ES2378719T3 - Copolímeros de fosfolípidos - Google Patents

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Abstract

Un método que comprende: poner en contacto al menos un monómero cíclico con un iniciador que comprende al menos un fosfolípido que tiene al menos un grupo hidroxilo; polimerizar al menos un monómero cíclico y recuperar el copolímero resultante; en el que al menos un monómero cíclico comprende una lactona.

Description

Copolfmeros de fosfolfpidos
CAMPO TECNICO
La presente descripci6n se refiere a copolfmeros formados utilizando fosfolfpidos como iniciadores, composiciones 5 que contienen tales copolfmeros y artfculos fabricados o recubiertos con tales copolfmeros o composiciones.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA RELACIONADA
Se conoce el uso de materiales biocompatibles en la formaci6n de dispositivos medicos y revestimientos en los mismos. Se pueden utilizar materiales biocompatibles para mejorar las propiedades superficiales de los dispositivos. Los ejemplos de propiedades superficiales que se pueden mejorar incluyen, pero no se limitan a, adhesi6n de
10 celulas y protefnas, lubricidad, suministro de farmacos, suministro de protefnas o ADN y similares. Estos materiales tambien pueden minimizar la respuesta inmunitaria del cuerpo a un implante. Yasuhiko Iwasaki et al, 'Reduced adhesion of blood cells to biodegradable polymers by introducing phosphorylcholine moieties' describen un metodo para sintetizar nuevos polfmeros biodegradables por introducci6n de restos de fosforilcolina en poliesteres alifaticos.
Aunque los materiales y revestimientos biocompatibles presentes en los dispositivos medicos realizan de manera 15 satisfactoria, se puede mejorar con respecto a los polfmeros que tienen propiedades mejoradas para la formaci6n de dispositivos medicos y revestimientos en los mismos.
RESUMEN
Se proporcionan metodos para formar copolfmeros asf como los copolfmeros resultantes. En realizaciones, los metodos de la presente descripci6n incluyen poner en contacto al menos un mon6mero cfclico con un iniciador 20 incluyendo al menos un fosfolfpido que tenga al menos un grupo hidroxilo, polimerizar al menos un mon6mero cfclico y recuperar un copolfmero resultante, en el que al menos un mon6mero cfclico comprende una lactona.
Ejemplos especfficos de mon6meros cfclicos adecuados pueden incluir, en las realizaciones, carbonato de trimetileno, caprolactona, valerolactona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, glicolida, lactida y combinaciones de los mismos.
25 Los copolfmeros de la presente descripci6n pueden incluir, en las realizaciones, al menos un fosfolfpido incluyendo un fosforilcolina-poliol de la f6rmula siguiente:
en la que R1 es un poliol que tiene al menos un grupo hidroxilo e y es un numero de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 y al menos un mon6mero cfclico.
30 En las realizaciones, los copolfmeros de la presente descripci6n pueden incluir al menos un mon6mero adicional tal como un polietilenglicol, polipropilenglicol, copolfmeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, mon6meros vinflicos, siliconas y combinaciones de los mismos.
Tambien se describen composiciones, incluyendo un copolfmero de la presente descripci6n. Tambien se describen artfculos incluyendo dispositivos medicos que se pueden fabricar a partir de, o revestir con, un copolfmero de la
35 presente descripci6n o una composici6n que incluye un copolfmero de la presente descripci6n.
DESCRIPCION DETALLADA
La presente descripci6n proporciona copolfmeros, incluyendo al menos un mon6mero de fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo junto con al menos un mon6mero cfclico, que comprende una lactona y composiciones que incluyen tales copolfmeros.
40 Los copolfmeros de la presente descripci6n pueden tener, como un primer mon6mero, al menos un fosfolfpido que tenga al menos un grupo hidroxilo. Tales fosfolfpidos estan dentro del ambito de los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, fosforilcolina-dioles, fosforilcolina-polioles, fosforilcolina-macrodioles y combinaciones de los mismos.
En las realizaciones, fosfolfpidos adecuados para uso como el primer mon6mero incluyen fosforilcolina-polioles de la
f6rmula siguiente:
en la que R1 es un poliol que tiene al menos un grupo hidroxilo tal como cualquier grupo que contenga hidroxilo, incluyendo cualquier alcohol, diol, poliol y similares, asf como cualquier mon6mero, olig6mero polfmero y similares que tengan al menos un grupo hidroxilo, e y es un numero de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, en realizaciones de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 y al menos un mon6mero cfclico que comprende una lactona.
En las realizaciones, R1 puede ser de las f6rmulas siguientes:
Ejemplos que pueden estar basados en otras fosforilcolinas cuyo fosfolfpido tiene al menos un grupo hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, fosforilcolinas tales como 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC), 2acriloiloxietilfosforilcolina y similares y combinaciones de las mismas.
Se pueden utilizar otras fosforilcolinas, incluyendo fosforilcolinas basadas en mon6meros incluyendo, pero no limitandose a, etilfosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2'(trimetilamonio), etilfosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2'(trimetilamonio), etilfosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'(trietilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(tripropilamonio), etilfosfato 2-(met)acriloiloxietil-2'-(tributilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxipropil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxipentil-2'-(trimetilamonio), etilfosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2'-(trimetilamonio), propilfosfato de 2-(met)acriloiloxietil-3'-(trimetilamonio), propilfosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3'-(trimetilamonio), propilfosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-3'-(trimetilamonio), propilfosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3'-(trimetilamonio), propilfosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-3'-(trimetilamonio), butilfosfato de 2-(met)acriloiloxietil-4'-(trimetilamonio), butilfosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-4'-(trimetilamonio), butilfosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4'-(trimetilamonio), butilfosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-4'-(trimetilamonio), butilfosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4'-(trimetilamonio) y combinaciones de los mismos. Como se usa en la presente memoria, "(met)acrilo" incluye grupos tanto metacrilo comolo acrilo.
Los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden formar por polimerizaci6n del fosfolfpido anterior que tiene al menos un grupo hidroxilo con un mon6mero cfclico, que comprende una lactona. Mon6meros cfclicos adecuados que se pueden utilizar para formar los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen, pero no se limitan a, lactonas tales como carbonato de trimetileno, caprolactona, valerolactona, dioxanonas incluyendo 1,4-dioxan-2-ona y 1,5dioxepan-2-ona, glicolida, lactida y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, por ejemplo con caprolactona y 1,5-dioxepan-2-ona, se pueden usar sus dfmeros cfclicos, que son anillos de lactona de 14 miembros, en vez de los respectivos mon6meros.
Las condiciones para realizar la copolimerizaci6n del fosfolfpido anterior que tiene al menos un grupo hidroxilo con los mon6meros cfclicos descritos anteriormente estan dentro del ambito de los expertos en la materia. Las condiciones en las que se puede hacer reaccionar al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo, con el mon6mero cfclico, pueden variar ampliamente dependiendo del fosfolfpido especffico, empleandose el mon6mero
cfclico especffico y el grado deseado de polimerizaci6n que se tiene que conseguir. La cantidad de fosfolfpido en el copolfmero resultante puede ser de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% en peso del copolfmero, en las realizaciones de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del copolfmero, con el mon6mero cfclico presente en cantidades de aproximadamente 10% a aproximadamente 95% en peso del copolfmero, en las realizaciones de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso del copolfmero.
En las realizaciones, el mon6mero cfclico y el fosfolfpido que tienen al menos un grupo hidroxilo se pueden combinar en presencia de un catalizador tal como octoato estannoso, a veces en una atm6sfera inerte tal como gas nitr6geno.
En las realizaciones, los copolfmeros de la presente descripci6n pueden prepararse a partir de disoluciones de mon6meros preparadas por disoluci6n del mon6mero cfclico en un disolvente adecuado, que en las realizaciones puede incluir al menos un fosfolfpido que tenga al menos un grupo hidroxilo. Disolventes adecuados que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, mezclas de lo anterior y similares. En otras realizaciones, se puede formar una disoluci6n o suspensi6n acuosa del mon6mero cfclico junto con al menos un fosfolfpido que tenga al menos un grupo hidroxilo. En otras realizaciones mas, el mon6mero cfclico se puede combinar con un disolvente organico y la disoluci6n resultante se puede mezclar o emulsionar despues con una disoluci6n acuosa compatible o incompatible que contenga al menos un fosfolfpido que tenga al menos un grupo hidroxilo. Disolventes organicos adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, cloruro de metileno, combinaciones de los mismos y similares.
Ademas de preparar los copolfmeros de la presente descripci6n, tambien se pueden utilizar estos metodos, en las realizaciones, para modificaci6n superficiallvolumetrica de dispositivos impregnando un dispositivo medico con disoluciones monomericas del fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo ylo mon6mero cfclico, por ejemplo por inmersi6n y polimerizaci6n in situ de las disoluciones monomericas para preparar copolfmeros de injerto o una red de interpenetraci6n de los copolfmeros de la presente descripci6n sobre o dentro del dispositivo medico.
Tambien se pueden usar disoluciones con acopladores qufmicos, por ejemplo silanos, vinil siloxanos y similares, no s6lo para injertarse o compenetrarse con la superficie de un dispositivo medico, sino tambien para ligar mediante enlaces covalentes los copolfmeros de la presente descripci6n a la superficie de un dispositivo.
La copolimerizaci6n con otros mon6meros tambien puede iniciarse sometiendo los mon6meros, en las realizaciones que tienen grupos vinilo, con, por ejemplo, al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo, a energfa incluyendo irradiaci6n, tal como radiaci6n de alta energfa incluyendo gamma ylo haz de electrones, luz ultravioleta, deposici6n por ablaci6n por laser pulsado, tratamiento por energfa de plasma, iniciaci6n qufmica, fotoiniciaci6n, iniciaci6n por positrones y similares.
En las realizaciones, el uso de radiaci6n de alta energfa para iniciaci6n puede ser beneficioso ya que no deberfa requerir el uso de un iniciador adicional tal como un iniciador qufmico o catalizador. Por ejemplo, en algunas realizaciones se puede aplicar radiaci6n gamma en dosis bajas de aproximadamente 500 Jlkg (0,05 Mrad) a aproximadamente 5.000 Jlkg (0,5 Mrad), en las realizaciones de aproximadamente 1.000 Jlkg (0,1 Mrad) a aproximadamente 3.000 Jlkg (0,3 Mrad), para iniciar la polimerizaci6n.
Otros metodos para iniciar la polimerizaci6n estan dentro del ambito de los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.290.548, 5.376.400, 5.804.263, 5.885.566 y 6.387.379.
Se puede realizar copolimerizaci6n en presencia de uno o mas iniciadores de la polimerizaci6n, tales como per6xido de benzoflo, 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo), benzoin metil eter, combinaciones de los mismos y similares. Otros iniciadores de la polimerizaci6n que se pueden usar estan dentro del ambito de los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, los descritos en "Polymer Handbook", 3a edici6n, Ed. J. Brandrup y E. H. Immergut, Pub. Wiley-Interscience, Nueva York, 1.989.
En las realizaciones, el fosfolfpido que tiene grupos hidroxilo puede actuar el mismo como iniciador en la formaci6n de un copolfmero de la presente descripci6n. Asf, en tal realizaci6n, el fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo puede actuar como iniciador en una polimerizaci6n de abertura de anillo del mon6mero cfclico y polimerizarse con el mismo formando un copolfmero de la presente descripci6n, sin necesidad de ningun iniciador adicional.
En otras realizaciones, el copolfmero resultante de la presente descripci6n puede tener el fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento en peso del copolfmero, en las realizaciones de aproximadamente 15 a aproximadamente 85 por ciento en peso del copolfmero. Asf, el copolfmero de la presente descripci6n puede tener el mon6mero cfclico en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento en peso del copolfmero, en las realizaciones de aproximadamente 15 a aproximadamente 85 por ciento en peso del copolfmero.
Los copolfmeros de la presente descripci6n tienen muchas propiedades deseables, incluyendo propiedades antimicrobianas, adsorci6n de protefnas y adhesi6n celular reducidas, compatibilidad con sangre y tejido biol6gico y activaci6n reducida de celulas inmunitarias.
En las realizaciones, el fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo y el mon6mero cfclico tambien se puede copolimerizar en presencia de mon6meros adicionales, incluyendo mon6meros vinflicos, polietilenglicol ("PE�"), polipropilenglicol ("PP�"), copolfmeros PE�lPP�, siliconas, combinaciones de los mismos y similares, para obtener copolfmeros con excelente solubilidad, humectabilidad, propiedades termicas, propiedades formadoras de pelfcula y similares.
Por ejemplo, en algunas realizaciones un copolfmero de la presente descripci6n puede incluir un copolfmero aleatorio del fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo, el mon6mero cfclico y un mon6mero o prepolfmero a base de PE� adicional.
Ademas de la formaci6n de copolfmeros con el fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo y el mon6mero cfclico, en algunas realizaciones estos componentes adicionales se pueden combinar con los copolfmeros de la presente descripci6n como una mixtura o mezcla. Asf, en las realizaciones, los materiales que se pueden mezclar con los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen: mon6meros cfclicos, mon6meros vinflicos, PE�, PP�, copolfmeros de PE�lPP�, siliconas y combinaciones de los mismos descritas anteriormente, asf como otros fosfolfpidos, incluyendo fosforilcolinas tales como las descritas anteriormente. En el caso de que los copolfmeros de la presente descripci6n se combinen con estos otros mon6meros ylo fosfolfpidos, tales como fosforilcolinas, para producir mezclas, los copolfmeros de la presente descripci6n pueden actuar como compatibilizadores para mejorar la mezcla ademas.
Los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden utilizar para formar dispositivo medicos, dispositivos para el suministro de farmacos, materiales de embalaje para dispositivos medicos, revestimientos en los mismos y similares. En las realizaciones, los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden combinar con otros materiales polimericos para formar dispositivos medicos, dispositivos para el suministro de farmacos, materiales de embalaje para dispositivos medicos, revestimientos en los mismos y similares. Ejemplos de otros materiales polimericos con los que se pueden combinar los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen, por ejemplo, cualquier combinaci6n de materiales naturales, sinteticos, bioabsorbible ylo no bioabsorbibles. Algunos ejemplos no limitantes de materiales que se pueden combinar con los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen, pero no se limitan a, poli(acido lactico), poli(acido glic6lico), poli(hidroxibutirato), poli(fosfazina), poliesteres, polietilenglicoles, poli(6xidos de etileno), poliacrilamidas, poli(acrilato de hidroxietilmetilo), polivinilpirrolidona, alcoholes polivinflicos, poli(acido acrflico), poliacetato, policaprolactona, polipropileno, poliesteres alifaticos, gliceroles, poli(aminoacidos), copoli(eteresteres), poli(oxalatos de alquileno), poliamidas, poli(iminocarbonatos), polioxaesteres, poliortoesteres, polifosfazenos y copolfmeros, copolfmeros de bloque, homopolfmeros, mezclas y combinaciones de los mismos.
En las realizaciones, materiales adecuados que se pueden combinar con los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen homopolfmeros, copolfmeros ylo mezclas que tienen: acido glic6lico, acido lactico, glicolida, lactida, dioxanona, carbonato de trimetileno, caprolactona y diversas combinaciones de lo anterior. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un copolfmero de glicolida y carbonato de trimetileno se puede combinar con el copolfmero de la presente descripci6n. Metodos para formar estos copolfmeros adicionales estan dentro del ambito de los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, los metodos descritos en la Patente de EE.UU. N� 4.300.565.
Los copolfmeros adecuados de glicolida y carbonato de trimetileno pueden tener glicolida en cantidades de aproximadamente 60% a aproximadamente 75% en peso del copolfmero, en las realizaciones, de aproximadamente 65% a aproximadamente 70% en peso del copolfmero, estando presente el carbonato de trimetileno en cantidades de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso del copolfmero, en las realizaciones de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso del copolfmero.
Otros materiales adecuados que se pueden combinar con los copolfmeros de la presente descripci6n incluyen, en las realizaciones, copolfmeros de glicolida, dioxanona y carbonato de trimetileno. Tales materiales puede incluir, por ejemplo, copolfmeros que tienen glicolida en cantidades de aproximadamente 55% a aproximadamente 65% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 58% a aproximadamente 62% en peso del copolfmero, en algunas realizaciones aproximadamente 60% en peso del copolfmero� dioxanona en cantidades de aproximadamente 10% a aproximadamente 18% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 12% a aproximadamente 16% en peso del copolfmero, en algunas realizaciones aproximadamente 14% en peso del copolfmero� y carbonato de trimetileno en cantidades de aproximadamente 17% a aproximadamente 35% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso del copolfmero, en realizaciones aproximadamente 26% en peso del copolfmero.
En otras realizaciones, un copolfmero de glicolida, lactida, carbonato de trimetileno y ε-caprolactona se puede combinar con los copolfmeros de la presente descripci6n. Tales materiales pueden incluir, por ejemplo, un copolfmero aleatorio que tiene caprolactona en cantidades de aproximadamente 14% a aproximadamente 20% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 16% a aproximadamente 18% en peso del copolfmero, en algunas realizaciones aproximadamente 17% en peso del copolfmero� lactida en cantidades de aproximadamente 4% a aproximadamente 10% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 6% a aproximadamente 8% en peso del copolfmero, en algunas realizaciones aproximadamente 7% en peso del copolfmero� carbonato de trimetileno en cantidades de aproximadamente 4% a aproximadamente 10% en peso del copolfmero, en
realizaciones de aproximadamente 6% a aproximadamente 8% en peso del copolfmero, en realizaciones aproximadamente 7% en peso del copolfmero� y glicolida en cantidades de aproximadamente 60% a aproximadamente 78% en peso del copolfmero, en realizaciones de aproximadamente 66% a aproximadamente 72% en peso del copolfmero, en realizaciones aproximadamente 69% en peso del copolfmero.
Los copolfmeros de la presente descripci6n pueden encontrar muchos usos en la formaci6n de dispositivos medicos, dispositivos para el suministro de farmacos, materiales de embalaje para dispositivos medicos y revestimientos en los mismos. En las realizaciones, se pueden fabricar artfculos quirurgicos a partir de los copolfmeros descritos en la presente memoria. Ejemplos de dispositivos medicos ylo dispositivos quirurgicos incluyen, pero no se limitan a, abrazaderas y otros cierres, grapas, suturas, clavos, tornillos, dispositivos protesicos, ap6sitos para heridas, vendas, dispositivos para el suministro de farmacos, anillos de anastomosis, cuchillas quirurgicas, lentes de contacto, dispositivos anti-adhesi6n, lentes intraoculares, mallas quirurgicas, stents, revestimientos de stents, injertos, cateteres, stentlinjertos, cierres de heridas sin nudos, obturadores, adhesivos, andamios de tejido, grapadoras quirurgicas, refuerzos, bandas gastricas, hardware ortopedico, espaciadores, marcapasos y otros dispositivos implantables. Las fibras se pueden fabricar a partir de los copolfmeros de la presente descripci6n. En las realizaciones, las fibras fabricadas a partir de los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden hacer de punto
o tejer con otras fibras, incluyendo fibras absorbibles o no absorbibles, para formar textiles. Las fibras tambien se pueden fabricar de materiales no tejidos para formar generos, tales como mallas y fieltros.
Los presentes copolfmeros pueden conformarse en artfculos usando cualquier tecnica dentro del ambito de los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, extrusi6n, moldeo ylo fundici6n por disolvente. Los copolfmeros se pueden usar solos o mezclados con otros polfmeros, que pueden ser absorbibles o no absorbibles. Los copolfmeros de la presente descripci6n combinados con otros materiales se pueden referir, en las realizaciones, como composiciones de la presente descripci6n.
Los materiales de embalaje que se pueden conformar con los copolfmeros o las composiciones de la presente descripci6n incluyen embalaje para productos tales como dispositivos medicos, productos farmaceuticos, textiles, bienes de consumo, alimentos y similares.
Los copolfmeros de la presente descripci6n tambien se pueden usar para formar revestimientos para artfculos, incluyendo textiles, dispositivos medicos y materiales para embalaje. En las realizaciones, se puede aplicar un revestimiento formado con un copolfmero o composici6n de la presente descripci6n como una disoluci6n y evaporar el disolvente para dejar los componentes del revestimiento, en las realizaciones, el copolfmero de la presente descripci6n, y opcionalmente otros materiales. Los disolventes adecuados que se pueden utilizar en la formaci6n de la disoluci6n incluyen cualquier disolvente o combinaci6n de disolventes adecuados para la composici6n de revestimiento elegida. Para que sea adecuado, el disolvente debe (1) ser miscible con los componentes del revestimiento incluyendo el copolfmero y (2) no afectar apreciablemente a la integridad de cualquier material usado para conformar el artfculo que se esta revistiendo. Algunos ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, cetonas, eteres, aldehfdos, acetonitrilo, acido acetico, cloruro de metileno, cloroformo y agua. En las realizaciones, se puede usar cloruro de metileno como disolvente.
Los dispositivos medicos y los materiales de embalaje segun la presente descripci6n se pueden esterilizar entonces segun tecnicas dentro del ambito de los expertos en la materia.
Preparar una disoluci6n de revestimiento de la presente descripci6n puede ser un procedimiento relativamente simple y se puede realizar por mezcla, mixtura y similares. En una realizaci6n, en el caso de que se utilicen un copolfmero de la presente descripci6n y cloruro de metileno para formar la disoluci6n de revestimiento, la cantidad deseada de copolfmero se puede poner en un envase, seguido por la adici6n de la cantidad deseada de cloruro de metileno. Los dos ingredientes se pueden mezclar despues cuidadosamente para combinar los ingredientes.
Se puede emplear cualquier tecnica dentro del ambito de los expertos en la materia para aplicar la disoluci6n o suspensi6n de revestimiento a un artfculo. Las tecnicas adecuadas incluyen: inmersi6n, pulverizaci6n, limpieza y barnizado con pincel. El artfculo humedecido con la disoluci6n o suspensi6n de revestimiento se puede hacer pasar con posterioridad por, o mantener en, una estufa de secado durante un periodo de tiempo y a una temperatura suficiente para vaporizar y expulsar el disolvente.
Un dispositivo medico que posee un revestimiento de la presente descripci6n tambien se puede conformar a partir de copolfmeros de la presente descripci6n. En otras realizaciones, se pueden conformar dispositivos medicos de otros materiales absorbibles, materiales no absorbibles y combinaciones de los mismos. Materiales absorbibles adecuados que se pueden utilizar para conformar el dispositivo medico incluyen: carbonato de trimetileno, caprolactona, dioxanona, acido glic6lico, acido lactico, glicolida, lactida, homopolfmeros de los mismos, copolfmeros de los mismos y combinaciones de los mismos. Materiales no absorbibles adecuados que se pueden utilizar para conformar el dispositivo medico incluyen poliolefinas, tales como polietileno, polipropileno, copolfmeros de polietileno y polipropileno, mezclas de polietileno y polipropileno, poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno), polimidas, poliamidas, combinaciones de los mismos y similares.
Textiles que se pueden revestir con revestimientos de copolfmeros de la presente descripci6n incluyen fibras hechas de los copolfmeros de la presente descripci6n, asf como otras fibras naturales, fibras sinteticas, mezclas de fibras naturales, mezclas de fibras sinteticas y mezclas de fibras naturales con fibras sinteticas. Otros materiales adecuados utilizados para formar textiles incluyen: poliesteres, poliamidas, poliolefinas, polfmeros halogenados, poliesterlpolieteres, poliuretanos, homopolfmeros de los mismos, copolfmeros de los mismos y combinaciones de los mismos. Ejemplos especfficos de materiales adecuados incluyen: polietileno, polipropileno, polibutileno, poli(cloruro de vinilo), poli(tereftalato de etileno), nailon 6 y nailon 6,6.
Como se indic6 anteriormente, en las realizaciones se pueden formar composiciones segun la presente descripci6n por combinaci6n de los copolfmeros con otros componentes adicionales. En las realizaciones, se pueden combinar composiciones de revestimiento que contienen copolfmeros de la presente descripci6n con un componente de acido graso, tal como un acido graso o una sal de acido graso o una sal de un ester de acido graso. Los acidos grasos adecuados pueden ser saturados o insaturados y pueden incluir acidos grasos superiores con mas de aproximadamente 12 atomos de carbono. Los acidos grasos saturados adecuados incluyen, por ejemplo, acido estearico, acido palmftico, acido mirfstico y acido laurico.
Los acidos grasos insaturados adecuados incluyen: acido oleico, acido linoleico y acido linolenico. Ademas, se puede usar un ester de acidos grasos, tal como triestearato de sorbitan o aceite de ricino hidrogenado.
Las sales de acido graso adecuadas incluyen las sales de i6n metalico polivalente de C6 y acidos grasos superiores, en particular los que tienen de aproximadamente 12 a aproximadamente 22 atomos de carbono y mezclas de los mismos. Las sales de acido graso incluyendo las sales de calcio, magnesio, bario, aluminio y cinc de los acidos estearico, palmftico y oleico pueden ser utiles en algunas realizaciones de la presente descripci6n. Algunas sales utiles incluyen estearato de calcio de "grado alimentario" comercial que contiene una mezcla de acidos grasos de aproximadamente un tercio de 16 atomos de carbono y dos tercios de 18 atomos de carbono, con pequenas cantidades de los acidos grasos de 14 atomos de carbono y 22 atomos de carbono.
Las sales de esteres de acidos grasos adecuadas que se pueden incluir en las composiciones de la presente descripci6n incluyen: estearoil-lactilato de calcio, magnesio, aluminio, bario o cinc� palmitil-lactilato de calcio, magnesio, aluminio, bario o cinc ylu oleil-lactilato de calcio, magnesio, aluminio, bario o cinc. En las realizaciones, se puede utilizar el estearoil-2-lactilato de calcio (tal como el estearoil-2-lactilato de calcio comercialmente disponible con el nombre comercial VERV de American Ingredientes Co., Kansas City, Mo.). Otras sales de esteres de acidos grasos que se pueden utilizar incluyen estearoil-lactilato de litio, estearoil-lactilato de potasio, estearoil-lactilato de rubidio, estearoil-lactilato de cesio, estearoil-lactilato de francio, palmitil-lactilato de sodio, palmitil-lactilato de litio, palmitil-lactilato de potasio, palmitil-lactilato de rubidio, palmitil-lactilato de cesio, palmitil-lactilato de francio, oleillactilato de sodio, oleil-lactilato de litio, oleil-lactilato de potasio, oleil-lactilato de rubidio, oleil-lactilato de cesio y oleillactilato de francio. Tambien se pueden utilizar combinaciones de lo anterior en las realizaciones.
En las realizaciones, un componente de acido graso como se describi6 anteriormente, incluyendo un estearoillactato de calcio, se puede combinar con un copolfmero de la presente descripci6n o incluir en cualquier disoluci6n de revestimiento utilizada para aplicar un copolfmero de la presente descripci6n a un artfculo medico, embalaje, textil y similares.
En el caso de que se utilice, el componente de acido graso puede estar presente en una cantidad de desde aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 60 por ciento en peso de la composici6n total incluyendo el copolfmero de la presente descripci6n. En las realizaciones, el componente de acido graso puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 55 por ciento en peso de la composici6n total.
En las realizaciones, el copolfmero puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 por ciento en peso de la composici6n y el componente de acido graso, tal como una sal de acido graso o una sal de un ester de acido graso, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 por ciento en peso de la composici6n. En otras realizaciones, el copolfmero puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 55 por ciento en peso de la composici6n y el componente de acido graso puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 por ciento en peso de la composici6n.
En otras realizaciones, los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden combinar con materiales polimericos adicionales, tales como olig6meros ylo polfmeros. Los materiales polimericos adicionales pueden ser bioabsorbibles
o no absorbibles. Los polfmeros bioabsorbibles que se pueden utilizar en las composiciones, incluyendo los copolfmeros de la presente descripci6n, estan dentro del ambito de los expertos en la materia e incluyen los que contienen uniones procedentes de mon6meros incluyendo, por ejemplo, glicolida, lactida, acido glic6lico, acido lactico, caprolactona, carbonato de trimetileno, dioxanonas, dioxepanonas y similares y homopolfmeros, copolfmeros y combinaciones de los mismos. Similarmente, se pueden anadir poliortoesteres, polihidroxibutiratos, politirosinacarbonatos, polihidroxialcanoatos, combinaciones de los mismos y similares. Los materiales polimericos adicionales se pueden mezclar con o unir a (por ejemplo, para crear un copolfmero de bloque) los copolfmeros de la presente descripci6n.
En las realizaciones, los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden combinar con poli(6xidos de alquileno) tales como poli(6xidos de etileno), polietilenglicol, polipropilenglicol, copolfmeros de los mismos y similares, incluyendo los que tienen grupos acrilato tales como acrilato los copolfmeros de acrilato y PE� ylo acrilato y PE�lPP�. Tales combinaciones pueden incluir mezclas o copolfmeros de los copolfmeros de la presente descripci6n con los olig6meros o polfmeros de poli(6xido de alquileno) u otros tensioactivos no t6xicos. La composici6n resultante puede tener asf propiedades antimicrobianas debido a la presencia de los copolfmeros descritos anteriormente. En otras realizaciones, los copolfmeros se pueden combinar con acrilatos de silicona.
Si se desea, ademas de los copolfmeros de la presente descripci6n, las composiciones descritas en la presente memoria pueden contener opcionalmente componentes adicionales, por ejemplo, tintes, agentes antimicrobianos, factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios y similares. La terminologfa "agente antimicrobiano" como se usa en la presente descripci6n incluye: antibi6ticos, antisepticos, desinfectantes y combinaciones de los mismos. En las realizaciones, el agente antimicrobiano puede ser un antiseptico, tal como triclosan o uno de los mon6meros cfclicos descritos anteriormente.
Las clases de antibi6ticos que se pueden combinar con los copolfmeros incluyen tetraciclinas como minociclina� rifamicinas como rifampina� macr6lidos como eritromicina� penicilinas como nafcilina� cefalosporinas como cefazolina� antibi6ticos beta-lactamicos como imipenem y aztreonam� aminoglic6sidos como gentamicina y TOBRAMICYN�� cloranfenicol� sulfonamidas como sulfametoxazol� glicopeptidos como vancomicina� quinolonas como ciprofloxacina� acido fusfdico� trimetoprim� metronidazol� clindamicina� mupirocina� polienos como anfotericina B� azoles como fluconazol e inhibidores de beta-lactama como sulbactam. Otros antimicrobianos que se pueden anadir incluyen, por ejemplo, peptidos ylo protefnas antimicrobianos, farmacos quimioterapeuticos, inhibidores de la telomerasa, otros mon6mero cfclicos incluyendo mon6meros 5-cfclicos, mitoxantona, furanonas, furanonas halogenadas, polfmeros ylo copolfmeros con funciones furanona y similares.
Ejemplos de antisepticos y desinfectantes que se pueden combinar con los copolfmeros incluyen: hexaclorofeno� biguanidas cati6nicas como clorhexidina y ciclohexidina� yodo y yod6foros como povidona-yodo� compuestos fen6licos halo-sustituidos como PCM� (es decir, p-cloro-m-xilenol) y triclosan (es decir, 2,4,4'-tricloro-2'hidroxi-difenil eter)� preparaciones medicas de furano como nitrofurantofna y nitrofurazona� metenamina� aldehfdos como glutaraldehfdo y formaldehfdo� y alcoholes. En algunas realizaciones, al menos uno de los agentes antimicrobianos puede ser un antiseptico, tal como triclosan.
En otras realizaciones, se pueden utilizar farmacos polimericos, es decir, las formas polimericas de tales compuestos, por ejemplo, antibi6ticos polimericos, antisepticos polimericos, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos polimericos (los AINE) y similares. En las realizaciones, se pueden utilizar farmacos polimericos con ester, anhfdrido, nailon o uniones uretano.
Los copolfmeros de la presente descripci6n se pueden combinar con diversos ingredientes opcionales, tales como agentes estabilizantes, espesantes, colores, etc. Los ingredientes opcionales pueden representar hasta aproximadamente 10% del peso total de las composiciones formadas con copolfmeros de la presente descripci6n.
En las realizaciones, un dispositivo medico segun la presente descripci6n puede ser una sutura. Las suturas segun la presente descripci6n pueden ser monofilamento o multifilamento y se pueden fabricar con los copolfmeros de la presente descripci6n o cualquier material convencional, incluyendo materiales tanto bioabsorbibles como no biabsorbibles. Los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, tripa quirurgica, seda, algod6n, poliolefinas tales como: polipropileno, poliamidas, poli(acidos glic6licos), poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno) y copolfmeros de glicolida y lactida y similares.
En las realizaciones, la sutura se puede fabricar a partir de una poliolefina. Las poliolefinas adecuadas incluyen: polietileno, polipropileno, copolfmeros de polietileno y polipropileno y mezclas de polietileno y polipropileno. En algunas realizaciones, se puede utilizar polipropileno para formar la sutura. El polipropileno puede ser polipropileno isotactico o una mezcla de polipropileno isotactico y sindiotactico o atactico.
En otras realizaciones, la sutura se puede fabricar de polfmeros absorbibles sinteticos tales como los fabricados a partir de glicolida, lactida, caprolactona, carbonatos de alquileno (es decir, carbonato de trimetileno, carbonato de tetrametileno y similares), dioxanonas, ortoesteres, hidroxialcanoatos, hidroxibutiratos, tirosinacarbonatos, polimida carbonatos, poliiminocarbonatos tales como poli(bisfenol A-iminocarbonato) y poli(hidroquinona-iminocarbonato) y copolfmeros y combinaciones de los mismos. Una combinaci6n que se puede utilizar incluye poliesteres a base de glicolida y lactida, incluyendo copolfmeros de glicolida y lactida.
Como se indic6 anteriormente, la sutura puede ser monofilamento o multifilamento. En el caso de que la sutura sea un monofilamento, los metodos para producir tales suturas estan dentro del ambito de los expertos en la materia. Tales metodos incluyen conformar un material de sutura, tal como un copolfmero de la presente descripci6n u otro material adecuado, por ejemplo una resina polioleffnica y extrusi6n, estirado y recocido de la resina para conformar el monofilamento.
En el caso de que la sutura se fabrique de multiples filamentos, la sutura se puede fabricar usando cualquier tecnica 8
dentro del ambito de un experto en la materia tal como, por ejemplo, trenzado, tejedurfa o fabricaci6n de generos de punto. Los filamentos tambien se pueden combinar para producir una sutura no tejida. Los propios filamentos se pueden estirar, orientar, arrugar, retorcer, mezclar o afieltrar por aire para formar hilos como partes del proceso de formaci6n de la sutura.
5 En las realizaciones una sutura multifilamento de la presente descripci6n se puede producir por trenzado. El trenzado se puede hacer por cualquier metodo dentro del ambito de los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen construcciones de trenzado para suturas y otros dispositivos medicos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.019.093, 5.059.213, 5.133.738, 5.181.923, 5.226.912, 5.261.886, 5.306.289, 5.318.575, 5.370.031, 5.383.387, 5.662.682, 5.667.528 y 6.203.564. Una vez construida la sutura, se puede esterilizar por cualquier medio dentro del
10 ambito de los expertos en la materia.
En algunos casos se puede construir una trenza tubular o funda alrededor de una estructura de nucleo que se alimenta por el centro de un trenzador. Se describen suturas trenzadas tubulares conocidas, incluyendo las que tienen nucleos, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.187.752, 3.565.077, 4.014.973, 4.043.344 y
4.047.533.
15 En las realizaciones, una sutura segun la presente descripci6n puede ser unida a cualquier aguja quirurgica dentro del ambito de los expertos en la materia para producir una sutura con aguja. Las heridas se pueden suturar haciendo pasar una sutura con aguja por tejido para crear cierre de la herida. La aguja se puede retirar despues de la sutura y atar la sutura. La sutura puede permanecer en el tejido y ayudar a evitar la contaminaci6n e infecci6n de dicho tejido debido a sus propiedades antimicrobianas, fomentando de ese modo la curaci6n de la herida y la minimizaci6n de
20 infecci6n. El revestimiento de la sutura tambien mejora ventajosamente la habilidad del cirujano para pasar la sutura por el tejido y aumenta la facilidad y la seguridad con que ata la sutura.
En el caso de que se aplique un revestimiento, en algunas realizaciones la porci6n de mon6mero cfclico del copolfmero de la presente descripci6n puede actuar como una ligadura para unir el componente de fosfolfpido del copolfmero al dispositivo medico. En las realizaciones, el mon6mero cfclico tal como una lactona puede ligar asf el
25 fosfolfpido a la superficie del dispositivo que, en las realizaciones, se puede proyectar por fuera desde la superficie del dispositivo medico a un entorno biol6gico.
Aunque la descripci6n anterior contiene muchas especificaciones, estas especificaciones no se deberfan interpretar como limitaciones al alcance de la descripci6n en la presente memoria sino simplemente como ejemplificaciones de realizaciones particularmente utiles de la misma.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un metodo que comprende:
    poner en contacto al menos un mon6mero cfclico con un iniciador que comprende al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo� polimerizar al menos un mon6mero cfclico y recuperar el copolfmero resultante� en el que al menos un mon6mero cfclico comprende una lactona.
  2. 2.
    El metodo segun la reivindicaci6n 1, en el que al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en: fosforilcolina-dioles, fosforilcolina-polioles, fosforilcolina-macrodioles y combinaciones de los mismos.
  3. 3.
    El metodo segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo comprende un fosforilcolina-poliol de la f6rmula siguiente:
    en la que R1 es un poliol que tiene al menos un grupo hidroxilo e y es un numero de 1 a 10.
  4. 4.
    El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas poner en contacto al menos un mon6mero cfclico y al menos un fosfolfpido que tiene al menos un grupo hidroxilo con al menos un mon6mero adicional seleccionado del grupo que consiste en: polietilenglicol, polipropilenglicol, copolfmeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, mon6meros vinflicos, siliconas y combinaciones de los mismos.
  5. 5.
    Un copolfmero que comprende: al menos un fosfolfpido que comprende un fosforilcolina-poliol de la f6rmula siguiente:
    en la que R1 es un poliol que tiene al menos un grupo hidroxilo e y es un numero de 1 a 10 y al menos un mon6mero cfclico que comprende una lactona.
  6. 6.
    El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o el copolfmero segun la reivindicaci6n 5, en el que al menos un mon6mero cfclico se selecciona del grupo que consiste en: caprolactona, valerolactona, 1,4dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona y combinaciones de los mismos.
  7. 7.
    El copolfmero segun la reivindicaci6n 5 6 6, en el que el copolfmero tiene el fosfolfpido en una cantidad de 5 por ciento en peso a 95 por ciento en peso del copolfmero y el mon6mero cfclico en una cantidad de 5 por ciento en peso a 95 por ciento en peso del copolfmero.
  8. 8.
    El copolfmero segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende ademas al menos un mon6mero adicional seleccionado del grupo que consiste en: polietilenglicol, polipropilenglicol, copolfmeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, mon6meros vinflicos, siliconas y combinaciones de los mismos.
  9. 9.
    Un dispositivo medico que comprende el copolfmero segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.
  10. 10.
    El dispositivo medico segun la reivindicaci6n 9, en el que el copolfmero comprende un revestimiento sobre al menos una porci6n del dispositivo medico.
  11. 11.
    El dispositivo medico segun la reivindicaci6n 9 6 10, en el que el dispositivo medico se selecciona del grupo que consiste en: suturas, mallas quirurgicas, dispositivos anti-adhesi6n, lentes de contacto, lentes intraoculares, grapas, abrazaderas, refuerzos, bandas gastricas, cateteres, vendas, stents, injertos, stentlinjertos, cierres de heridas sin nudos, obturadores, adhesivos, andamios de tejido, clavos, tornillos, hardware ortopedico, espaciadores y marcapasos.
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