ES2460626T3 - Nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo consistente en: 8-Hidroxi-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-morfolinofenil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(isoxazol-3-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((4-feniltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(piridin-4-ilmetil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-(dimetilamino)bencil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-bromobencil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-morfolinobencil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(piridin-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinolina-7-carboxamida.

Description

Nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria
La presente invenci6n proporciona nuevos derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida secundaria y sus sales farmaceuticamente aceptables, que son utiles como agentes antifungales, y un procedimiento para su preparaci6n.
5 Concretamente, estos compuestos fueron ensayados contra Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger y Scopulariopsis Brevicaulis. Muchos de estos compuestos son activos contra especies de Candida tales como Candida Albicans y Candida Glabrata.
Antecedentes de la invenci6n
Los hongos pat6genos pueden ser divididos en dos categorias: hongos que son capaces de inducir enfermedades
10 en sujetos normales y hongos menos invasivos que son capaces de producir enfermedades solo en huespedes con enfermedades criticas. En las dos ultimas decadas se ha producido un importante incremento en la incidencia de infecciones fungales oportunisticas invasivas y en la morbidez y mortalidad asociadas. Esto es debido principalmente a los importantes avances en la medicina moderna que han incrementado la supervivencia de pacientes criticos tales como aquellos en unidades de cuidado intensivo (ICU) con cateteres intravasculares y
15 urinarios, nutrici6n parenteral total y hemodialisis y conectados a sistemas ventilatorios.
Las especies de Candida causan comunmente infecciones nosocomiales en la corriente sanguinea entre pacientes que se encuentran en las ICU. La incidencia hospitalizada en UK de candidemia es de alrededor de 3 por 100.000 dias en cama y del 40% al 52% de todos los casos se presentan en las ICU (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34). Este tipo de micosis esta asociado frecuentemente con una considerable morbidez y 20 mortalidad. La tasa de mortalidad atribuible es del 38% aproximadamente, aunque puede variar entre 5% y 71%. Durante los ultimos aros se ha producido una incidencia en aumento de aspergillosis pulmonar invasiva en pacientes admitidos en ICU. Los porcentajes de incidencia en la enfermedad van desde 0,3% a 5,8% con una tasa de mortalidad global que supera el 80% (Trof R. J. et al, Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703). Los pacientes con enfermedades criticas estan en riesgo de desarrollar perturbaciones en la inmunorregulaci6n durante su
25 estancia en las ICU, lo cual les hace mas vulnerables a infecciones fungales. Se han descrito factores de riesgo tales como enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, uso prolongado de esteroides, enfermedad hepatica avanzada, terapia de reemplazamiento renal cr6nico, ahogamiento inminente y diabetes mellitus.
Tambien se ha producido un incremento drastico en el numero de pacientes inmunocomprometidos especialmente en los campos de trasplante de 6rganos s6lidos y medula 6sea, sindromes autoinmunes, sindrome de 30 inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y oncologia.
Aproximadamente el 40% de la poblaci6n con trasplante de medula 6sea desarrolla infecci6n fungal invasiva (Khan S.A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Nonogr. 2001; 29, 31-36). Las especies de Candida y Aspergillus son los pat6genos mas comunes responsables de micosis nosocomial superficial e invasiva en malignidades hematol6gicas y pacientes con trasplante de medula 6sea. En estos pacientes, la mortalidad asociada con la candidosis sistemica 35 es muy alta (50-90%). Respecto al trasplante de 6rganos s6lidos, las complicaciones infecciones son mas frecuentes en pacientes con trasplante de pulm6n. Ademas del regimen inmunosupresivo, la susceptibilidad incrementada se debe principalmente a la exposici6n constante al entorno exterior. Paralelamente a la intensidad del tratamiento inmunosupresivo, puede ocurrir una infecci6n fungal invasiva durante los primeros dias despues de la operaci6n quirurgica, su frecuencia es mas alta en los dos primeros meses y disminuye despues de los seis meses, pero
40 puede ocurrir tambien aros despues del trasplante (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186).
Las infecciones fungales invasivas son tambien frecuentes en otro tipo de trasplantes de 6rganos s6lidos tales como trasplantes de rir6n e higado habiendose registrado en este caso una incidencia de 5 a 50% (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258).
Las micosis son una de las principales de morbidez en pacientes con SIDA y la incidencia y severidad de estas
45 infecciones incrementan con la progresi6n de la enfermedad y el consecuente deterioro de la inmunidad mediada por celulas T. La incidencia de las diferentes micosis esta estrechamente relacionada con el hongo oportunistico endemico presente en la zona de residencia. Hablando en terminos generales, las micosis mas frecuentes que afectan a pacientes con SIDA son histoplasmosis, blastomicosis, coccidioidomicosis y paracoccidiomicosis (Sarosi
G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340).
50 Las infecciones mucosales por Candida son tambien extremadamente comunes. En pacientes normales todas estas micosis estan normalmente auto-limitadas pero en pacientes inmunodeprimidos llegan a ser altamente invasivas dando como resultado una diseminaci6n progresiva y extensiva.
Ademas, el incremento de micosis causado por organismos resistentes a terapias corrientes ha llegado a ser
evidente durante los ultimos aros. Este fen6meno es particularmente evidente para infecciones fungales causadas por Candida albicans y fluconazol y otros azoles (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91). Los farmacos antimic6ticos actualmente disponibles no son del todo satisfactorios debido a su limitado espectro de actividad y a los fuertes efectos secundarios asociados son su uso. El farmaco polienico Amfotericina B, por ejemplo, es activo contra Aspergillus, Zigomicetos y otros mohos en general, y debido a su toxicidad, la dosis autorizada para el tratamiento de micosis invasiva es de 3-5 mg/kg por dia. En pacientes altamente inmunocomprometidos con aspergillosis invasiva, la Amfotericina B liposomal encapsulada, administrada diariamente a 3 mg/kg, proporciona una respuesta favorable en el 50% de los pacientes y una tasa de supervivencia a las 12 semanas del 72% (Cornely
O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297). El farmaco indujo nefrotoxicidad e hipocalemia en el 14-16% de los pacientes.
Cuando se administr6 diariamente a 10 mg/kg, la Amfotericina B no aport6 ningun beneficio adicional y caus6 tasas mas elevadas de nefrotoxicidad (31%).
Los azoles, introducidos en la segunda mitad de la decada de 1970, son bloqueadores de la sintesis de ertosterol. El uso de los farmacos que pertenecen a esta familia esta limitado por su estrecho espectro de actividad. El Voriconazol, por ejemplo, es mas activo que la Amfotericina B para el tratamiento de aspergillosis invasiva pero no tiene actividad contra zigomicetos (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637). El empleo de azoles esta tambien limitado por la inducci6n de varios efectos secundarios. Los azoles interactuan con enzimas p450 de mamiferos dando lugar a la interferencia con el metabolismo de otros farmacos y, en adici6n, algunos azoles tal como cetoconazol son capaces de bloquear el canal cardiaco de potasio Kv1.5 causando prolongaci6n de OT y quot;torsade de pointesquot; (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735).
Las alilaminas tal como Terbinafina se unen a e inhiben epoxidasa de escualeno dando lugar a un bloqueo de la sintesis de ergosterol. Estos farmacos son muy potentes contra Dermatophytes mientras que su actividad contra especies de Candida es muy pobre. En algunos casos el tratamiento con alilaminas viene seguido por severas reacciones cutaneas adversas. Un reciente estudio de control de casos multinacionales (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996) revel6 que el tratamiento sistemico con Terbinafina esta fuertemente asociado con el desarrollo de una pustolosis exantematosa generalizada aguda (AGEP). Esta enfermedad se caracteriza por la rapida aparici6n de muchas pustulas no foliculares esteriles, acomparado normalmente por leucocitosis y fiebre. La AGEP es generalmente atribuida al tratamiento del paciente con farmacos particulares y parece estar relacionada con una actividad alterada de las celulas T. El tratamiento con Terbinafina tambien podria inducir dermatomiositis, una severa enfermedad autoinmune del tejido conectivo caracterizada por eritema, debilidad muscular y fibrosis pulmonar intersticial (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81). En adici6n, al igual que una variedad de medicaciones antifungales, la Terbinafina podria causar daros hepaticos severos (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162-164).
La Griseofulvina es un benzofurano introducido en 1960 para el tratamiento de infecciones por dermatofitos. El compuesto induce su actividad fungistatica al interferir con la producci6n de microtubulos. La Griseofulvina exhibe una actividad limitada en el tratamiento de onicomicosis y frecuentemente causa severos efectos secundarios tales como nausea, diarrea, dolor de cabeza, confusi6n y fatiga (Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068), lo cual puede causar la interrupci6n del tratamiento.
Las dos N-hidroxi piridonas, Ciclopirox olamina y Octopirox, parecen actuar principalmente por quelaci6n de cationes polivalentes, traduciendose ello en la inhibici6n de las enzimas dependientes de metales. Se utilizan contra diferentes infecciones fungales pero su uso esta limitado al tratamiento t6pico.
Las equinocandinas (Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin) son lipo-peptidos semisinteticos y son los farmacos antimic6ticos mas recientemente introducidos. Las mismas actuan mediante la inhibici6n no competitiva de β-(1-3)-Dglucano sintasa, una enzima esencial para el mantenimiento de la pared celular y se emplean principalmente para el tratamiento intravenoso de candidiasis y aspergillosis invasivas. Las mismas son fungicidas contra levadura pero solo fungistaticas contra hongos filamentosos; en adici6n, son muy inactivas contra hongos dim6rficos tales como Blastomyces y Histoplasma. Las Equinocandinas son en general bien toleradas pero estudios sobre la reproducci6n animal han mostrado efectos adversos sobre el feto. Por este motivo, la FDA clasifica las Equinocandinas con la categoria C de riesgo en el embarazo (http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar PI/Cancidas PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug PI/Mycamine PI.pdf).
La EP 1375486 describe una clase generica y muy amplia de compuestos que tienen actividad inhibidora de integrasa en HIV. Esta amplia clase generica incluye derivados de 8-hidroxi-quinolina sustituidos por una amplia variedad de sustituyentes, por ejemplo, grupos carboxamida sustituidos en la posici6n 7. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La EP1541558 describe una clase generica y muy amplia de compuestos que tienen la actividad inhibidora de
integrasa de HIV. Como una materia de hecho, los compuestos especificos descritos en esta referencia siempre llevan un sustituyente en el anillo piridilo y preferentemente son 3-(4-fluorbencil-8-hidroxiquinolinas). Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La WO98/11073 (US6310211) describe una clase generica de compuestos antivirales que tienen actividad inhibidora de integrasa de HIV. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La WO02/30426 describe una clase generica de compuestos que tienen actividad inhibidora de integrasa de HIV. Como una materia de hecho, la mayor parte de los compuestos especificos descritos en esta referencia portan un residuo naftidivinilo. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La WO02/30930 describe una clase generica y muy amplia de compuestos que tienen actividad inhibidora de integrasa de HIV. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
En US0326330 y US0326328 se describen composiciones fungicidas que comprenden una combinaci6n de dos fungicidas, uno de los cuales es un compuesto de quinolina o cinolina. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La WO96/32015 describe composiciones fungicidas sinergicas constituidas por derivados de quinolina e inhibidores del complejo III de citocromo. Ninguno de los compuestos especificos descritos en esta referencia son estructuralmente similares a los compuestos de la presente invenci6n.
La EP1669348 describe agentes antifungales definidos por una f6rmula muy amplia que incluye ciertas amidas secundarias.
A partir de lo descrito anteriormente, es evidente que la necesidad clinica de farmacos antifungales eficaces a incrementado drasticamente en los ultimos pocos aros. Desafortunadamente, los farmacos actualmente disponibles no son satisfactorios debido a su estrecho espectro de acci6n, propiedades farmacocineticas y severos efectos secundarios.
Descripci6n de la invenci6n.
La presente invenci6n proporciona en particular compuestos dotados de una potente actividad antifungal sseleccionados del grupo consistente en:
8-Hidroxi-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)quinolina-7-carboxamida(Ej.3); 8-Hidroxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-7-carboxamida (Ej.5); 8-Hidroxi-N-(4-morfolinofenil)quinolina-7-carboxamida (Ej.6); 8-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)quinolina-7-carboxamida (Ej.8); 8-Hidroxi-N-(isoxazol-3-il)quinolina-7-carboxamida(Ej.13); 8-Hidroxi-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida (Ej.15); 8-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida (Ej.16); 8-Hidroxi-N-((4-feniltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida (Ej.17); 8-Hidroxi-N-(piridin-4-ilmetil)quinolina-7-carboxamida (Ej.18); 8-Hidroxi-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)quinolina-7-carboxamida (Ej.9); 8-Hidroxi-N-(4-(dimetilamino)bencil)quinolina-7-carboxamida (Ej.4); 8-Hidroxi-N-(4-bromobencil)quinolina-7-carboxamida (Ej.2); 8-Hidroxi-N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida (Ej.14); 8-Hidroxi-N-(4-morfolinobencil)quinolina-7-carboxamida (Ej.10); 8-Hidroxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida (Ej.12); 8-Hidroxi-N-(piridin-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida (Ej.1) 8-Hidroxi-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)quinolina-7-carboxamida (Ej.7); 8-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinolina-7-carboxamida (Ej.11).
Los compuestos de la presente invenci6n se pueden preparar mediante el acoplamiento de acidos 8-hidroxiquinolin7-carboxilicos 1-1adecuados (o derivados de acido tales como haluros o esteres de acidos) con las aminas 1-2 adecuadas, tal como se representa en el siguiente Esquema general 1:
ESQUEMA 1
Alternativamente el grupo hidroxilo del acido carboxilico puede ser protegido (como se describe en 5 Bioorg.Med.Chem., 14, 2006, 5742-5755 or Synthesis, 12, 1997,1425-1428 o DE540842) antes de llevar a cabo el acoplamiento con la amina y desprotegerse en la etapa final.
Los metodos para acoplar acidos carboxilicos con aminas para formar carboxamidas son bien conocidos en la tecnica. Metodos adecuados se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition,John Wiley &Sons, 1992,pp.417-425.
10 Los metodos para proteger y desproteger grupos hidroxilo aromaticos son bien conocidos en la tecnica. Los grupos protectores son manipulados de acuerdo con metodos convencionales de sintesis organica (Green
T.W. y Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons).
El siguiente Esquema 2 ilustra y amplia sobre la quimica mostrada en el Esquema 1.
ESQUEMA 2
Cuando R1 es Br, el acido carboxilico 2-1 se obtiene por reacci6n de acido 8-hidroxiquinolin-7-carboxilico comercialmente disponible con un equivalente de bromo en acido acetico (publicaci6n internacional WO98/11073, publicada el 19 de marzo de 1998).
Cuando R1 es F o Cl, los acidos carboxilicos 2-1 pueden ser preparados a partir de los correspondientes materiales
20 de partida comercialmente disponibles de 5-halo-8-hidroxiquinolinas empleando los metodos descritos en la Publicaci6n Internacional WO98/11073, publicada el 19 de marzo de 1998.
Cuando R1 es NO2, el acido carboxilico 2-1 fue preparado por reacci6n del correspondiente ester de etilo con una mezcla de HNO3 y H2SO4 seguido por hidr6lisis alcalina. Alternativamente, el acido carboxilico 2-1 con R1=NO2 se prepar6 por reacci6n de acido 3-amino-2-hidroxi-5-nitrobenzoico con propenal en 6N HCl.
25 Sera evidente para los expertos en la materia que los procedimientos de sintesis descritos son meramente de naturaleza representativa y que los expertos en quimica organica conoceran procedimientos de sintesis alternativos.
Los siguientes ejemplos sirven solo para ilustrar la invenci6n y su puesta en practica. Los ejemplos no han de ser considerados como limitativos del alcance o espiritu de la invenci6n.
SECCION EXPERIMENTAL
1. Sintesis quimica
Salvo que se indique lo contrario, todos los reactivos de partida resultaron ser comercialmente disponibles y se utilizaron sin purificaci6n previa. Los compuestos de la presente invenci6n pueden ser preparados facilmente empleando procedimientos de sintesis convencionales. En estas reacciones, tambien es posible hacer uso de variantes que por si mismas son ya conocidas para el experto normal en esta materia, pero no se mencionan con mayor detalle. Ademas otros metodos para preparar los compuestos de esta invenci6n seran facilmente evidentes para el experto en la materia a la luz de los siguientes esquemas de reacci6n y ejemplos. Salvo que se indique lo contrario, todas las variables son como se han definido anteriormente. Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento quot;analogoquot;, como podra ser apreciado por los expertos en la materia, dicho procedimiento puede involucrar pequeras variaciones, por ejemplo en la temperatura de reacci6n, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacci6n, condiciones de elaboraci6n o condiciones de purificaci6n cromatografica. Las abreviaturas empleadas en la presente descripci6n, particularmente en las tablas y en los ejemplos, se resumen en la tabla 1.
TABLA 1
LC-MS (Cromatografia liquida-espectro de masas)
ESI (Ionizaci6n por electropulverizaci6n)
UPLC (Cromatografia liquida de ultra-resoluci6n)
Rt (tiempo de retenci6n en minutos)
TFA (acido trifluoracetico)
min (minutos)
μm (micr6metros)
h (horas
mmol (milimoles)
RT (temperatura ambiente)
μl (microlitros)
CH3CN (acetonitrilo)
THF (tetrahidrofurano)
DCM (diclorometano)
DMSO (dimetilsulf6xido)
Na2SO4 (sulfato s6dico)
SPE-SI (extracci6n en fase s6lida con gel de silice)
CFU (unidad formadora de colonias)
Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en ° C (grados centigrados) o K (Kelvin).
Los espectros de Resonancia Magnetica Nuclear Prot6nica (1H-NMR) fueron registrados en un aparato Brucker 300MHz. Los cambios quimicos se expresan en partes por mill6n (ppm, unidades δ). Los modelos de divisi6n describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), sxt (sextete), m (multiplete), br.s (singlete ancho).
Se registraron LC-MS bajo las siguientes condiciones:
UPLC con Manipulador de Muestras y Detector 2996 PDA (Waters) interconectados con un Mass Spectrometer Single Ouadrupole ZO (Waters). Interfaz ZO: modo positivo ESI. Escaneado completo desde 102 a 900 amu. Capilar 3,2V, cono 25V, extractor 3V, RF 0,3V, temperatura de la fuente 115° C, temperatura de desolvataci6n 350° C, flujo de gas 800 l/h, cono 100 Uh.
•
Metodo A: Columna AquityUPLC-BEHC18(50x2,1mm,1,7mm). Velocidad de flujo 0,6 ml/min, columna a 40°
C, inyecci6n 2 μl. Fases m6viles: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0,1% TFA, B fase = agua/CH3CN = 5/95 + 0,1 % TFA, Gradiente: 0-0,25 min (A: 95%, B: 5%), 3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 (A: 0%, B: 100%), 4,10 min (A: 95%, B: 5%), 4,10-5,00 min (A: 95%, B: 5%).
•
Metodo B: columna Atlantis dC18 (100x2,1 mm, 3,0 mm). Velocidad de flujo 0,3 ml/min, columna a 40° C,
inyecci6n 2 μl. Fases m6viles: Fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0,1% TFA, B fase = agua/CH3CN = 5/95 + 0,1% TFA,Gradiente: 0-0,20min(A:95%,B:5%),5,00min (A:0%,B:100%),5,00-6,00(A:0%,B:100%),6,10 min
(A: 95%, B: 5%), 6,10-7,00min(A: 95%, B: 5%).
Ejemplo 1: 8-Hidroxi-N-(piridin-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida
Se calent6 a 60° C durante 3 horas, bajo nitr6geno, una mezcla de acido 8-hidroxiquinolina-7-carboxilico (100 mg, 0,53 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (86 mg, 0,53 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar a TA y se aradi6 piridin-2-ilmetanamina (46 mg, 0,424 mmol). La mezcla resultante se calent6 a 40° C durante 2
5 horas y luego se agit6 a TA. La mezcla de reacci6n se enfri6 rapidamente con H2O y una soluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico y se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas separadas se secaron sobre Na2SO4 y luego se filtr6 y se concentr6 bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado mediante un cartucho SPE-SI (2 g, DCM a DCM:MeOH 99:1) proporcionando el compuesto del titulo (73 mg, 0,26 mmol) como un s6lido blanquecino.
LC-MS m/z (ESI +): 280.14 (MH +), Rt=0.57 min (Metodo A).
10 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,46 (t, 1 H); 8,93 (dd, 1 H); 8,54 (ddd, 1 H); 8,37 (dd, 1 H); 8,06 (d, 1 H); 7,78 (td, 1 H); 7,66 (dd, 1 H); 7,45 (d, 1 H); 7,41 (d, 1 H); 7,29 (ddd, 1 H); 4,70 (d, 2 H).
Siguiendo procedimientos analogos al descrito anteriormente, se prepararon los compuestos adicionales de la presente invenci6n (Tabla 2).
TABLA2
Ej.
Nombre quimico 1H NMR (DMSO-d6) Metodo LC-MS Rt; [MH+]
2
8-Hidroxi-N-(4-bromobencil)quinolina-7- carboxamida δ: 9,35 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,49-7,60 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,297,40 (m, 2H); 4,434,70 (m, 2H), A 1,74; 357,0
3
8-Hidroxi-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il) quinolina-7-carboxamida δ: 9,09 (d, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,43 (d,1H); 4,58-4,93 (m,1H); 3,56 (dd, 1H); 3,37 (ddd, 1H); 3,09-3,30 (m, 2H); 2,55-2,61 (m, 1H); 2,14-2,40 (m, 1H), A 0,77; 307,1
4
8-Hidroxi-N-(4-(dimetilamino)bencil) quinolina-7carboxamida δ: 9,20 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,21 (m, 2H); 6,71 (m, 2H); 4,46 (d, 2H); 2,86 (s, 6H), A 0,79; 322,1
5
8-Hidroxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) quinolina-7carboxamida δ: 8,91 (dd, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,01 (d, 1 H); 7,64 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 4,014,28 (m, 1H); 3,784,01 (m, 2H); 3,44 (td, 2H); 1,76-2,01 (m, 2H); 1,53-1,72 (m, 2H), A 0,92; 273,1
Ej.
Nombre quimico 1H NMR (DMSO-d6) Metodo LC-MS Rt; [MH+]
6
8-Hidroxi-N-(4-morfolinofenil)quinolina-7carboxamida δ: 10,63 (br, s, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,07(d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,52-7,65 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 6,867,11 (m, 2H); 3,613,89 (m, 4H); 2,953,27 (m, 4H), A 1,05; 350,2
7
8-Hidroxi-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) quinolina-7-carboxamida δ: 11,28 (br, s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,94 (dd, 1H); 8,50 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,90 (m, 4H); 7,74 (dd, 1H); 7,42(d, 1H), A 1,16; 332,1
8
8-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)quinolina-7- carboxamida (353K) δ: 8,90 (dd, 1H); 8,50 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,19 (d, 1H), A 1,11; 272,0
9
8-Hidroxi-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)quinolina-7-carboxamida δ: 10,72 (br, s, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,03(d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,86(d, 1H); 4,12-4,37 (m, 4H), A 1,43; 323,2
10
8-Hidroxi-N-(4-morfolinobencil)quinolina-7- carboxamida δ: 9,22 (t, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 4,49 (d, 2H); 3,603,90 (m, 4H); 2,933,18 (m, 4H), A 1,10; 364,1
11
8-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil) quinolina7-carboxamida δ: 9,38 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 4,59 (d, 2H); 2,38 (s, 3H), A 1,10; 284,2
Ej.
Nombre quimico 1H NMR (DMSO-d6) Metodo LC-MS Rt; [MH+]
12
8-hidroxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinolina-7carboxamida δ: 9,59 (t, 1 H), 8,93 (dd, 1 H), 8,38 (dd, 1H),8,01 (d,1 H), 7,67 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H),7,16 (q, 1 H), 4,83 (d, 2 H), 2,35 (s, 3H) A 1,08; 300,2
13
8-Hidroxi-N-(isoxazol-3-il)quinolina-7- carboxamida δ: 12,50 (br, s, 1H); 8,91 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,13 (d, 1H), A 1,11; 256,1
14
8-Hidroxi-N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil) quinolina-7carboxamida 5: 9,73 (t, 1H); 8,95 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,03-8,11 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,91-8,01 (m, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,35-7,58 (m, 3H); 5,02 (d, 2H), A 1,50; 336,1
15
8-Hidroxi-N-((5-metilpirazin-2-il)metil) quinolina7-carboxamida δ: 9,46 (t, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,57(d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,44(d, 1H); 4,70 (d, 2H); 2,49 (br, s, 3H), A 0,98; 295,2
16
8-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il) metil)quinolina-7-carboxamida δ: 9,28 (t, 1H); 8,92 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 4,64 (d, 2H); 3,69 (s, 3H), B 2,39; 283,2
17
8-Hidroxi-N-((4-feniltiazol-2-il)metil) quinolina-7carboxamida δ: 9,75 (t, 1H); 8,94 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,01-8,07 (m, 2H); 7,93-8,00 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 7,40-7,52 (m, 3H); 7,27-7,39 (m, 1H); 4,94 (d, 2H), A 1,74; 362,1
Ej.
Nombre quimico 1H NMR (DMSO-d6) Metodo LC-MS Rt; [MH+]
18
8-hidroxi-N-(piridin-4-ilmetil)-quinolina-7carboxamida δ: 9,40 (t, 1H); 8,93 (dd, 1H); 8,44-8,61 (m, 2H); 8,37 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H);7,66 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,287,41 (m, 2H); 4,63 (d, 2H), B 2,04; 280,1
2. Ensayo de la actividad: Metodos y resultados
Organismos usados para ensayar la actividad antifungal
Trichophyton Rubrum (ATCC 28188, PBI International); Trichophyton Mentagrophytes (ATCC 9533, PBI In- ternational);Aspergillus Niger (ATCC 16404,PBI International);Scopulariopsis Brevicaulis (ATCC 36840,DSMZ); Can- dida Albicans (ATCC 90028, PBI International); Candida Glabrata (ATCC 90030, DSMZ).
Preparaci6n y conservaci6n
Las cepas fueron preparadas a partir de ampollas liofilizadas o pellets liofilizados.
Se prepar6 un aislado de las suspensiones sobre Agar de Dextrosa de Patata (PDA) para ensayar la pureza de las cepas. Se realiz6 un crecimiento masivo de las cepas mediante el rallado de suspensiones microbiales sobre placas PDA.
La incubaci6n fue a 30° C durante 48-72 h (levaduras de Candida) y durante 7-10 dias (hongos filamentosos).
Las colonias de levaduras y los conidios de hongos filamentosos se recogieron con 3,5 ml de RPMI 1640 + 50% de glicerol y las partes alicuotas se congelaron a -80° C.
Ensayo de la susceptibilidad antifungal
Se determin6 la concentraci6n de inhibici6n minima (MIC) de los compuestos a traves de un ensayo de susceptibilidad de micro-diluci6n del caldo empleando un metodo desarrollado de acuerdo con el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22,No. 16).
Los ensayos fueron realizados en RPMI 1640 con medio de L-glutamina tamponado a pH 7 con 0,165 M acido 3-(N-morfolino)propanosulf6nico (MOPS) y 10M NaOH y suplementado con 18 g de glucosa/l. los ensayos fueron realizados empleando placas esteriles de 96 pocillos (tamaro del in6culo de 1 x 105 CFU/ml). Se prepararon soluciones madre de los compuestos a 12,8 mg/ml en DMSO al 100%. Se prepar6 una serie de diluciones dobles en la placa empleando RPMI 1640. Las concentraciones finales oscilaron desde 0,125 a 128 mg/ml en DMSO al 1%.
La MIC se define como la concentraci6n mas baja de agente antifungal que previene cualquier crecimiento visible y fue determinada despues de 48 h de incubaci6n para levaduras (35° C) y despues de 5 dias de incubaci6n para hongos filamentosos (35° C).
Resultados
Los valores MIC para los compuestos sumamente preferidos calculados como la media geometrica de los valores obtenidos en dos experimentos individuales, se ofrecen en la tabla 3.
TABLA �
Ej.
Trycophylon RubrumATCC 28188 Tricophyton Mentagrophytes ATCC 9533 Aspergillus Niger ATCC 16404 Scopulariopsis Brevicaulls ATCC 36840 Candida Albicans ATCC 90028 Candida Glabrata ATCC 90030
9
0,25 0,50 1,00 1,00 2,00 2,00
4
1,00 0,71 0,50 1,00 2,83 1,41
2
1,41 1,00 0,71 1,41 1,41 1,41
14
2,00 1,00 0,50 1,00 2,00 2,83
10
1,00 0,50 0,50 4,00 4,00 2,00
12
1,41 2,83 1,00 1,00 2,00 2,00
1
2,00 2,00 0,50 1,00 4,00 4,00
7
2,52 2,00 1,00 1,26 2,00 2,83
11
1,00 4,00 1,00 2,83 2,00 2,00
Por otro lado, el compuesto codificado como E8 en EP1669348A1 fue sintetizado junto con un nuevo compuesto (codificado como NiK-2928), no incluido entre aquellos descritos en EP1669348A1 ni en la presente invenci6n, que puede ser utilizado como un enlace entre la clase de compuestos descritos en la presente solicitud y aquellos descritos en EP1669348A1 (Tabla 4).
TABLA �
E8
NiK-29298
10 Los valores MIC para estos compuestos, ensayados sobre los mismos organismos empleados para evaluar la potencia de los derivados descritos en la presente solicitud, se ofrecen en la tabla 5.
TABLA �
Ej.
Trycophyton RubrumATCC 28188 Tricophyton Mentagrophytes ATCC 9533 Aspergillus Niger ATCC 16404 Scopulariopsis Brevicaulis ATCC 36840 Candida Albicans ATCC 90028 Candida Glabrata ATCC 90030
E8
�128 75 2-128 �128 1.,41 1,00
NiK-29298
�128 128 64-128 �128 2,00 5,65
Como puede ser apreciado, todos los compuestos indicados en la tabla 3 son activos sobre la totalidad de las 6
15 cepas ensayadas, incluyendo levaduras, dermatofitos y mohos. Este amplio espectro de los compuestos de la presente invenci6n ha de tenerse en cuenta respecto a una eficacia pronosticada sobre todos los tipos de infecciones fungales en humanos o en animales, incluyendo infecciones en la piel, cuero cabelludo y uras, causadas en su mayoria por determatocitos; infecciones vaginales, bucales e intestinales, causadas en su mayor parte por
levaduras; infecciones en orejas, pulmones, ojos y otras infecciones sistemicas, causadas en su mayor parte por mohos.
Por el contrario, el compuesto E8, descrito en EP1669348A1, y el compuesto NiK-29298, caracterizado por el mismo endamiaje de quinolina descrito en EP1669348A1, solo son activos en levaduras y no exhiben ninguna actividad apreciable contra las otras cepas, incluyendo dermatofitos y mohos.
Mecanismo de acci6n
Es sabido en la tecnica que ciclopirox, uno de los agentes antifungales mas potentes y de amplio espectro, destruye las celulas fungales por quelaci6n de Fe3+, es decir, sustrayendo los iones hierro de las celulas fungales, y su acci6n in vitro es inhibida unicamente por la adici6n de una cantidad adecuada de iones Fe3+ al medio. El compuesto ciclopirox es tambien conocido en la tecnica por ser el unico agente antifungal que, debido a su peculiar mecanismo de acci6n, no induce resistencias en cepas fungales.
Metodo para la evaluaci6n del mecanismo de acci6n
Para verificar si el mecanismo de acci6n de los compuestos es la quelaci6n de iones hierro, se realiz6 la determinaci6n de MIC con la cepa Candida glabrata (ATCC 90030) mediante la adici6n de iones hierro en exceso (100 mM FeCl3) en el medio de ensayo. La viabilidad de las celulas expuestas a los farmacos, con o sin el i6n metalico Fe3+, fue evaluada mediante la medici6n de OD a 540 nm.
Los compuestos descritos en el ejemplo 2, E8 y NiK-29298 fueron evaluados en presencia y en ausencia de 100 mM (100 micromoles) de Fe3+.
Los resultados se ofrecen en las siguientes figuras 1, 2 y 3.
En todas las figuras, las lineas y puntos representan el porcentaje de inhibici6n del crecimiento fungal (en ordenadas) por adici6n de diferentes concentraciones de agentes antifungales (en abscisas). Las lineas y puntos de color azul son los experimentos efectuados sin la suplementaci6n de hierro, mientras que las lineas y puntos de color rojo representan los resultados de los experimentos realizados en presencia de 100 mM de Fe3+. Como es conocido en la tecnica, el efecto del ciclopirox es inhibido por completo mediante la presencia de Fe3+ y Candida glabrata es capaz de crecer normalmente (figura 1). Por el contrario, el Fe3+ no tiene efecto sobre anfotericina, un agente antifungal conocido en la tecnica por tener un mecanismo de acci6n diferente de aquel de ciclopirox.
Todos los compuestos de la presente invenci6n tienen un comportamiento similar al ciclopirox, es decir, su actividad antifungal es inhibida por completo mediante la presencia de Fe3+ (figura 2).
Por el contrario, el compuesto E8, descrito en EP1669348A1 y el compuesto NiK-29298 con el andamiaje de quinolona descrito en EP1669348A1, al contrario que ciclopirox y al contrario que los compuestos de la presente invenci6n, no fueron inhibidos por la presencia de iones Fe3+ en el medio de cultivo.
En conclusi6n, los compuestos descritos en EP1669348A1 tienen un estrecho espectro de acci6n, limitado a levaduras, al tiempo que los mismos no exhiben actividad antifungal contra dermatofitos o mohos. Ademas, su mecanismo de acci6n es independiente de la quelaci6n de hierro.
Por el contrario, los compuestos de la presente invenci6n son superiores a los descritos en EP1669348A1, ya que tienen una potente actividad antifungal con un amplio espectro de acci6n, extendido a levaduras, dermatofitos y mohos. Esta caracteristica hace que su eficacia sea pronosticable en una variedad de infecciones fungales, incluyendo infecciones de la piel, cuero cabelludo, uras, ademas de infecciones vaginales, bucales e intestinales y por ultimo infecciones de oreja, pulmonares, oculares y otras infecciones sistemicas. Por otro lado, los compuestos de la presente invenci6n son superiores a los descritos en EP1669348A1, ya que su mecanismos de acci6n es la quelaci6n de hierro, un mecanismo conocido en la tecnica para evitar desarrollo de resistencia en las celulas fungales.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:
    8-Hidroxi-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)quinolina-7-carboxamida;
    5 8-Hidroxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-morfolinofenil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(isoxazol-3-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida;
    10 8-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((4-feniltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(piridin-4-ilmetil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-(dimetilamino)bencil)quinolina-7-carboxamida;
    15 8-Hidroxi-N-(4-bromobencil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(4-morfolinobencil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-(piridin-2-ilmetil)quinolina-7-carboxamida;
    20 8-Hidroxi-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)quinolina-7-carboxamida; 8-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)quinolina-7-carboxamida.
  2. 2. Una formulaci6n farmaceutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, junto con al menos un vehiculo, excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
    FIGURA 3
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