ES2360481T3

ES2360481T3 - Procedimiento para tratar psoriasis usando un antagonista de il- 17d.

Info

Publication number: ES2360481T3
Application number: ES02760986T
Authority: ES
Inventors: Emma E. Moore; Kevin P. Foley; Karen L. Madden; Yue Yao; Scott R. Presnell
Original assignee: Zymogenetics Inc
Current assignee: Zymogenetics Inc
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2011-06-06
Anticipated expiration: 2022-01-24
Also published as: AU2002326285A1; US20070048318A1; US20070280936A1; CA2435151A1; WO2002102411A2; EP1359938A2; EP2366406A1; DE60239450D1; WO2002102411A3; EP1359938B1; ATE501730T1

Abstract

Uso de un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario que se une a dicho polipéptido.

Description

[0001] La psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más comunes que afecta a del 1 al 2 por ciento de la población mundial. Es un trastorno de la piel inflamatorio crónico caracterizado por pápulas eritematosas claramente delimitadas y placas redondeadas cubiertas por escamas micáceas plateadas. Las lesiones de la piel de psoriasis son variablemente pruríticas. Las áreas traumatizadas frecuentemente desarrollan lesiones de psoriasis. Adicionalmente, otros factores externos pueden agravar la psoriasis que incluyen infecciones, estrés y medicaciones, por ejemplo, litio, beta-bloqueadores y antipalúdicos.

[0002] La variedad más común de psoriasis se llama de tipo placa. Los pacientes con psoriasis de tipo placa tendrán placas estables lentamente crecientes que permanecen básicamente invariables durante largos periodos de tiempo. Las áreas más comunes para que se produzca la psoriasis en placa son los codos, las rodillas, la hendidura interglútea y el cuero cabelludo. La afectación tiende a ser simétrica. La psoriasis inversa afecta a las regiones intertriginosas que incluyen la axila, la ingle, la región submamaria y el ombligo, y también tiende a afectar el cuero cabelludo, las palmas y las plantas. Las lesiones individuales son placas claramente delimitadas, pero pueden estar húmedas debido a su localización. La psoriasis de tipo placa se desarrolla generalmente lentamente y sigue un curso indolente. Raramente remite espontáneamente.

[0003] La psoriasis eruptiva (psoriasis en gotas) es la más común en niños y adultos jóvenes. Se desarrolla agudamente en individuos sin psoriasis o en aquellos con psoriasis en placa crónica. Los pacientes presentan muchas pápulas eritematosas pequeñas de descamación, frecuentemente después de infección del tracto respiratorio superior por estreptococos beta-hemolíticos. Los pacientes con psoriasis también pueden desarrollar lesiones pustulosas. Estas pueden estar localizadas en las palmas y las plantas o pueden ser generalizadas y estar asociadas a fiebre, malestar, diarrea y artralgias.

[0004] Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con psoriasis tienen afectación de las uñas de las manos, apareciendo como lesiones punteadas, engrosamiento de las uñas o hiperqueratosis subungueal. Aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los pacientes con psoriasis tienen asociadas dolencias de las articulaciones, y estas se encuentran casi siempre en pacientes con afectación de las uñas de las manos. Aunque algunos tienen la presencia coincidente de artritis reumatoide clásica, muchos pueden tener enfermedad de las articulaciones (artritis psoriásica) que se clasifica en uno de cinco tipos asociados a psoriasis: (1) enfermedad limitada a una única o a algunas articulaciones pequeñas (70 por ciento de los casos); (2) una enfermedad similar a artritis reumatoide seronegativa; (3) afectación de las articulaciones interfalángicas distales; (4) artritis destructiva grave con el desarrollo de “artritis mutilante”; y (5) enfermedad limitada a la columna vertebral.

[0005] Existen varios tratamientos para la psoriasis, pero no producen una remisión satisfactoria de la enfermedad. Por tanto, existe la necesidad de descubrir nuevas terapias que traten más eficazmente la enfermedad.

[0006] La presente invención satisface esta necesidad proporcionando el uso de un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis en el que dicho antagonista es:

un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario que se une a dicho polipéptido;

un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 13, 14, 15 y 16 o una subsecuencia de las

mismas; o

un nucleótido antisentido que se une a ARNm que codifica dicho polipéptido.

[0007] La presente invención también proporciona un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para uso en el tratamiento de psoriasis en el que dicho antagonista es:

mismas; o

un nucleótido antisentido que se une a ARNm que codifica dicho polipéptido.

[0008] Un antagonista preferido para IL-17D es la proteína 5 que atraviesa la membrana (MSP-5), SEQ ID NO: 12 y 13, estando la porción extracelular madura del polipéptido comprendida por SEQ ID NO: 14. Una realización preferida es una SEQ ID NO: 15 de receptor soluble correspondiente a los residuos de aminoácidos 879898 de SEQ ID NO: 13, o la SEQ ID NO: 16 de receptor soluble correspondiente a los residuos de aminoácidos 856875 de SEQ ID NO: 13.

[0009] Se define IL-17D y los procedimientos para producirlo y los anticuerpos para IL-17D están contenidos en el documento WO 00/15798 presentado el 17 de septiembre de 1999 y la solicitud de patente de EE.UU. nº 09/397.846 presentada el 17 de septiembre de 1999. El polinucleótido y polipéptido de IL-17D humana están representados por SEQ ID NO: 1 - 8, e IL-17D de ratón por SEQ ID NO: 9 - 11. Las secuencias de MSP-5 son SEQ ID NO: 12 - 14, descritas en el documento WO99/46380, y SEQ ID NO: 15 y 16 son dominios extracelulares. Otro inhibidor sería un anticuerpo antiidiotípico para MSP-5 que también se une a 1L-17D. La presente solicitud proporciona un procedimiento para regular por defecto IL-17D que comprende administrar un polipéptido de MSP-5 que se une a IL-17D a un individuo.

[0010] Los pesos moleculares y las longitudes de polímeros determinados por procedimientos analíticos imprecisos (por ejemplo, electroforesis en gel) se entenderán que son valores aproximados. Cuando un valor tal se expresa como “aproximadamente” X, el valor establecido de X se entenderá que es exacto a ±10%.

[0011] Como se usa en este documento, el término “anticuerpos” incluye anticuerpos policlonales, anticuerpos policlonales purificados por afinidad, anticuerpos monoclonales y fragmentos de unión a antígeno tales como los fragmentos proteolíticos F(ab')2 y Fab. También están incluidas anticuerpos intactos genéticamente manipulados o fragmentos tales como anticuerpos quiméricos, fragmentos Fv, anticuerpos monocatenarios y similares, además de péptidos y polipéptidos de unión a antígeno sintéticos. Los anticuerpos no humanos pueden humanizarse injertando CDR no humanas sobre regiones estructurales y constantes humanas, o incorporando todos los dominios variables no humanos (opcionalmente “encubriéndolos” con una superficie similar a humana mediante sustitución de residuos expuestos, siendo el resultado un anticuerpo “chapado”). En algunos casos, los anticuerpos humanizados pueden retener residuos no humanos dentro de dominios estructurales de región variable humanos para potenciar características de unión apropiadas. Mediante la humanización de anticuerpos puede aumentarse la semivida biológica, y se reducen las posibilidades de reacciones inmunitarias adversas tras la administración a seres humanos. La afinidad de unión de un anticuerpo puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia, por ejemplo, por análisis de Scatchard. Puede utilizarse una variedad de ensayos conocidos para aquellos expertos en la materia para detectar anticuerpos que se unen a proteína o péptido. Ensayos a modo de ejemplo se describen en detalle en Antibody: A Laboratory Manual, Harlow y Lane (Eds.) (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988). Ejemplos representativos de tales ensayos incluyen: inmunoelectroforesis simultánea, radioinmunoensayo, radioinmunoprecipitación, enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA), ensayo de transferencia puntual o transferencia Western, ensayo de inhibición o de competición, y ensayo de tipo sándwich.

Uso de antagonista para IL-17D para tratar psoriasis

[0012] Como se indica en la discusión anterior y los ejemplos más adelante, la IL-17D participa en la patología de la psoriasis. La presente invención se refiere en particular al uso como se define en las reivindicaciones para tratar psoriasis usando antagonistas para IL-17D. Los antagonistas para IL-17D pueden ser un receptor soluble tal como SEQ ID NO: 15 y 16 que se une a IL-17D, o anticuerpos, anticuerpos monocatenarios o fragmentos de anticuerpos que se unen a IL-17D.

Administración de antagonistas para IL-17D

[0013] Las cantidades de antagonistas para IL-17D necesarias para la terapia eficaz dependerán de muchos factores diferentes que incluyen medios de administración, sitio diana, estado fisiológico del paciente y otras medicaciones administradas. Por tanto, las dosificaciones de tratamiento deberán valorarse para optimizar la seguridad y la eficacia. Normalmente, dosificaciones usadas in vitro pueden proporcionar una orientación útil en las cantidades útiles para administración in vivo de estos reactivos. Las pruebas en animales de dosis eficaces para el tratamiento de trastornos particulares proporcionará más indicación predictiva de la dosificación humana. Los procedimientos para administración incluyen administración por vía oral, intravenosa, peritoneal, intramuscular, transdérmica o en el pulmón o la tráquea en forma de spray por medio de un nebulizador o atomizador. Vehículos farmacéuticamente aceptables incluirán agua, solución salina, tampones, por mencionar sólo algunos. Generalmente se esperarían intervalos de dosificación de 1 µg a 1000 µg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosificación de MSP-5 o un anticuerpo que se une a IL-17D sería aproximadamente 25 mg administrados dos veces a la semana. Para administración subcutánea o intravenosa del antagonista para IL-17D, el anticuerpo o MSP-5 puede estar en solución salina tamponada con fosfato. En enfermedades de la piel tales como psoriasis, el antagonista para IL-17D también puede administrarse mediante una pomada o parche transdérmico. Las dosis pueden ser mayores o menores como pueden determinarse por un doctor en medicina con experiencia en la materia. Para una completa discusión de formulaciones de fármacos e intervalos de dosificación véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., (Mack Publishing Co., Easton, Penn., 1996), y Goodman y Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 9ª ed. (Pergamon Press 1996).

[0014] La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

Hibridación in situ de IL-17D

[0015] Distribución espacial de IL-17D Se estudiaron ARNm en tejidos de piel normales y enfermos usando análisis de hibridación in situ. En la muestra de piel analizada, sólo las muestras con psoriasis tienen señal de queratinocitos. Los resultados de hibridación indicaron que la IL-17D se expresó altamente en la piel de pacientes con psoriasis, y a un menor grado en la piel de pacientes con liquen plano.

Ejemplo 2

MSP-5 se une a IL-17D

[0016] Se usaron dos ensayos para determinar que la MSP-5 se une a IL-17D. El primero fue una técnica de trampa de secreción que reveló que la MSP-5 se expresó de la línea celular de queratinocitos humanos, HaCAT se unió a IL-17Dβ-9. Esto se confirmó transfectando células BHK con el ADNc de MSP-5 y mostrando que estas células transfectadas se unieron a IL-17Dβ-9 yodado.

LISTA DE SECUENCIAS

[0017]

<110> Foley, Kevin Moore, Emma E. Madden, Karen L. Yao, Yue Presnell, Scott R.

<120> Procedimiento para tratar psoriasis

<130> 01-03PC

<150> 60/264.219

<151> 25/01/2001

<160> 16

<170> FastSEQ for Windows versión 3.0

<210> 1

<211> 1819

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<220>

<221> CDS

<222> (71) ... (676)

<400> 1

imagen1

<210> 2

<211> 202

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

<400> 2

<210> 3

<211> 187

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

imagen1

<400> 3

imagen1

<210> 4

<211> 186 10 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4 <210> 5

imagen1

<211> 185

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

<400> 5

<210> 6

<211> 2361

<212>: ADN 5 <213> Homo sapiens

<220>

<221> CDS

<222> (572)...(1202)

<400> 6

<210> 7

<211> 209

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

<400> 7

<210> 8

<211> 187

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

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imagen2

imagen1

<400> 8

imagen1

<210> 9

<211> 1221

<212> ADN

<213> Mus musculis

<220> 5 <221> CDS

<222> (79)...(693)

<400> 9 <210> 10

imagen1

<211> 205

<212>: PRT 5 <213> Mus musculis

<400> 10

<210> 11

<211> 183

<212>: PRT 5 <213> Mus musculis

<400> 11

<210> 12

<211> 3016

<212>: ADN 5 <213> Homo sapiens

<220>

<221> CDS

<222> (12)...(2864)

<400> 12

<210> 13

<211> 950

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

<400> 13

<210> 14

<211> 929

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

<400> 14

<210> 15

<211> 19

<212>: PRT 5 <213> Homo sapiens

imagen1

imagen2

imagen1

<400> 15

imagen1

<210> 16

<211> 20 10 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

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Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso de un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario que se une a dicho polipéptido.
2.

Uso de un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 13, 14, 15 y 16 o una subsecuencia de las mismas.
3.

Uso de un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un nucleótido antisentido que se une a ARNm que codifica dicho polipéptido.
4.

Un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para uso en el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario que se une a dicho polipéptido.
5.

Un antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para uso en el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 13, 14, 15 y 16 o una subsecuencia de las mismas.
6.

Antagonista para un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 para uso en el tratamiento de psoriasis, en el que dicho antagonista es un nucleótido antisentido que se une a ARNm que codifica dicho polipéptido.