SP están todos comercializados por Alban Muller International, Montreuil, France.

En la Tabla IX, (a) ilustra transportadores farmacéuticamente aceptables en forma de un gel, y (b), ilustra transportadores farmacéuticamente aceptables en forma de una pomada.

Las tablas siguientes muestran ingredientes variables y cantidades profilácticas y terapéuticamente efectivas (cantidades), que pueden utilizarse en la preparación de medicamentos tópicos peroxidásicos, según la presente invención:

TABLA X

Gel: Peso en gramos Ingredientes 10A 10B Agua desionizada 19,03 19,03 Almidón de trigo 38054 38054 Lubrajel DV 38054 38054 Aloe Vera 0,001 0,001 Natrosol 250 M 0,1 0,1 Xilitol 4,76 4,76

100 100

Enzimas: Glucosa oxidasa 10,000 IU ---Glucosa 1,0 g ---Colina oxidasa ---8000 IU Colina ---1,0 g Lactoperoxidasa 2000 IU 1500 IU Tiocianato potásico ---0,005 g Tiocianato sódico 0,05 g ---Lactoferrina 0,05 g 0,1 g Lisozima 0,05 g 0,1 g Inmunoglobulinas 1 g 1 g

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Factores de crecimiento

5

Factor de crecimiento derivado de plaquetas Factor transformante de crecimiento 0,01 mg 0,005 mg 0,005 mg 0,01 mg

10

Factor de crecimiento fibroblástico 0,015 mg 0,005 mg

Factor de crecimiento epidérmico

0,015 mg 0,005 mg

15

Angiogenina 0,001 mg 0,001 mg

TABLA XI

20

Crema Peso en gramos

25 30

Ingredientes Agua desionizada Cirami Aceite de girasol Vitamina E Tensami 4/07 Tensami 1/05 Bronopol Myacide SP Propilenglicol 11A 21,51 20,0 40,0 0,04 2,0 3,0 2,0 2,0 10,0 11B 21,51 20,0 40,0 0,04 2,0 3,0 2,0 2,0 10,0 11C 21,51 20,0 40,0 0,04 2,0 3,0 2,0 2,0 10,0

35

Enzimas: Glucosa oxidasa Glucosa 100 5,000 IU 0,5 g 100 ---- 100 ----

40 45

D-amino ácido oxidasa D-alanina Urato oxidasa Urato Lactoperoxidasa Tiocianato potásico Tiocianato sódico Lactoferrina Lisozima Inmunoglobulinas --------2000 IU 0,005 g --0,05 g 0,05 g 0,1 g 5,000 IU 0,1 g ----1000 IU --0,01 g 0,1 g 0,1 g 0,05 g ----10,000 IU 0,75 g 1500 IU --0,08 g 0,1 g 0,1 g 1 g

50

Factores de crecimiento Factor de crecimiento derivado de plaquetas 0,01 mg 0,015 mg 0,005 mg

55

Factor transformante de crecimiento 0,005 mg 0,0025 mg 0,01 mg

Factor de crecimiento fibroblástico

0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

60

Factor de crecimiento epidérmico 0,015 mg 0,01 mg 0,005 mg

Angiogenina

0,001 mg 0,001 mg 0,001 mg

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TABLA XII

Pomada

Peso en gramos

Ingredientes

5

12A 12B 12C

Agua desionizada

21,51 21,51 21,51

Cirami N

20,0 20,0 20,0

Aceite de girasol

40,0 40,0 40,0

Vitamina E

0,04 0,04 0,04

10

Tensami 4/07 2,0 2,0 2,0

Tensami 1/05

3,0 3,0 3,0

Bronopol

2,0 2,0 2,0

Myacide SP

2,0 2,0 2,0

Propilenglicol

10,0 10,0 10,0

15

imagen1 imagen2 imagen3

100

100

100

Superoxido dismutase 500 IU 1000 IU 2000 IU Lactoperoxidasa 2000 IU 1000 IU 1500 IU

20 Tiocianato potásico 0,005 g ------Tiocianato sódico ---0,1 g 0,08 g Lactoferrina 0,05 g 0,1 g 0,1 g Lisozima 0,05 g 0,1 g 0,1 g Inmunoglobulinas 0,1 g 0,05 g 0,1 g

25

Ejemplo III

Formulaciones ilustrativas para transportadores farmacéuticamente aceptables para medicamentos peroxidásicos de la presente invención, para formularse como una solución para lavado ocular, para administración tópica, como una 30 gota ocular, o un lavado ocular, se muestran en la Tabla XIII, de la forma siguiente:

La Tabla siguiente muestra los diversos ingredientes y las cantidades profilácticas y terapéuticas efectivas que pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para lavado ocular, según la presente invención:

35 TABLA XIII

Gota ocular o lavado ocular (para 5 ml de solución) Peso por ciento Ingredientes 13A 13B

40 Ácido sórbico 0,0025% ---0,0002 Agua purificada 99,4 98,1 Ácido bórico 0,018 0,0176 Borato sódico (hidratado 10H2O) 0,0015 0,0013

45 Cloruro sódico 0,0025 ---Cloruro de benzalconio1 0,0001 ---Edetato disódico1 0,001 --

1 El cloruro de benzalconio y el edetato disódico se añaden como conservantes.

50

Enzimas: (cantidades por 5 ml de lavado ocular1) Glucosa oxidasa 2,500 IU2

Glucosa

0,02 g

Superóxido dismutase Lactoperoxidasa

200000 ABTS units3 100 IU 150000 ABTS units3

55

Tiocianato potásico 0,0005 g

Tiocianato sódico

0,0005 g ---

Lactoferrina

0,0001 g 0,00005 g

Lisozima

0,0001 g 0,00005 g

Inmunoglobulinas

0,0001 g 0,00005 g

60

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Factores de crecimiento Factor de crecimiento derivado de plaquetas

0,001 mg 0,0005 mg

Factor transformante de crecimiento

0,0005 mg 0,0001 mg

Factor de crecimiento fibroblástico

0,0015 mg 0,0005 mg

Factor de crecimiento epidérmico

0,0015 mg 0,0005 mg

Angiogenina

0,0001 mg 0,0001 mg

1 La solución de lavado oscilar es una solución de 5 ml de: 90 miligramos de ácido bórico; 6,6 miligramos de borato sódico hidratado (10 H2O); 2.500 unidades de vitamina A y 0,125 µg de ácido sóbico al 0,0025%.

2 Tal como se utiliza en este ejemplo, el término “unidad” de glucosa oxidaza identifica que aquella cantidad de glucosa oxidasa que oxida 3,0 miligramos de glucosa a ácido glucónico en un minuto a un pH de 5,10 y 37ºC. Las condiciones del ensayo se muestran en el procedimiento de ensayo FS 250 de Finnish Sugar Co. Ltd., de Finlandia. En este Ejemplo, 1 miligramo de glucosa oxidasa posee una actividad de 100-120 unidades a 37ºC a un pH 5.

3 Tal como se utiliza aquí el término “unidades ABTS” identifica aquélla cantidad de lactoperoxidasa que cataliza la oxidación de 1 mM del sustrato ABTS (2,2’-Azino-bis (3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) en un minuto a pH 5 y 37ºC. Las condiciones del ensayo se exponen por Mansson-Rahemtulla, G., et al., Biochemistry, Vol. 27,, páginas 233-239 (1988). En este Ejemplo, 1 miligramo de lactoperoxidasa posee una actividad de 600 ABTS unidades a 37ºC y un pH de 5.

En el caso de la formulación 13A, la formulación se formula separadamente en dos partes que, antes de la aplicación se combinan y se agitan para disolver y mezclar las dos partes.

5 La primera parte es una mezcla de la lactoperoxidasa y de la flucosaoxidasa. La segunda parte es una solución de 5 ml de ácido bórico, borato sódico hidratado (10 H2O), vitamina A, ácido sórbico al 0,0025%, tiocianato potásico, agua y glucosa. La solución de 5 ml (la segunda parte) se mezcla con la primera parte y se agita para disolver el polvo. La administración puede llevarse a cabo como gotas oculares normales.

Ejemplo IV

10 En la tabla XIV y XV se dan a conocer formulaciones ilustrativas para transportadores farmacéuticamente aceptables para medicamentos peroxidásicos de la presente invención, que vayan a formularse como pasta de dientes para mascotas, y un complemento dietético para las crías, de la forma siguiente:

15 TABLA XIV Pasta de dientes para mascotas (por 100 g de pasta) Peso, gramos

Ingredientes 14A 14B

Maltosa 10 g 10 g

20 Sorbitol 40 g 40 g Glicerina 10 g 10 g Agua 2g 2g Goma xanthan 6 g 6 g Fosfato cálcico 10 g 10 g

25 Sílice 10g 10g Emulsificador 12 g 12 g

Enzimas Glucosa oxidasa 10000 IU 2000 IU

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Glucosa

0,2 g 0,25 g

Lactoperoxidasa

10000 unidades ABTS (3) 15000 unidades ABTS (3)

Tiocianato potásico

-- 0,0005 g

Tiocianato sódico

0,0015 g ---

Lactoferrina

0,01 g 0,005 g

Lisozima

0,01 g 0,005 g

Inmunoglobulinas

0,1 g 0,05 g

Factores de crecimiento

Factor de crecimiento

derivado de plaquetas

0,001 mg 0,0005 mg

Factor transformante de

crecimiento

0,0005 mg 0,0001 mg

Factor de crecimiento

fibroblástico

0,0015 mg 0,0005 mg

Factor de crecimiento

epidérmico

0,0015 mg 0,0005 mg

Angiogenina

0,0001 mg 0,0001 mg

TABLA XV

Complementos alimenticios para Las crías (por 100 g) Peso en gramos

Ingredientes 15A 15B Leche en polvo 42,5 g 42,5 g Calostro bovino 42,5 g 42,5 g

Enzimas: Glucosa oxidasa 12000 IU (2) 10000 IU (2) Glucosa 0,2 g 0,25 g Lactoperoxidasa 10,000 unidades ABTS (3) 15000 unidades ABTS (3) Tiocianato potásico 0,0005 g Tiocianato sódico 0,0015 g Lactoferrina 0,01 g 0,005 g Lisozima 0,01 g 0,005 g Inmunoglobulinas 12 g 15 g

Factores de crecimiento

Factor de crecimiento derivado de plaquetas 0,001 mg 0,0005 mg

Factor transformante de crecimiento 0,0005 mg 0,0001 mg

Factor de crecimiento fibroblástico 0,0015 mg 0,0005 mg

Factor de crecimiento epidérmico 0,0015 mg 0,0005 mg

Angiogenina 0,0001 mg 0,0001 mg

Ejemplo V

Este ejemplo muestra la efectividad del grupo enzimático (peroxidasa/sustrato/sistema peróxido-LactoferrinaLisozima-Inmunoglobulinas) en combinación con los factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de plaquetas-factor de crecimiento fibroblástico-factor transformante de crecimiento-factor epidérmico.

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Tiras de píldoras con ingredientes activos, enzimas y factores de crecimiento: Tira nº 1

Ingredientes activos Cantidades por píldora Lactoperoxidasa 100 IU Glucosa oxidasa 26 IU B-D-glucosa 25 mg Sustrato (KI) 1,1 mg Lactoferrina 10 mg Lisozima 10 mg Inmunoglobulinas 30 mg Factor de crecimiento derivado de plaquetas 10 ng Factor transformante de crecimiento 12 ng Factor de crecimiento fibroblástico 5 ng Factor de crecimiento epidérmico 100 ng Angiogenina 0,1 ng

Ingredientes no activos Carbopol® 974P, Drum-Dried-Waxy-Maire-Starch

Tiras de píldoras con sólo las enzimas como ingredientes activos: Tira nº 2

Ingredientes activos Cantidades por píldora Lactoperoxidasa 100 IU Glucosa oxidasa 26 IU Glucosa 25 mg Sustrato (KI) 1,1 mg Lactoferrina 10 mg Lisozima 10 mg Inmunoglobulinas 30 mg

Ingredientes no activos

Carbopol 974P, Drum-Dried-Waxy-Maire-Starch

Tiras de píldoras donde los ingredientes activos son reemplazados por la maltodextrina: Tira nº 3 (control)

Las tiras de píldoras 1 a 3 se aplicaron a los pacientes que tenían la boca seca, porque producían menos de 0,2 ml por minuto de saliva. La tira de píldoras se pegó a la goma y permitió una lenta liberación de los ingredientes activos durante varias horas, en la boca de los pacientes. Se utilizaron 24 pacientes en cada grupo.

Las muestras de saliva se obtuvieron de distintos lugares bucales para cada paciente, como debajo de la lengua, cerca de los canales creviculares. Cada muestra se dividió en dos partes: una, para analizar el contaje microbiano total en un disto de Petri, la otra, para analizar el contenido de ATP de los microorganismos. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. Como puede observarse en la Figura 1, el contaje microbiano es más importante para la tira de píldoras 1 que para la 2 y la 3. Podría considerarse que la presencia de los factores de crecimiento puede facilitar el crecimiento bacteriano en la saliva. Cuando la energía del ATP de estos microorganismos contenidos en las muestras se analizó, fue difícil observar diferencias importantes entre los tres grupos (Figura 2). Por otra parte, cuando se analizó la proporción ATP/contaje microbiano, los resultados mostraron una diferencia importante caracterizada por valores mucho más bajos para la tira 1, comparados con los de las tiras 2 y 3 (Figura 3).

Considerando los valores del contaje microbiano, (Fig. 1). Podría esperarse encontrar valores más bajos para las tiras de píldoras 1 y 2 que contienen los ingredientes activos. Observando la relación ATP/contaje microbiano (Fig. 3), puede concluirse que si el contaje microbiano es mayor para la tira 1, es debido al desprendimiento de las biocapas bacterianas unidas a las células dela mucosa que permite que estas bacterias aisladas sean atacadas e inhibidas por el grupo enzimático. En el caso de la tira 2, la acción del grupo enzimático se realiza sólo en las bacterias aisladas contenidas en la saliva, pero es evidente que considerando el contaje microbiano y los valores energéticos del ATP para este experimento, el grupo enzimático sólo no tiene efecto sobre las bacterias colonizadas en las biocapas. Esto corresponde a las conclusiones a las que han llegado diversos investigadores, que observan una acción del grupo enzimático en algunos experimentos y no en otros, debido a que nunca compararon la diferencia entre las bacterias aisladas y las colonizadas en las biocapas.

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Eventualmente, para la pasta de dientes 3, como control, podemos concluir que pueden eliminarse pocas bacterias por la saliva, y, ciertamente, no las que son colonizadas bajo formas de biocapa.

5 Ejemplo VI

El mismo experimento que se ha descrito en el Ejemplo V, se llevó a cabo utilizando una pasta de dientes que contenía el grupo enzimático y el grupo del factor de crecimiento (Pasta de dientes 1), que se comparó a una pasta de dientes que contenía sólo el grupo enzimático (Pasta de dientes 1), que se comparó a una pasta de dientes que

10 contenía sólo el grupo enzimático (Pasta de dientes 2), y una pasta de dientes que no contenía ni el grupo enzimático ni el del factor del crecimiento (Pasta de dientes 3).

Pasta de dientes con enzimas ingredientes activos y factores de crecimiento: Pasta de dientes 1

15 Ingredientes activos Cantidades por 100 g de pasta Lactoperoxidasa 10,000 unidades ABTS Glucosa oxidasa 10,000 unidades ABTS Sustrato (tiocianato) 50 mg Lactoferrina 100 mg

20 Lisozima 100 mg Inmunoglobulinas 300 mg Factor de crecimiento derivado de plaquetas 100 ng Factor transformante

25 de crecimiento 120 ng Factor de crecimiento fibroblástico 50 ng Factor de crecimiento epidérmico 1 ng

30 Angiogenina 1 ng

Ingredientes no activos

Sorbitol, glicerina, sílice, carboximetilcelulosa, benzoato sódico, xilitol, sabor, dióxido de titanio 35 Pasta de dientes con sólo los enzimas como ingredientes activos: Pasta de dientes 2

Ingredientes activos Cantidades por 100 g de pasta Lactoperoxidasa 10,000 unidades ABTS

40 Glucosa oxidasa 10,000 unidades ABTS Sustrato (tiocianato) 50 mg Lactoferrina 100 mg Lisozima 100 mg Inmunoglobulinas 300 mg

45 Ingredientes no activos

Sorbitol, glicerina, sílice, carboximetilcelulosa, benzoato sódico, xilitol, sabor, dióxido de titanio.

50 Pasta de dientes en la que los ingredientes activos son reemplazados por sorbitol: Pasta de dientes 3 (control)

Ingredientes no activos

Sorbitol, glicerina, sílice, carboximetilcelulosa, benzoato sódico, xilitol, sabor, dióxido de titanio.

55 Los pacientes aquejados de boca seca, a causa de que producían menos de 0,2 ml por minuto de saliva, frotaron sus dientes durante 2 minutos por lo menos, con las pastas dentales 1 a 3. Los pacientes enjuagaron su boca con sólo 5 ml de agua, tomándose entonces una muestra. Se utilizaron 24 pacientes en cada grupo. Las muestras de saliva se obtuvieron de distintos lugares bucales para cada paciente, como de debajo de la lengua, cerca de los

60 canales creviculares. Cada muestra se dividió en dos partes: una, para analizar el contaje microbiano total en un disco de Petri; la otra, para analizar el contenido de ATP de los microorganismos.

Como puede observarse, el contaje microbiano, es más importante para la Pasta de Dientes 1 que para las Pastas de Dientes 2 y 3 (Fig. 4). Podría considerarse que la presencia de los factores de crecimiento puede facilitar el 65 crecimiento de las bacterias en la salida.

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Cuando la energía de ATP de estos microorganismos contenidos en las muestras se analizó, fue difícil observar diferencias importantes entre los tres grupos. Por otra parte, cuando la relación ATP/contaje microbiano se analiza, los resultados muestran una diferencia importante, que se caracteriza por valores mucho más bajos para la Pasta de dientes 1, comparados con las Pastas de Dientes 2 y 3 (Fig. 6).

Mirando los valores del contaje microbiano (Fig. 4), podría esperarse encontrar valores más bajos para las Patentes de dientes 1 y la 2 que contengan los ingredientes activos. Observando la relación ATP/contaje microbiano (Fig. 6), puede concluirse que si el contaje microbiano es más alto para la Pasta de dientes 1, se debe al desprendimiento de las biocapas bacterianas unidas a las células de la mucosa y que permite a estas bacterias aisladas ser atacadas e inhibidas por el grupo enzimático. En el caso de la Pasta de dientes 2, la acción del grupo enzimático se lleva solamente a cabo sobre las bacterias aisladas contenidas en la saliva, pero es evidente que considerando el contaje microbiano y los valores energéticos del ATP para este experimento, el grupo enzimático solo no tiene efecto sobre las bacterias colonizadas en las biocapas. Esto corresponde a las conclusiones a las que han llegado distintos investigadores, que observan una acción del grupo enzimático en algunos experimentos, y no en otros, debido a que nunca compararon la diferencia entre las bacterias aisladas y las colonizadas en las biocapas.

Eventualmente para la Pasta de Dientes 3, como control podemos concluir que pocas bacterias pueden eliminarse por la saliva y, ciertamente, no las que son colonizadas bajo formas de biocapa.

Ejemplo VII

Solución esterilizante Polvo concentrado

Péptidos de lactoferrina

100 mgr

Factor epidérmico

10 µgr

Cloruro de dialquildimetilamonio

5 gr

Ejemplo VIII

Solución esterilizante Comprimido concentrado

Péptidos de lactoferrina 250 µgr Calostro del lactosuero bovino 10 mgr Bicarbonato sódico 1000 mgr Polivinilpirrolidona 50 mgr Ácido tartárico 1000 mgr

El calostro del lactosuero bovino proviene de la acción del calostro y del cuajo de ternera. Esta acción precipita algunas proteínas del calostro. El sobrenadante es el lactosuero.

Ejemplo IX

Solución esterilizante Comprimido concentrado

Lactoferrina 1 mgr Calostro bovino 10 mgr Propilenglicol 989 mgr

La lactoferrina y el calostro del lactosuero bovino se disuelven en propilenglicol para dar 1 gr de solución esterilizante concentrada. 1 gr de ésta se dispensa a partir de un recipiente con dosis medidas, de un envase de bomba de dosis medida, polímero o vial de vidrio para ser diluido con 90 ml de agua, para dar lugar a una solución esterilizante.

Ejemplo X

Comprimidos de pasta de dientes

Sabor 0,06 mgr Fluoruro sódico 0,15 mgr Micro-silicón 4,5 mgr Péptidos de lactoferrina 5 mgr Calostro bovino 15 mgr Silicio amorfo 22,5 mgr Estearato magnésico 52,5 mgr Xilitol 600 mgr

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Sorbitol DC 60/W 739,515 mgr

Considerando que el calostro bovino contiene los factores de crecimiento, la actividad de esta pasta de dientes se debe a un efecto sinérgico entre los péptidos lactoferrínicos y el calostro bovino.

5 Ejemplo XI

Pomada acuosa para utilización cosmética Péptidos de lactoferrina 100 mgr Calostro del lactosuero bovino 100 mgr Cera emulsificante 9 gr

10 Parafina líquida 6 gr Parafina suave blanca 10 gr Agua purificada 100 gr

Ejemplo XII

Comprimidos entéricos revestidos

15 Ftalato hidroxipropil metilcelulosa 6 mgr Calostro del lactosuero bovino 100 mgr Péptidos lactoferrínicos 1 mgr Alcohol cetílico 0,5 mgr

20 La solución de revestimiento entésico se aplica, por ejemplo, al núcleo del calostro del lactosuero mediante un revestimiento fluidificado del lecho.

Claims (12)

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   REIVINDICACIONES

   1. Utilización de una composición que comprende una combinación de por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por peroxidasa, lactoferrina, péptidos de lactoferrina, lisozima e inmunoglobulinas y un

   5 factor de crecimiento para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y a la terapia de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos presentes en biopelículas adherentes a superficies celulares.
2. 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada además por que dicho factor de crecimiento se selecciona de

   10 entre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento fibroblástico, el factor transformante de crecimiento, la angiogenina y el factor de crecimiento epidérmico.
3. 3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que por lo menos un peróxido se combina con un factor

   de crecimiento según la reivindicación 2. 15
4. 4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada además por que por lo menos una lactoferrina se combina con un factor de crecimiento según la reivindicación 2.
5. 5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada además por que por lo menos la lisozima se combina con un 20 factor de crecimiento según la reivindicación 2.
6. 6. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada además por que por lo menos la inmunoglobulina se combina con un factor de crecimiento según la reivindicación 2.

   25 7. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada además por que un péptido de lactoferrina se combina con un factor de crecimiento según la reivindicación 2.
7. 8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además por que dicho factor de

   crecimiento es un factor de crecimiento derivado de las plaquetas. 30
8. 9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además por que dicho factor de crecimiento es un factor de crecimiento fibroblástico.
9. 10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además por que dicho factor de 35 crecimiento es el factor transformante de crecimiento.
10. 11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además por que dicho factor de crecimiento es el factor de crecimiento epidérmico.

    40 12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además por que dicho factor de crecimiento es angiogenina.
11. 13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición comprende calostro de

    lactosuero y/o calostro como fuente para un factor de crecimiento. 45
12. 14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además por que dicho medicamento está en forma de gel, de tira de píldoras, de líquido de enjuague, de pasta de dientes, de comprimido, de medicamento tópico, de dentífrico oral, de composición inyectable, de comprimido oral, de pastilla o de cápsula blanda de gelatina.

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