CN1167706C - 含羟基的磷酰胆碱以及制法和含磷酰胆碱的生物材料的制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类含羟基的磷酰胆碱，其制法是将三甲胺倒入装有含羟基的磷杂环戊烷和无水乙腈的容器中密封，在40-90℃温度下反应24-72小时得黄色粘稠粗产物，粗产物提纯得纯品。一类含磷酰胆碱的生物材料的制法是将二异氰酸酯、有机溶剂、1‰～1%有机锡催化剂和生物材料膜加入有氮气保护的反应容器中，在25～100℃下反应1～5小时后，取出膜，用有机溶剂清洗，以除去残留的二异氰酸酯或溶剂。本发明的优点是磷酰胆碱类衍生物具有好的抗凝血性已经得到证实。通过对这类含羟基的磷酰胆碱与二元异氰酸酯的反应，可以将磷酰胆碱结构直接构建在现有的生物材料如聚氨酯的表面得到不凝血性及力学性能兼优的崭新不凝血生物材料。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种不凝血生物材料及其制法，特别是一种含羟基的磷酰胆碱及其制法和含磷酰胆碱的生物材料的制法。
二、背景技术
生物材料尤其是不凝血生物材料因其广阔的应用前景，成为当今材料科学发展的重要方向之一。早在上个世纪60年代就已经发现，生物材料植入体内后，将会引起蛋白质分子等在材料表面的吸附(几秒钟内)，生成蛋白质吸附层，从而进一步诱发血液的凝固以致形成血栓。这就给生物材料及其制品在人体内的应用及发展形成了很大的障碍。因此，对不凝血生物材料的研究已成为当今前国际上最受重视的研究课题之一。
不凝血生物材料(Nonthrombogenic Biomaterials)，也称抗凝血生物材料(Antithrombogenic Biomaterials or Thromboresistant Biomaterials)，是指不会触发血液凝固的生物材料。对材料不凝血性的研究可以追溯到上世纪30年代。但是真正得到重视，还是40年代后由于发展心血管医物(Cardiovascular Devices)的需要。心血管疾病在人类死亡病因的比例中已高达50％，远远超过癌症(21％)而位居榜首，而在心血管疾病的诊断与治疗中，起着极为重要作用的各种心血管医物不仅种类繁多，而且数量庞大，都亟待提高它们的不凝血性(B.D.Ratner.Blood compatibility-a perspective.J.Mater.Sci.Polym.Edn，2000，11(11)：1107-1119)。鉴于不凝血生物材料的重要性，半个多世纪以来，国际上对其R/D是不遗余力的。但是，尽管如此，目前不凝血性较好的生物材料不仅种类寥寥无几，而且不凝血性与实际要求的仍有较大差距。不凝血材料的R/D之所以这么滞后，其主要原因在于血液在材料表面凝固的机制十分复杂，而且又缺乏表征材料真正表面组成与分子结构的有效手段，材料不凝血性与材料表面组成、结构、理化性质之间的关系难以阐明，结果不凝血材料究竟应该具有什么样的表面分子结构的基本理论问题未能得到解决。为了克服这种不足与困难，作者等倡导了不凝血生物材料的分子工程研究并提出“维持正常构象”说作为其表面分子结构设计的理论基础(林思聪.高分子通报，1997，1，1-7；1998，1，1-10)。根据这个学说，在各种可能的表面分子结构中，聚两性离子(Ployzwitterion)应是一类不会触发血液凝固的表面分子结构。因为在热力学上聚两性离子的分子结构与血液接触时，既不易进入血浆蛋白及血细胞高级结构的内部，干扰其生物大分子主链与侧基间的协同作用，又会减少与它们表面正/负离子的相互作用，从而有利于它们天然构象的维持。两性离子结构主要有磺-铵型、磷-铵型及羧-铵型等三类。其中磺-铵型聚两性离子不凝血材料我们已申请了专利。至于磷-铵型聚两性离子不凝血材料，虽然日本的Ishihara等已从模拟细胞膜表面分子结构的角度设计了具有磷酰胆碱结构的烯类单体并证明其聚合物和共聚物都具有相当优异的不凝血性(K.Ishihara，T.Ueda，and N.Nakabayashi.Preparation of phospholipid polymers and their properties as polymer hydrogel membranes.Polym.J，1990，22(5)：355-360；K.Ishihara.Novel polymeric materials for obtaining blood-compatible surface.TRIP，1997，5(12)：401～407；K.Ishihara，Y.Iwasaki.Reduced protein adsorption onnovel phospholpid polymers，J.Biomater.Appl，1998，13：111～127)。但是，其合成路线较长、磷酰胆碱结构的利用率低(大部分被包埋在材料的本体中)，而且更为重要的是，材料本体由于磷酰胆碱的存在而使其力学性能大幅度下降。本专利主要是关于一类新的含羟基的磷酰胆碱系列的结构及其制法，并通过含羟基的磷酰胆碱把磷酰胆碱两性离子结构构建在生物材料的表面，使材料良好的不凝血性与材料本体优异的力学性能得到统一。
三、发明内容
1、发明目的：本发明的目的在于克服已有磷酰胆碱的不足，提出一种含羟基的磷酰胆碱及其制法，利用这种物质可以得到不凝血性及力学性能兼优的崭新不凝血生物材料。
2、技术方案：这类含羟基的磷酯及磷酰胆碱的分子结构如下：
R＝C1-C4烷基n＝4-18合成路线如下：
1. 2-(ω-羟基)烷氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(I)的合成：
2.ω-羟基-2-烷基磷酰胆碱(II)的合成：
式(I)的具体合成过程是：将2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)滴入适量的二醇和三乙胺的四氢呋喃中，在-5--30℃下反应2-10小时，滤去胺盐得粗产物，粗产物经提纯得纯物。
式(II)的具体合成过程是：将稍过量的NR3迅速倒入装有含羟基的磷杂环戊烷和无水乙腈的容器中密封，在40-90℃温度下反应24-72小时得黄色粘稠粗产物，粗产物提纯得纯品。
一种含羟基的磷酰胆碱生物材料的制法，其特征在于将适量的二异氰酸酯、有机溶剂、1‰～1％重量的有机锡催化剂和生物材料膜加入有氮气保护的反应容器中，在25～100℃下反应1～5小时后，取出膜，用有机溶剂清洗，以除去残留的二异氰酸酯或溶剂。将上述处理过的生物材料膜投入含羟基的磷酰胆碱的溶液中，加入有机锡催化，在25～100℃下反应12～48小时后，取出膜洗净即得到表面建构含羟基的磷酰胆碱的生物材料。所述的二异氰酸酯包括HDI、TDI、MDI、氢化TDI和氢化MDI等。所述生物材料膜包括聚氨酯、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯、壳聚糖、丝素蛋白、淀粉、纤维素、胶原等含有活性氢原子的高分子材料。
四、附图说明
附图为含羟基的磷酰胆碱在生物材料表面的建构工艺示意图
五、有益效果：磷酰胆碱类衍生物具有好的抗凝血性已经得到证实。通过对这类含羟基的磷酰胆碱与二元异氰酸酯的反应，可以将磷酰胆碱结构直接构建在现有的生物材料如聚氨酯的表面得到不凝血性及力学性能兼优的崭新不凝血生物材料。
六、具体实施方式
实施例1
2-(4-羟基)丁氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的制备：将一定量的2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)滴入含1mol当量的丁二醇、1mol当量的三乙胺的100-200ml四氢呋喃(THF)中，在-5--30℃下反应2-10小时。滤去胺盐得粗产物，粗产物经提纯得纯物。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的2-(4-羟基)丁氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的分子结构。
4-羟基-2-丁基磷酰胆碱的制备：将稍过量的三甲胺迅速倒入装有一定量2-(4-羟基)丁氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷和无水乙腈的钢筒中密封，在40-90℃下反应24-72h后得黄色粘稠粗产物，粗产物再通过进一步提纯得到纯品。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的4-羟基-2-丁基磷酰胆碱的分子结构。
实施例2
2-(5-羟基)戊氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的制备：将一定量的2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)滴入含1mol当量的戊二醇、1mol当量的三乙胺的100-200ml四氢呋喃(THF)中，在-5--30℃℃下反应2-10小时。滤去胺盐得粗产物，粗产物经提纯得纯物。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的2-(5-羟基)戊氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的分子结构。
5-羟基-2-戊基磷酰胆碱的制备：将稍过量的三甲胺迅速倒入装有一定量2-(5-羟基)戊氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷和无水乙腈的钢筒中密封，在40-90℃下反应24-72h后得黄色粘稠粗产物，粗产物再通过进一步提纯得到纯品。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的5-羟基-2-戊基磷酰胆碱的分子结构。
实施例3
2-(6-羟基)己氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的制备：将一定量的2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)滴入含1mol当量的己二醇、1mol当量的三乙胺的100-200ml四氢呋喃(THF)中，在-5--30℃下反应2-10小时。滤去胺盐得粗产物，粗产物经提纯得纯物。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的2-(6-羟基)己氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的分子结构。
6-羟基-2-己基磷酰胆碱的制备：将稍过量的三甲胺迅速倒入装有一定量2-(6-羟基)己氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷和无水乙腈的钢筒中密封，在40-90℃下反应24-72h后得黄色粘稠粗产物，粗产物再通过进一步提纯得到纯品。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的6-羟基-2-己基磷酰胆碱的分子结构。
实施例4
2-(10-羟基)癸氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的制备：将一定量的2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)滴入含1mol当量的癸二醇、1mol当量的三乙胺的100-200ml四氢呋喃(THF)中，在-5--30℃下反应2-10小时。滤去胺盐得粗产物，粗产物经提纯得纯物。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的2-(10-羟基)癸氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的分子结构。
10-羟基-2-癸基磷酰胆碱的制备：将稍过量的三甲胺迅速倒入装有一定量2-(10-羟基)癸氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷和无水乙腈的钢筒中密封，在40-90℃下反应24-72h后得黄色粘稠粗产物，粗产物再通过进一步提纯得到纯品。
通过元素分析、FT-IR谱及1H NMR谱证明产物具有预定的10-羟基-2-癸基磷酰胆碱的分子结构。
实施例5
4-羟基-2-丁基磷酰胆碱在聚氨酯表面的建构：将2gHDI、20ml甲苯溶剂、0.010g二丁基二月桂酸锡催化剂和聚氨酯膜加入有氮气保护的反应容器中。在50℃下反应3小时后，取出膜，依次放入甲苯及丙酮中清洗三次，以除去残留的二异氰酸酯或甲苯溶剂。
将上述处理过的聚氨酯膜投入4-羟基-2-丁基磷酰胆碱的乙腈溶液中，加入二丁基二月桂酸锡催化，在50℃反应24小时后，取出膜洗净即得到表面建构4-羟基-2-丁基磷酰胆碱的聚氨酯膜。
证明磷酰胆碱结构构建成功是通过XPS能谱对膜片的分析来进行的。
实施例6
5-羟基-2-戊基磷酰胆碱在聚氨酯表面的建构：将2g HDI、20ml甲苯溶剂、0.010g二丁基二月桂酸锡催化剂和聚氨酯膜加入有氮气保护的反应容器中。在50℃下反应3小时后，取出膜，依次放入甲苯及丙酮中清洗三次，以除去残留的二异氰酸酯或甲苯溶剂。
将上述处理过的聚氨酯膜投入5-羟基-2-戊基磷酰胆碱的乙腈溶液中，加入二丁基二月桂酸锡催化，在50℃反应24小时后，取出膜洗净即得到表面建构5-羟基-2-戊基磷酰胆碱的聚氨酯膜。
证明磷酰胆碱结构构建成功是通过XPS能谱对膜片的分析来进行的。注：HDI的英文名为hexamethylene-diisocyanate，中文名为1，6-己二异氰酸酯。
MDl的英文名为4，4-diphenylmethane-diisocyanate，中文名为4，4-苯甲基苯二异氰酸酯。
TDI的英文名为toluene-2，4-diisocyanate，中文名为甲苯-2，4-二异氰酸酯。
Claims (3)
1、一种含羟基的磷酰胆碱，其特征在于该含羟基的磷酰胆碱具有如下分子结构：R＝C1-C4烷基n＝4-18。
2、根据权利要求1所述的含羟基的磷酰胆碱的制法，
其中R＝C1-C4烷基，n＝4-18；
其特征在于将稍过量的NR3迅速倒入装有含式(1)的含羟基的磷杂环戊烷和无水乙腈的容器中密封，在40-90℃温度下反应24-72小时得黄色粘稠粗产物，粗产物提纯得纯品。
3、一类含权利要求1所述的含羟基的磷酰胆碱的生物材料的制法，其特征在于将适量的二异氰酸酯、有机溶剂、1‰～1％重量的有机锡催化剂和生物材料膜加入有氮气保护的反应容器中，在25～100℃下反应1～5小时后，取出膜，用有机溶剂清洗，以除去残留的二异氰酸酯或溶剂；
将上述处理过的生物材料膜投入如权利要求1所述的含羟基的磷酰胆碱的溶液中，加入有机锡催化，在25～100℃下反应12～48小时后，取出膜洗净即得到表面建构含所述的羟基的磷酰胆碱的生物材料；
所述二异氰酸酯选自HDI、TDI、MDI、氢化TDI和氢化MDI；
所述生物材料膜选自聚氨酯、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯、壳聚糖、丝素蛋白、淀粉、纤维素、胶原；
所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮；
其中HDI为1，6-己二异氰酸酯，MDI为4，4-苯甲基苯二异氰酸酯，TDI为甲苯-2，4-二异氰酸酯。
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