ES2449774T3 - Un método para la preparación de folatos marcados con 18F - Google Patents

Un método para la preparación de folatos marcados con 18F Download PDF

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Abstract

Un método de radiomarcaje directo del resto glutamato de un compuesto de folato con 18F, que comprende laetapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII o VIIa con 18F, en donde X1 a X5 son N, X6, X7 son, independientemente uno de otro, O o N, R1, R2 son, independientemente uno de otro, H, Hal, -OR', -NHR', alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo o (alquil C1-C12-amino)carbonilo, endonde R' es H o alquilo C1-C6, R3, R4 son, independientemente uno de otro, H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12,alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 sustituido con halo, R5 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo, (alquil C1-C12- amino)carbonilo, R6, R7 son, independientemente uno de otro, H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está nosustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2, S2 es alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos unCN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazadosindependientemente por -O-; o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en donde R'representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos, m es 1, p es 0, 1 ó 2, q tiene un valor de 1 a 7, Z es un grupo lábil, y en donde 18F está activado por catalizadores de transferencia de fases tales comocarbonato de tetrabutilamonio o aminopoliéteres (p. ej. Kryptofix© 2.2.2) encombinación con carbonato u oxalato de potasio.

Description

Un método para la preparación de folatos marcados con 18F
Campo de la invención
La presente invención se dirige a un nuevo método de síntesis de productos radiofarmacéuticos de pteroatos o folatos marcados con 18F, en el que flúor-18 se fija a un pteroato (o folato) o derivado del mismo a través de radiomarcaje directo con 18 [F] fluoruro.
Antecedentes
La fijación de objetivo específico para células para el suministro de restos de efectores tales como agentes de diagnóstico o terapéuticos es un campo ampliamente investigado y ha conducido al desarrollo de aplicaciones médicas diagnósticas y/o terapéuticas no invasivas. En particular, en el campo de los procesos y tratamientos de medicina nuclear, los cuales emplean materiales radiactivos que emiten radiaciones electromagnéticas tales como rayos γ o fotones o una radiación emisora de partículas, se requiere una localización selectiva de estos materiales radiactivos en células o tejidos fijados como objetivo para conseguir una elevada intensidad de la señal para la visualización de tejidos específicos, evaluando una enfermedad y/o vigilando efectos de tratamientos terapéuticos,
o una elevada dosis de radiación para suministrar dosis adecuadas de radiación ionizante a un sitio enfermo especificado, sin el riesgo de una lesión por radiación en otros tejidos, p. ej. tejidos sanos. Así, es de crucial interés determinar y evaluar estructuras específicas para células y, en particular, estructuras que estén presentes en el caso de tumores (es decir, cáncer) o enfermedades inflamatorias y autoinmunes tales como receptores, antígenos, haptenos y similares que pueden ser fijados específicamente como objetivo por parte de los vehículos biológicos respectivos.
El receptor de folato (FR – siglas en inglés) ha sido identificado como una de estas estructuras. En tejidos y órganos normales, la expresión de FR está altamente restringida a sólo unos pocos órganos (p. ej. riñón, pulmones, plexo coroideo y placenta). Sin embargo, el FR-alfa está frecuentemente sobre-expresado en una amplia diversidad de tipos de células específicos tales como tumores epiteliales (p. ej. de ovarios, cervical, endometrial, de mama, colorrectal, de riñón, de pulmón, nasofaríngeo), y el FR-beta está frecuentemente sobreexpresado en células de leucemia (aprox. el 70% de la leucemia mielógena aguda (AML – siglas en inglés) es FRbeta positiva). Por lo tanto, ambos pueden utilizarse como un marcador valioso de tumores para la fijación como objetivo selectiva del tumor (Elnakat y Ratnam, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1067-84). Además, recientemente se ha descubierto que macrófagos sinoviales activados (pero no en reposo) en pacientes a quienes se ha diagnosticado artritis reumatoide poseen un FR-beta funcionalmente activo (Nakashima-Matsushita et al, Arhritis & Rheumatism, 1999, 42(8): 1609-16). Por lo tanto, los macrófagos activados pueden ser selectivamente fijados como objetivo con conjugados de folatos en articulaciones artríticas, una capacidad que abre posibilidades para el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide (Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56: 1205-17).
Se conocen y se han evaluado (pre)clínicamente diversos derivados y conjugados del ácido fólico. En particular, productos radiofarmacéuticos de folato han ganado crecientemente importancia en el sector de la medicina nuclear y pueden ser muy útiles para un diagnóstico y evaluación mejorados de la eficacia de la terapia del cáncer y de enfermedades inflamatorias y autoinmunes tales como la evaluación y/o predicción de una respuesta al tratamiento y, por consiguiente, una mejora de la dosimetría de la radiación. Una técnica de visualización típica, que es adecuada para la formación de radioimágenes, es PET. PET utiliza isótopos con semividas cortas que están covalentemente enlazados a su soporte o a través de un resto quelante. Isótopos adecuados incluyen, por ejemplo, 11C (aprox. 20 min), 13N (aprox. 10 min), 15O (aprox. 2 min) y 18F (aprox. 110 min) en calidad de nucleidos covalentemente unidos y, por ejemplo, 68Ga (aprox. 68 min) que está habitualmente enlazado mediante un sistema quelante. Claramente, sería de gran interés un producto radiofarmacéutico de folato con un isótopo enlazado covalentemente. En particular, para la formación de imágenes por PET sería muy adecuado un producto radiofarmacéutico de folato marcado con 18F debido a sus excelentes características de formación de imágenes que cumplirían la totalidad de las consideraciones anteriores. En comparación con otros radionucleidos adecuados (11C, 13N, 15O), 18F es muy útil debido a su larga semivida de aproximadamente 110 minutos y debido a que se desintegra emitiendo positrones que tienen la energía del positrón más baja, lo cual permite las más nítidas imágenes con una PET de alta resolución. Además de ello, la larga semivida de 18F permite también las síntesis que son más complejas y de distribución de satélite a centros de PET sin instalaciones de radioquímica.
Sin embargo, la estructura del ácido fólico no se presta por sí misma a dirigir el radiomarcaje con 18F. Por lo tanto,
hasta la fecha, productos radiofarmacéuticos de folato, basados principalmente en quelatos, han sido sintetizados y evaluados con éxito como agentes de diagnóstico para representar en imágenes tumores de receptor de folatopositivos. Los derivados más ampliamente estudiados fueron marcados con 111In y 99mTc para SPECT (Siegel et al., J. Nucl. Med. 2003, 44:700; Müller et al., J. Organomet. Chem. 2004, 689:4712) o con 68Ga para PET (Mathias et al., Nucl. Med. Biol. 2003, 30(7):725). En contraposición, sólo muy pocos derivados del ácido fólico han sido reseñados en la bibliografía que han sido marcados con 18F (Bettio et al., J. Nucl. Med., 2006, 47(7), 1153; documento WO 2006/071754). Típicamente, un compuesto intermedio de elección se radio-fluoró para obtener un compuesto intermedio de marcaje con 18F que subsiguientemente fue activado y purificado con el fin de ser sometido a acoplamiento a un grupo funcional dentro del ácido fólico tal como el grupo ácido carboxílico dentro de la parte glutamato del ácido fólico. Claramente, una radiosíntesis de múltiples etapas de este tipo exige mucho tiempo y, de hecho, proporciona típicamente sólo rendimientos radioquímicos bajos, menores que 5% (Bettio et al.,
J. Nucl. Med., 2006, 47(7), 1153).
Así, sigue existiendo una gran necesidad de una estrategia eficaz y versátil para preparar 18F-folatos o derivados de los mismos directamente radiomarcados, que acometan uno o más de los inconvenientes arriba comentados.
La solicitante ha encontrado ahora un método eficaz y versátil de sintetizar nuevos productos radiofarmacéuticos de folato marcados con 18F que superan los inconvenientes de los métodos de marcaje convencionales, en donde flúor-18 está fijado a un ácido fólico o derivado del mismo a través de radiomarcaje directo con 18 [F] fluoruro.
Por lo tanto, el presente método es un método de marcaje directo con 18F, que ahorra tiempo y conveniente, en el que no son necesarios grupos prostéticos y son fácilmente accesibles precursores adecuados que portan solamente grupos activados ligados a amida en calidad de restos para el marcaje directo con 18F.
Además, el presente método permite la preparación regioselectiva y el marcaje del isómero α o γ sin necesidad de separación, lo cual se sabe que es difícil y exige mucho tiempo.
Sumario de la invención
Por lo tanto, la presente invención se dirige a un nuevo método para sintetizar productos radiofarmacéuticos de pteroato o folato marcados con 18F (en lo que sigue en esta memoria también denominado método de la invención), en el que flúor-18 se fija a un folato o derivado del mismo a través de radiomarcaje directo con 18[F] fluoruro.
Más específicamente, la presente invención se dirige a un método de radiomarcaje directo del resto glutamato de un compuesto de folato con 18F, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII o VIIa con 18F,
en donde X1 a X5 son N, 5 X6, X7 son, independientemente uno de otro, O o N,
R1, R2 son, independientemente uno de otro, H, Hal, -OR’, -NHR’, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo o (alquil C1-C12-amino)carbonilo, en donde R’ es H o alquilo C1-C6,
R3, R4 son, independientemente uno de otro, H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, 10 alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 sustituido con halo, R5 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo, (alquil C1-C12- amino)carbonilo, S2 es un alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados
15 independientemente por -O-, o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos, m es 1, p es 0, 1 ó 2,
20 q tiene un valor de 1 a 7, Z es un grupo lábil, y en donde 18[F] fluoruro está activado por catalizadores de transferencia de fases tales como carbonato de tetrabutilamonio o aminopoliéteres (p. ej. Kryptofix© 2.2.2) en combinación con carbonato u oxalato de potasio, para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula general VI o VIa,
25 Preferiblemente, Z es un grupo lábil tal como Hal, NO2, sales de diazonio, ésteres sulfonato, incluidos mesilato CH3SO2O-, tosilato CH3C6H4SO2O-, pentafluorobenzoato, triflato CF3SO2O-, sales de yodonio -I+R”’2, dialquil-/
5 arilsilanos -SiOHR”’2 y silanoles -SiHR”’2, en donde R”’ es, independientemente, un grupo alquilo C(1-24) de cadena lineal o ramificado o un grupo carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende sistemas del anillo de cinco, seis o diez miembros, y similares.
En una realización específica adicional, la presente invención contempla un método para el radiomarcaje directo, 10 en el que el compuesto obtenido tiene la fórmula VIII u VIIIa,
en donde X6, X7 son, independientemente uno de otro, N u O, Y1, Y2 se seleccionan, independientemente uno de otro, de H, alquilo C1-C4, de cadena lineal o ramificado,
CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar independientemente
10 reemplazados por -O-, o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y 15 de las reivindicaciones.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se dirige a un nuevo método de síntesis de productos radiofarmacéuticos de pteroato o 20 folato marcados con 18F (al que en lo que sigue también se le denomina método de la invención), en el que flúor18 se fija a través de radiomarcaje directo con 18[F] fluoruro (en lo que sigue también abreviado como “18F”).
El término “folato”, tal como se utiliza en esta memoria, incluye compuestos basados en un esqueleto de folato (es decir, basado en ácido pteroil-glutámico o ácido N-[4 (pteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-glutámico), y derivados del 25 mismo. Éstos incluyen ácido fólico opcionalmente sustituido, ácido folínico, ácido pteropoliglutámico y pteridinas de unión al receptor de folato tales como tetrahidropteridinas, dihidrofolatos, tetrahidrofolatos.
Más específicamente, la presente invención se dirige a un método de síntesis representado en el Esquema 1, en el que un precursor VII o VIIa, que tiene un grupo Z lábil se radiomarca directamente con 18F para obtener un 30 compuesto de fórmula general I, que tiene la fórmula VI o VIa.
Esquema 1. Esquema de síntesis
Se encontró que un resto ácido fólico de las fórmulas generales VII o VIIa, respectivamente, se puede radiomarcar 5 con 18F de manera fácil y eficaz de una manera directa y, por tanto, sin necesidad de síntesis ni purificación de un agente de marcaje con 18F intermedio.
Preferiblemente, el radiomarcaje directo del precursor VII o VIIa se realiza con 18F activado por catalizadores de transferencia de fase tales como carbonato de tetrabutilamonio o aminopoliéteres (p. ej. Kryptofix! 2.2.2) en
10 combinación con carbonato u oxalato de potasio. En una realización específica, 18F se activa con Kryptofix en un disolvente aprótico polar seleccionado de acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), Nmetilpirrolidinona (NMP), dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y hexametilfosforamida (HMPA) y mezclas de los mismos.
15 El grupo Z lábil puede ser cualquier grupo lábil común conocido en la técnica e incluye, por ejemplo, Hal, NO2, sales de diazonio, ésteres sulfonato incluido mesilato CH3SO2O-, tosilato CH3C6H4SO2O-, pentafluorobenzoato, triflato CF3SO2O-, sales de yodonio -I+R”’2, dialquil-/-arilsilanos -SiOHR”’2 y silanoles -SiHR”’2, en donde R”’ es, independientemente, un grupo alquilo C(1-24) de cadena lineal o ramificado o un grupo carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituido que comprende sistemas de anillo de cinco, seis o diez miembros, y similares.
20 Grupos X1 a X5, R1 a R5, p y q definen la naturaleza del grupo folato de una manera más detallada. Una persona experta en la técnica conocería el intervalo de estos grupos dentro del esqueleto de ácido fólico.
En una realización preferida, R1 y R2, independientemente uno de otro, representan H, alquilo, -OR’, -NHR’, más 25 preferiblemente -OR’, -NHR.
En una realización preferida, R3 es H, alquilo C1-C12 o alcanoílo C1-C12. 7
En otra realización preferida, R4 es H, nitroso, alcoxi C1-C12 o alcanoílo C1-C12.
Ha de entenderse que (H)q representa todos los sustituyentes H en el anillo indicado (es decir, en X3, C6, C7 y X4), 5 por lo tanto q puede tener un valor de 1 a 7. Por ejemplo, q = 7 representa un análogo 5,8-dideaza totalmente saturado (X3 = X4 = C) y q = 1 representa un análogo totalmente insaturado con X3 = X4 = N.
También ha de entenderse que p depende de la naturaleza de X y de la aromaticidad del anillo y, por lo tanto, puede ser 0, 1 ó 2. 10 Se entiende, además, que la abreviatura “N” es representativa de todos los posibles grados de saturación e incluye enlaces -NH-y -N=.
En una realización específica, la presente invención se dirige a un método de radiomarcaje directo de acuerdo con 15 el Esquema 1 del resto glutamato de un ácido fólico o derivado del mismo con 18F, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmulas VII o VIIa con 18F,
20 en donde X1 a X5 son N, X6, X7 son, independientemente uno de otro, O o N, R1, R2 son, independientemente uno de otro, H, Hal, -OR’, -NHR’, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-
C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo o (alquil C1-C12-amino)carbonilo, en 25 donde R’ es H o alquilo C1-C6, R3, R4 son, independientemente uno de otro, H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 sustituido con halo, R5 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo y (alquil C1-C12- amino)carbonilo, 30 R6, R7 son, independientemente uno de otro, H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2,
S2 es alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados independientemente por -O-, o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’
representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos, m es 1, p es 0, 1 ó 2,
5 q tiene un valor de 1 a 7, Z es un grupo lábil, y en donde 18F está activado por catalizadores de transferencia de fases tales como carbonato de tetrabutilamonio o aminopoliéteres (p. ej. Kryptofix© 2.2.2) en combinación con carbonato u oxalato de potasio,
10 para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula general VI o VIa,
S2 es preferiblemente alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido
15 con al menos un CN, Hal o NO2, o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos, más preferiblemente alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2.
20 Una realización específica adicional de los compuestos de la invención incluye, por ejemplo, compuestos en donde X1 a X5 son N, R1 es NY1Y2, R2 es O, R4 es Y3, p es 0 y q es 1.
Por tanto, en una realización específica adicional, el compuesto obtenido es un compuesto de fórmula VIII u VIIIa,
X6, X7 son, independientemente uno de otro, N u O, Y1, Y2 se seleccionan, independientemente uno de otro, de H, alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificado,
CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar independientemente
10 reemplazados por -O-, o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos.
El término “alquilo”, cuando se utiliza por si solo o en combinación, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o
15 ramificado que contienen 1 a 12 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 a 8, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término “alquenilo”, por si solo o en combinación con otros grupos, se
20 refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificado que contienen 2 a 12 átomos de carbono tales como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, t-butileno, sec.-butileno, isobutileno, amileno, isoamileno, pentileno, isopentileno, hexileno y similares. Los grupos alquenilo preferidos contienen 2 a 6 átomos de carbono.
El término “alquinilo”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cadena lineal o ramificado de átomos 25 de carbono con uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos contienen 2 a 12, mas preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono.
El término “alcoxi”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a alquilo, según se define antes, sustituido con oxígeno tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc.-butoxi y similares.
30 El término “alcanoilo”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a formilo o alquilo según se define antes, sustituido en el extremo con un carbonilo tal como acetilo, propanoílo, butanoilo, pentanoilo y similares. El término “alquilamino”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a alquilo según se define antes, sustituido con nitrógeno, que incluye tanto monoalquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino, terc.-butilamino, y
35 similares, como dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino y similares.
El término “halo” tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a cualquier elemento del Grupo 7, e incluye flúor, cloro, bromo, yodo y astatina (o).
5 Todos los métodos descritos y reivindicados en esta memoria se pueden preparar y ejecutar sin una experimentación excesiva a la vista de la presente descripción. Resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden aplicar variaciones a la presente invención sin apartarse del alcance de la misma.
Ejemplos
10 Materiales y métodos
Los espectros infrarrojos se registraron en un aparato Jasco FT/IR-6200 ATR-IR. Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron con un espectrómetro Bruker de 400 MHz o 500 MHz con las correspondientes 15 señales de disolvente como un patrón interno. Los desplazamientos químicos se reseñan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (0,00 ppm). Los valores de la constante de acoplamiento, J, se dan en hercios (Hz); se utilizan las siguientes abreviaturas en la sección experimental para la descripción de espectros de 1H-RMN: singlete (s), doblete (d), triplete (t), multiplete (m), doblete de dobletes (dd). Los desplazamientos químicos de multipletes complejos se proporcionan como el intervalo de su aparición. Se registraron espectros de
20 masas de baja resolución (LR-MS) con un aparato Micromass Quattro micro™ API LC-ESI. Las reacciones sensibles al agua se realizaron bajo argón en un artículo de vidrio secado a la llama. Las reacciones se vigilaron mediante en cromatografía en capa fina (CCF, realizada en placas con soporte de vidrio de gel de sílice 60 F-254 pre-revestidas, de 0,25 mm de espesor de EM Science) o HPLC. La HPLC se realizó en un sistema Merck-Hitachi L-7000 equipado con un detector de absorción, sintonizable L-7400. La HPLC analítica se
25 realizó con una columna XBridge® (C18, 5 μm, 4,6 x 150 mm, Waters) utilizando el siguiente sistema disolvente (1 mL/min): TFAac al 0,1% (disolvente A), acetonitrilo (disolvente B), 1 mL/min; 0-1 min, 95% de A; 1-15 min, 95 → 5% de A; 15-20 min, 5% de A; 20 → 22 min, 5 → 95% de A; 22 → 25 min, 95% de A. La HPLC semi-preparativa se realizó con una columna semipreparativa XBridge® (C18, 5 μm, 10 x 150 mm, Waters), 3 mL/min, NH4HCO3 isocrático (10 mM, 88%) / CH3CN (12%). Todos los productos químicos se utilizaron tal como fueron suministrados
30 a menos que se establezca de otro modo.
Ejemplo 1: Síntesis de ácido γ-2-fluoroetil-fólico
(a) Síntesis de éster γ-Glu(fluoroetil)metílico
35 En un matraz secado a la llama se añadieron BOC-Glu-OMe (556 mg, 2,13 mmol), DMF seca (10 ml) y Et3N (0,9 ml, 1,9 eq.). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió HBTU (808 mg, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota, a 0ºC, una disolución de 2-fluoroetilamina (212 ml, 1 eq.) en DMF seca (10 ml) y Et3N (0,9 ml, 1,9 eq.). La reacción se agitó durante 2 h, se dejó calentar
40 hasta t.a. (temperatura ambiente) y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron en vacío para dar un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,78 (s ancho, NH); 6,60 (s ancho, NH); 4,77 (s ancho, OH); 4,62 (t, CH); 3,47 (m, CH3); 3,37 (t, CH2); 3,11 (t, CH2); 2,89 (t, CH2); 2,73 (t, CH2); 1,39 (s, CH3).
(b) Síntesis de ácido γ-2-fluoroetil-fólico
Éster γ-Glu(fluoroetil)metílico (450 mg, 1,48 mmol) se disolvió en TFA/CH2Cl2 en exceso (1:1) hasta que se produjo la desprotección completa de BOC según se vigiló mediante CCF/HPLC. TFA/CH2Cl2 en exceso se separó
50 en vacío para dar la sal TFA de éster Glu(hidroxietil)metílico en forma de un aceite amarillo pálido que se utilizó directamente en la reacción de acoplamiento con ácido N2-N,N-dimetilaminometilen-10-formil-pteroico de acuerdo con los procesos esbozados en los documentos EP A 07 105 987 y EP A 07 105 984.
Ejemplo 2: Síntesis de amida de ácido γ-(2-toluenosulfonil)etil)fólico 55
(a) Síntesis de éster BOC-Glu(hidroxietil)metílico
En un matraz secado a la llama se añadieron BOC-Glu-OMe (556 mg, 2,13 mmol), DMF seca (10 ml) y Et3N (0,9 ml, 1,9 eq.). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió HBTU (808 mg, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota, a 0ºC, una disolución de amino alcohol (0,13 ml, 1 eq.) en DMF seca (10 ml) y Et3N (0,9 ml, 1,9 eq.). La reacción se agitó durante 2 h, se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción (10 ml), y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron en vacío para
5 dar un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 9,40 (s ancho, NH); 7,72 (s ancho, NH); 4,52 (t, CH); 3,54 (m, CH3); 3,44 (t, CH2); 3,14 (t,CH2); 2,56 (t, CH2); 2,20 (t, CH2); 1,24 (s, CH3).
(b) Síntesis de amida de ácido γ-(p-toluenosulfonil))etil)-fólico
10 Éster BOC-Glu(hidroxietil)metílico (450 mg, 1,48 mmol) se disolvió en TFA/CH2Cl2 en exceso (1:1) hasta que se produjo la desprotección completa de BOC según se vigiló mediante CCF/HPLC. TFA/CH2Cl2 en exceso se separó en vacío para dar la sal TFA de éster Glu(hidroxietil)metílico en forma de un aceite amarillo pálido que se utilizó directamente en la reacción de acoplamiento con ácido N2-N,N-dimetilaminometilen-10-formil-pteroico de acuerdo con los procesos esbozados en los documentos EP A 07 105 987 y EP A 07 105 984. Amida de ácido γ-(2
15 hidroxietil)fólico (26 μmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron Et3N (10 μl, 1,5 eq.) y TsCl (7 mg, 1,4 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. Después, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se separaron en vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna
20 utilizando gel de sílice y un sistema eluyente de pentano y acetato de etilo para dar un aceite amarillo.
Este compuesto sirve entonces como precursor para un marcaje con 18F nucleofílico alifático directo de acuerdo con los procesos de la bibliografía (Coenen, H.H. PET Chemistry – The Driving Force in Molecular Imaging, Schubiger, P.A.; Lehmann, L.; Friebe, M., comps.; Springer: Berlín, 2007, págs. 15-50).
Sumario
La presente invención se dirige a un nuevo método de síntesis de productos radiofarmacéuticos de 18F-folato, en el que flúor-18 se fija a un folato o un derivado del mismo a través del radiomarcaje directo con 18[F]fluoruro.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método de radiomarcaje directo del resto glutamato de un compuesto de folato con 18F, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII o VIIa con 18F,
    en donde X1 a X5 son N, 10 X6, X7 son, independientemente uno de otro, O o N,
    R1, R2 son, independientemente uno de otro, H, Hal, -OR’, -NHR’, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo o (alquil C1-C12-amino)carbonilo, en donde R’ es H o alquilo C1-C6,
    R3, R4 son, independientemente uno de otro, H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, 15 alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 sustituido con halo, R5 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo, (alquil C1-C12- amino)carbonilo, R6, R7 son, independientemente uno de otro, H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2,
    20 S2 es alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados independientemente por -O-; o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos,
    25 m es 1, p es 0, 1 ó 2, q tiene un valor de 1 a 7, Z es un grupo lábil, y en donde 18F está activado por catalizadores de transferencia de fases tales como
    30 carbonato de tetrabutilamonio o aminopoliéteres (p. ej. Kryptofix© 2.2.2) en combinación con carbonato u oxalato de potasio, para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula general VI o VIa, 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que 18F se activa con Kryptofix© 2.2.2 en un disolvente polar seleccionado de acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona (NMP),
    5 dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), hexametilfosforamida (HMPA) y mezclas de los mismos.
  2. 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Z se selecciona de Hal, NO2, sales de diazonio,
    ésteres sulfonato, incluidos mesilato, tosilato, pentafluorobenzoato, triflato, sales de yodonio, dialquil/-arilsilanos y 10 silanoles.
  3. 4. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que S2 es alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, que no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2.
    15 5. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto obtenido tiene la fórmula VIII u VIIIa,
    en donde X6, X7 son, independientemente uno de otro, N u O, Y1, Y2 se seleccionan, independientemente uno de otro, de H, alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificado,
    CN, Hal o NO2, y en donde uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden estar independientemente
    10 reemplazados por -O-, o un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos, que no está sustituido o está sustituido con CN, Hal, NO2, COR’ o COOR’, en donde R’ representa H o alquilo C1-C6, o una combinación de los mismos.
  4. 6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que S2 es alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado que 15 no está sustituido o está sustituido con al menos un CN, Hal o NO2.
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