CN102827166A - 18f-标记的叶酸类 - Google Patents
18f-标记的叶酸类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102827166A CN102827166A CN2012102994224A CN201210299422A CN102827166A CN 102827166 A CN102827166 A CN 102827166A CN 2012102994224 A CN2012102994224 A CN 2012102994224A CN 201210299422 A CN201210299422 A CN 201210299422A CN 102827166 A CN102827166 A CN 102827166A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- hal
- replacement
- independently
- following
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及新的18F-叶酸放射性药物,其中氟-18是通过三唑-或四唑-连接基共价连接到叶酸或其衍生物,它们的制备方法,以及它们在诊断和监测癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗中的用途。
Description
本申请是中国专利申请号200880002714.9(PCT/EP2008/054406),申请日2008年4月11日,发明名称为“18F-标记的叶酸类”的分案申请。
发明领域
本发明涉及新的18F-叶酸(folate)放射性药物,其中氟-18是通过三唑-或四唑-连接基共价连接到叶酸或其衍生物,它们的制备方法,以及它们在诊断和监测癌症和炎症和自身免疫疾病及其治疗中的用途。
背景
用于递送效应物部分例如诊断或治疗剂的细胞特异性靶向作用是一个广泛研究的领域,并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应用的发展。特别是,在核医学操作和治疗的领域,其应用放射活性物质发射电磁辐射如γ-射线或光子或粒子发射辐射,需要这些放射活性物质在靶向的细胞或组织中的选择性定位,以实现用于特异性组织的显像的高信号强度、评价疾病和/或监测治疗性治疗的作用,或者实现高辐射剂量以用于给特定患病位置递送充足剂量的电离辐射,而在其它组织例如健康组织中无辐射损伤的风险。因此重要关注的是确定和评价细胞特异性结构,并且特别是肿瘤(即癌症)或者炎症和自身免疫性疾病中存在的结构,例如受体、抗原、半抗原等,它们能通过各自的生物学载体而特异性地被靶向。
叶酸受体(FR)已被鉴定为是这些结构中的一种。FR是一种高度亲和性(KD<10-9M)的膜相关蛋白。在正常组织和器官中,FR-表达高度局限于仅仅很少数器官(例如肾、肺、脉络丛和胎盘),在这些地方它大量地存在于上皮细胞的腔表面,并且因此在循环中无叶酸供应。FR-α通常在多种特定细胞类型中过表达,例如上皮性肿瘤(例如卵巢、颈脊、子宫内膜、乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽),而FR-β通常在白血病细胞中过表达(约70%的急性髓细胞性白血病(AML)为FR-β阳性)。因此两者均可用作有价值的肿瘤标记物以用于选择性肿瘤靶向作用(Elnakat and Ratnam,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1067-84)。此外,近来发现被诊断为患有类风湿性关节炎的患者中的活化的(但不是休眠的)滑液巨噬细胞具有功能上活化的FR-β(Nakashima-Matsushita et al,Arthritis & Rheumatism,1999,42(8):1609-16)。因此,活化的巨噬细胞可以用叶酸缀合物选择性地靶向进入关节炎患者关节中,这开创了类风湿性关节炎的诊断和治疗的可能性(Paulos et al,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1205-17)。
基于蝶啶骨架通过苯甲酰基氨基部分缀合结合到谷氨酸根上的叶酸,和其衍生物因此在过去15年被集中地作为靶向剂进行了研究以用于将治疗和/或诊断剂递送到具有叶酸受体的细胞群,以便使治疗和/或诊断剂在此类细胞中相比于正常细胞中而言达到选择性的浓度。
多种叶酸衍生物和缀合物是已知的,并且已作临床或临床前评价,其包括叶酸放射性药物(Leamon and Low,Drug Discov.Today2001;6:44-51;US4,276,280)、氟化的叶酸化学治疗剂(US4,628,090)、与化学治疗剂的叶酸缀合物(Leamon and Reddy,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1127-41;Leamon et al,Bioconjugate Chem.2005;16:803-11)、与蛋白和蛋白毒素的叶酸缀合物(Ward et al,.J.DrugTarget.2000;8:119-23;Leamon et al,J.Biol.Chem.1993;268:24847-54;Leamon and Low,J.Drug Target.1994;2:101-12)、与反义寡核苷酸(olicorucleotides)的叶酸缀合物(Li et al,Pharm.Res.1998;15:1540-45;Zhao and Lee,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1193-204)、与脂质体的叶酸缀合物(Lee and Low,Biochim.Biophys.Acta-Biomembr.1995;1233:134-44;Gabizon et al,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1177-92)、与半抗原分子的叶酸缀合物(Paulos et al,Adv.Drug Deliv.Rev.2004;56:1205-17)、与MRI造影剂的叶酸缀合物(Konda et al,Magn.Reson.Mat.Phys.Biol.Med.2001;12:104-13)等等。通常所有的这些衍生物和缀合物在叶酸的谷氨酸根部分被修饰,这适用于已知的羧酸偶合法。
叶酸放射性药物可以特别有用的,可用于改善癌症和炎症和自身免疫疾病治疗的效果的诊断和评价。其可包括治疗应答的评价和/或预测并且因此改善放射量测定。适用于放射成像的典型显像技术是本领域已知的,并且包括正电子发射断层摄影法(PET)、二维或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)成像、γ照相法、闪烁法等。
PET和SPECT均将放射性示踪剂用于成像、绘图和测定所选靶位置的活性。虽然PET仍使用正电子发射核素,其要求附近的回旋加速器;而SPECT使用通过发生器系统获得的单光子发射核素,这可以使它使用更方便。然而,SPECT提供了相对于PET更低的灵敏度,此外还缺乏少数近似定量方法。在PET的情况下,正电子湮没产生两个511keV的γ射线,其为充分开发的定量方法提供了基础。因此PET是一种最精密的功能成像技术,以评价配体或代谢底物在脑和其它器官中的局部摄取和亲和性,并且因此提供了基于代谢活性的成像的测定方法。这是例如通过给受试者施用正电子发射同位素而实现的,由于其经历放射性衰变,由正电子/电子湮没而产生的γ射线是通过PET扫描机检测的。
在适合用于PET的同位素的选择中需要考虑的因素包括正电子发射同位素的足够的半衰期以容许在施用于患者之前制备任选在药学可接受的载体中的诊断组合物,以及足够剩余的半衰期以产生足够的活性以容许PET扫描的体外测量。此外,适合的同位素应当具有足够短的半衰期以限制患者暴露于不必要的辐射。通常,用于PET的适合的放射性药物可以是以金属同位素为基础的,例如镓或铜。然而,这二者需要螯合剂以用于俘获该金属,其可能对立体和化学性质有作用。另外,放射性药物可以基于共价连接的同位素,其提供了最小的结构改变。用于共价连接并且适用于PET扫描的放射性核素通常是具有短半衰期的同位素,例如11C(约20min)、13N(约10min)、15O(约2min)、18F(约110min)。
迄今为止,许多基于螯合物的叶酸放射性药物已被合成并且被成功地评价为用于对叶酸受体-阳性肿瘤成像的诊断剂。最广泛研究的衍生物是用111In和99mTc标记的(Siegel et al.,J.Nucl.Med.2003,44:700;Müller et al.,J.Organomet.Chem.2004,689:4712),其用于SPECT;或者是用68Ga标记的,其用于PET(Mathias et al.,Nucl.Med.Biol.2003,30(7):725)。然而,上述的所有均需要一种适宜的螯合剂,该螯合剂通常要通过其谷氨酸根部分与叶酸连接。
因此具有共价连接的同位素的叶酸放射性药物将是非常感兴趣的。特别是18F-标记的叶酸放射性药物是最适合PET成像的,原因在于它的优异的成像特征将会满足所有上述考虑。与其它适宜的放射性核素(11C、13N、15O)相比,18F是非常有用的,因为它们半衰期长,大约为110分钟,并且因为它通过发射具有最低正电子能的正电子而衰减,这可得到具有高分辨率PET的最清晰的影像。此外,18F的更长的半衰期允许更复杂并且伴随分配到PET中央而无需放射化学设备的合成法。
然而,叶酸的结构不能适用于直接用18F放射标记。因此迄今为止,仅有非常少的18F-标记的叶酸衍生物报道于文献中(Bettio et al.,J.Nucl.Med.,2006,47(7),1153;WO2006/071754)。此外,当前报道的放射合成是费时间的,并且仅得到低于5%的低放射化学产率(Bettio et al.,J.Nucl.Med.,2006,47(7),1153)。因此当前已知的18F-标记的叶酸类或其衍生物不能够满足对适合于肿瘤代谢成像以改善癌症和炎症和自身免疫疾病的诊断和治疗的特异性放射性药物的需求。
申请人现已发现产生新的18F-标记的叶酸放射性药物的有效的和通用的方法,其中氟-18是通过三唑或四唑-连接基与叶酸或其衍生物连接的,例如与叶酸的谷氨酸根官能团连接。初步的体外研究表明了它们作为用于FR-阳性肿瘤的强有力诊断剂的适用性。
发明概述
本发明在第一方面涉及新的18F-叶酸放射性药物(下文亦称为本发明化合物),其中氟-18是通过三唑或四唑连接基连接到叶酸或其衍生物,例如连接到叶酸或衍生物的谷氨酸根官能团。
在一个具体的实施方案中,该新的叶酸放射性药物是式I化合物,
P-S1-Ar1-S2-18F
I
其中
P是叶酸或其衍生物,
S1,S2相互独立地是单键或间隔基,和
Ar1是三唑或四唑。
优选地,S1和S2相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:-CN、-Hal、-OH、-NH2、-SH、-SO3H或-NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:-CN、-Hal、-NO2、-COR′或-COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合。
更特别地,本发明涉及具有式II的化合物
其中
X1至X5相互独立地是C或N
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R5是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,
R6、R7相互独立地是直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者式III基团
-S1-Ar1-S2-18F
III
其中S1和S2相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,和
Ar1是三唑或四唑,
条件是R6和R7中的一个是式III的基团,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
在进一步特定的实施方案中本发明关注式IV化合物
其中
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或式V的基团
-S3-Ar1-S2-18F
V
其中S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,
条件是没有两个杂原子是相互相邻的,
Ar1是三唑或四唑,和
X1至X5、R1至R6、m、p和q如上文定义,
条件是R6是式III的基团或者R8和R9中的一个是式V的基团。
在进一步的方面,本发明涉及它们的制备方法。更特别地,本发明化合物可以使用叠氮化物与炔类或炔取代基例如腈类的1,3-偶极环加成作用以高产率获得。
在另一方面,本发明涉及本发明化合物的药物组合物。
在再另一方面,本发明涉及在癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗的体外或体内诊断和监测中的用途。
在一个实施方案中,本发明涉及本发明化合物用于表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像的用途。
更特别地,本发明包括表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像的方法,其包括例如用于在组织样品中表达叶酸受体的细胞,例如肿瘤细胞或活化的巨噬细胞的体外检测方法。此方法还可在体内进行。
为此,在进一步的实施方案中,本发明涉及本发明化合物方便和有效的施用于需要诊断成像和/或监测癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗的受试者的用途。本发明方法的受试者优选是哺乳动物,例如动物或人,优选人。
本发明的此方法可以与癌症和炎症和自身免疫疾病的诊断或治疗的任何其它方法组合来进行,所述其它方法包括使用其它已开发的诊断剂和/或治疗剂的方法,以及利用x-射线计算机断层成像(CT)、磁共振成像(MRI)、磁共振功能性成像(fMRI)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)、光学成像和超声的方法。
本发明的其它特征和优点根据以下其详细说明和权利要求明显看出。
附图简述
图1.18F-点击(Click)叶酸(γ-(4-(4-(4-[18F]氟丁基)-1,2,3-三唑-1-基)丁基)叶酸酰胺的合成。
图2.γ-(4-叠氮基-丁酰基(butionyl))-叶酸酰胺的合成。
图3.使用18F-点击叶酸的离体生物分布研究显示的在叶酸受体-阳性组织中的特异性摄取。
图4.使用 18 F-点击叶酸的PET影像与使用[ 18 F]FDG的PET影像 比较。
发明详述
本发明在第一方面涉及新的18F-叶酸放射性药物(下文亦称为本发明化合物),其中氟-18通过三唑或四唑连接基连接到叶酸或其衍生物,例如连接到叶酸的谷氨酸根官能团。
如用于本文的术语″叶酸″,包括基于稠合的嘧啶杂环的化合物,其连接到对位带有如下文定义的基团S1的氨基苯甲酰基部分。如用于本文的,“稠合的嘧啶杂环”包括与其它5-或6-元杂环稠合的嘧啶,例如蝶啶或吡咯并嘧啶二环。如用于本文的优选的代表性的叶酸类是基于叶酸骨架,即蝶酰-谷氨酸或N-[4(蝶啶-6-基甲基氨基)苯甲酰基1-谷氨酸)及其衍生物,并且包括任选取代的叶酸、亚叶酸、蝶酰谷氨酸(pteropolyglutamic acid)和叶酸受体-结合的蝶啶类例如四氢蝶呤类、二氢叶酸类、四氢叶酸类以及它们的去氮杂(deaza)和二去氮杂(dideaza)类似物。叶酸是用于本发明化合物的优选的基本结构。术语″去氮杂″和″二去氮杂″类似物是指本领域公认的类似物,其具有取代天然存在的叶酸结构中的一个或两个氮原子的碳原子。例如,该去氮杂类似物包括1-去氮杂、3-去氮杂、5-去氮杂、8-去氮杂和10-去氮杂类似物。该二去氮杂类似物包括,例如,1,5-二去氮杂、5,10-二去氮杂、8,10-二去氮杂和5,8-二去氮杂类似物。优选的去氮杂类似物化合物包括N-[4-[2-[(6R)-2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(洛美曲索)和N-[4-[1-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]丙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(依达曲沙)。
更特别地,该新的叶酸放射性药物是式I化合物,
P-S1-Ar1-S2-18F
I
其中
P是叶酸或其衍生物,
S1,S2相互独立地是单键或间隔基,和
Ar1是三唑或四唑。
优选地,S1和S2相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合。
在另一特定的实施方案中,该新的叶酸放射性药物是式II化合物
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R5是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,
R6、R7相互独立地是直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者式III基团
-S1-Ar1-S2-18F III
其中S1和S2相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,和
Ar1是三唑或四唑,
条件是R6和R7中的一个是式III的基团,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
在优选的实施方案中,R6是CN、Hal、NO2,或者基团R5和R7是式III的基团。
在另一优选的实施方案中,R7是CN、Hal、NO2,或者基团R5和R6是式III的基团。
要理解为,缩写″N″和″C″代表所有可能的饱和度,即N包括-NH-和-N=连接并且C包括-CH2-和-CH=连接。
要进一步理解为,(H)q代表在所示环中的所有H取代基(即在X3、C6、C7和X4上)。例如q=5为完全饱和的未取代的类似物(X3=X4=N、p=0)或q=7为完全饱和的未取代的5,8-二去氮杂类似物(X3=X4=C、p=0)以及q=1为具有X3=X4=N、p=0的完全不饱和的类似物。
S1优选是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C18烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,更优选单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C18烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、或未取代的5-或6-元芳香环。
在优选的实施方案中,S1是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-。
在另一优选的实施方案中,S1可代表氨基酸,即具有氨基基团(例如,NH2或NH3 +)和羧基基团(例如,COOH或COO-)的化合物。在特定的实施方案中,该氨基酸可以为α-氨基酸、β-氨基酸、D-氨基酸或L-氨基酸。该氨基酸可以为天然存在的氨基酸(例如,丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸等)或者其可以为其衍生物。衍生物的实例包括任选取代的氨基酸,例如具有一个或多个选自以下的取代基:CN、Hal和/或NO2。该氨基酸还可包括任何其它非-天然存在的氨基酸,例如正亮氨酸、正缬氨酸、L-或D-萘基丙氨酸(naphthalanine)、鸟氨酸、高精氨酸以及其它肽技术领域公知的(参见,例如M.Bodanzsky,″Principles of Peptide Synthesis,″第1和第2修订版,Springer-Verlag,New York,NY,1984和1993,以及Stewart and Young,″Solid Phase Peptide Synthesis,″第2版,Pierce Chemical Co.,Rockford,IL,1984,二者通过引用并入本文)。氨基酸和氨基酸类似物/衍生物可以商业购得(SigmaChemical Co.;Advanced Chemtech)或者使用本领域已知的方法合成。在另一特定的实施方案中,该氨基酸还可以是聚氨基酸的一部分(亦称为多肽),其中如上文定义的多种相同或不同的氨基酸是共价连接的,即通过常规肽或其它键连接。优选的氨基酸包括例如谷氨酸、门冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺(aspartine)、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸及其衍生物,并且优选的聚氨基酸包括均聚物其各自的均聚物(即聚谷氨酸、聚门冬氨酸等)。最优选的是任选取代的门冬氨酸和谷氨酸。
S2优选是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,更优选单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2。
最优选地,S2是单键或者直链或支链C1-C12烷基。
如上文所示,如用于本文的优选的代表性的叶酸类是基于叶酸骨架其中S1是谷氨酸残基,及其衍生物。为此,在另一特定的实施方案中,该新的叶酸放射性药物是式IV化合物
其中
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或式V的基团
-S3-Ar1-S2-18F
V
其中S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,
Ar1是三唑或四唑,
和
X1至X5、R1至R6、m、p和q是根据式II化合物定义的,并且优选的实施方案如下文定义,
条件是R6是式III的基团或者R8和R9中的一个是式V的基团。
S2和S3优选相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,更优选直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2。
最优选地,S2和S3相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基。
Ar1是式V-a和V-b的三唑或四唑
其中虚线表示与所述间隔基团连接的位置,和
Z1至Z5相互独立地是C或N,这样全部N的总和为3或4,
并且优选为选自式V-c、V-d和V-e
其中虚线表示与所述间隔基团连接的位置,和R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′、或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
在特定的实施方案中,R6是CN、Hal、NO2、或基团R5,并且R8和R9中的一个是式V的基团。
在另一特定的实施方案中,R6是CN、Hal、NO2、或基团R5、H或者是直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且R9是式V的基团。
在进一步特定的实施方案中,R6是CN、Hal、NO2、或基团R5,R9是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,并且R8是式V的基团。
在进一步特定的实施方案中,R8和R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,并且R6是式V的基团。
为此,在另一特定的实施方案中,该新的叶酸放射性药物是式VI、VIa或VIb的化合物,
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R9,R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,
Ar1是三唑或四唑,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
S2和S3优选相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,更优选直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2。
最优选地,S2和S3相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基。
在进一步特定的实施方案中,该新的叶酸放射性药物是式VIIa至VIIf或者VIIIa至VIIIf的化合物
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合,
R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′、或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
如上文所述进一步优选的实施方案也适用于式VI至VIII的化合物。
优选地,R1和R2可以相互独立地为H、烷基、-OR5、-NHR′,更优选-OR′、-NHR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
优选地,R3是H、甲酰基、C1-C12烷基或C1-C12烷酰基。
优选地,R4是H、亚硝基、C1-C12烷氧基或C1-C12烷酰基。
优选地,R5是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基,(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基,更优选H或C1-C4烷基。
优选地,R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基或(C1-C12烷氧基)羰基,更优选H、CN、Hal、NO2或C1-C8烷基。
本发明化合物的一个特定的实施方案包括例如这样的化合物,其中
(a)X1至X5是N,R1是NY1Y2,R2是O,R4是Y3,m是1,p是0或1并且q是1或3,或者
(b)X1至X5是N,R1是NY1Y2,R2是NH2,R4是Y3,m是1,p是0并且q是1。
为此,在进一步特定的实施方案中,本发明例如涉及式IX、IXa、X或Xa的化合物,
Xa
其中,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
Y1、Y2相互独立地选自H、甲酰基、直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
Y3选自H、甲酰基、亚硝基、直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′、或者直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,和
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,例如直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者其组合。
优选地,R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′、或者直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H或NO2。
术语″烷基″,当单独或组合使用时,优选是指含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。更优选的烷基基团含有1至8,更优选1至4个碳原子。
如用于本文的,术语″链烯基″,单独或者与其它基团组合,是指含有2至12个碳原子的直链或支链烯基基团,例如甲叉(methylene)、乙烯(ethylene)、丙烯(propylene)、异丙烯(isopropylene)、丁烯(butylene)、叔丁烯(t-butylene)、仲丁烯(sec-butylene)、异丁烯(isobutylene)、戊烯(amylene)、异戊烯(isoamylene)、戊二烯(pentylene)、异戊二烯(isopentylene)、己烯(hexylene)等。优选的链烯基基团含有2至6个碳原子。
如用于本文的术语″炔基″是指具有一个或多个碳-碳三键的碳原子的直链或支链。优选的炔基基团含有2至12,更优选2至6个碳原子。
如用于本文的术语″烷氧基″是指如上文定义的烷基,其被氧取代,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
如用于本文的术语″烷酰基″是指甲酰基,或者是如上文定义的被羰基末端取代的烷基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
如用于本文的术语″烷基氨基″是指如上文定义的被氮取代的烷基,其包括单烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、叔丁基氨基等,以及二烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
术语″卤素″如用于本文的是指任何17族元素,并且包括氟、氯、溴、碘和砹(o)。
在进一步的方面,本发明提供了合成本发明化合物的方法。申请人已发现,本发明化合物可以通过包括在加热条件下或在催化剂存在下使叠氮化物与炔或炔取代物(substitute)的环加成作用的方法以有效的方式获得。这些反应称为Huisgen1,3-偶极环加成作用(加热条件)和点击(Click)-反应(催化条件),并且已描述于现有技术中(Kolb and Sharpless,Drug Discovery Today 2003,8,1128;Kolbet al.Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004;Rostovtsev,V.V.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596;US2005/02222427;WO06/116629)。更特别地,其中的Ar1是三唑的式I化合物是通过叠氮化物Ra-N3与炔Rb-C≡C-Rc的环加成作用而获得的,其中的Ar1是四唑的式I化合物是通过叠氮化物Ra-N3与氰化物Rb-C≡N的环加成作用而获得的。所有可能的组合均在本文中关注,即Ra为叶酸衍生物并且Rb为18F-标记的基团,以及Rb为叶酸衍生物并且Ra为18F-标记的基团。因此,该反应的模块化和通用性质使得使用多种多样的连接基以将放射性同位素偶合到叶酸。
在一个特定的实施方案中,该环加成作用是在加热条件下进行的,即在10至200℃的温度范围内进行,优选为10至100℃。
在另一实施方案中,该环加成作用是在催化剂存在下进行的,该催化剂例如过渡金属络合物,例如Ru和Cu(I)。优选的催化剂是Cu(I)盐,例如Cu(I)的氯化物、溴化物、碘化物。或者,Cu(I)可以通过Cu(II)盐的原位还原而获得。此反应可以在多种质子性和非质子性溶剂中、在宽范围的温度(例如10至100℃,优选室温)以及多种pH(例如4至12)下,在氧化或还原条件下并且在其它官能团存在下进行而不需要保护基团,所述溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇和/或水或其缓冲溶液。
对于熟练技术人员选择适宜的条件是显而易见的(亦参见US2005/0222427,该文献以及该文献中引证的文献通过引用并入本文)。
用于环加成作用反应的18F-标记的原料,即18F-标记的炔、炔取代物或叠氮化物是在取代反应中分别用具有适宜离去基团的炔、炔取代物或叠氮化物而获得的。炔上的离去基团可以是本领域已知的任何常规的离去基团,并且包括例如卤素,硝基,重氮盐,磺酸酯,其包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、五氟苯甲酸酯等。通常,该取代反应是在选自以下的极性非质子性溶剂中进行的:乙腈、丙酮、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)及其混合物。
因此,在一个示例性的反应中,选择的炔或炔取代物,只要有适宜的离去基团,就用[18F]氟化物标记,所述的[18F]氟化物是通过相转移催化剂例如碳酸四丁基铵或氨基聚醚类化合物(例如2.2.2)联用碳酸钾或草酸钾、在标准条件下(例如,乙腈,100℃,10-15min)的取代反应中活化的。将所得的[18F1-标记的炔与适宜的溶剂共蒸馏到选择的催化剂(例如Cu(I)I)中。在标准条件下(例如抗坏血酸Na,在DMF,H2O和DIPEA中,在80℃下)向此混合物中加入选择的叠氮基-叶酸或衍生物,得到最终标记的产物,其RCY为25-35%。
或者,选择的叠氮化物,只要有适宜的离去基团,就用[18F]氟化物标记,所述的[18F]氟化物是通过相转移催化剂例如碳酸四丁基铵或氨基聚醚类化合物(例如2.2.2)联用碳酸钾或草酸钾活化的,得到[18F1-标记的叠氮化物,接着将其与选择的炔取代的叶酸或衍生物在标准条件下在催化的1,3-偶极环加成作用中偶合。
在进一步的方面,本发明提供了本发明叶酸放射性药物的方便且有效地施用于有诊断成像需要的受试者的用途。
因此本发明提供了用于表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像的方法,所述方法包括以诊断成像量施用至少一种本发明叶酸放射性药物的步骤,以及获得所述细胞或细胞群的诊断影像。
此成像可以在体外或体内在表达叶酸-受体的细胞或细胞群上进行。
因此,本发明提供了用于体外检测组织样品中的表达叶酸受体的细胞的方法,其包括使所述组织样品与有效量的至少一种本发明叶酸放射性药物接触并且达到足够的时间和条件,使结合发生并通过PET成像检测此结合。
在进一步的方面,本发明提供了本发明叶酸放射性药物的方便且有效地施用于有诊断成像或者监测癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗的需要的受试者的用途。
在另一方面,本发明提供了同时诊断和治疗的方法,其包括给有此需要的受试者施用诊断有效量至少一种本发明叶酸放射性药物以及治疗活性剂,以及获得所述组织的诊断影像以观察疗程。
本发明方法的受试者优选是哺乳动物,例如动物或人,优选人。
剂量取决于期望效果的性质(例如诊断或治疗的形式),治疗的种类和频率,诊断器械,制剂应用的形式,以及接受者的年龄、体重、营养、状态,同步治疗的种类(如果有的话)。
然而,最优选的剂量可以适合于个体受试者,这是本领域技术人员可以理解和确定的,而不需要过多的试验。这通常包括标准剂量的调整,例如如果患者有较低体重的话降低剂量。
治疗可以以较小量开始,在最佳量以下,为了达到最佳效果可以增加量。
在PET扫描机上的成像操作发生在施用该放射性示踪剂之后的数分钟至2-4小时内。时间安排取决于成像靶标和放射性示踪剂的动力学以及希望的信息。
本发明叶酸放射性药物的优选施用途径是通过静脉注射。
用于注射的适宜形式包括本发明上述叶酸放射性药物的无菌水溶液或分散液。通常该放射性药物被配制在生理缓冲溶液中。
叶酸放射性药物可历经本领域认可的技术灭菌,所述的技术包括但不限于,添加抗细菌剂或抗真菌剂,例如,对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。优选地,它们在施用之前历经无菌过滤以消除对额外灭菌剂的需求。
对于待注射的溶液而言,优选的单位剂量为约0.01mL至约10mL。静脉施用之后,如果需要,体内器官或肿瘤的成像可以发生在放射标记试剂已被施用于受试者之后的数分钟至2-4小时内,使得足够量的施用剂量在所选靶区域累积。
本发明叶酸放射性药物还可以用于取自受试者的组织检查物中的表达叶酸受体的细胞的体外检测。因此,在进一步的实施方案中,本发明提供了用于组织样品中的表达叶酸受体的细胞例如肿瘤细胞的体外检测的方法,其包括使所述组织样品与有效量的本发明叶酸放射性药物接触并且达到足够的时间和条件,使结合发生并通过成像技术检测此结合。
可以通过熟练技术人员已知的操作收集样品,例如通过收集组织检查物或者体液,通过抽吸气管或肺样品等。
能测定的组织样品包括怀疑含有表达叶酸受体的细胞的任何组织,所述细胞例如肿瘤细胞、上皮细胞、肾、胃肠或肝胆管系统及其它。可以用例如显微镜用薄片切片机将样品切开以有助于显微镜检查和观测。在与一种本发明叶酸放射性药物孵育之前或者之后,还可以将样品用适宜的固定剂固定,以改善样品组织的组织学质量。
足以使本发明叶酸放射性药物与细胞上的叶酸受体结合的时间和条件包括标准组织培养条件,即样品可以在体外培养并且与本发明络合物或组合物的一种在生理介质中孵育。这些条件是熟练技术人员已知的。另选地,可以将样品固定,然后与本发明叶酸放射性药物在等渗或生理缓冲溶液中孵育。
为了所有的应用,方便的是在或者接近它们使用的地方制备本发明的化合物。
根据本公开内容,本文公开和要求保护的所有化合物和/或方法可以被制备并完成而不需要过多的试验。对于本领域技术人员显而易见的是,可以将变型用于本发明而不会偏离本发明的范围。本文提供的实施例将是说明性的并且不是穷尽的;因此,说明性的实施例将不会认为是以任何方式限制本发明。
实施例
材料和方法
红外光谱是在Jasco FT/IR-6200ATR-IR上记录的。核磁共振波谱是用Bruker400MHz或500MHz波谱仪以相应的溶剂信号作为内标记录的。化学位移是以相对于四甲基硅烷(0.00ppm)的百万分之一(ppm)报告的。偶合常数值J是以赫兹(Hz)给出;以下缩写用于试验部分以用于描述1H-NMR波谱:单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、多重峰(m)、双二重峰(dd)。复杂多重峰的化学位移是以它们出现的范围给出的。低分辨率质谱(LR-MS)是用Micromass Quattro microTM APILC-ESI记录的。
对水敏感的反应是在氩气下在火焰干燥的玻璃器皿中进行的。反应用薄层色谱法(TLC,在EM Science 0.25mm厚、预涂覆硅胶60F-254玻璃载板上进行)或HPLC监测。HPLC是在配备有L-7400可调吸收检测器的Merck-Hitachi L-7000系统上进行的。分析型HPLC是用XBridge柱(C18,5μm,4.6x150mm,Waters)使用以下溶剂系统(1mL/min)进行的:0.1%TFAaq(溶剂A),乙腈(溶剂B),1mL/min;0-1min,95%A;1-15min,95→5%A;15-20min,5%A;20→22min,5→95%A;22→25min,95%A。半制备型HPLC是用半制备柱(C18,5μm,10x150mm,Waters)、3mL/min的恒强度的(isochratic)NH4HCO3(10mM,88%)/CH3CN(12%)进行的。全部化学品是如供应的那样而不像另外描述地使用的。
n.c.a.[18F]氟化物的制备N.c.a.[18F]氟化物是Cyclone18/9回旋加速器(IBA,Belgium)上通过18O(p,n)18F核反应制备的。同位素97%富集的[18O]水是通过16MeV质子束使用2.1m l液体靶辐照的。使用氦气流将[18F]氟/[18O]水溶液从该靶转移到装配有合成热室的操作器。
实施例1:
19
F-点击叶酸标准品的合成
(a)6-[19F]氟-1-己炔的合成
将在干燥的THF(12mL)中的5-己炔-1-基对甲苯磺酸酯(330mg,1.3mmol)(根据van Hest et al.J.Am.Chem.Soc.2000,122,1282所述的操作通过5-己炔-1-醇的甲苯磺酰化制备)、2.2.2(620mg,1.6mmol)和KF(97mg,1.6mmol)在回流下搅拌20小时。在环境压力下分级蒸馏的挥发性组分,得到在THF中为42%溶液的6-[19F]氟-1-己炔(200mg,62%):Bp:65-70℃/1atm.;1H-NMR(CDCl3)δ4.51(t,1H,J=6.0Hz),4.40(t,1H,J=6.0Hz),2.23(d t,2H,J=7.6和2.8Hz),1.95(t,1H,J=2.8Hz),1.80-1.73(m,2H),1.65-1.61(m,2H)ppm。
(b)γ-(4-叠氮基-丁酰基(butionyl))-叶酸酰胺的合成
参考编号见图2。
N-BOC-氨基-丁烷-叠氮化物(2)是从单-BOC-二氨基丁烷(1)根据Link et al.(J.Am.Chem.Soc.2004,126,10598)所述操作制备的。中间体2在CH2Cl2/TFA(20%)中在室温下脱保护过夜,真空干燥之后,得到无色油状物的4-叠氮基-丁烷-胺的TFA盐(3)(0.44g,94%):1H-NMR(CDCl3)δ4.54(b s,1H),3.27(t,2H,J=6.5Hz),3.25-3.10(m,2H),1.63-1.50(m,4H),1.14(s,9H)ppm;LR-MS:[M+H]+=215.21(C9H18N4O2的计算值:214.26)。
在火焰干燥的烧瓶中在氩气下将BocGluOMe(4,261mg,1.0mmol)溶解在干燥的DMF(5mL,过分子筛4)中,再加入Et3N(210μL,1.5当量)。在0℃下加入HBTU(380mg,1.0mmol),再将该混合物搅拌半小时。在0℃下将该活化的酸的溶液通过套管转移到含有Et3N(210μL,1.5当量)的TFA胺盐3(228mg,1.0mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液中。2小时之后,将该混合物温热至室温,再搅拌过夜。在减压下除去挥发性成分,并通过快速色谱法在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(60∶1至30∶1)将残余物纯化,得到无色油状物的产物5(330mg,92%)。使中间体5在CH2Cl2/TFA(20%)中在室温下脱保护过夜,真空干燥之后,得到淡黄色油状物的Glu(4-叠氮基-丁酰胺)OMe的TFA盐(6)(740mg,定量的):1H-NMR(CDCl3)510.15-8.60(bs,3H),6.74(t,1H,J=5.6Hz),4.14(dd,1H,J=7.7和3.7Hz),3.80(s,3H),3.31-3.26(m,2H),3.25-3.18(m,2H),2.59-2.45(m,2H),2.38-2.27(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.63-1.50(m,4H)ppm;LR-MS:[M+H]+=258.23(C10H19N5O3的计算值:257.29)。
在火焰干燥的烧瓶中在氩气下将N2-N,N-二甲基氨基亚甲基-10-甲酰基-蝶酸7(198mg,0.5mmol)混悬在干燥的DMF(10mL,过分子筛4)中,再加入Et3N(104μL,0.75mmol)。在0℃下加入HBTU(380mg,0.5mmol),再将该混合物搅拌1小时。在0℃下向所得橙色溶液中加入TFA胺盐6(186mg,0.5mmol)在干燥的含有Et3N(210μL,1.5mmol)的DMF(9mL)中的溶液。将所得澄清黄色溶液在0℃下搅拌1小时,然后使其温热至室温。在减压下除去挥发性成分,并通过快速色谱法在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(17∶1至10∶1)将该残余物纯化,得到黄色固体的产物8(290mg,92%)。将叠氮基叶酸8(63mg,0.1mmol)溶解于1M NaOH(3mL)中,并在室温下搅拌过夜。将所得混浊溶液通过CeliteTM过滤使之澄清。通过添加HCl(首先为37%HCl,然后为1M HCl)将该黄色溶液的pH调节至pH~2,导致产物沉淀。将该混悬液离心(10min,3500rpm),倾出淡黄色上清液,并在减压下将固体产物干燥,得到黄色粉末的γ-(4-叠氮基-丁酰基)-叶酸酰胺的五盐酸盐9(75mg,定量的):mp>200℃;1H-NMR(DMSO-d6)δ12.21-11.95(bs,1H),8.64(s,1H),8.18(d,1H,J=7.2Hz),7.85(t,1H,J=5.7Hz),7.65(d,2H,J=9.0Hz),7.00-6.82(bs,2H),6.93(t,1H,J=6.2Hz),6.64(d,2H,J=9.0Hz),4.49(d,2H,J=5.9Hz),4.32-4.22(m,1H),3.29(t,2H,J=6.8Hz),3.03(q,2H,J=6.5Hz),3.09-2.96(m,2H),2.12-1.83(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.45-1.35(m,2H)(一个NH未观测到)ppm;13C-NMR(DMSO-d6)δ173.8,171.5,166.3,160.8,156.6,153.8,150.8,148.7,148.5,128.9,127.9,121.3,111.2,52.2,50.3,45.9,37.9,32.0,26.6,26.3,25.7ppm;HR-MS:[M]+=537.2127(C23H27N11O5的计算值:537.2197);元素分析(在括弧内算得的C23H27N11O5(HCl)5%值)C39.16(38.38),H4.09(4.48),N21.43(21.40),O(11.11),Cl(24.63)。
(c)19F-点击叶酸标准品的合成
将γ-(4-叠氮基丁基)-叶酸酰胺(五盐酸盐,14mg,0.02mmol)混悬于tBuOH/H2O(1∶1,2mL)中,并加入6-[19F]氟-1-己炔(48mg,0.2mmol)、Cu(OAc)2(0.8mg,20mol%)和抗坏血酸钠(1.5mg,40mol%)。将该混合物在75℃下搅拌30min,然后HPLC显示叠氮化物原料完全转化。将该混合物冷却至室温,并通过添加数滴NaOH 1M将所得混悬液溶解。添加HCl(1M)至最终pH为2,导致产物沉淀。将该混合物离心(10min,3500rpm),并倾出淡黄色上清液。干燥固体,得到棕色粉末(20mg)。将粗产物溶解于NaOH 0.1M(0.4mL)中,并通过半制备型HPLC纯化。将收集的含有产物的级分在减压下浓缩,并将该残余物溶解在NaOH(1M,1mL)中。添加HCl(1M)至最终pH为2,导致产物沉淀。离心(10min,3500rpm),倾出淡黄色上清液,并干燥固体,得到黄色粉末的终产物的五盐酸盐(9mg,53%):1H-NMR(DMSO-d6)δ12.02-11.85(bs,1H),8.66(s,1H),8.19(d,1H,J=7.8Hz),7.86-7.80(m,2H),7.65(d,2H,J=8.7Hz),7.35-6.95(宽峰m,2H),6.65(d,2H,J=8.7Hz),4.53-4.47(m,3H),4.40(t,1H,J=5.8Hz),4.32-4.23(m,3H),3.54-3.32(bs,1H),3.08-2.97(m,2H),2.62(t,2H,J=6.6Hz),2.22-2.13(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.79-1.60(m,6H),1.36-1.26(m,2H)ppm;13C-NMR(DMSO-d6)δ173.8,171.5,166.3,160.7,155.0,153.5,150.7,149.1,148.5,146.5,129.0,128.0,121.7,121.4,111.2,84.2,83.0,52.2,48.8,45.9,37.7,32.0,29.3,27.2,26.5,26.1,24.8,24.5ppm;LR-MS:[M+H]+=638.24(C29H36FN11O5的计算值:637.67);元素分析(在括弧内算得C29H36N11O5(HCl)5%值)C42.72(42.48),H5.18(5.04),N18.17(18,79),O(9.76),F(2.32),Cl(21.62)。
实施例2:
18
F-点击叶酸的合成
向获得的干燥的[18F]氟化物-穴状化合物络合物中加入在1.2ml乙腈中的5-己炔-1-基对甲苯磺酸酯(25μl)。通过PTFE管将反应容器与含有碘化铜(I)(2.5mg)的第二反应容器连接,并将它置于干冰/异丙醇冷却浴中。将在第一反应容器中的反应混合物加热至95-100℃,同时将18F-标记的产物6-[18F]氟-1-己炔用乙腈共蒸馏到第二反应容器中(bp(6-[18F]氟-1-己炔)=106℃)。得到6-[18F]氟-1-己炔的放射性化学产率为70-85%,放射化学纯度为90-98%。12min之后,将含有在约0.8-1.0ml乙腈中的6-[18F]氟-1-己炔的第二反应容器分离,并使之温热至室温。向此混合物中顺次加入0.3ml水、25μl DIEA、在0.15ml水中的25mg抗坏血酸钠和在0.2ml DMF中的γ-(4-叠氮基-丁酰基)-叶酸酰胺(参见实施例1(b))。将该混合物加热至80℃,并在20分钟内使之冷却至60℃。该粗制混合物的18F-点击-叶酸的含量为55-65%。
为了半制备型HPLC纯化,将该混合物用2ml HPLC溶剂稀释。在RP18柱(Gemin i5μC18,250x10mm)上使用如下梯度进行分离。溶剂A=10mM碳酸氢铵溶液,B=甲醇,0-30min:A:90%→40%,30-40min:A:40%,40-45min:A:40%→90%。
在100℃下、减压和氮气流下除去分离的18F-点击叶酸的HPLC溶剂。将产物配制在生理学磷酸盐缓冲溶液中。
实施例3:使用
18
F-点击叶酸的体外、体内和离体研究
使用肝微粒体,将18F-点击叶酸应用于体外血浆稳定性研究和代谢产物研究。
将18F-点击叶酸与人和鼠科动物血浆在37℃下在振荡水浴中孵育。在不同的时间点取等分部分,并通过HPLC分析。示踪剂显示了高稳定性。在0-120min的期间没有检测到脱氟或其它放射活性降解产物。
使用人和鼠科动物肝微粒体的代谢物研究是在37℃下在0-30min的时间跨度内进行的。在0、5、15和30min取等分部分。该研究显示在30min内没有18F-点击叶酸的放射活性代谢物或者降解。
使用8只带KB移植肿瘤的裸鼠,将18F-点击叶酸用于离体互物分希研究。将~2MBq的放射性示踪剂注入各动物。在一个封闭组(4只动物)中,在注射放射性示踪剂之前10min注射200μg天然叶酸。注射之后45min处死动物。叶酸受体-阳性KB肿瘤显示出放射性示踪剂的高度特异性摄取,具有94%特异性封闭的比率。此外,具有78%特异性封闭的特异性摄取也发现于肾中,已知其表达叶酸受体。在胆囊、肠和粪便中发现高度非特异性摄取,这显示放射性示踪剂的强烈的肝胆管消除。
图3显示了18F-氮击叶酸在叶酸受体-阳性组织中的高度特异性摄取。
使用18F-点击叶酸的体内PET成像是在带KB移植物肿瘤的裸鼠中进行的。将~11MBq的放射性示踪剂注入各动物。在一个封闭组中,在注射放射性示踪剂之前10min注射200μg天然叶酸。注射之后15min至45min获得PET扫描。
通过PET使用18F-氨击叶酸将KB肿瘤成像。由于肿瘤与背景基数比值小,KB肿瘤仅为中度可见。在腹部区域(胆囊、肠)中放射活性的高度蓄积显示放射性示踪剂的强烈的肝胆管消除。
使用[18F]FDG的PET成像是用相同动物在18F-点击叶酸研究之后4天进行的。将~9MBq的[18F]FDG注入各动物。注射之后30min至60min获得PET扫描。[18F]FDG扫描不能对叶酸受体-阳性KB肿瘤显像。虽然[18F]FDG是在PET肿瘤成像中最常用的放射性示踪剂,但是已知[18F]FDG是不适合KB移植肿瘤的成像的(Bettio et al,J.Nucl.Med.1998;47:1153-60)。
图4显示了使用18F-点击叶酸的PET成像(左侧),其与使用[18F]FDG的PET成像(右侧)比较,箭头显示了KB移植肿瘤的位置。
Claims (40)
1.具有式II的化合物
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R5是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,
R6、R7相互独立地是直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者式III基团
-S1-Ar1-S2-18F
III
其中S1和S2相互独立地是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,和
Ar1是三唑或四唑,
条件是R6和R7中的一个是式III的基团,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
2.权利要求1的化合物,其中R6是直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且R7是式III的基团。
3.权利要求1的化合物,其中R7是直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且R6是式III的基团。
4.权利要求1的化合物,其中S1是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C18烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
5.权利要求4的化合物,其中S2是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
6.权利要求5的化合物,其中S2是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2。
7.权利要求1的式IV化合物
其中
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或式V的基团
-S3-Ar1-S2-18F
V
其中S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,
Ar1是三唑或四唑,
和
X1至X5、R1至R6、p和q如在权利要求3中定义的,
条件是R6是式III的基团或者R8和R9中至少一个是式V的基团。
8.权利要求7的化合物,其中S2和S3相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、-COR′或-COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
9.权利要求7的化合物,其中S2和S3相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2。
10.权利要求7的化合物,其中Ar1选自式V-c、V-d和V-e
其中虚线表示与所述间隔基团连接的位置,并且R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者直链或支链C1-C12烷基,该C1-C12烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
11.权利要求7的化合物,其中R6是CN、Hal、NO2、或者基团R5并且R8和R9中的至少一个是式V的基团。
12.权利要求7的化合物,其中R6是CN、Hal、NO2、或者基团R5,R8是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal或NO2,其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,并且R9是式V的基团。
13.权利要求7的化合物,其中R6是CN、Hal、NO2、或者基团R5,R9是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal或NO2,其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,并且R8是式V的基团。
14.权利要求7的化合物,其中R8和R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal或NO2,其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,并且R6是式V的基团。
15.权利要求1的化合物,其具有式VI、VIa或VIb,
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,
Ar1是三唑或四唑,
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
16.权利要求15的化合物,其中S2和S3相互独立地是单键或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
18.权利要求1的化合物,其为式VIIa至VIIf或者VIIIa至VIIIf,
其中
X1至X5相互独立地是C或N,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
R1、R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基,其中R′是H或C1-C6烷基,
R3、R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基,
R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N=、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,
R″是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′、或者直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,和
m是0或1,
p是0、1或2,和
q具有1至7的值。
19.权利要求1,7,15或18的化合物,其中R1和R2相互独立地是H、C1-C12烷基、-OR′、-NHR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
20.权利要求1,7,15,18或24的化合物,其中R3是H、甲酰基、C1-C12烷基或C1-C12烷酰基。
21.权利要求1,7,15或18的化合物,其中R4是H、亚硝基、C1-C12烷氧基或C1-C12烷酰基。
22.权利要求1,7,15或18的化合物,其中R5是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、(C1-C12烷氧基)羰基或(C1-C12烷基氨基)羰基。
23.权利要求1,7,15或18的化合物,其中R6是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基或(C1-C12烷氧基)羰基。
24.权利要求1的化合物,其具有式X或Xa,
其中,
X6、X7相互独立地是C、N或O,
Y1、Y2相互独立地选自H、甲酰基、直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
Y3选自H、甲酰基、亚硝基、直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
R8、R9相互独立地是H或者直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个嵌入的、非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,
R"是H、Hal、NH-COR′、NH-SO2R′、CO2R′、COR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,或者直链或支链C1-C12烷基,该烷基是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、OH、NH2、SO3H、SH、CO2H、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基,和
S2、S3相互独立地是单键或间隔基单元,选自直链或支链C1-C12烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,并且其中一个或多个非-相邻的CH2基团可以独立地被以下代替:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH=CH-、-C≡C-,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
25.权利要求24的化合物,其中S2和S3相互独立地是直链或支链C1-C8烷基,其是未取代的或者被以下至少一个取代:CN、Hal、或NO2,或者5-或6-元芳香环,该芳香环是未取代的或者被以下取代:CN、Hal、NO2、COR′或COOR′,其中R′表示H或C1-C6烷基。
26.制备权利要求1的化合物的方法,其包括步骤(a)使叠氮基衍生化的叶酸与18F-标记的炔或炔取代物在1,3-环加成作用中反应,和(b)分离该化合物。
27.权利要求26的方法,其中该18F-标记的炔或炔取代物是在取代反应中通过使具有离去基团的炔或炔取代物与[18F]氟化物反应得到该18F-标记的炔或炔取代物而制备的。
28.制备权利要求1的化合物的方法,其包括步骤(a)将用炔或炔取代物衍生化的叶酸与18F-标记的叠氮化物在1,3-环加成作用中反应,和(b)分离该化合物。
29.权利要求28的方法,其中该18F-标记的叠氮化物是在取代反应中通过使具有离去基团的叠氮化物与[18F]氟化物反应得到该18F-标记的叠氮化物而制备的。
30.权利要求26至29的方法,其中该环加成作用是在加热条件下或在催化剂存在下进行的。
31.权利要求26的方法,其包括步骤(a)使具有适宜离去基团的(C2-C12)炔-1或其取代物与[18F]氟化物反应,和(b)使所获得的产物与叠氮基-叶酸或衍生物在Cu(I)-催化的1,3-偶极环加成作用中偶合。
32.权利要求28的方法,其包括步骤(a)使具有适宜离去基团的(C1-C12)叠氮化物与[18F]氟化物反应,和(b)使所获得的产物与用炔基或其取代物衍生化的叶酸在Cu(I)-催化的1,3-偶极环加成作用中偶合。
33.权利要求1至25任一项的化合物在制备药物中的用途,其中所述药物在体外或体内用于表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像。
34.权利要求1至25任一项的化合物在制备药物中的用途,其中所述药物方便且有效地施用于有诊断成像需要的受试者。
35.权利要求1至25任一项的化合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像,所述用途包括以诊断成像的量施用至少一种权利要求1至25的化合物,和获得所述细胞或细胞群的诊断影像。
36.权利要求35的用途,其中在体外或体内进行表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像。
37.体外检测组织样品中的表达叶酸受体的细胞的方法,其包括使所述组织样品与有效量的权利要求1至25的化合物接触足够的时间和条件以使得结合发生,和通过PET成像检测此结合。
38.权利要求1至25任一项的化合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于诊断成像或监测受试者,其包括步骤(i)以诊断成像量施用至少一种权利要求1至25的化合物,和(ii)使用PET通过检测来自所述至少一种化合物的信号以进行诊断成像。
39.权利要求1至25任一项的化合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于监测受试者的癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗,其包括步骤(i)给有此需要的受试者施用诊断成像量至少一种权利要求1至25的化合物以及治疗活性剂,和(ii)使用PET通过检测来自所述至少一种化合物的信号进行诊断成像以观察癌症和炎症和自身免疫疾病的治疗病程。
40.权利要求38或39的用途,其中所述药物与癌症和炎症和自身免疫疾病的诊断或治疗的任何其它方法组合使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07105984 | 2007-04-11 | ||
EP07105984.4 | 2007-04-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008800027149A Division CN101657454B (zh) | 2007-04-11 | 2008-04-11 | 18f-标记的叶酸类 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102827166A true CN102827166A (zh) | 2012-12-19 |
Family
ID=39592810
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012102994224A Pending CN102827166A (zh) | 2007-04-11 | 2008-04-11 | 18f-标记的叶酸类 |
CN2008800027149A Active CN101657454B (zh) | 2007-04-11 | 2008-04-11 | 18f-标记的叶酸类 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008800027149A Active CN101657454B (zh) | 2007-04-11 | 2008-04-11 | 18f-标记的叶酸类 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8344140B2 (zh) |
EP (1) | EP2144912B1 (zh) |
JP (1) | JP5595903B2 (zh) |
KR (1) | KR101639268B1 (zh) |
CN (2) | CN102827166A (zh) |
AU (1) | AU2008237932C1 (zh) |
CA (1) | CA2670371C (zh) |
DK (1) | DK2144912T3 (zh) |
EA (1) | EA200901345A1 (zh) |
ES (1) | ES2397229T3 (zh) |
HK (1) | HK1139129A1 (zh) |
IL (1) | IL201251A (zh) |
PL (1) | PL2144912T3 (zh) |
PT (1) | PT2144912E (zh) |
WO (1) | WO2008125615A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200903485B (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008125615A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Merck Eprova Ag | 18 f-labelled folates |
CA2670379C (en) | 2007-04-11 | 2015-06-23 | Merck Eprova Ag | 18f-labelled folates |
CN101646639A (zh) * | 2007-04-11 | 2010-02-10 | 默克阿泼洛发股份公司 | 18f-标记的叶酸 |
US20110286921A1 (en) | 2008-10-10 | 2011-11-24 | Merck & Cie | 18f-labelled folates as pet radiotracers |
EP2448600B1 (en) | 2009-07-03 | 2016-03-30 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Compounds targeting the cation-independent mannose 6-phosphate receptor |
WO2012116196A2 (en) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Substituted lactosyl compounds and use thereof for cellular imaging and therapy |
US9295739B2 (en) * | 2011-08-17 | 2016-03-29 | Merck & Cie | Folate conjugates of albumin-binding entities |
SG2014001085A (en) * | 2011-08-22 | 2014-03-28 | Merck & Cie | 18f-saccharide-folates |
SG11201406481TA (en) | 2012-05-08 | 2014-11-27 | Merck & Cie | <sp>18</sp>F-LABELLED FOLATE/ANTIFOLATE ANALOGUES |
CN104830316B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-02-01 | 厦门大学 | 一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用 |
CN104844806B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-10-17 | 厦门大学 | 一种用于核素标记的靶向化合物及其制备方法和应用 |
CN105963724B (zh) * | 2016-05-11 | 2019-01-15 | 厦门大学 | 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用 |
WO2020018613A1 (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Wake Forest University Health Sciences | Compounds useful for in vivo imaging of protein oxidation and/or cancer treatment |
KR102137001B1 (ko) * | 2018-09-21 | 2020-07-24 | 주식회사 비아이케이테라퓨틱스 | 선택적 아자이드 치환반응과 전구체 제거화를 이용한 플루오린-18이 표지 된 플루오르메틸 치환 방사성의약품의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006071754A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
WO2006116629A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | The preparation of molecular imaging probes using click chemistry |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4202976A (en) * | 1973-09-11 | 1980-05-13 | Bayly Russell J | Selenium-75 labelled derivatives of folates |
GB1458978A (en) * | 1973-12-11 | 1976-12-22 | Radiochemical Centre Ltd | Saturation analysis |
GB1501119A (en) | 1974-12-20 | 1978-02-15 | Radiochemical Centre Ltd | Folate compounds |
US4276280A (en) * | 1976-09-29 | 1981-06-30 | Becton, Dickinson And Company | Radiolabeled derivatives of folic acid |
US4337339A (en) * | 1979-04-30 | 1982-06-29 | Baker Instruments Corp. | Process for preparation of folic acid derivatives |
US4298735A (en) * | 1979-04-30 | 1981-11-03 | Union Carbide Corporation | Folic acid derivatives |
US4314988A (en) * | 1979-10-31 | 1982-02-09 | Baker Instruments Corp. | Folic acid derivatives and process for preparation |
JPS6144890A (ja) | 1984-08-08 | 1986-03-04 | Shionogi & Co Ltd | 含フツ素メトトレキサ−ト誘導体 |
US4584375A (en) * | 1984-08-21 | 1986-04-22 | Rensselaer Polytechnic Institute | Fluorine-containing antifolates incapable of polyglutamate formation |
US4628090A (en) * | 1984-08-21 | 1986-12-09 | Rensselaer Polytechnic Institute | Fluorine-containing antifolates incapable of polyglutanayte formation related compounds |
US5066828A (en) * | 1990-04-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
US5286726A (en) * | 1990-04-12 | 1994-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
CA2184783A1 (en) * | 1995-09-08 | 1997-03-09 | William J. Gill | Nonclassical antifolates |
ATE427948T1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-04-15 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
AU2008213702B2 (en) | 2007-02-07 | 2014-04-24 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
WO2008125615A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Merck Eprova Ag | 18 f-labelled folates |
-
2008
- 2008-04-11 WO PCT/EP2008/054406 patent/WO2008125615A1/en active Application Filing
- 2008-04-11 CA CA2670371A patent/CA2670371C/en active Active
- 2008-04-11 JP JP2010502519A patent/JP5595903B2/ja active Active
- 2008-04-11 KR KR1020097023219A patent/KR101639268B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-11 EP EP08736119A patent/EP2144912B1/en active Active
- 2008-04-11 PT PT87361192T patent/PT2144912E/pt unknown
- 2008-04-11 EA EA200901345A patent/EA200901345A1/ru unknown
- 2008-04-11 CN CN2012102994224A patent/CN102827166A/zh active Pending
- 2008-04-11 ES ES08736119T patent/ES2397229T3/es active Active
- 2008-04-11 PL PL08736119T patent/PL2144912T3/pl unknown
- 2008-04-11 CN CN2008800027149A patent/CN101657454B/zh active Active
- 2008-04-11 US US12/595,297 patent/US8344140B2/en active Active
- 2008-04-11 DK DK08736119.2T patent/DK2144912T3/da active
- 2008-04-11 AU AU2008237932A patent/AU2008237932C1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-05-20 ZA ZA200903485A patent/ZA200903485B/xx unknown
- 2009-09-30 IL IL201251A patent/IL201251A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-05-14 HK HK10104718.1A patent/HK1139129A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006071754A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
WO2006116629A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | The preparation of molecular imaging probes using click chemistry |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ANDREA BETTIO ET AL.: "Synthesis and Preclinical Evaluation of a Folic Acid Derivative Labeled with 18F for PET Imaging of Folate Receptor–Positive Tumors", 《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》 * |
JAN MARIK ET AL.: "Click for PET: rapid preparation of [18F]fluoropeptides using CuI catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
T.L.ROSS ET AL.: "RADIOSYNTHESIS OF 18F-LABELLED FOLIC ACID DERIVATIVES USING A DIRECT METHOD AND "CLICK CHEMISTRY"", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2144912A1 (en) | 2010-01-20 |
PT2144912E (pt) | 2013-02-01 |
KR101639268B1 (ko) | 2016-07-13 |
CA2670371C (en) | 2015-01-20 |
CN101657454A (zh) | 2010-02-24 |
AU2008237932C1 (en) | 2014-04-24 |
AU2008237932A1 (en) | 2008-10-23 |
HK1139129A1 (zh) | 2010-09-10 |
CN101657454B (zh) | 2013-04-24 |
KR20090128543A (ko) | 2009-12-15 |
AU2008237932B2 (en) | 2014-01-09 |
EA200901345A1 (ru) | 2010-04-30 |
US20100111863A1 (en) | 2010-05-06 |
DK2144912T3 (da) | 2013-01-14 |
EP2144912B1 (en) | 2012-11-07 |
PL2144912T3 (pl) | 2013-03-29 |
US8344140B2 (en) | 2013-01-01 |
CA2670371A1 (en) | 2008-10-23 |
IL201251A (en) | 2014-08-31 |
IL201251A0 (en) | 2010-05-31 |
JP2010523625A (ja) | 2010-07-15 |
ZA200903485B (en) | 2010-04-28 |
WO2008125615A1 (en) | 2008-10-23 |
JP5595903B2 (ja) | 2014-09-24 |
ES2397229T3 (es) | 2013-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101657454B (zh) | 18f-标记的叶酸类 | |
US10377756B2 (en) | 18F-labelled folates | |
US10973936B2 (en) | 18F-saccharide-folates | |
CN102177160B (zh) | 作为pet放射性示踪剂的18f-标记叶酸 | |
CN104447750A (zh) | 18f-标记的叶酸酯 | |
CN101646672A (zh) | 用于诊断成像和放射治疗的叶酸轭合物和相应的金属螯合物络合物 | |
Ametamey et al. | 18F-labelled folates | |
Schibli et al. | 18 F-saccharide-folates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1175169 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121219 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1175169 Country of ref document: HK |