ES2367361T3 - Procedimiento para la preparación de ferutinina a partir de plantas del género ferula. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de ferutinina a partir de plantas del género ferula. Download PDF

Info

Publication number
ES2367361T3
ES2367361T3 ES04722572T ES04722572T ES2367361T3 ES 2367361 T3 ES2367361 T3 ES 2367361T3 ES 04722572 T ES04722572 T ES 04722572T ES 04722572 T ES04722572 T ES 04722572T ES 2367361 T3 ES2367361 T3 ES 2367361T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ferula
ferutinin
jaeschkenadiol
extracted
image
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04722572T
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Gabriele Fontana
Aldo Cristoni
Enrico Mercalli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indena SpA
Original Assignee
Indena SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena SpA filed Critical Indena SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2367361T3 publication Critical patent/ES2367361T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de ferutinina (Ia) que comprende las siguientes etapas: a) extracción de ésteres de daucano de Ferula spp; b) hidrólisis básica de ésteres de daucano para dar jaeschkenadiol (II) c) esterificación de jaeschkenadiol (II) con ácido p-pivaloiloxibenzoico (III) para dar p-pivaloilferutinina (IV) d) hidrólisis de p-pivaloilferutinina (IV) para dar ferutinina.

Description

5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a extractos vegetales de Ferula spp y a un procedimiento para aislar ferutinina a partir de dichos extractos.
10 Antecedentes de la invención
Diversas plantas del género Ferula contienen terpenos con actividad estrógena, conocidos también como fitoestrógenos, es decir sustancias que regulan funciones hormonales y son aparentemente una alternativa válida para el uso de hormonas sintéticas en el tratamiento de trastornos y el síndrome premenstruales relacionados con la
15 menopausia y el envejecimiento. Extractos de algunos tipos de Ferula se usaron en tiempos antiguos como anticonceptivos y en el tratamiento de trastornos menopáusicos e impotencia. Recientemente, se han dado a conocer extractos alcohólicos de Ferula asafoetida L. (documento WO 0230438) como fármacos anticancerígenos.
Los compuestos más abundantes en plantas del género Ferula son derivados de jaeschkenadiol (II):
imagen1
en particular ésteres de daucano que tienen la fórmula general (I)
imagen1
Los ésteres de daucano son compuestos conocidos y se dan a conocer por ejemplo en Phytochemistry, vol. 37, n.º 3, páginas 597 -623, 1994. En la fórmula (I) R es un residuo de acilo alifático saturado o insaturado, lineal o 25 ramificado, o un residuo de acilo aromático opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos R son iso-valeroílo, angeloílo, benzoílo, p-hidroxibencilo, veratroílo o cinamoílo.
Los ésteres de daucano de Ferula spp son moduladores de estrógenos similares a los SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos); entre ellos, la ferutinina (Ia) muestra una actividad estrógena marcada, 30 mientras que los otros tienen una actividad bastante leve.
imagen1
En particular, la ferutinina es un agonista del receptor de estrógenos alfa (ERα) y un agonista/ antagonista del receptor de estrógenos beta (ERβ). También se ha demostrado que la ferutinina tiene una unión superior a los receptores de estrógenos que el tamoxifeno.
Existe por tanto la necesidad de obtener extractos enriquecidos con ferutinina u optimizar la extracción de ferutinina en la forma pura a partir de materiales vegetales que contienen sus precursores.
Se conoce un procedimiento que comprende la hidrólisis de un extracto total de ésteres de daucano para dar jaeschkenadiol bruto y la posterior resterificación de jaeschkenadiol con ácido p-hidroxibenzoico adecuadamente protegido, por ejemplo con ácido p-acetoxibenzoico, de la bibliografía (J. Org. Chem. USSR (traducción al inglés);
5 EN; 28; 10; 1992; 1666-1673). No obstante, este procedimiento proporciona rendimientos bastante pobres (aproximadamente el 45%), principalmente debido a reacciones de transesterificación competitivas.
Descripción detallada de la invención
10 Se ha encontrado ahora que el uso de ácido p-pivaloiloxibenzoico como agente de esterificación permite evitar reacciones competitivas responsables de los bajos rendimientos de conversión.
El objeto de la presente invención es por tanto un procedimiento para la preparación de ferutinina (Ia)
imagen1
15 que comprende las siguientes etapas: a) extracción de ésteres de daucano de Ferula spp;
imagen2
para dar p-pivaloilferutinina (IV)
d) hidrólisis de p-pivaloilferutinina (IV) para dar ferutinina.
“Ésteres de daucano” significa compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente; dichos ésteres pueden obtenerse mediante extracción de los rizomas o partes aéreas de Ferula spp, preferiblemente Ferula communis y Ferula hermonis, con métodos convencionales, por ejemplo mediante extracción con alcoholes inferiores. Partiendo de los rizomas de Ferula hermonis que contienen éster benzoico de jaeschkenadiol y ferutinina (no pueden separarse fácilmente mediante cromatografía) en una razón de 1:1, puede aislarse ferutinina pura extrayendo las raíces con metanol, tratando el extracto con KOH al 5% y extrayendo de nuevo el extracto saponificado con hidrocarburos alifáticos, éteres, ésteres o disolventes clorados.
Alternativamente, los ésteres de daucano pueden obtenerse mediante extracción con CO2 supercrítico a temperaturas que oscilan entre 35 y 65ºC, preferiblemente a 45ºC, y presiones que oscilan entre 200 y 260 bar, preferiblemente a 245 bar. En el separador (o en los separadores) la temperatura oscila entre 25 y 45ºC y la presión es de aproximadamente 50 bar. En estas condiciones experimentales no se extraen los materiales pegajosos, que hacen que sea difícil la recuperación de los compuestos deseados. El residuo puede someterse directamente a saponificación según lo que se notifica en los ejemplos.
Se esterifica jaeschkenadiol con ácido p-pivaloiloxibenzoico y se trata, en el mismo disolvente de reacción, con una base, preferiblemente una amina primaria, más preferiblemente etilendiamina, para dar ferutinina pura. Según una realización preferida de la invención, las etapas c) y d) se llevan a cabo convenientemente en secuencia sin la recuperación de p-pivaloilferutinina intermedia.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso cosmético de ferutinina, p-pivaloilferutinina y extractos, de Ferula spp, preferiblemente extractos de Ferula communis y Ferula hermonis tal como se define en las reivindicaciones 8-10.
Cuando se aplican sobre la piel, los extractos de Ferula spp y ferutinina demostraron sorprendentemente que pueden aumentar la biosíntesis de colágeno y ejercer una acción de hidratación, tónica y trófica, proporcionando así firmeza y elasticidad. Además, reducen la secreción de sebo y desempeñan un papel notable en el control del hirsutismo y la virilización facial. Por tanto, las composiciones que contienen extractos de Ferula spp o ferutinina pueden usarse en el campo cosmético o dermatológico para el tratamiento de arrugas superficiales o profundas u otros antiestetismos, así como para el tratamiento de diversas formas de acné y seborrea.
Los extractos de Ferula spp y ferutinina pueden formularse en forma de cremas, geles y lociones en mezcla con excipientes convencionales, por ejemplo los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed., Mack Pub., N.Y., EE.UU., preferiblemente en presencia de lecitina de soja o fosfolípidos, tales como lauroilfosfatidilcolina y miristoilfosfatidilcolina, que pueden incorporarse en emulsiones de agua/aceite y aceite/agua
o en emplastos transdérmicos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 -Aislamiento de jaeschkenadiol a partir de raíces de Ferula hermonis
Se extraen 250 g de raíces de Ferula hermonis finamente molidas (distribución de tamaño de partícula: 2 mm) mediante percolación con MeOH 11. Tras la maceración durante dos días y percolación del disolvente, se repite la operación (4 x 11), para obtener 112,2 g de extracto de metanol (45%). Se monitoriza el agotamiento del fármaco mediante CCF (éter de petróleo/EtOAc 8/2, ferutinina Rf: 0,14).
Se somete a reflujo el extracto de metanol con 513 ml de una disolución de KOH al 10%-metanol. Tras 1 h, el análisis de CCF (éter de petróleo-EtOAc 8/2, ferutinina Rf: 0,14; Rf de jaeschkenadiol: 0,31) muestra que se ha completado la reacción. Tras enfriar, se diluye la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrae con éter de petróleo (4 x 500 ml). Se lavan las fases de éter de petróleo combinadas con salmuera, se secan y se evaporan. Se lava el residuo semicristalino resultante con éter de petróleo frío (temperatura del refrigerador) para obtener 7,5 g de jaeschkenadiol cristalino. Se purifican las aguas madres mediante cromatografía (50 g de gel de sílice, éter de petróleo-EtOAc 95:5), para obtener α-bisabolol (870 mg), una mezcla de α-bisabolol y jaeschkenadiol, y jaeschkenadiol puro (3,4 g tras la cristalización). Se junta la mezcla de jaeschkenadiol y α-bisabolol con el agua madre y se cromatografía (50 g de gel de sílice, éter de petróleo-EtOAc 95:5), para obtener 1,95 g de jaeschkenadiol cristalino (rendimiento global: 12,85 g, 5,1%).
El compuesto tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas y espectroscópicas:
espectro IR (KBr, cm-1): 3339, 2965, 2905, 2875, 1470, 1375, 1047, 968, 858 espectro de masas (C.I.)
M++1 -H2O=221; M++1 -2H2O=203
espectro de 1H-RMN (300 MHZ, CDCl3) δ: H9 5,43 m, H2 3,9 m, H14 1,78 s, H15 1,00s, H12 0,95 d J 4,98, H13 0,91 d J 5,13.
Ejemplo 2 -Aislamiento de jaeschkenadiol a partir de raíces de Ferula communis
Se extraen 250 g de raíces de Ferula communis finamente molidas (distribución de tamaño de partícula: 2 mm) mediante percolación usando MeOH 11. Tras la maceración durante dos días y percolación del disolvente, se repite la operación (4 x 11); se concentran los extractos de metanol hasta un volumen igual al peso de las raíces molidas y se añade el extracto con KOH al 10% (10 ml). Se somete a reflujo la disolución alcalina durante 2 horas, entonces se enfría y se extrae de nuevo tres veces con 200 ml de n-hexano. Se monitoriza el agotamiento del fármaco mediante CCF (éter de petróleo/EtOAc 8/2).
Se lavan las fases de hexano combinadas con salmuera, se secan y se evaporan. Se lava el residuo semicristalino resultante con éter de petróleo frío (temperatura del refrigerador), para obtener 3,5 g de jaeschkenadiol cristalino. Se purifica el agua madre según el ejemplo 1. Rendimiento: 0,8 g de jaeschkenadiol que tiene las mismas propiedades fisicoquímicas que las del ejemplo 1.
Ejemplo 3 -Aislamiento de jaeschkenadiol a partir de partes aéreas de Ferula communis
Se extrae 1 kg de partes aéreas de Ferula communis finamente molidas con dióxido de carbono a 45ºC y 245 bar en un aparato para la extracción con gases supercríticos. En el separador (o en los separadores) la temperatura oscila entre 25 y 45ºC y la presión es de aproximadamente 50 bar. En estas condiciones no se extraen los materiales pegajosos que hacen que sea difícil recuperar los compuestos deseados. Se llave el residuo, que contiene sólo compuestos lipófilos y agua, a metanol y se trata con bases para hidrolizar ésteres de jaeschkenadiol, tal como se notifica en los ejemplos 1 y 2. Tras la purificación, se obtienen 5,1 g de compuesto puro que tiene las mismas características del producto del ejemplo 1.
Ejemplo 4 -Síntesis de ácido p-pivaloiloxibenzoico
Se disuelve el ácido 4-hidroxibenzoico (114,5 g, 829 mmoles) con agitación en piridina (1,15 l), enfriando hasta T<5ºC en un baño con hielo. A la disolución resultante se le añaden 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,3 equivalentes, 248,8 mmoles, 30,4 g) y cloruro de pivaloílo (3 equivalentes, 2,487 mol, 300 g, 293,6 ml). Se deja que se caliente la disolución hasta temperatura ambiente y se deja con agitación durante 2 h, entonces se le añade agua (2,29 l) (reacción exotérmica: enfriar la disolución en un baño con hielo) y se deja con agitación durante 3 h adicionales.
Se vierte la disolución en un embudo separador y se extrae con CH2Cl2 (3 x 750 ml). Se lavan las fases de cloruro de metileno combinadas con H2SO4 2 M (4 x 750 ml) y una disolución de NaCl saturada (1 x 1150 ml), entonces se seca sobre Na2SO4 (60 g).
Se filtra la disolución a través de filtro de papel y se elimina mediante evaporación el disolvente a vacío para obtener un residuo que se tritura con éter de petróleo a 30º-50º (3 x 400 ml), se filtra mediante succión y se seca a vacío en una secadora estática a 45ºC durante 15 h. Se obtienen 130,5 g de producto con las siguientes características espectroscópicas.
Espectro IR (KBr, cm-1): 3680, 2978, 2361, 1753, 1686, 1603, 1427, 1289, 1204, 1163, 1103.
Espectro de masas (C.I.): M++1=223
Espectro de 1H-RMN (300 MHZ, D-DMSO) δ H3=7 8,00 d J=8,48, H4=6 7,23 d J=8,55, CH3 1,34 s.
Ejemplo 5 -Síntesis de ferutinina a partir de jaeschkenadiol
Se disuelve jaeschkenadiol (100 g, 419,5 mmoles) con agitación a temperatura ambiente en CH2Cl2 (600 ml). A la disolución resultante se le añade ácido p-pivaloiloxibenzoico (1,4 equivalentes, 587,3 mmoles, 130,5 g) y DMAP (0,3 equivalentes, 125,9 mmoles, 15,4 g). Se deja la disolución con agitación durante 10 min. hasta completar la disolución de los reactivos, entonces se añade N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1,8 equivalentes, 755,1 mmoles, 155,8 g). Se completa la reacción tras 2 h.
Se concentra la disolución en 2 volúmenes (200 ml) y se diluye con 5 volúmenes de CH3CN (500 ml), después de esto se elimina mediante filtración el precipitado de diciclohexilurea y se lava con 5 volúmenes más de CH3CN (2 x 250 ml). Se vierten las fases orgánicas combinadas en un embudo separador, se extraen con Na2CO3 al 10% p/v (2 x 250 ml) y con una disolución saturada de NaCl (1 x 250 ml), entonces se secan sobre Na2SO4 (100 g). Se elimina mediante filtración el Na2SO4 y se evapora el disolvente a vacío para dar 360 g del compuesto (IV), que tiene las siguientes características espectroscópicas:
5 1H-RMN (300 MHZ, CDCl3): δ 8,09 (d, J=9,0 Hz, H3’-H5’), 7,20 (d, J=8,7 Hz, H2’-H6’), 5,60 (ta, J=4,7 Hz, H9), 5,35 (td, J=10,4-2,9 Hz, H6), 2,58 (dd, J=13,1-10,9 Hz, H7b), 2,34 (dd, J=14,1-2,3 Hz, H7a), 2,07 (m, H10), 2,04 (d, J=2,7 Hz, H5), 1,97 (d, J=9,7 Hz, H2a), 1,89 (m, H11), 1,86 (s, H14), 1,63 (m, H2b), 1,57 (m, H3a), 1,41 (s, C(CH3)3), 1,30 (m, H3b), 1,14 (s, H15), 0,99 (d, J=6,9 Hz, H12), 0,89 (d, J=6,7 Hz, H13).
10 Se disuelve el compuesto (IV) con agitación a temperatura ambiente en 2 l de CH2Cl2. A la disolución resultante se le añade etilendiamina (10 equivalentes, 280 ml). Se completa la reacción tras 3 h. Se enfría la disolución hasta 0ºC, se vierte en un embudo separador, entonces se lava con H2SO4 3 M a 0ºC (2 x 750 ml, reacción exotérmica) y una disolución de NaCl saturada (1 x 500 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 (100 g), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se carga el residuo (230 g) sobre una columna de gel de sílice (2,5 kg) equilibrada con 5,8 l de una
15 mezcla de hexano:AcOEt=9:1 y se eluye con 70 l de la misma mezcla. Se juntan las fracciones que contienen el producto, se elimina mediante evaporación el disolvente a vacío y se seca el producto en una secadora estática a 45ºC durante 24 h.
Se obtienen 139 g (92,4%) de producto que tiene las siguientes características espectroscópicas:
20 Espectro IR (KBr, cm-1): 3410, 1686, 1655, 1608, 1593, 1560, 1279, 1165, 1099, 771.
Espectro de masas (C.I.): M++1 -H2O=341
25 Espectro de 1H-RMN (200 MHZ, CDCl3): δ H3’=7’ 7,94 d J=8, 4’=6’ 6,88 d J=8, H9 5,56 m, H2 5,23 dt J=11, H14 1,80 sa, H15 1,10 s, H13 0,94 d J=6,5, H 12 0,82 d J=6,5.
Ejemplo 6 -Preparación de un extracto de Ferula hermonis
30 Se extrae 1 kg de la planta entera Ferula hermonis tres veces con 5 volúmenes de acetona. Se concentran los extractos de acetona combinados hasta 0,5 partes en comparación con el peso de la biomasa de partida y se diluyen con 2 partes de agua. Se ajusta la disolución acuosa a pH 7,8 con KOH diluido, en presencia de hexano, con fuerte agitación. Se descarta la fase de hexano, se acidifica la acuosa a pH 5 y se extrae de nuevo con n-hexano. Se concentra la fase de hexano que contiene ferutinina hasta sequedad para dar 52 g de extracto que contiene
35 aproximadamente el 35% de ferutinina.
Ejemplo 7 -Formulación que contiene ferutinina para el tratamiento de arrugas superficiales
Se incorpora ferutinina en una crema que tiene la siguiente composición:
40 Ferutinina 0,20 g Carbómero 934 (Carbopol 934 P -Goodrich) 0,60 g Propilenglicol 3,00 g Imidazolinilurea 0,30 g Kathon CG 0,05 g EDTA disódico 0,10 g Esteroles de soja PEG-5 (Generol 122 E5 -Henkel) 2,00 g Octildodecanol (Eutanol G -Henkel) 4,00 g Aceite de germen de trigo 4,00 g Aceite de silicona 350 cps 0,50 g Estearato de glicerilo (Cutine GMS -Henkel) 7,00 g Polisorbato 60 (Tween 60 -ICI) 5,00 g Tocoferol 0,20 g Palmitato de ascorbilo 0,10 g Disolución de NaOH al 10% 2,00 g Perfume (186909 -Dragoco) 0,20 g Agua purificada hasta 100,00 g
Ejemplo 8 -Formulación que contiene un extracto puro de Ferula hermonis con un contenido en ferutinina del 30% y un contenido en éster benzoico de jaeschkenadiol del 20%
Extracto de Ferula hermonis 0,5 g Carbómero 934 (Carbopol 934 P -Goodrich) 0,60 g Propilenglicol 3,00 g Imidazolinilurea 0,30 g Kathon CG 0,05 g EDTA disódico 0,10 g Esteroles de soja PEG-5 (Generol 122 E5 -Henkel) 2,00 g Octildodecanol (Eutanol G -Henkel) 4,00 g Aceite de germen de trigo 4,00 g Aceite de silicona 350 cps 0,50 g Estearato de glicerilo (Cutine GMS -Henkel) 7,00 g Polisorbato 60 (Tween 60 -ICI) 5,00 g Tocoferol 0,20 g Palmitato de ascorbilo 0,10 g Disolución de NaOH al 10% 2,00 g Perfume (186909 -Dragoco) 0,20 g Agua purificada hasta 100,00 g
Ejemplo 9 -Gel que contiene ferutinina
Ferutinina 0,30 g Imidazolinilurea 0,30 g Metilparabeno 0,20 g Hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 HHX -Aqualon) 2,00 g Agua purificada hasta 100 ml
5 Ejemplo 10 -Formulación cosmética que contiene extracto de Ferula spp
Extracto de Ferula hermonis 0,5 g Imidazolinilurea 0,30 g Metilparabeno 0,20 g Hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 HHX -Aqualon) 2,00 g Agua purificada hasta 100 ml
EXPERIMENTACIÓN
10 Eficacia del producto
Se determinó la eficacia de la crema del ejemplo 7 en un estudio doble ciego con 40 voluntarias, de edad que oscilaba entre 39 y 56 años, evaluando los efectos sobre la firmeza y la elasticidad de la piel y sobre la rugometría. El estudio iba precedido de un periodo de acondicionamiento de siete días, en el que el sujeto tuvo que abstenerse
15 del uso de productos hidratantes, cremas solares y maquillajes líquidos y evitar tratamientos bronceadores y una exposición excesiva a los rayos UV.
Se dejó que los sujetos usaran productos de cuidado de los labios y ojos convencionales, polvos faciales y jabones no hidratantes.
20 Se dividieron aleatoriamente los sujetos en dos grupos, uno tratado con una crema placebo y uno tratado con la crema del ejemplo 7. Se aplicaron las cremas en la cara en cantidades normalizadas (0,5 g, es decir 0,5 cm de crema que sale del tubo) dos veces al día, por la mañana y por la noche. Antes y después de cinco semanas de tratamiento se llevaron a cabo las mediciones siguientes.
25 Antes de cada sesión de medición todos los sujetos permanecieron treinta minutos en una cámara climática a 23ºC y el 50% de humedad relativa. Cada sesión comprendía tres mediciones con corneómetro, tres mediciones con cutómetro, y una impresión en silicona de la zona periorbital, sobre las zonas cutáneas indicadas a continuación.
30 Los 40 sujetos completaron el estudio.
Cutometría
El cutómetro es un dispositivo disponible comercialmente (Cutometer SEM 575, Courage & Khazaka, Alemania) para
35 medir las propiedades mecánicas de la piel de una manera no invasiva. En más detalle, se mide la deformación vertical de la superficie de la piel cuando se somete a una presión negativa de 500 mm de Hg a través de una abertura de 2 mm de una sonda. Se mide ópticamente la longitud de penetración de la piel en la sonda con 0,01 mm de precisión. Se conecta la sonda con un ordenador que registra la deformación de la piel a lo largo del tiempo. A partir de la curva resultante, pueden extrapolarse diversas variables para evaluar el comportamiento viscoso,
40 elástico y viscoelástico de la piel.
Se registraron los siguientes parámetros: distensión inmediata (Ue), medida a los 0,1 segundos;
distensión retrasada (Uv);
distensión final (Uf), medida a los 10 segundos; y
retracción inmediata (Ur).
Se llevó a cabo la prueba usando el cutómetro en ambas mejillas.
No se observaron variaciones significativas en el grupo de placebo. La distensión retrasada (Uv) en el grupo tratado disminuyó significativamente (16%, p<0,05) tras 5 semanas de tratamiento. Este parámetro refleja el comportamiento de la dermis y las propiedades viscoelásticas de la piel. Tras 5 semanas, también se observó un cambio significativo (-12%, p<0,05) en Ue, que está influido principalmente por las propiedades mecánicas y de hidratación de la capa córnea. La disminución en Uv y Ue, junto con la estabilidad de Ur, muestra un aumento de la firmeza de la piel.
Corneometría
El aspecto suave y liso de la piel depende principalmente de la presencia de una cantidad adecuada de agua en la capa córnea.
El corneómetro es un dispositivo disponible comercialmente (Corneometer CM 825 Combi 3, Courage & Khazaka, Alemania) que mide los cambios de capacitancia que resultan de los cambios en la hidratación de la piel.
Se llevó a cabo la prueba usando el corneómetro en ambas mejillas.
Tras 5 semanas, se observó un cambio significativo en el grupo tratado, en particular, aumento de la hidratación de la piel en un 17,5%, mientras que en el grupo placebo disminuyó en un 3%.
Rugometría
Se llevaron a cabo impresiones de silicona en sujetos en posición sentada. Se obtuvieron las impresiones (2 x 5 cm) al inicio y después de 5 semanas, usando “material de impresión en silicona Silflo” (disponible de Flexico, R.U.).
Entonces se analizaron las impresiones con el sistema analizador de la imagen de la piel usando el software Quantirides -Monaderm, que distingue el microrrelieve cutáneo de arrugas medianas y arrugas profundas y calcula su número y profundidad; finalmente, se obtiene el valor de la zona de arrugas total.
Tras 5 semanas, se observaron cambios significativos en el grupo tratado. En particular, se observó una disminución del 21,3% (p<0,05) en la zona de arrugas, mientras que en el grupo de placebo la disminución fue del 0,4%.
Se ha observado una disminución estadísticamente significativa principalmente en el número y profundidad de arrugas medianas y profundas.
Conclusión
El estudio permitió concluir que la crema del ejemplo 7 tiene una buena actividad cosmética en el tratamiento de la piel con signos de crono-y fotoenvejecimiento, ya que aumenta la firmeza e hidratación de la piel y disminuye la zona arrugada media, en particular las micro-y macrorrugosidades profundas. La piel parecía visualmente más firme y más lisa.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de ferutinina (Ia)
    imagen1
    que comprende las siguientes etapas: a) extracción de ésteres de daucano de Ferula spp; b) hidrólisis básica de ésteres de daucano para dar jaeschkenadiol (II)
    imagen1
    c) esterificación de jaeschkenadiol (II) con ácido p-pivaloiloxibenzoico (III)
    imagen1
    para dar p-pivaloilferutinina (IV)
    imagen1
    15 d) hidrólisis de p-pivaloilferutinina (IV) para dar ferutinina.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los ésteres de daucano se extraen de Ferula communis.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los ésteres de daucano se extraen de Ferula hermonis. 20
  4. 4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que los ésteres de daucano se extraen con dióxido de carbono supercrítico a temperaturas que oscilan entre 35 y 65ºC y presiones que oscilan entre 200 y 260 bar.
    25 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la temperatura es de 45ºC.
  5. 6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que la separación se lleva a cabo a temperaturas que oscilan entre 25 y 45ºC y presiones que oscilan entre 45 y 55 bar.
  6. 7.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que las etapas c) y d) se llevan a 5 cabo en secuencia sin recuperar el compuesto (IV).
  7. 8. Uso de extractos de Ferula spp para el tratamiento cosmético de las arrugas.
  8. 9.
    Uso de ferutinina para el tratamiento cosmético de las arrugas. 10
  9. 10. Uso de p-pivaloiloxiferutinina para el tratamiento cosmético de las arrugas.
ES04722572T 2003-04-04 2004-03-23 Procedimiento para la preparación de ferutinina a partir de plantas del género ferula. Expired - Lifetime ES2367361T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI03A0661 2003-04-04
IT000661A ITMI20030661A1 (it) 2003-04-04 2003-04-04 Processo per la preparazione della ferutinina da piante del genere ferula

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2367361T3 true ES2367361T3 (es) 2011-11-02

Family

ID=33105046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04722572T Expired - Lifetime ES2367361T3 (es) 2003-04-04 2004-03-23 Procedimiento para la preparación de ferutinina a partir de plantas del género ferula.

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7371886B2 (es)
EP (1) EP1615651B1 (es)
JP (2) JP4648305B2 (es)
KR (2) KR101169893B1 (es)
CN (2) CN100518732C (es)
AT (1) ATE517631T1 (es)
AU (1) AU2004226853B2 (es)
BR (1) BRPI0409166B1 (es)
CA (2) CA2521100C (es)
DK (1) DK1615651T3 (es)
ES (1) ES2367361T3 (es)
HK (1) HK1087618A1 (es)
IL (1) IL171230A (es)
IT (1) ITMI20030661A1 (es)
NO (1) NO333671B1 (es)
PL (1) PL1615651T3 (es)
PT (1) PT1615651E (es)
RU (2) RU2342153C2 (es)
SI (1) SI1615651T1 (es)
WO (1) WO2004087179A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20032286A1 (it) * 2003-11-24 2005-05-25 Indena Spa Composizioni per il trattamento di dermatiti atopiche di stati allergici cutanei e dell'acne
US8536584B2 (en) 2007-11-14 2013-09-17 Cree, Inc. High voltage wire bond free LEDS
US20100260695A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Mary Kay Inc. Combination of plant extracts to improve skin tone
CA2800383C (en) * 2010-05-24 2019-06-25 Indena S.P.A. Tamarind seed polysaccharide for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3153161A1 (en) 2011-05-12 2017-04-12 B.R.A.I.N. Biotechnology Research And Information Network AG Small molecule inhibitors of trpa1
US9913799B2 (en) 2014-07-11 2018-03-13 Mary Kay Inc. Cosmetic compositions and methods of their use
CN105820146A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 辽宁医联新药研究所 一种阿魏内酯及其提取纯化的方法
GB2570508A (en) * 2018-01-30 2019-07-31 Saeed Mohammad Sultan Alaryani Humaid Preparation for treatment of wounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1604225A (en) * 1978-05-15 1981-12-02 Skourides A A Extract of ambelferae for pharmacological use
DE3790958T1 (de) * 1987-05-29 1989-05-24 Inst Chimii Rastitelnych Vesce Arzneimittel mit oestrogener wirkung
RU2090198C1 (ru) * 1991-03-12 1997-09-20 Иван Иванович Уваров Способ получения биологически активных веществ, обладающих противогрибковой активностью
DE4444238A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden
JP4244093B2 (ja) 2000-01-24 2009-03-25 三省製薬株式会社 美白化粧料
ATE369868T1 (de) * 2000-06-27 2007-09-15 Qualilife Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung der weiblichen sexuellen reaktion
US6623768B1 (en) * 2002-04-16 2003-09-23 Yousry M. A. Naguib Pharmaceutically active composition extracted from Ferula hermonis and process of its extraction

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004226853B2 (en) 2009-06-04
KR101169893B1 (ko) 2012-07-31
CA2521100A1 (en) 2004-10-14
KR20060008307A (ko) 2006-01-26
CA2766702C (en) 2015-09-29
CA2521100C (en) 2012-05-01
EP1615651A1 (en) 2006-01-18
NO20054545D0 (no) 2005-10-03
JP4648305B2 (ja) 2011-03-09
KR20110082091A (ko) 2011-07-15
JP2010209099A (ja) 2010-09-24
US8101215B2 (en) 2012-01-24
EP1615651B1 (en) 2011-07-27
CA2766702A1 (en) 2004-10-14
AU2004226853A1 (en) 2004-10-14
US8247005B2 (en) 2012-08-21
US20100255125A1 (en) 2010-10-07
DK1615651T3 (da) 2011-10-24
CN1767841A (zh) 2006-05-03
IL171230A (en) 2014-02-27
US7371886B2 (en) 2008-05-13
WO2004087179A1 (en) 2004-10-14
RU2342153C2 (ru) 2008-12-27
BRPI0409166B1 (pt) 2015-09-01
JP5409505B2 (ja) 2014-02-05
NO20054545L (no) 2005-10-06
US20080248139A1 (en) 2008-10-09
BRPI0409166A (pt) 2006-04-11
RU2005130639A (ru) 2006-04-27
CN100518732C (zh) 2009-07-29
NO333671B1 (no) 2013-08-05
CN101371818A (zh) 2009-02-25
HK1087618A1 (en) 2006-10-20
ITMI20030661A1 (it) 2004-10-05
RU2008122295A (ru) 2009-12-10
RU2469733C2 (ru) 2012-12-20
SI1615651T1 (sl) 2011-11-30
PL1615651T3 (pl) 2011-12-30
PT1615651E (pt) 2011-09-02
ATE517631T1 (de) 2011-08-15
US20060275246A1 (en) 2006-12-07
KR101132526B1 (ko) 2012-04-03
US20120095094A1 (en) 2012-04-19
JP2006522043A (ja) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8247005B2 (en) Process for cosmetic treatment using ferutinine from Ferula genus plants
BR112012029927A2 (pt) compostos de ciclo-hexil carbamatos como ingredientes anticelulite ativos
AU2012208626B2 (en) Monoterpene derivatives of chalcone or dihydrochalcone and their use as depigmenting agents
AU2012208626A1 (en) Monoterpene derivatives of chalcone or dihydrochalcone and their use as depigmenting agents
JP2008525462A (ja) しわの外観を減少させるための方法および組成物
US10925915B2 (en) Use of a Copaifera extract to combat alopecia and seborrhea
JP2006522043A5 (es)
EP2090287A2 (de) Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-propan-1-on und einem oder mehreren Polyolen
JP2007161684A (ja) トリテルペン化合物およびそれを有効成分として含む皮膚外用剤
JP2003306421A (ja) メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びそれを含有してなる皮膚外用剤
NZ613331B2 (en) Monoterpene derivatives of chalcone or dihydrochalcone and their use as depigmenting agents