JP6198814B2 - 18f標識された葉酸/葉酸代謝拮抗物質同族体 - Google Patents
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Description
Aは、アミノ酸であり、
Bは、N、OおよびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ環であり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、N、O、SまたはCであり、但し、式Iaでは、Z1およびZ4の少なくとも一方が、N、OまたはSであり、式Ibでは、Z1、Z2およびZ3の少なくとも1つが、N、OまたはSであり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
5員ヘテロ環が、ピロールもしくはピロリジン、フランもしくはテトラヒドロフラン、またはチオフェンもしくはテトラヒドロチオフェンである、すなわち、(a)Z1がN、OもしくはSであり、Z2、Z3がCであるか、または(b)Z2がN、OもしくはSであり、Z1、Z3がCであるか、または(c)Z3がN、OもしくはSであり、Z1、Z2がCであるかのいずれかである、または
5員ヘテロ環が、イミダゾールもしくはイミダゾリジン、またはジオキソラン、または1,3−ジチオランである、すなわち、(d)Z1、Z2が両方ともN、OもしくはSであり、Z3がCであるか、または(e)Z1、Z3が両方ともN、OもしくはSであり、Z2がCであるかのいずれかである、または
5員ヘテロ環が、ピラゾールもしくはピラゾリジン、または1,2−ジチオランである、すなわち、(f)Z2、Z3が両方ともNもしくはSであり、Z1がCである、または
5員ヘテロ環が、オキサゾールもしくはオキサゾリジン、またはチアゾールもしくはチアゾリジンである、すなわち、(g)Z1およびZ2の一方がNであり、Z1およびZ2の一方がOもしくはSであり、Z3がCであるか、または(h)Z1およびZ3の一方がNであり、Z1およびZ3の一方がOもしくはSであり、Z2がCであるかのいずれかである、または
5員ヘテロ環が、イソオキサゾールもしくはイソオキサゾリジン、またはイソチアゾールもしくはイソチアゾリジンである、すなわち、(i)Z2およびZ3の一方がNであり、Z2およびZ3の一方がOもしくはSであり、Z1がCである、または
5員ヘテロ環が、トリアゾールまたはオキサジアゾールまたはチアジアゾールである、すなわち、(j)Z1、Z2、Z2がすべてNであるか、または(k)Z1がOもしくはSであり、Z2、Z3が両方ともNである、
式Iaの化合物を対象とする。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ4の少なくとも一方は、Nであり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で独立して置き換えられており、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値であり、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Bは、N、OおよびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ環であり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z3は、互いに独立して、N、O、SまたはCであり、但し、Z1、Z2およびZ3の少なくとも1つは、N、OまたはSであり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ4の少なくとも一方は、Nであり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
X6、X7は、互いに独立して、C、NまたはOであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
X1〜X7、R1〜R9、R’、n、p、qおよびrは、上文で定義したとおりである。
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるか、または少なくとも1つのCN、Hal、もしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
X6、X7は、互いに独立して、C、NまたはOであり、
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立して、Hまたは18Fであり、但し、Ra、Rb、Rc、Rdのうち1つは、18Fであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
X1〜X5は、互いに独立して、NまたはCであり、
X6、X7は、互いに独立して、C、NまたはOであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、Hal、−OR7、−NR8R9、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、(C1〜C12アルコキシ)カルボニルおよび(C1〜C12アルキルアミノ)カルボニルであり、R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R8、R9は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1または2であり、
qは、1〜7の値を有し、
rは、0または1である。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
Y1、Y2は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立して、18FまたはHであり、但し、Ra、Rb、Rc、Rdのうち1つは、18Fであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Y1、Y2は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、
R4は、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
Y1、Y2は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立して、18FまたはHであり、但し、Ra、Rb、Rc、Rdのうち1つは、18Fであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、ホルミル、イミノメチル、ニトロソ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルカノイル、ハロ置換C1〜C12アルカノイルであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Y1、Y2は、互いに独立して、H、ホルミル、直鎖または分枝C1〜C12アルキルから選択され、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCである。
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立して、18FまたはHであり、但し、Ra、Rb、Rc、Rdのうち1つは、18Fであり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Aは、アミノ酸であり、
Z1〜Z4は、互いに独立して、NまたはCであり、
R3は、H、メチル−またはホルミル−である。
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立して、18FまたはHであり、但し、Ra、Rb、Rc、Rdのうち1つは、18Fであり、
R3は、H、メチル−またはホルミル−であり、
R5、R6は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝C1〜C12アルキルであり、非置換であるかまたは少なくとも1つのCN、HalもしくはNO2で置換されており、組み込まれた、隣接していないCH2基の1つ以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−で置き換えられていてもよく、R’は、HまたはC1〜C6アルキルである。
一般事項:試薬および溶媒は、他に言及がなければ、Sigma−Aldrich Chemie GmbH、Acros Organics、またはVWR International AGから購入した。化学物質はすべて、供給されたまま使用した。ヒトおよびマウス(雌CD−1)ミクロソームならびにNADPH再生系は、BD biosciencesから購入した。
前駆体N2−アセチル−3’−アザ−2’−ニトロ葉酸ジ−tertブチルエステルの合成
(a)N−(6−アミノ−2−クロロニコチノイル)−L−グルタミン酸ジ−tertブチルエステルの合成
6−アミノ−2−クロロニコチン酸(6g、34.8mmol、Anichem Inc.から購入)を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(232ml)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(11ml、7.39g、73.0mmol)を加えた。HBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、14.5g、38.2mmol)を加えた後、混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、ジtertブチル−L−グルタメート塩酸塩(10.8g、36.5mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を18時間撹拌した。−20℃に冷却した後、固体を取り除き、DMF(20ml)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾燥させ、残渣を、エチルアセテート(400g)とメチル−tertブチルエーテル(200g)の混合物に溶解させた。溶液を水(合計150ml)で3回、1M NaHCO3水溶液(合計150ml)で3回、および飽和NaCl水溶液(合計150ml)で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(10g)で乾燥させ、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル 7:3〜5:5)によって精製して、N−(6−アミノ−2−クロロニコチノイル)−グルタミン酸−ジtertブチルエステルを淡黄色の固体として得た。収率:6.8g(36.5mmol、47.3%)。
HR−MS(ESI,試料はCH2Cl2に溶解):m/z[MH]+計算値C19H29ClN3O5:414.1790;実測値:414.1789
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ=1.39(s,9H,OtBu)、1.41(s,9H,OtBu)、1.71〜2.07(m,2H,C(β)H2)、2.33(t,2H,C(γ)H2)、4.18〜4.29(m,1H,CαH)、6.40(d,1H,4’Harom,J2=8.3Hz)、6.69(s,2H,NH2)、7.47(d,1H,5’Harom,J2=8.3Hz)、8.36(d,1H,NH,J3=7.6Hz)。
13C−NMR(200MHz,DMSO−d6):26.6、28.2、31.6、52.9、80.2、81.1、106.3、118.9、140.1、146.2、160.6、166.2、171.2、172.0。
N−(6−アミノ−2−クロロニコチノイル)−グルタミン酸−ジtertブチルエステル(0.5g、1.27mmol)およびN2−アセチル−6−ホルミルプテリン(0.3g、1.21mmol)を、酢酸(30ml)に溶解させた。オルトケイ酸テトラエチル(0.54ml、1.27mmol)を加えた後、混合物を55℃で6時間撹拌した。終夜室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、2.42mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。n−ヘキサン(18g)および水(8g)を加えた後、有機層を分離し、水層を真空下で蒸発乾燥させた。残渣を、水(9g)とアセトニトリル(1g)の混合物に懸濁させた。固体を取り出し、水(合計10g)で2回洗浄して、未精製N2−アセチル−3’−アザ−2’−クロロ葉酸ジtertブチルエステル(0.77g)を得た。粗生成物を、水とアセトニトリルの混合物中で、アセトニトリルの百分率を10%から25%に増やしながら、繰り返し消化することにより精製して、N2−アセチル−3’−アザ−2’−クロロ葉酸ジtertブチルエステルを橙色の固体として得た。収率:0.61g(0.911mmol、75%)。
HR−MS(ESI,試料は1:1MeOH/CH2Cl2に溶解):m/z[MH]+計算値C28H35ClN8NaO7:653.2209;実測値:653.2211
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ=1.37(s,9H,OtBu)、1.39(s,9H,OtBu)、1.75〜1.82(m,1H,C(β)H)、1.92〜1.99(m,1H,C(β)H’)、2.20(s,3H,CH3)、2.28〜2.32(m,2H,C(γ)H2)、4.21(m,1H,C(α)H)、4.72(d,2H,C(6)CH2,J=5.8Hz)、6.71(s,1H,4’Harom)、8.00(bt,1H,NH)、8.04(s,1H,5’Harom)、8.50(d,1H,NH(Glu)、J=7.5Hz)、8.83(s,1H,C(7)H)、11.9(bs,1H,NH)、12.3(bs,1H,NH)。
13C−NMR(200MHz,DMSO−d6):24.4、26.5、28.1、28.2、31.5、44.5、52.8、80.3、81.1、107.1、119.6、130.9、139.7、145.9、149.7、150.2、152.4、154.9、158.6、159.7、166.1、171.1、171.9、174.6。
6−アミノ−2−クロロ−ニコチン酸に代えて6−アミノ−2−ニトロニコチン酸を使用する以外、例1a)に記載の手順に従って合成を実現した。
N−(6−アミノ−2−クロロニコチノイル)−グルタミン酸−ジtertブチルエステルに代えてN−(6−アミノ−2−ニトロニコチノイル)−L−グルタミン酸ジtert−ブチルエステルを使用する以外、例1b)に記載の手順に従って合成を実現した。
担体無添加3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸の合成
3’−アザ−2’−[18F]フルオロ−葉酸のモジュール方式GMP放射性合成
放射性トレーサー3’−アザ−2’−[18F]フルオロ−葉酸のGMP生成を、自動合成モジュールにおいて実施した。担体無添加[18F]フッ化物を陰イオン交換カートリッジに捕捉し、炭酸セシウム(0.35mlのH2O中に2.8mg)とKryptofix2.2.2(0.35mlのアセトニトリル中に6.5mg)の混合物を使用することにより、反応器に直接溶出させた。減圧下および窒素流中にて120℃で溶媒を除去した。アセトニトリル(0.1ml)を加え、蒸発乾燥させた。
担体無添加[18F]−3’,5’−ジアザ−2’−フルオロ葉酸の合成
6−アミノ−2−クロロニコチン酸に代えて2−アミノ−4−クロロ−5−ピリミジンカルボン酸(Abby Pharmatech、LLCから購入)を使用する以外、例1〜3と同様に合成を行った。
[19F]−参考化合物の合成
(a)N−(6−アミノ−2−フルオロニコチノイル)−L−グルタミン酸−ジ−t−ブチルエステルの合成
HR−MS(ESI,試料は1:1水/CH3CNに溶解):m/z[MH]+計算値C19H29FN3O5:398.2086;実測値:398.2083
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ=1.37(s,9H,OtBu)、1.41(s,9H,OtBu)、1.79〜1.98(m,2H,C(β)H2)、2.29(t,2H,C(γ)H2)、4.33(m,1H,C(α)H)、6.36(dd,1H,4’Harom,3JHH=8.4Hz,5JFH=2.2Hz)、6.91(bs,2H,NH2)、7.78〜7.87(m,2H,NH,5’Harom)。
13C−NMR(400MHz,DMSO−d6):26.1、27.6、27.7、31.1、52.3、79.7、80.7、101.6(d,2JCF=27.4Hz)、104.7(d,4JCF=2.8Hz)、142.1(d,3JCF=3.0Hz)、160.0(d,1JCF=237.0Hz)、160.7(d,3JCF=19.3Hz)、162.9(d,3JCF=6.5Hz)、170.8、171.5。
HR−MS(ESI,試料は1:1水/CH3CNに溶解):m/z[MH]+計算値C28H36FN8O7:615.2685;実測値:615.2677
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ=1.37(s,9H,OtBu)、1.40(s,9H,OtBu)、1.80〜2.07(m,2H,C(β)H2)、2.21〜2.32(t,2H,C(γ)H2)、4.29(m,1H,C(α)H)、4.71(d,2H,C(6)CH2);6.56(dd,1H,4’Harom,3JHH=8.4Hz,5JFH=2.2Hz)、7.83(dd,1H,4’Harom,3JHH=8.4Hz,4JFH=10.0Hz)、7.91(dd,1H,NH(Glu),3JHH=7.4Hz,4JHH=4.5Hz)、8.29(t,1H,3JHH=5.7Hz)、8.88(s,1H,C(7)H)、11.94(bs,1H,N(3)H)、12.28(bs,1H,NHAc)。
13C−NMR(400MHz,DMSO−d6):23.9、26.1、27.7、27.6、31.1、44.1、52.3、79.7、80.7、102.5(d,2JCF=28.3Hz)、105.4、130.5、141.7、149.3、149.4、151.7、154.5、158.9(d,3JCF=17.8Hz)、159.3、159.8(d,1JCF=237.6Hz)、162.9(d,3JCF=6.5Hz)、170.7、171.5、174.1。
HR−MS(ESI,試料は3−ヒドロキシピコリン酸をマトリックスとして用いてCH2Cl2に溶解):m/z[MH]+計算値C18H18FN8O6:461.1328;実測値:461.1328。
1H−NMR(500MHz,D2O):δ=1.88〜1.96(m,1H,C(β)H)、2.03〜2.10(m,1H,C(β)H’)、2.14〜2.24(m,2H,C(γ)H2)、4.24〜4.26(m,1H,C(α)H)、4.57(s,2H,C(6)CH2)、6.47(dd,1H,5’Harom,3JHH=8.6Hz,5JFH=1.8Hz)、7.85(dd,1H,4’Harom,3JHH=10.1Hz,4JFH=8.6Hz)、8.5(s,1H,C(7)H)。
13C−NMR(500MHz,D2O):23.4、28.7、34.1、44.3、55.8、101.7、101.9、105.9、128.2、142.2、146.6、147.4、155.7、159.4、159.8、164.2、165.2、165.3、173.2、178.8、181.5、182.3。
6−アミノ−2−フルオロニコチン酸に代えて2−アミノ−4−フルオロ−5−ピリミジンカルボン酸(Abby Pharmatech、LLCから購入)を使用する以外、例5a)に記載の手順に従って合成を実現した。
N−(6−アミノ−2−フルオロニコチノイル)−L−グルタミン酸−ジ−t−ブチルエステルに代えてN−(2−アミノ−4−フルオロピリミジン−5−カルボニル)−L−グルタミン酸ジ−t−ブチルエステルを使用する以外、例5b)に記載の手順に従って合成を実現した。
N2−アセチル−3’−アザ−2’−フルオロ葉酸ジ−t−ブチルエステルに代えてN2−アセチル−3’,5’−ジアザ−2’−フルオロ葉酸ジ−t−ブチルエステルを使用する以外、例5c)に記載の手順に従って合成を実現した。
分配係数
logD7.4を求めるために、KH2PO4(1.743g、12.81mmol)およびNa2HPO4・2H2O(9.596g、53.91mmol)を水(1000ml)に溶かした溶液を作製して、リン酸緩衝液を調製した。リン酸緩衝液のn−オクタノール飽和溶液およびn−オクタノールのリン酸緩衝液飽和溶液を調製した。PBS溶液(500μl)およびn−オクタノール溶液(500μl)をピペットでエッペンドルフ管に取り、放射性トレーサー(5〜10μl)を加えた。エッペンドルフ管をオーバーヘッドシェーカーにおいて室温で15分間振盪した。2つの相を5000rpmで3分間の遠心分離によって分離した。各相の一定分量(50μl)を、γ−カウンター(Wizard、PerkinElmer)でのカウント用の空のエッペンドルフ管に移した。n−オクタノール相とPBS相におけるカウントの比の対数を算出することにより、logD7.4値を求めた。値は、2回の独立した実験からの10回の算定の平均を表す。
安定性実験
(a)ヒト血漿安定性
放射性トレーサーを、ヒト血漿中でのその安定性について、37℃で4時間にわたり試験した。製剤された製品(200μL)をリン酸ナトリウム緩衝液(100μl)で希釈し、一定分量(60μl、15MBq)をヒト血漿(500μL)に加え、37℃でプレインキュベートした。混合物をThermomixer compact(Eppendorf)において37℃、500rpmで振盪した。いくつかの時点(0、30、60、120、150、および240分)の後、トレーサを加えてから一定分量を採取した。各一定分量(70μl)を氷冷MeOH(150μl)に加えて、タンパク質を沈殿させた。上清を沈殿から分離するために、懸濁液を室温で10分間、13400rpmで遠心分離した(Eppendorf MiniSpin)。上清をマイクロフィルター(Sartorius Stedim Biotech GmbH、Minisart RC25、0.45μm)に通し、ラジオUPLC系で分析した。
KH2PO4/K2HPO4緩衝液(pH7.4、0.5M、200μl)、NADPH再生系A(50μl)、NADPH再生系B(10μl)、一定分量の[18F]−3’−アザ−2’−フルオロ葉酸(38μl、およそ15MBq)からなる混合物に、水(677μl)を加え、975μlの体積とし、37℃でプレインキュベートした。次いで、マウスまたはヒト肝臓ミクロソーム(20mg/ml、25μl)を加え、37℃でインキュベートした。いくつかの時点(0、20、40、および60分)の後、一定分量(100μl)を取り出し、溶液を氷冷メタノール(200μl)に注いで酵素反応を停止させた。各サンプルをNaH2PO4/Na2HPO4緩衝液(pH7.4、0.05M、600μl)で希釈した。どの時点も三通りに実施し、ラジオUPLC系において分析した。陰性対照(a negative control)として、サンプルをミクロソームなしまたはNADPH再生系なしでインキュベートした。
グルタチオン(0.1M、100μl)、S9画分(20mg/ml、50μl)、およびKH2PO4/K2HPO4緩衝液(pH7.4、0.5M、200μl)を水(612μl)で希釈して、体積を772μlとし、[18F]−3’−アザ−2’−フルオロ葉酸(38μl、およそ15MBq)を加えた。混合物を37℃でインキュベートした。いくつかの時点で、一定分量(100μl)を取り出し、サンプルを氷冷メタノール(200μl)に注いで反応を停止させた。各サンプルをNaH2PO4/Na2HPO4緩衝液(pH7.4、0.05M、600μl)で希釈した。どの時点も二通りに実施し、ラジオUPLC系において分析した。
インビトロ内部移行調査
KB細胞を12ウェルプレートに播いて、終夜成長させた(約700,000細胞を含む2mlのFFRPMI培地/ウェル)。[18F]−3’−アザ−2’−フルオロ葉酸(25μL、170kBq)を各ウェルに加えた。一部の場合では、細胞を過剰の葉酸(100μM)と共にインキュベートして、KB細胞の表面にあるFRを遮断した。37℃で1時間または2時間インキュベートした後、細胞をPBSで3回洗浄して、3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸の合計細胞取込みを明らかにした。内部移行した3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸の画分を評定するために、KB細胞を、除去用緩衝液(0.1Mの酢酸および0.15MのNaClの水溶液、pH3)で洗浄して、FRに結合した放射性トレーサーを細胞表面から解放した。1mlの1N NaOHを各ウェルに加えて、細胞溶解を実現した。細胞懸濁液を4mlの管に移し、サンプルをγ−カウンターでカウントした。ボルテックス撹拌によって均質化した後、測定された放射活性を単一ウェル中0.3mgのタンパク質という平均含有量に対して標準化するために、各サンプルについて、タンパク質の濃度をMicro BCA Protein Assayキットによって明らかにした。放射性製品の細胞取込み研究によって、過剰の葉酸で遮断可能となったような、特殊な取込みおよび内部移行が示された。2時間インキュベートした後、取込みは、約78.17%の合計細胞取込みとなり、内部移行した画分は、18.56%を占めた。過剰の葉酸と共インキュベートすると、放射性トレーサー取込みが0.03%に抑制された(図5)。
エクスビボ代謝産物研究
放射性代謝産物のインビボでの定量については、3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸(60〜70MBq)を担KB腫瘍マウス(n=2)に静脈内注射した。5分後、反対側の静脈から血液サンプルを採取し、放射性トレーサー注射から30分後に動物を屠殺した。全血、肝臓、腫瘍、および尿を収集した。血液サンプルは、4℃で5分間、5000gで遠心分離した。同体積の氷冷メタノールを加えてから遠心分離することにより、血漿サンプルのタンパク質を沈殿させた。血漿の上清および尿サンプルをPBS緩衝液で希釈し、ラジオUPLCによって分析した。肝臓および腫瘍組織は、PT1200C Polytron(Kinematica AG)を使用して、等体積のPBS中でそれぞれ均質化した。同体積の氷冷MeOHを加えた後、混合物を4℃で5分間、5000gで遠心分離した。氷冷メタノールを加えてから遠心分離することにより、上清から残存するタンパク質を除去した。得られる上清画分をPBS緩衝液で希釈し、ラジオUPLCによって分析した。
葉酸受容体結合親和性
非放射性参考化合物3’−アザ−2’−フルオロ葉酸を用いた結合検定は、PBS pH7.4に懸濁させたKB腫瘍細胞(エッペンドルフ管1本あたり7,000細胞/240μL)で実施した。細胞は、シェーカーにおいて、3H−葉酸(10μL、0.84nM)および漸増濃度の3’−アザ−2’−フルオロ葉酸(250μLのPBS pH7.4中に5.0×10−7〜5.0×10−12M)と共に、4℃で30分間、三通りにしてインキュベートした。非特異的結合は、過剰の葉酸(10−4M)の存在下で明らかにした。インキュベートした後、細胞懸濁液を含有するエッペンドルフ管を4℃で5分間遠心分離し、上清を除去した。0.5mlの1M NaOHを加えることにより細胞ペレットを溶解させ、5mlのシンチレーションカクテル(Ultima Gold、Perkin Elmer)を含有するシンチレーション管に移した。液体シンチレーション分析装置(Tri−Carb1900TR、Packard)を使用して放射活性を測定し、GraphPad Prism(バージョン5.01)ソフトウェアを使用して、置換曲線から50%阻害濃度を求めた。
生体内分布研究
インビボ実験は、地域の獣医部門による承認を受け、スイス国動物保護法に従って実施した。6〜8週齢の雌の無胸腺ヌードマウス(CD−1 Foxn−1/nu)をCharles River Laboratories(ドイツ国Sulzfeld)から購入した。動物には、腫瘍細胞接種の5日前から、葉酸欠乏げっ歯類食を与えた。マウスの各肩の皮下組織に、KB細胞(100μLのPBS中に5×106細胞)を接種した。動物実験は、腫瘍細胞接種後およそ14日間行った。生体内分布研究は、三通りに実施した。[18F]−3’−アザ−2’−フルオロ葉酸は、側方尾静脈から直ちに投与するために、PBS pH7.4に希釈して、所望の放射活性濃度(マウス1匹あたり約5MBq)とした。遮断研究は、3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸の投与直前に過剰の葉酸(100μLのPBS中に100μg)を注射することにより実施した。
PET画像処理研究
PET実験は、eXplore VISTA PET/CT断層撮影機(GE)を用いて実施した。担腫瘍マウスに、10〜18MBqの3’−アザ−2’−[18F]フルオロ葉酸(注射1本あたり100〜150μl)を側方尾静脈から注射した。遮断研究については、動物に、放射性トレーサー注射の10分前に、過剰の葉酸(100μl中100μg)を静脈内注射によって与えた。動物を空気/酸素混合物中のイソフルランで麻酔した。PET走査像を、注射から120〜150分後に取得した。取得後、PETデータを、使用者が定めた時間枠で再構築した。PETとCTのデータセットを融合させたものを、PMOD(バージョン3.2)ソフトウェアで解析した。
Tu:腫瘍
Ki:腎臓
Bl:膀胱
Li:肝臓
Int:腸
SGS:唾液腺
GB:胆嚢
図7:
tu:腫瘍
li:肝臓
ki:腎臓
bl:膀胱
Claims (9)
- 式IVg
- 葉酸受容体を発現させる細胞または細胞集団のインビトロまたはインビボでの診断画像処理用の、請求項1に記載の化合物を含む葉酸放射性医薬品。
- 診断画像処理の有利なかつ有効な投与用の、請求項1に記載の化合物を含む葉酸放射性医薬品。
- 葉酸受容体を発現させる細胞または細胞集団の診断画像処理において、診断画像処理量で投与される、前記細胞または細胞集団の診断画像の取得用の、請求項1に記載の化合物を含む葉酸放射性医薬品。
- 前記医薬品が、葉酸受容体を発現させる細胞または細胞集団のインビトロまたはインビボでの診断画像処理用である、請求項4に記載の葉酸放射性医薬品。
- 組織サンプルにおいて葉酸受容体を発現させる細胞をインビトロで検出する方法であって、前記組織サンプルを請求項1に記載の化合物と、有効量で、かつ結合を生じさせるのに十分な時間および条件をかけて接触させる工程と、その結合をオートラジオグラフィー等の技術によって検出する工程とを含む、上記検出する方法。
- 診断画像処理またはモニタリングにおいて、(i)診断画像処理量で投与され、(ii)請求項1に記載の化合物からのシグナルを検出する、PETによる診断画像処理またはモニタリング用の、請求項1に記載の化合物を含む葉酸放射性医薬品。
- がんまたは炎症性および自己免疫疾患治療のモニターにおいて、(i)診断画像処理量の請求項1に記載の化合物と、治療活性薬と組み合わせて投与され、(ii)上記化合物からのシグナルを検出する、PETによる診断画像処理での、がんまたは炎症性および自己免疫疾患治療のモニター用の、請求項1に記載の化合物を含む葉酸放射性医薬品。
- 前記医薬品が、がんまたは炎症性および自己免疫疾患の他のいずれかの診断または治療と組み合わさて使用される、請求項7または8に記載の葉酸放射性医薬品。
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