ES2358047T3 - Óxidos de 1,2,4-triazina tricíclicos y composiciones de los mismos para uso terapéutico en tratamientos del cáncer. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde n = 0 ó 1; y Fórmula I cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona inde- pendientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo; en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 2 SO2R 3 , C3-C7-alquilamino cíclico, imida- zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidi- nilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R3, NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , y C(O)NR 3 SO2R 3 ; o A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcional- mente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustitu- yentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 3 SO2R 3 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 y C(O)NR 3 SO2R 3 ; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccio- nan cada uno independientemente de O, N o S; en donde cada R 3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmen- te sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - )R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 ,C(O)NR 4 SO2R 4 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 4 , halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - ) R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 y C(O)NR 4 SO2R 4 ; en donde cada R 4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH; o en donde W y A representan juntos H o halo; Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 5 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2 OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R 5 , NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 , C(O)NR 5 SO2R 5 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 5 , halo, R 6 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R, NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 y C(O)NR 5 SO2R 5 , en donde cada R 5 se seleccio- na independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independiente- mente de: halo, R 6 , OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2R 6 , C(O)NR 6 SO2R 6 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 6 , halo, OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)H, NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)H, S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NH2, SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R 6 , CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 6 y C(O)NR 6 SO2R 6 , en donde cada R 6 se seleccio- na independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, NR 7 , CONH, CONR 7 , NHCO, NR 7 CO, en donde cada R 7 se selecciona independiente- mente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcional- mente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 , C(O)NR 8 SO2R 8 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, pipe- razinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidini- lo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 8 , halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 y C(O)NR 8 SO2R 8 ; en donde cada R 8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opc

Description

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a nuevos 1,2,4-triazina-1-óxidos tricíclicos y nuevos 5 1,2,4-triazina-1,4-dióxidos tricíclicos y compuestos análogos afines, a su preparación, y a su utilización como fármacos selectivos de hipoxia y radiosensibilizadores para terapia del cáncer, sea solos o en combinación con radiación y/u otros fármacos anticáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las células hipóxicas en los tumores son resistentes a la radiación ionizante, y son 10 una causa principal del fallo del tratamiento en la terapia de radiación (Movsas et al., Cancer 2000, 89, 218; Rudat et al., Radiother. Oncol. 2000, 56, 31). Se considera también que las células hipóxicas ponen en peligro la respuesta de los tumores sólidos a la quimioterapia citotóxica (Brown y Giaccia, Cancer Res. 1998, 58, 1408). El 1,2,4-benzotriazina-di-N-óxido tirapazamina (TPZ) es selectivamente tóxico para las células hipóxicas debido a su activación metabólica para dar una especie citotóxica por reducción monoelectrónica (Baker et al., Cancer Res. 1988, 48, 5947; Laderoute et al., Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 1487; Brown, Br. J. Cancer 1993, 67, 1167). Como se muestra más adelante, el producto inicial de la reducción monoelectrónica TPZ• es reoxidado para dar el compuesto de partida por el dioxígeno, previniendo con ello la citotoxicidad en las células suficientemente oxigenadas: 20

1e-reductasa

TPZ es por consiguiente de interés para la destrucción de las células hipóxicas en los tumores, mejorando con ello la respuesta global durante la terapia de radiación. TPZ tiene también potencial para combinación con la quimioterapia citotóxica estándar (Dorie y Brown, Cancer Res. 1993, 53, 4633; Langmuir et al., Cancer Res. 1994, 54, 2845; Dorie y Brown, 25 Cancer Chemother. Pharmacol. 1997, 39, 361), con (al menos) dos mecanismos de sinergia terapéutica. El primer mecanismo es la destrucción de las células hipóxicas resistentes (análogo al mecanismo de interacción con la radioterapia), y el segundo es la interferencia con la reparación del deterioro del DNA inducido por la quimioterapia en las células hipóxicas, como se ha demostrado para el cisplatino (Kovacs et al., Br. J. Cancer 1999, 80, 1245; 30 Peters et al., Cancer Res. 2001, 61, 5425).

TPZ ha demostrado ya actividad antitumoral importante en pruebas clínicas con humanos en fase inicial en combinación con radiación ionizante y/o quimioterapia con cisplatino (para revisión, véase Denny y Wilson, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 2889), y se

encuentra en curso una prueba multicentro en fase III de TPZ en combinación con cisplatino y radiación para tratamiento de tumores de cabeza y cuello (Rischin et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 79-87). Si bien TPZ exhibe indicaciones prometedoras de actividad clínica, el mismo presenta también una toxicidad considerable, tal como neutropenia, trombocitopenia, náusea, vómitos, diarrea y calambres musculares. Estas limitaciones por toxicidad impiden 5 la administración de dosis que son lo bastante altas o lo suficientemente altas para aprovechar plenamente la hipoxia durante el tratamiento del cáncer. Aunque los mecanismos de toxicidad de TPZ para los tejidos normales no están bien comprendidos, se considera que la toxicidad se debe al menos en parte a la existencia de ciclos rédox (Elwell et al., Biochem. Pharmacol. 1997, 54, 249; Wouters et al., Cancer Res. 2001, 61, 145), y se considera por 10 tanto que es distinta del mecanismo de destrucción de las células hipóxicas.

Se han publicado únicamente estudios limitados de estructura-actividad sobre análogos de TPZ. Kelson et al (Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592) describieron compuestos de tipo A, donde X era H o un grupo sustractor de electrones, n era 2 ó 3, y R era Me o Et. La principal conclusión de este documento fue que los compuestos con cadenas 15 laterales dialquilaminoalquilo exhibían selectividad hipóxica reducida in vitro y actividad comparable pero no superior a TPZ in vivo. No existía relación clara alguna entre la capacidad de sustracción de electrones del sustituyente 7 en el anillo benzo y la actividad biológica. Hay y Denny (Tet. Lett. 2002, 43, 9569-9571) y Kelson et al (Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592) describieron compuestos de tipo B, donde X es H o hidroxialquilo, 20 n es 2 ó 3, y R es OH u OMe, pero no describieron actividad biológica alguna. Finalmente, Hay et al. (J. Med. Chem. 2003, 46, 169-182) demostraron, para compuestos de tipo C, donde X es NEt2, NMe2, OMe, Me, Cl, F, CF3, MeSO2, nBuSO2, y NO2, que la citotoxicidad en condiciones suficientemente oxigenadas en las células SCCVII in vitro estaba correlacionada con el potencial de reducción monoelectrónica [E(1)], pero no había una relación clara 25 entre la citotoxicidad hipóxica in vitro y E(1). Adicionalmente, no había relación clara alguna entre la selectividad a la hipoxia y E(1), y ninguno de los compuestos presentados mejoraba la actividad in vitro comparado con TPZ.

En una proporción elevada, los esfuerzos anteriores para identificar análogos de TPZ 30 con actividad terapéutica mejorada se han conc. en compuestos con potenciales de reducción mayores, con la esperanza de que dichos compuestos sean activados metabólicamente con mayor rapidez que TPZ en condiciones hipóxicas y tengan por tanto actividad mejorada contra las células hipóxicas en los tumores.

En la presente invención, los inventores han encontrado inesperadamente que ciertos compuestos tricíclicos de triazina de la invención tienen actividad contra las células tumorales hipóxicas in vivo a pesar de tener menores potenciales de reducción que los compuestos correspondientes de la bibliografía (Kelson et al., Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592). 5

Es un objeto de la presente invención proporcionar una gama de nuevos 1,2,4-triazina-1-óxidos tricíclicos y nuevos 1,2,4-triazina-1,4-dióxidos tricíclicos y sus análogos afines, y proporcionan

r su uso como potenciadores de la citotoxicidad de fármacos anticáncer y como radiosensibilizadores y como citotoxinas selectivas de hipoxia para terapia del cáncer en combinación 10 con radiación y con otros agentes anticáncer, o para proporcionar al menos al público una elección útil.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: 15

Fórmula I

en donde

n = 0 ó 1; y

cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona independientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, 25 imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo;

en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico;

en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y

A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo 30 opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3,

NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, C(O)NR2SO2R3, C3-C7-alquilamino cíclico, imida-zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, 10 CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, y C(O)NR3SO2R3; o

A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, 15 NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, C(O)NR3SO2R3, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, 25 C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3 y C(O)NR3SO2R3; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccionan cada uno independientemente de O, N o S;

en donde cada R3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más 30 sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-)R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4, 35 C(O)NR4SO2R4, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4, halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-) R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4 y C(O)NR4SO2R4; en donde 5 cada R4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH;

o en donde W y A representan juntos H o halo;

Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; 10

en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R5, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2 OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R5, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, 15 C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R5, halo, R5, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, 20 OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R5, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, (R5)3SiO, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5 y C(O)NR5SO2R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un 25 grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, R6, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NHR6, OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, 30 CO2H, CO2R, CHO, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)NR6R6, C(O)NHSO2R6, C(O)NR6SO2R6, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R6, halo, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NH2, OC(O)NHR6, 35 OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)H, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NH2, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)H, S(O)R6, SO2R6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, CO2H, CO2R6, CHO, C(O)R6,

C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)NR6R6, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R6 y C(O)NR6SO2R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y

en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, 5 NH, NR7, CONH, CONR7, NHCO, NR7CO, en donde cada R7 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, 10 NO2, NH2, NHR8, NR8R8, N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de 15 los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R8, halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR8, NR8R8, N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, 20 CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8 y C(O)NR8SO2R8; en donde cada R8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR9, 25 OC(O)R9, OC(O)NH2, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, C(O)NR9SO2R9, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, halo, OH, OR9, OC(O)R9, OC(O)NH2, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, 35 SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, y C(O)NR9SO2R9;

en donde cada R9 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH.

Preferiblemente, cada X en el anillo benzo es H.

Preferiblemente, Z representa un sistema de anillos saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido condensado al anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; 5 en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, C1-6 alquilo, OH, OC1-C6alquilo, OC(O)C1-C6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-C6alquilo, OC(O)N(C1-C6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(O C1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, N+(-O-)(C1-C6alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)C(O)C1-C6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N (C1-10 C6alquilo)2, NC1-C6 alquilC(O)NHC1-C6alquilo, SH, SC1-C6alquilo, S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2C1-C6alquilo, SO2NH2, SO2NHC1-C6alquilo, SO2N(C1-C6alquilo)2, (C1-C6)3SiO, CF3, CN, CO2H, CO2C1-C6alquilo, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2C1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)SO2(C1-C6alquilo), C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los sustituyentes están sustituidos opcionalmente con uno o más halo, C1-C6 alquilo, OH, OC1-C6 alquilo, y en donde el sistema de anillos opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, N(C1-C6 alquilo), CONH, CON (C1-C6 alquilo), NHCO, N(C1-C6 alquil)CO, en donde cada C1-C6 alquilo está sustituido opcionalmente con 20 uno o más halo, C1-C6alquilo, OH, OC1-C6alquilo, OP(O)(OH)2, OP(O)(O C1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, SH, S(C1-C6alquilo), S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2 C1-C6alquilo, SO2NH2, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo.

Preferiblemente, Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de C1-6 alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más OH; NH y N(C1-C6 alquilo)2, y en donde el anillo incluye 30 opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6 alquilo).

Más preferiblemente, Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con CH3, CH2OH, N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo incluye opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6 alquilo).

Preferiblemente, Z representa un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente 35 con CH3, CH2OH, N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros se selecciona de los siguientes:

5 Preferiblemente, Z representa un anillo carbonado insustituido de 5 miembros.

y

Preferiblemente W representa -NH, o -CH2.

Preferiblemente A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OC1-6alquilo, 10 OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-6alquilo)2,, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alquilo, NR2C(O)C1-6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, N(C1-6alquilo)C(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo)2, CONHSO2H, C(O)NHSO2C1-6alquilo, 15 C(O)NC1-6alquilSO2C1-6 alquilo, C3-7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, OH, OC1-6alquilo, OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, 20 OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-8alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-8alquilo, NC1-6alquilC(O)C1-6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, NC1-6alquilC(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo), CONHSO2H, C(O)NHSO2(C1-6alquilo), y C(O)NC1-6 alquilSO2C1-6 alquilo. 25

Preferiblemente A representa un grupo -C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C1-C6alquilOH, -N(C1-C6alquilo)2, -N(C1-C6alquil)OC1-C6alquilo, -C1-C6alquilN(C1-C6alquilo)2, -C1-C6alquilN(C1-C6alquil)C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilNazetidina, -C1-C6alquilOP(O)(OH)2, -C1-C6alquilNpirrolidina, -C1-C6alquilNpiperidina, -C1-C6alquilN(2,6-(diC1-C6alquil)piperidina), -C1-C6alquilNmorfolina, -C1-30 C6alquilazepano, -C1-C6alquilNoxazepina, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquilN(C1-C6alquilo)2, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquil(NCO2C1-C6alquil)C1-C6alquilo, en donde los uno o más sustituyen-

tes se seleccionan cada uno independientemente de OH, C1-C6 alquilo, o C1-C6 alquilo o CN.

Preferiblemente W y A representan juntos H, halo, H, halo, NH2, NHCH2CH3, -CH2CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2OH, -NH(CH2)2N(Me)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2NEt2, -NHCH2CH2NPr2, -CHCH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CH2N-5 (Me)CH2CH2CH2OMe, -NHCH2CH2Nazetidina-3-OMe, -CH2CH2CH2OP(O)(OH)2, -CH2CH2CH2Npirrolidina, -NHCH2CH2Npiperidina, -NHCH2CH2N-(2,6-diMepiperidina), -CH2CH2CH2Nazetidina3-OMe, -NHCH2CH2CH2Npiperidina-3-OMe, -NHCH2CH2Npiperidina-4-OMe, -CH2CH2CH2Npiperidina, -NHCH2CH2Nmorfolina, -NHCH2CH2Nazepano, -NHCH2CH2Noxazepina, -NHCH2CH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, -10 NHCH2CH2CH2NazetidinaOMe -NHCH2CH2CH2N(pirrolidina-3-CN), -NHCH2CH2CH2N-piperidina-4-OMe, -NHCH2CH2CH2Nmorfolina, -NHCH2CH2CH2CH2Nmorfolina, -CH2CH2CH2OC(O)CH2CH2CHN(Me)2, y -CH2CH2CH2OC(O)CH(NHCO2tBu)CH2Me2. Preferiblemente, W y A representan juntos halo, -NHCH2CH2CH2N morfolina, NHCH2CH2N(Me)2 o -CH2CH2CH2NMe2. 15

Preferiblemente, el compuesto se selecciona de uno o más de los siguientes: 8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido;

3-Cloro-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina;

N1,N1-Dimetil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-20 diamina; N1,N1-Dietil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1,N1-Dietil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; 25 N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2.4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 30 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 35 2-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; 2-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina;

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-5 etanodiamina; N1-(1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 10 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(3-metoxipropil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 15 N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 20 N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-25 dióxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 30 N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; 3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-35 propanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-propanodiamina;

N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 1-{3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; 5 1-{3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 10 N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[4-(4-Morfolinil)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[4-(4-Morfolinil)bulil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Alil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 20 3-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil-dihidrogenofosfato; 25 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; N,N-Dimetil-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanamina; N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-dimetilamina; N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propan-30 amina; N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-bis(2-metoxietil)-amina; 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 35 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido;

3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7-Metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; 5 N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 10 3-Yodo-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(7-Metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propanal; 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(7-Metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 15 N7,N7-Dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; 3-Cloro-N,N-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-amina-1-óxido; N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1,4-dióxido; 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 20 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; (3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; (3-Bromo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; [3-(Etilamino)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; [3-(Etilamino)-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; 25 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-iodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; (3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 30 3-Alil-7-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il]-1-propanol; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e]-[1,2,4]triazina-1-óxido; 35 {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; (3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol;

3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 2-(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 2-(3-Yodo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Yodo-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno(5,6-e][1,2,4]triazina-1-5 óxido; 3-Etil-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 2-(3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 2-(3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 10 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7,8,9,10-Tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-15 diamina; 6,7,8,9-Tetrahidronafto[2,3,e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1-(1-Óxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-20 diamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8,9,10-Tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; 25 N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 6,7-Dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 30 3-Cloro-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 35 3-Amino-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-ilamina; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido;

N1-(-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 5 N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)propanal; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1,4-dióxido; 10 [1,3]Dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 9,10-Dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 15 3-Cloro-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; N1-(1,4-Dióxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 20 7,8-Dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 25 N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 7-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 7-Metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 30 3-Cloro-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1,4-dióxido; 35 9-Metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4-]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido;

3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1,4-dióxido; 3-(3-(4-(Dimetilamino)butanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; y

3-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido. 5

Más preferiblemente, el compuesto de Fórmula (I) es 3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido o N-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triacin-3-amina-1,4-dióxido.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método de terapia para tratamiento de cánceres que incluye el paso de administrar un compuesto de Fórmula I como se 10 define arriba en una cantidad terapéuticamente eficaz a células tumorales en un individuo.

Preferiblemente, las células tumorales se encuentran en un ambiente hipóxico.

Se prefiere que el método de terapia incluya adicionalmente el paso de administrar radioterapia a las células tumorales antes, durante o después de la administración del compuesto de Fórmula I como se define arriba a las células tumorales. 15

Se prefiere que el método de terapia incluya adicionalmente el paso de administrar uno o más agentes quimioterapéuticos a las células tumorales antes, durante, o después de la administración del compuesto de Fórmula I como se define arriba a las células tumorales.

Si bien estos compuestos se utilizarán típicamente en la terapia del cáncer de individuos humanos, los mismos pueden utilizarse para direccionamiento a células tumorales en 20 otros animales de sangre caliente tales como otros primates, animales de granja tales como ganado vacuno, animales para usos deportivos y mascotas tales como caballos, perros, y gatos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz", debe entenderse como una cantidad de un compuesto de Fórmula I como se define arriba que es suficiente para exhibir beneficios en 25 un paciente. La cantidad real, la tasa y la evolución temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se esté tratando. La prescripción del tratamiento está dentro de la responsabilidad de los especialistas generales y otros doctores en medicina.

Un ambiente hipóxico debe entenderse como un ambiente in vitro con una concentración de oxígeno menor que 10 μM, o un ambiente in vivo que tiene una tensión de oxígeno menor que los tejidos normales.

Debe entenderse que el compuesto de Fórmula I puede administrarse solo o en combinación con otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos, especialmente radioterapia, sea simultánea o secuencialmente dependiendo de la condición a tratar. 35

Agentes quimioterapéuticos preferidos pueden seleccionarse de:

Cisplatino u otros derivados basados en platino,

Temozolomida u otros agentes de metilación del DNA,

Ciclofosfamida u otros agentes alquilantes del DNA,

Doxorubicina, mitoxantrona, camptotecina u otros inhibidores de las topoisomerasas, metotrexato, gemcitabina u otros antimetabolitos y

Docetaxel u otros taxanos.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizador farmacéuticamente aceptable.

El excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizador farmacéuticamente aceptable debería ser no tóxico y no debería interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del vehículo u otro material dependerán de la vía de administración, que 10 puede ser oral o por inyección, tal como inyección cutánea, subcutánea, o intravenosa.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden encontrarse en forma de tabletas, cápsulas, polvo o líquido. Una tableta puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas comprenden generalmente un vehículo líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral 15 o aceite sintético. Pueden incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacáridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido tal como gelatina.

Para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, el ingrediente activo se encontrará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable que está exenta de pirógenos 20 y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Las personas con experiencia relevante en la técnica están perfectamente capacitadas para preparar soluciones adecuadas utilizando, por ejemplo, vehículos isotónicos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, o inyección de Ringer Lactada. En caso requerido pueden incluirse conservantes, estabilizadores, tafones, antioxidantes y/u otros aditivos. 25

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

Fórmula I

en donde n, X, Z, W y A son como se define arriba; 30

Incluyendo el método los pasos de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II

Fórmula II

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I, con cianamida, seguido por un paso de ciclación en condiciones básicas para dar un compuesto monóxido de Fórmula I donde n representa 0 y oxidación opcional del compuesto monóxido de Fórmula I para formar un compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1. 5

En una realización adicional, el método puede incluir los pasos de convertir un monóxido de Fórmula III

Fórmula III

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I; en un compuesto monóxido de Fórmula IV:

Fórmula IV

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula III y W y A son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I y representan juntos distinto de halo; 15 y oxidar opcionalmente el compuesto monóxido resultante para formar un compuesto dióxido de Fórmula I:

Fórmula I

donde n representa 1 y X, Z, W y A son como se define arriba para un compuesto de 20 Fórmula I.

En el método arriba definido, el halo de Fórmula III representa cloro, bromo o yodo.

En un aspecto adicional, se proporciona un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I como se define arriba que incluye el paso de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II: 25

Fórmula II Fórmula V

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I, con hipoclorito de sodio en presencia de una base para formar un furoxano de Fórmula V en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I, y

hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con una cianamida sustituida para dar un 5 compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1.

En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula I obtenido por los métodos definidos anteriormente.

En otro aspecto, se proporciona un método para mejorar la respuesta de los tumores a la radioterapia, que comprende los pasos de: 10

(a) administrar al individuo una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para destruir o radiosensibilizar las células hipóxicas en los tumores, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula I como se define arriba y

(b) someter el tumor a radiación sea antes o después de la administración de dicha composición farmacéutica. 15

En otro aspecto, se proporciona el uso en la fabricación de un medicamento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define arriba para el tratamiento de las células tumorales en un individuo.

Preferiblemente, las células tumorales se encuentran en un ambiente hipóxico.

Debe reconocerse que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en 20 una o más formas enantioméricas o diastereoméricas diferentes. Debe entenderse que las formas enantioméricas o diastereoméricas se incluyen en los aspectos anteriores de la invención.

El término halo o grupo halógeno utilizado a lo largo de la memoria descriptiva debe considerarse con el significado de un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. 25

Debe entenderse que donde variables de la Fórmula I a V como se definen arriba están sustituidas opcionalmente por uno o más grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo, el enlace con la variable relevante puede tener lugar a través de uno cualquiera de los átomos de nitrógeno o carbono disponibles del anillo de estos grupos. 30

Debe entenderse que donde se hace referencia a lo largo de la memoria descriptiva a un grupo C1-C6 alquilo o C2-C6 alquenilo, estos grupos pueden ser no ramificados o ramificados. Por ejemplo, debe entenderse que la referencia a un C1-C6 alquilo incluiría un grupo terc-butilo, (Me)3C-.

El término sal farmacológicamente aceptable utilizado a lo largo de la memoria descriptiva debe contemplares con el significado de cualquier sal derivada de ácido o de base, a partir de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico, isoetónico y análogos

y carbonato de potasio, hidróxido de sodio o potasio, amoníaco, trietilamina, trietanolamina y análogos.

Aspectos adicionales de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente dada a modo de ejemplo únicamente y con referencia a los esquemas de síntesis y figuras que se acompañan, en los cuales: 5

La Figura 1 ilustra la actividad del compuesto 77 contra células hipóxicas en tumores HT29,

La Figura 2 ilustra a modo de gráfica la actividad de una dosis sople (0,75 x MTD) de TPZ y los compuestos 61 y 77 contra las células hipóxicas en tres modelos de aloinjerto de tumor humano: HT29, carcinoma de colon humano; SiHa, carcinoma cervical 10 humano; H460, carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

La Figura 3 ilustra a modo de gráfica la actividad de TPZ y compuesto 77 en dosis fraccionadas contra células hipóxicas en tres modelos de aloinjerto de tumor humano: H460, carcinoma de pulmón de células no pequeñas; HT29, carcinoma de colon humano; SiHa, carcinoma cervical humano. Los fármacos (1,0 x MTD fraccionada) se 15 administraron 30 min antes de cada una de 8 dosis de 2,5 Gy de radiación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Métodos para preparación de los compuestos de Fórmula I de la invención

La acetilación de 5-aminoindano (1) seguido por nitración, separación de las acetanilidas e hidrólisis dio las nitroanilinas 2 y 3 (Esquema 1). El tratamiento de la nitroanilina 3 20 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 4. La diazotación y la cloración de 4 dieron el cloruro 5. La reacción del cloruro 5 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 6, que se oxidó selectivamente a-1,4-dióxido 7 utilizando la sal trifluoroacetato de la amina alifática como un grupo protector.

Esquema 1 25

Reactivos:

a) Ac2O, dioxano;

b) KNO3, CH2SO4; 30

c) HCl 5 M;

d) NH2CN, HCl; a continuación NaOH;

e) NaNO2, TFA;

f) POCl3, DMF;

g) NH2CH2CH2NMe2, DME;

h) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Análogamente, la reacción de 5 con una diversidad de aminas dio los 1-óxidos 8, 10, 5 12 y 14, que se oxidaron para dar los-1,4-dióxidos 9, 11, 13, y 15 correspondientes (Esquema 2):

Esquema 2

10

Reactivos:

a) amina, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Reactivo

1-óxido 1,4-dióxido R =

NH2CH2CH2NEt2

8 9 -NHCH2CH2NEt2

NH2CH2CH2NPr2

10 11 -NHCH2CH2NPr2

NH2CH2CH2Npiperidina

12 13 -NHCH2CH2Npiperidina

NH2CH2CH2CH2Nmorfolina

14 15 -NHCH2CH2CH2Nmorfolina

15

En una preparación alternativa de la nitroanilina 2, la acetilación de 5-aminoindano (1) dio la acetamida 16 (Esquema 3). La nitración de la acetamida 16 con ácido nítrico o en ácido acético dio predominantemente la 6-nitroacetanilida 17 con cantidades menores de 4-nitroacetanilida 18. La hidrólisis de la nitroacetanilida 17 con HCl conc. en EtOH dio la nitroanilina 2. El tratamiento de la nitroanilina 2 con cianamida en condiciones ácidas, seguido 20 por ciclación en condiciones básicas dio el 1-óxido 19. La oxidación del 1-óxido 19 dio el-1,4-dióxido 20. La diazotación y cloración del 1-óxido 19 dio el cloruro 21. La reacción del cloruro 21 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 22 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 23.

Esquema 3 25

Reactivos:

a) Ac2O, dioxano;

b) HNO3 conc., HOAc; 5

c) HCl conc., EtOH;

d) NH2CN, HCl; luego NaOH;

e) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM;

f) NaNO2, TFA;

g) POCl3, DMF; 10

h) NH2CH2CH2NMe2, DME.

Análogamente, la reacción 21 con una diversidad de aminas dio los 1-óxidos 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, y 62 que se oxidaron para dar los-1,4-dióxidos correspondientes 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, y 63 (Esquema 4). 15

Esquema 4

Reactivos:

a) amina, DME; o amina, Et3N, DME; 20

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Reactivo

1-óxido 1,4-dióxido R =

NH2CH2CH2OH

24 25 -NHCH2CH2OH

NH2CH2CH2NEt2

26 27 -NHCH2CH2NEt2

NH2CH2CH2NPr2

28 29 -NHCH2CH2NPr2

NH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe

30 31 -NHCH2CH2N(Me)CH2CH2OMe

NH2CH2CH2N(Me)CH2CH2CH2OMe

32 33 -NHCH2CH2N(Me)CH2CH2CH2OMe

NH2CH2CH2Nazetidina-3-OMe

34 35 -NHCH2CH2Nazetidina-3-OMe

NH2CH2CH2Npiperidina

36 37 -NHCH2CH2Npiperidina

NH2CH2CH2N-(2,6-diMepiperidina)

38 39 -NHCH2CH2N-(2,6-diMepiperidina)

NH2CH2CH2CH2Npiperidina-3-OMe

40 41 -NHCH2CH2CH2Npiperidina-3-OMe

NH2CH2CH2Npiperidina-4-OMe

42 43 -NHCH2CH2Npiperidina-4-OMe

NH2CH2CH2Nmorfolina

44 45 -NHCH2CH2Nmorfolina

NH2CH2CH2Nazepano

46 47 -NHCH2CH2Nazepano

NH2CH2CH2Noxazepina

48 49 -NHCH2CH2Noxazepina

NH2CH2CH2CH2OH

50 51 -NHCH2CH2CH2OH

NH2CH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe

52 53 -NHCH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe

NH2CH2CH2CH2NazetidinaOMe

54 55 -NHCH2CH2CH2NazetidinaOMe

NH2CH2CH2CH2N(pirrolidina-3-CN)

56 57 -NHCH2CH2CH2N(pirrolidina-3-CN)

NH2CH2CH2CH2Npiperidina-4-OMe

58 59 -NHCH2CH2CH2Npiperidina-4-OMe

NH2CH2CH2CH2Nmorfolina

60 61 -NHCH2CH2CH2Nmorfolina

NH2CH2CH2CH2CH2Nmorfolina

62 63 -NHCH2CH2CH2CH2Nmorfolina

La reacción de la amina 19 con nitrito de terc-butilo en DMF dio el 1-óxido 64, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 65 (Esquema 5).

Esquema 5

Reactivos:

a) nitrito de terc-butilo, DMF;

b) CF3CO3H, DCM. 5

La diazotación de la amina 19 en presencia de yodo y yoduro de cobre dio el yoduro 66 (Esquema 6). La reacción de Negishi del yoduro 66 con bromuro de etil-magnesio dio 3-etil-1-óxido 67 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 68. Alternativamente, el acoplamiento de Stille del cloruro 21 con tetraetilestaño dio 67.

Esquema 6 10

Reactivos:

a) terc-BuNO2, CH2I2, CuI, THF;

b) EtMgBr, ZnCl2·Et2O, Pd(PPh3)4, THF; 15

c) CF3CO3H, DCM,

d) Et4Sn, Pd(dppf)Cl2, THF.

El acoplamiento de Stille del yoduro 66 con aliltributilestaño dio el alqueno 69 que se sometió a hidroboración para dar el alcohol 70 (Esquema 7). Alternativamente, la reacción del yoduro 66 con alcohol alílico utilizando condiciones de Heck, seguido por reducción del 20 aldehído intermedio dio el alcohol 70. La oxidación del alcohol 70 dio el-1,4-dióxido 71.

Esquema 7

Reactivos:

a) AlilSnBu3, Pd(PPh3)4, THF;

b) 9-BBN, THF; NaOH, H2O2; 5

c) Alcohol alílico, Pd(OAc)2, nBu4NCl, NaHCO3, MeCN;

d) NaBH4, MeOH, -40ºC

e) CF3CO3H, OCM.

La reacción del alcohol 70 con trietilfosforamidito de di-terc-butilo en presencia de tetrazol con oxidación subsiguiente del fosfito intermedio dio el éster fosfato 72 (Esquema 10 8). La oxidación del éster 72 dio el-1,4-dióxido 73, que se desprotegió para dar el fosfato 74.

Esquema 8

Reactivos: 15

a) Dietilfosforamidito de di-terc-butilo, tetrazol, THF, y luego MCPBA;

b) MCPBA, NaHCO3, DCM;

c) CF3CO2H, DCM.

La reacción de Heck del yoduro 66 con alcohol alílico dio el aldehído inestable 75 que se convirtió en el 1-óxido 76 por amidación reductora con morfolina y cianoborohidruro de 20 sodio (Esquema 9). La oxidación del 1-óxido 76 con ácido trifluoroperacético dio el-1,4-dióxido 77.

Esquema 9

Reactivos:

a) alcohol alílico, Pd(OAc)2, nBu4NBr, NaHCO3, DMF;

b) morfolina, NaBH3CN, EtOH; luego HOAc; 5

c) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Una secuencia similar de reacciones convirtió 66 en los 1-óxidos 78, 82, 82, 84 y 86, que se oxidaron para dar los-1,4-dióxidos correspondientes 79, 81, 83, 85, y 87 (Esquema 10).

Esquema 10 10

Reactivos:

a) alcohol alílico, Pd(OAc)2, nBu4NBr, NaHCO3, DMF;

b) amina, NaBH3CN, EtOH; luego HOAc; 15

c) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Reactivo

1-óxido 1,4-dióxido R =

HNMe2

78 79 -NMe2

HN(CH2CH2OMe)2

80 81 -N(CH2CH2OMe)2

Azetidina-3-OMe

82 83 -Nazetidina-3-OMe

Pirrolidina

84 85 -Npirrolidina

Piperidina

86 87 -Npiperidina

La nitración de 2-metil-1-indanona (88) dio una mixtura de nitroindanonas 89 y 90 (Esquema 11). La reducción de la nitroindanona 90 y acetilación dieron la acetamida 91 que

se nitró para dar nitroacetamida 92. La hidrólisis de 92 dio la nitroanilina 93. El tratamiento de la nitroanilina 93 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio el 1-óxido 94. La diazotación y cloración del 1-óxido 94 dieron el cloruro 95. La reacción del cloruro 95 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 96 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 97. 5

Esquema 11

Reactivos: 10

a) HNO3 fumante;

b) H2, Pd/C, EtOH, HCl acuoso;

c) Ac2O, dioxano;

d) HNO3, CF3CO2H;

e) HCl conc., EtOH; 15

f) NH2CN, HCl; luego NaOH;

g) NaNO2, TFA;

h) POCl3, DMF;

i) NH2CH2CH2NMe2, DME;

j) CF3CO3H, CF3CCO2H, DCM. 20

Análogamente, la reacción del cloruro 95 con 3-(4-morfolinil)propilamina dio el 1-óxido 98 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 99 (Esquema 12).

Esquema 12

Reactivos:

a) NH2CH2CH2CH2Nmorfolina, Et3N, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM. 5

La diazotación de la amina 94 en presencia de diyodometano dio el yoduro 100 (Esquema 13). El acoplamiento de Heck del yoduro 100 con alcohol alílico dio el aldehído inestable 101 que se sometió a aminación reductora con morfolina para dar el 1-óxido 102. El alcohol 103 se aisló también a partir de la mixtura de reacción. La oxidación de los 1-óxidos 102 y 103 dio los-1,4-dióxidos 104 y 105, respectivamente. 10

Esquema 13

Reactivos:

a) tBuNO2, CH2I2, Cul, THF;

b) Alcohol alílico, Pd(OAc)2, nBu4NBr, NaHCO3, DMF; 15

c) Morfolina, NaBH3CN, EtOH; luego HOAc;

d) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La mesilación de 2-indanol (106) y el desplazamiento del mesilato con metilamina dio la indanamina 107 (Esquema 14). La nitración de la indanamina 107 con ácido nítrico en ácido trifluoroacético dio predominantemente la 5-nitroindanamina 108 que se redujo por 20 hidrogenación catalítica y acetilación subsiguiente para dar la acetamida 109. La nitración de la acetamida 109 con ácido nítrico en ácido trifluoroacético dio una mixtura 6:1 de isómeros de 6-nitro:4-nitroacetamida que se hidrolizó con HCl etanólico y se recristalizó para dar la 6-nitro-5-anilina 110 pura. El tratamiento de la nitroanilina 110 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 111. La diazotación y 25

cloración de 111 dieron el cloruro 112. La reacción del cloruro 112 con etilamina acuosa dio el 1-óxido 113, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 114.

Esquema 14

Reactivos: 5

a) MsCl, iPr2NEt, DCM;

b) HNMe2 acuosa, DMF;

c) HNO3 conc., CF3CO2H;

d) H2, Pd/C, EtOH;

e) Ac2O, dioxano; 10

f) HNO3 conc., CF3CO2H;

g) HCl conc., EtOH;

h) NH2CN, HCl; luego NaOH;

i) NaNO2, TFA;

j) POCl3, DMF; 15

k) EtNH2 acuosa , DME;

l) CF3CO3H, DCM.

El acoplamiento de Stille del cloruro 112 con tetraetilestaño dio el 1-óxido 115, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 116 (Esquema 15).

Esquema 15 20

Reactivos:

a) Et4Sn, Pd(PPh3)4, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La nitración de 1,2-bis(bromometil)benceno (117) dio 4-nitrobenceno 118 (Esquema 16). La condensación de 118 con malonato de dietilo dio el ácido 119, que se redujo al alcohol 120 con diborano. La hidrogenación catalítica de 120 seguido por acetilación con anhídrido acético dio la acetamida 121. La nitración de la acetamida 121 dio el 5-nitroisómero 122 que se hidrolizó en condiciones ácidas para dar la nitroanilina 123. El tratamiento de la nitroanilina 123 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amida 124. La diazotación y bromación de 124 dieron el bromuro 125. La reacción del bromuro 125 con etilamina acuosa dio el 1-óxido 126 que se oxidó para dar el-10 1,4-dióxido 127.

Esquema 16

Reactivos: 15

a) KNO3, H2SO4 conc.;

b) NaH, CH2(CO2Et)2, Et2O;

c) 2 M NaOH, EtOH; luego HCl 1 M;

d) Reflujo, xileno;

e) BH3·DMS, THF; 20

f) H2, Pd/C, MeOH;

g) Ac2O, Et3N, DCM;

h) HNO3 conc., CF3CO2H;

i) HCl 5 M, MeOH;

j) NH2CN, HCl; luego NaOH; 25

k) NaNO2, HBr, DMF;

l) EtNH2 acuosa , DME;

m) H2O2, CH3CO2H.

La hidrólisis de 2-indanocarbonitrilo (128) (G.M. Ksander et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 4677-4687) dio el ácido 129 (Esquema 17). La nitración del ácido 129 dio una mixtura de nitroindanos 119 y 130, que se redujo a una mixtura de alcoholes 120 y 131 utilizando diborano. La hidrogenación de la mixtura 120 y 131 seguido por acetilación con anhídrido acético y nitración subsiguiente dio la acetamida 122. La hidrólisis de la acetamida 122 en condiciones ácidas dio la nitroanilina 123. El tratamiento de la nitroanilina 123 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 124. La protección de 124 como el sililéter 132 y la diazotación en presencia de diyodometano y CuI dio predominantemente el yoduro 133 y cantidades menores del producto desaminado 134. 10 El acoplamiento de Stille del yoduro 133 con tetraetilestaño dio el 1-óxido 135, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 136.

Esquema 17

15

Reactivos:

a) HCl conc., dioxano;

b) HNO3 conc., CF3CO2H;

c) BH3·DMS, THF;

d) H2, Pd/C, MeOH; 20

e) Ac2O, Et3N, DCM;

f) HNO3 conc., CF3CO2H;

g) HCl 5 M, MeOH;

h) NH2CN, HCl; luego NaOH;

i) TBDMSCI, iPr2NEt, DMF;

j) terc-BuNO2, CH2I2, Cul, THF;

k) Et4Sn, Pd(PPh3)4, DME; 5

l) H2O2, CH3CO2H.

El acoplamiento de Stille del yoduro 133 con aliltributilestaño dio el alqueno 137, que se sometió a hidroboración con 9-BBN para dar el alcohol 138 (Esquema 18). La mesilación y el desplazamiento del alcohol 138 con morfolina dieron el 1-óxido 139 que se desprotegió para dar el alcohol 140 y se oxidó para dar el-1,4-dióxido 141. 10

Esquema 18

Reactivos:

a) AlilBu3Sn, Pd(PPh3)4, DME; 15

b) 9-BBN, THF, NaOAc 3M, 70% H2O2;

c) MsCl, iPr2NEt, DCM;

d) Morfolina;

e) HCl 1 M, MeOH;

f) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM. 20

La hidrólisis del sililéter 135 dio el alcohol 142 (Esquema 19). La mesilación del alcohol 142 y el desplazamiento con morfolina dieron el 1-óxido 143, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 144.

Esquema 19

Reactivos:

a) HCl 1 M, MeOH;

b) MsCl, iPr2NEt, DCM; 5

c) Morfolina;

d) CH3CO3H, CH3CO2H, DCM.

La condensación de 1-indanona (145) con ácido glioxílico dio el ácido insaturado 146 que se redujo por hidrogenación catalítica al ácido indano-acético 147 (Esquema 20) (Naga-sawa, et al., Patente Japonesa 4338358, 1992). La esterificación del ácido 147 dio el éster 10 148 que se redujo al alcohol 149 con LiAlH4. La acetilación del alcohol 149 dio el acetato 150 que se nitró para dar una mixtura inseparable de nitroindanos 151 y 152. La mixtura se redujo por hidrogenación catalítica y se acetiló con anhídrido acético para dar una mixtura de acetanilidas 153 y 154. La mixtura de 153 y 154 se nitró con HNO3 conc. en ácido trifluoroacético y se aisló un solo isómero, nitroacetanilida 155, por ciclación. La hidrólisis de la 15 nitroacetanilida 155 dio la nitroanilina 156. El tratamiento de la nitroanilina 156 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 157. La diazotación de la amina 157 en presencia de yodo y CuI dio el yoduro 158 que se protegió como el tetrahidropiraniléter 159. El acoplamiento de Stille del yoduro 159 con tetraetilestaño dio el 1-óxido 160, que se desprotegió para dar el alcohol 161 y se oxidó luego para dar 20 el-1,4-dióxido 162.

Esquema 20

Reactivos:

a) ácido glioxílico acuoso, H2SO4 conc.;

b) H2, Pd/C, MeOH, dioxano;

c) H2SO4 conc., EtOH; 5

d) LiAlH4, THF;

e) Ac2O, piridina, DMAP, DCM;

f) Ac2O, Cu(NO3)2·3H2O, DCM;

g) H2, Pd/C, MeOH;

h) Ac2O, dioxano; 10

i) HNO3 conc., CF3CO2H;

j) HCl 5 M, MeOH;

k) NH2CN, HCl; luego NaOH;

l) terc-BuNO2, I2, Cul, THF;

m) Dihidropirano, PPTS, DCM; 15

n) Et4Sn, Pd(PPh3)4, DME;

o) MeSO3H, MeOH;

p) CF3CO2H, DCM

La mesilación del alcohol 161 y el desplazamiento con morfolina dieron el 1-óxido 163 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 164 (Esquema 21).

Esquema 21

5

Reactivos:

a) MsCl, NEt3, DCM;

b) morfolina;

c) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La nitración de 1-tetralona (165) seguido por reducción y acetilación dio la acetamida 10 166 (Esquema 22). La nitración ulterior dio una mixtura de isómeros que incluían 157 y 168. La hidrólisis de 168 dio la nitroanilina 169, que se trató con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas para dar la amina 170. La diazotación y cloración de 170 dio el cloruro 171. La reacción del cloruro 171 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 172 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 173. 15

Esquema 22

Reactivos:

a) KNO3, H2SO4 conc.; 20

b) H2, Pd/C, EtOH, EtOAc, HCl;

c) Ac2O, dioxano;

d) KNO3, H2SO4 conc.;

e) HCl 6 M;

f) NH2CN, HCl;

g) NaOH;

h) NaNO2, TFA;

i) POCl3, DMF; 5

j) NH2CH2CH2NMe2, DME;

k) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La desprotección de la acetamida 167 en condiciones ácidas dio la nitroanilina 174 (Esquema 23). El tratamiento de la nitroanilina 174 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio el 1-óxido 175. La diazotación y cloración 10 de 175 dio el cloruro 176. La reacción del cloruro 176 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 177 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 178.

Esquema 23

Reactivos: 15

a) HCl;

b) NH2CN, HCl; luego NaOH;

c) NaNO2, TFA;

d) POCl3, DMF;

e) NH2CH2CH2NMe2, DME; 20

f) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Análogamente, la reacción del cloruro 176 con 3-(4-morfolinil)propilamina dio el 1-óxido 179 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 180 (Esquema 24).

Esquema 24

Reactivos:

a) NH2CH2CH2CH2Nmorfolina, Et3N, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La nitración de 1-benzosuberona (181) seguido por reducción y acetilación dio una acetamida que se nitró ulteriormente para dar las nitroacetanilidas 182-184 (Esquema 25). La hidrólisis de la acetanilida 182 dio la nitroanilina 185. El tratamiento de la nitroanilina 185 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 186. La diazotación y cloración 186 dio el cloruro 187. La reacción del cloruro 187 5 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 188, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 189.

Esquema 25

Reactivos:

a) HNO3 fumante, H2SO4 conc.; 10

b) H2, Pd/C, EtOH/EtOAc;

c) Ac2O, dioxano;

d) KNO3, H2SO4 conc.;

e) HCl 5 M;

f) NH2CN, HCl; luego NaOH; 15

g) NaNO2, TFA;

h) POCl3, DMF;

i) NH2CH2CH2NMe2, DME;

j) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La acilación Friedel-Crafts de 2,3-dihidrobenzofurano (190) dio la cetona 191 que se 20 convirtió en la oxima y se sometió a transposición de Beckmann para dar la acetamida 192 (Esquema 26). La nitración de la acetamida 192 dio la nitroacetamida 193, que se hidrolizó para dar la nitroanilina 194. El tratamiento de la nitroanilina 194 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 195. La diazotación y cloración de 195 dio el cloruro 196. La reacción del cloruro 196 con N,N-25 dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 197, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 198.

Esquema 26

Reactivos:

a) AlCl3, AcCl, DCM;

b) NH2OH·HCl, piridina, MeOH; luego Ac2O, HOAc, HCl;

c) KNO3, H2SO4 conc.; 5

d) HCl 5 M;

e) NH2CN, HCl;

f) NaOH;

g) NaNO2, TFA;

h) POCl3, DMF; 10

i) NH2CH2CH2NMe2, DME;

j) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Análogamente, la reacción del cloruro 196 con 3-(4-morfolinil)propilamina dio el 1-óxido 199, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 200 (Esquema 27).

Esquema 27 15

Reactivos:

a) NH2CH2CH2CH2Nmorfolina, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La preparación de 5-nitro-6-aminodihidrobenzofurano (203) se realizó utilizando el 20 método de Schroeder et al., (Schroeder E. et. Al., European J. Med. Chem. 1982, 17, 35-42). Así, la diazotación de la nitroanilina 194 y reacción con ácido fosfórico dio 6-nitrodihidrobenzofurano 201 (Esquema 28). La reducción del grupo nitro sobre óxido de platino y acetilación subsiguiente dio la acetamida 202. La nitración y desprotección dio la 5-nitroanilina 203. El tratamiento de la nitroanilina 203 con cianamida en condiciones ácidas 25

seguido por ciclación en condiciones básicas dio el 1-óxido 204, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 205.

Esquema 28

Reactivos: 5

a) NaNO2, H2SO4 conc.;

b) H3PO2 acuoso al 50%;

c) H2, PtO2, EtOH;

d) Ac2O, dioxano;

e) 70% HNO3, HOAc; 10

f) HCl conc., EtOH;

g) NH2CN, HCl; luego NaOH;

h) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La diazotación y cloración de la amina 204 dio el cloruro 206 (Esquema 29). La reacción del cloruro 206 con una diversidad de aminas dio los 1-óxidos 207, 209, y 211, que se 15 oxidaron para dar los-1,4-dióxidos correspondientes 208, 210, y 112.

Esquema 29

Reactivos:

a) NaNO2, TFA; 20

b) POCl3, DMF;

c) Amine, DME;

d) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Reactivo

1-óxido 1,4-dióxido R =

NH2CH2CH2NMe2

207 208 - NHCH2CH2NMe2

NH2CH2CH2NEt2

209 210 - NHCH2CH2NEt2

NH2CH2CH2CH2Nmorfolina

211 212 - NH2CH2CH2CH2Nmorfolina

La diazotación de la amina 204 en presencia de diyodometano y CuI dio el yoduro 213 (Esquema 30). El acoplamiento de Heck del yoduro 213 con alcohol alílico dio el aldehído inestable 214 que se sometió a aminación reductora con morfolina para dar el 1-óxido 215. La oxidación de 1-óxido 215 dio el-1,4-dióxido 216.

Esquema 30 5

Reactivos:

a) terc-BuNO2, CH2I2, Cul, THF;

b) alcohol alílico, Pd(OAc)2, nBu4NBr, NaHCO3, DMF;

c) morfolina, NaBH3CN, EtOH; luego HOAc; 10

d) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Se preparó la nitroanilina 220 a partir de 3,4-metilenodioxianilina (217) de acuerdo con el método de Krasso (Krasso, A. & Ramuz, H., Patente U.S. 4.599.347, 1996). Así, la acetilación de 3,4-metilenodioxianilina (217) dio la acetamida 218 (Esquema 31). La nitración de la acetamida 218 dio la nitroacetamida 219, que se hidrolizó para dar la nitroanilina 15 220. El tratamiento de la nitroanilina 220 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 221. La diazotación y cloración de 221 dio el cloruro 222. La reacción del cloruro 222 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 223 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 224.

Esquema 31 20

Reactivos:

a) Ac2O, dioxano;

b) HNO3 conc., HOAc;

c) NaOMe, MeOH;

d) NH2CN, HCl; luego NaOH;

e) NaNO2, TFA;

f) POCl3, DMF;

g) NH2CH2CH2NMe2, DME; 5

h) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La nitración de 4-cromanona (225) dio los isómeros de nitrocromanona 226 y 227 (Esquema 32). La reducción de la nitrocromanona 227 y acetilación dio la acetamida 228. Alternativamente, la reducción de la cromanona 225 dio el cromano 229 que se sometió a acilación Friedel-Crafts para dar la cetona 230. La reacción de la cetona 230 con hidroxilamina dio la oxima que se sometió a transposición de Beckmann para dar la acetamida 228. La nitración ulterior de 228 dio las nitroacetamida 231 y 232. La hidrólisis de la acetamida 231 dio la nitroanilina 233. El tratamiento de la nitroanilina 233 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 234. La diazotación y cloración de 234 dio el cloruro 235. La reacción del cloruro 235 con N,N-15 dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 236, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 237.

Esquema 32

Reactivos:

a) KNO3, H2SO4 conc.; 20

b) H2, Pd/C, EtOH/EtOAc, HCl;

c) Ac2O, dioxano;

d) Zn, HOAc;

e) AlCl3, AcCl, DCM;

f) NH2OH·HCl, piridina, MeOH; 25

g) Ac2O, HOAc, HCl;

h) KNO3, H2SO4 conc.;

i) NaOH, EtOH acuoso;

j) NH2CN, HCl;

k) NaOH;

l) NaNO2, TFA; 5

m) POCl3, DMF;

n) NH2CH2CH2NMe2, DME;

o) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

La hidrólisis de la acetamida 232 dio la nitroanilina 238 (Esquema 33). El tratamiento de la nitroanilina 238 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 239. La diazotación y cloración de 239 dio el cloruro 240. La reacción del cloruro 240 con N,N-dimetiletilenodiamina dio el 1-óxido 241, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 242. Análogamente, la reacción del cloruro 240 con 3-(4-morfolinil)propilamina dio el 1-óxido 243 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 244.

Esquema 33 15

Reactivos:

a) HCl, EtOH acuoso;

b) NH2CN, HCl;

c) NaOH; 20

d) NaNO2, TFA;

e) POCl3, DMF;

f) NH2CH2CH2NMe2, DME;

g) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM;

h) NH2CH2CH2CH2Nmorfolina, DME. 25

La reacción del dibromuro 118 con etilamina dio el nitroisoindol 245 (Esquema 34). La hidrogenación catalítica de 245 seguida por acetilación dio la acetamida 246. La nitración ulterior de 246 dio la nitroacetanilida 247 que se hidrolizó para dar nitroanilina 248. El tratamiento de la nitroanilina 248 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 249, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 250.

Esquema 34

Reactivos: 5

a) EtNH2, Et3N, DMF;

b) H2, Pd/C, MeOH;

c) Ac2O, dioxano;

d) KNO3, H2SO4 conc.;

e) HCl 5 M; 10

f) NH2CN, HCl; luego NaOH;

g) H2O2, CF3CO2H, DCM.

La alquilación reductora de la tetrahidroisoquinolina 251 dio la amina 252 (Esquema 35). La hidrogenación catalítica de 252 seguido por acetilación dio la acetamida 253. La nitración de la acetamida 253 dio una mixtura de nitroacetamidas que se hidrolizó en condiciones ácidas y se purificó por cromatografía para dar 8-nitroanilina 254 y 6-nitroanilina 255. El tratamiento de la nitroanilina 255 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 256. La diazotación y cloración de 256 dio el cloruro 257. La reacción del cloruro 257 con etilamina dio el 1-óxido 258 que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 259. 20

Esquema 35

Reactivos:

a) Ac2O, HCO2H, THF;

b) BH3-DMS, THF;

c) H2, Pd/C, EtOH; 5

d) Ac2O, dioxano;

e) KNO3, H2SO4 conc.;

f) HCl 5 M;

g) NH2CN, HCl; luego NaOH;

h) NaNO2, TFA; 10

i) POCl3, DMF;

j) EtNH2, DME;

k) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

El acoplamiento de Stille del cloruro 257 con tetraetilestaño dio el 1-óxido 260, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 261 (Esquema 36). 15

Esquema 36

Reactivos:

a) Et4Sn, Pd(PPh3)4, DME;

b) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM. 20

El tratamiento de la nitroanilina 254 con cianamida en condiciones ácidas seguido por ciclación en condiciones básicas dio la amina 262 (Esquema 37). La diazotación y cloración de 272 dio el cloruro 263. El acoplamiento de Stille del cloruro 263 con tetraetilestaño dio el 1-óxido 264, que se oxidó para dar el-1,4-dióxido 265.

Esquema 37 25

Reactivos:

a) NH2CN, HCl; luego NaOH;

b) NaNO2, TFA;

c) POCl3, DMF; 5

d) Et4Sn, Pd(PPh3)4, DME;

e) CF3CO3H, CF3CO2H, DCM.

Se utilizaron dos métodos generales para sintetizar cadenas laterales de amina que se acoplaron a diversos cloruros arriba descritos. En el primer método, la adición de una amina a una solución acuosa de glicolonitrilo dio un nitrilo, que se redujo a la diamina. Así, 10 la reacción de la amina 266 con glicolonitrilo dio el nitrilo 267, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 268 (Esquema 38).

Esquema 38

15

Reactivos:

a) Glicolonitrilo acuoso;

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La protección de la amina 269 como el carbamato 270, seguido por O-alquilación para dar el éter 271 y desprotección dio la amina 272. La reacción de la amina 272 con glicolonitrilo dio el nitrilo 273 que se redujo a la diamina 274 (Esquema 39).

Esquema 39

Reactivos:

a) Dicarbonato de di-terc-butilo, CHCl3;

b) KOH, Mel;

c) HCl, dioxano;

d) Glicolonitrilo acuoso, Et3N;

e) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH. 5

La reacción de la amina 275 con glicolonitrilo dio el nitrilo 276, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 277 (Esquema 40).

Esquema 40

Reactivos: 10

a) Glicolonitrilo acuoso;

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La reacción de la amina 278 con glicolonitrilo dio el nitrilo 279, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 280 (Esquema 41).

Esquema 41 15

Reactivos:

a) Glicolonitrilo acuoso;

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La reacción de la amina 281 con glicolonitrilo dio el nitrilo 282, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 283 (Esquema 42).

Esquema 42

Reactivos:

a) Glicolonitrilo acuoso, Et3N; 25

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La reacción de la amina 286, preparada por O-alquilación del carbamato 284, para dar el éter 285 que se desprotegió, dio el nitrilo 287, que se redujo a la diamina 288 (Esquema 43).

Esquema 43 30

Reactivos:

a) KOH, Mel, DMSO;

b) HCl, dioxano;

c) Glicolonitrilo acuoso; 5

d) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La reacción del azepano (289) con glicolonitrilo dio el nitrilo 290, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 291 (Esquema 44).

Esquema 44

Reactivos:

a) Glicolonitrilo acuoso;

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

La reacción de oxazepano (292) con glicolonitrilo dio el nitrilo 293, que se redujo utilizando níquel Raney y H2 para dar la diamina 294 (Esquema 45).

Esquema 45

Reactivos:

a) Glicolonitrilo acuoso; 20

b) H2, níquel Raney, NH3 conc., EtOH.

En el método alternativo para sintetizar las cadenas laterales de amina, la bromoalquilftalimida apropiada se condensó con una amina secundaria y se redujo luego con hidrazina para dar la diamina. Así, la reacción de bromoetilftalimida con N,N-dipropilamina (295) dio la ftalimida 296, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 297 25 (Esquema 46).

Esquema 46

Reactivos:

a) N-(2-Bromoetil)ftalimida, K2CO3, DMF;

b) N2H4·H2O, EtOH.

Análogamente, la reacción de bromopropilftalimida con la amina (266) dio la ftalimida 5 298, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 299 (Esquema 47).

Esquema 47

Reactivos:

a) N-(2-Bromopropil)ftalimida, K2CO3, DMF; 10

b) N2H4·H2O, EtOH.

Análogamente, la reacción de bromopropilftalimida con la azetidina 275 dio la ftalimida 300, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 301 (Esquema 48).

Esquema 48 15

Reactivos:

a) N-(2-Bromopropil)ftalimida, K2CO3, DMF;

b) N2H4·H2O, EtOH.

Análogamente, la reacción de bromopropilftalimida con la pirrolidina 302 dio la ftalimida 303, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 304 (Esquema 49).

Esquema 49

Reactivos: 25

a) N-(2-Bromopropil)ftalimida, K2CO3, DMF;

b) N2H4·H2O, EtOH.

Análogamente, la reacción de bromopropilftalimida con la piperidina 286 dio la ftalimida 305, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 306 (Esquema 50).

Esquema 50

Reactivos:

c) N-(2-Bromopropil)ftalimida, K2CO3, DMF;

d) N2H4·H2O, EtOH.

Análogamente, la reacción de bromobutilftalimida con morfolina dio la ftalimida 307, que se redujo con hidrato de hidrazina en EtOH para dar la diamina 308 (Esquema 51). 10

Esquema 51

Reactivos:

e) N-(2-Bromobutil)ftalimida, K2CO3, DMF;

f) N2H4·H2O, EtOH. 15

La reacción del alcohol 70 con ácido 4-(dimetilamino)butanoico en presencia de DCC dio el 1-óxido 309 (Esquema 52). Análogamente, la reacción del alcohol 70 con N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina dio el carbamato 311.

Esquema 52

Reactivos:

a) Me2NCH2CH2CH2CO2H, DCC, DCM;

b) NBOC-L-valina, DCC, DCM;

Debe apreciarse que muchas variaciones y modificaciones de los reactivos y materiales de partida en los esquemas anteriores podrían ser realizadas fácilmente por un profesional experto para producir compuestos adicionales de Fórmula I sin desviarse del alcance de la invención tal como se ha definido. Por ejemplo, el anillo benzo de los compuestos de Fórmula I podría estar sustituido con grupos X, donde X es distinto de H, por producción u obtención de un compuesto de nitroanilina adecuadamente sustituido y, en caso necesario, protección del sustituyente con grupos protectores apropiados a lo largo del resto de la 5 síntesis para asegurar que el sustituyente deseado es transportado hasta el compuesto de Fórmula I.

Ejemplos de los compuestos de la invención

Los ejemplos que siguen son representativos de la invención y los métodos detallados para preparar los mismos; sin embargo, el alcance de la invención no debe considerarse limitado a estos ejemplos.

Los análisis se llevaron a cabo en el Laboratorio de Microquímica, Universidad de Otago, Dunedin, NZ. Los puntos de fusión se determinaron en un Aparato de Punto de Fusión Electrotérmico 2300. Los espectros NMR se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance 400 a 400 MHz para los espectros 1H y 100 MHz para los espectros 13C. Los espectros se obtuvieron en CDCl3 a no ser que se especifique otra cosa, y se refirieron a Me4Si. Los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento se registraron en unidades de ppm y Hz, respectivamente. Las asignaciones se determinaron utilizando experimentos bidimensionales COSY, HSQC y HMBC. Los espectros de masas de baja resolución se recogieron por inyección directa de soluciones metanólicas en un espectrómetro de masas 20 Surveyor MSQ utilizando un modo de ionización química a la presión atmosférica (APCI) con un voltaje corona de 50 V y una temperatura de la fuente de 400ºC. Los espectros de masas de baja resolución se determinaron también en un espectrómetro de masas VG-70SE utilizando un potencial de ionización de 70 eV con una resolución nominal de 1000. Los espectros de alta resolución se obtuvieron a las resoluciones nominales de 3000, 5000 25 ó 10.000 según fuese apropiado. Todos los espectros se obtuvieron como espectros de impacto electrónico (EI) utilizando PFK como la referencia a no ser que se indique otra cosa. Las soluciones en disolventes orgánicos se secaron con Na2O4 anhidro. Los disolventes se evaporaron a presión reducida en un evaporador rotativo. La cromatografía en capa delgada se llevó a cabo sobre places de gel de sílice con respaldo de aluminio (Merck 60 F254) con 30 visualización de los componentes por luz UV (254 nm) o exposición a I2. La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck, mallas 230-400). Ac2O se refiere a anhídrido acético; DCM se refiere a diclorometano; DME se refiere a dimetoxietano, DMF se refiere a N,N-dimetilformamida seca; éter se refiere a éter dietílico; EtOAc se refiere a acetato de etilo; EtOH se refiere a etanol; HOAc se refiere a ácido acético; MeOH se refiere a 35 metanol; éter pet. se refiere a éter de petróleo de intervalo de ebullición 40-60ºC; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; TFAA se refiere a anhídrido trifluoroacético; THF se refiere a tetrahidrofurano secado sobre cetil-sodio-benzofenona.

Ejemplo 1

8,9-Dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (4).

6-Nitro-6-indanamina (2) y 4-nitro-5-indanamina (3) Se añadió gota a gota Ac2O (15,6 ml, 165 mmoles) a una solución agitada de 5-aminoindano (1) (10 g, 75,1 mmoles) en dioxano (40 ml) a 5ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. La solución se diluyó con 5 agua (100 ml) y el precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó. El sólido se disolvió en H2SO4 conc. (100 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de KNO3 (8,35 g, 82,6 mmoles) en H2SO4 conc. (15 ml) y la solución se agitó a 5ºC durante 2 h, y luego a 20ºC durante 2 h. La solución se vertió en hielo/agua (500 ml) y la suspensión se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó. El sólido se 10 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-40%) de EtOAc/éter pet. para dar (i) N-(6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (3,97 g, 24%) como un sólido incoloro: pf (EtOAc/éter pet.) 105-108ºC [bibliografía (Schroeder, E., et al., European J. Med. Chem. 1982, 17, 35) pf 108-109ºC]; (ii) N-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (0,92 g, 5%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 9.51 (br s, 1 H, NHCO), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-7), 15 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-6), 3.25 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-1), 2.96 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H, H-3), 2.22 (s, 3 H, CH3), 2.07-2.13 (m, 2 H, H-2); 13C NMR δ 164.1, 143.3, 142.1, 134.6, 131.9, 130.9, 117.3, 35.5, 32.1, 24.9; y (iii) N-(7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (6.48 g, 39%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.94 (s, 1 H, H-5), 7.89 (s, 1 H, H-7), 7.44 (br s, 1 H, NHCO), 3.36 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-3), 2.92 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H, H-1), 2.20 (s, 3 H, CH3), 20 2.09-2.18 (m, 2 H, H-2).

Una suspensión de N-(6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (0,90 g, 4,09 mmoles) en HCl 5M se calentó a 100ºC durante 16 h. La suspensión se enfrió a 20ºC, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 15 ml) y se secó para dar la 6-nitro-5-indanamina 2 (0,69 g, 95%) como un sólido anaranjado: 1H NMR δ 7.93 (s, 1 H, H-7), 6.64 25 (s, 1 H, H-4), 5.99 (br s, 2 H, NH2), 2.79-2.88 (m, 4 H, H-1, H-3), 2.02-2.10 (m, 2 H, H-2); 13C NMR δ 154.3, 144.2, 134.0, 131.3, 120.8, 113.5, 33.0, 31.4, 25.7.

Una suspensión de N-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (0,90 g, 4,09 mmoles) en HCl 5 M se calentó a 100ºC durante 16 h. La suspensión se enfrió a 20ºC, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 15 ml) y se secó para dar 4-nitro-5-30 indanamina-3 (Schroeder, E., et al., European J. Med. Chem. 1982, 17, 35) (0,69 g, 95%) como un sólido anaranjado: pf (H2O) 105-107ºC; 1H NMR δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-7), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-6), 5.73 (br s, 2 H, NH2), 3.32 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-3), 2.80-2.85 (m, 2 H, H-1), 2.02-2.11 (m, 2 H, H-2). Análisis calculado para C9H10N2O2: C, 60.7; H, 5.7; N, 15.7. Encontrado: C, 60.5; H, 5.5; N, 15.8%. 35

8,9-Dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (4). Una mixtura de 4-nitro-5-indanamina (3) (0,67 g, 3,8 mmoles) y cianamida (0,63 g, 15,0 mmoles) se mezcló a 100ºC, se enfrió a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (5 ml) y se calentó la mixtura

a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura, y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml), se lavó con éter (3 x 5 ml) y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar la amina 4 (279 mg, 37%) como un polvo amarillo: pf 5 (MeOH/DCM) 270-274ºC; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 6.79 (br s, 2 H, NH2), 3.55 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-9), 2.95 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.09-2.20 (m, 2 H, H-8); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.4, 148.7, 140.9, 136.0, 131.6, 128.1, 123.9, 34.6, 32.1, 24.1. Análisis calculado para C10H10N4O: C, 59.4; H, 5.0; N, 27.7. Encontrado: C, 59.5; H, 5.0; N, 27.7%. 10

Ejemplo 2

3-Cloro-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazina-1-óxido (5). Se añadió NaNO2 (167 mg, 2,4 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 4 (244 mg, 1,2 mmoles) en TFA (10 ml) a 5ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 3 h. La solución se vertió en hielo/agua, se agitó durante 20 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y 15 se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (20 ml) y DMF (0,3 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtO-Ac/DCM, para dar el cloruro 5 (215 mg, 80%) como un sólido amarillo claro: pf (DCM/EtOAc) 20 162-164ºC; 1H NMR δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 3.70 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 2 H, H-9), 3.11 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2 H, H-7), 2.22-2.30 (m, 2 H, H-8); 13C NMR δ 155.0, 148.4, 146.8, 137.0, 132.8, 131.5, 126.1, 34.4, 32.9, 24.3. Análisis calculado para C10H8ClN3O: C, 54.2; H, 3.6; N, 19.0. Encontrado: C, 54.2; H, 3.8; N, 18.9%.

Ejemplo 3 25

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (6). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,28 ml, 2,5 mmoles) a una solución agitada de cloruro 5 (187 mg, 0,8 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se 30 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 6 (201 mg, 88%) como un sólido amarillo claro: pf (MeOH/EtOAc) 186-190 °C; 1H NMR δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 5.80 (br s, 1 H, NH), 3.63 (br t, J = 7.3 Hz, 2 H, H-9), 3.52-3.57 (m, 2 H, CH2N), 2.96 (br t, J = 7 Hz, 2 H, H-7), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.29 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.12-35 2.21 (m, 2 H, H-8); 13C NMR δ 158.5, 149.0, 142.0, 137.3, 132.2, 129.2, 124.7, 57.6, 45.0 (2), 38.7, 35.3, 32.9, 24.8. Análisis calculado para C14H19N5O·¼H2O: C, 60.5; H, 7.1; N, 25.2. Encontrado: C, 60.6; H, 6.6; N, 25.4%.

Ejemplo 4

N1,N1-Dimetil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (7). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,33 ml, aprox. 6,7 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,94 ml, 6,7 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a 5 una solución agitada de 1-óxido 6 (182 mg, 0,7 mmoles) y TFA (0,10 ml, 1,3 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 5ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 7 (60 mg, 31%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 153-156ºC; 1H NMR δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 7.37 (br s, 1 H, NH), 3.71 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-9), 3.60-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.03 (br t, J = 7.8 Hz, 2 H, H-7), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.30 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.17-2.26 (m, 2 H, H-8); 13C NMR δ 149.1, 144.7, 138.6, 138.4, 132.7, 129.1, 115.8, 57.6, 45.2 (2), 38.8, 35.1, 32.9, 24.6; MS m/z 289 (M+, 0.5%), 273 (2), 256 (3), 58 15 (100); HRMS calculado para C14H19N5O2 (M+) m/z 289.1539, encontrado 289.1536.

Ejemplo 5

N1,N1-Dietil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (8). Se añadió N,N-dietil-1,2-etanodiamina (0,41 ml, 2,9 mmoles) a una solución agitada de cloruro 5 (215 mg, 1,0 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la 20 temperatura de reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10% de MeOH/DCM) para dar el 1-óxido 8 (271 mg, 93%) como un sólido amarillo claro: pf (MeOH/EtOAc) 126-130ºC; 1H NMR δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 25 H, H-5), 5.93 (br s, 1 H, NH), 3.63 (br dd, J = 7.5, 7.4 Hz, 2 H, H-9), 3.52-3.57 (m, 2 H, CH2N), 2.97 (br dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 2 H, H-7), 2.74 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.63 (q, J = 7.4 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.16 (br p, J = 7.6 Hz, 2 H, H-8), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 158.4, 149.0, 142.0, 137.3, 132.2, 129.2, 124.6, 51.2, 46.6 (2), 38.5, 35.3, 32.8, 24.8, 11.5 (2). Análisis calculado para C16H23N5O·¼H2O: C, 62.8; H, 7.7; N, 22.9. Encontra-30 do: C, 63.0; H, 7.6; N, 22.9%.

Ejemplo 6

N1,N1-Dietil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (9). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,37 ml, aprox. 7,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,0 ml, 7,3 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó 35 a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 8 (219 mg, 0,7 mmoles) y TFA (280 μl, 3,6 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con solución acuosa

diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10% de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 9 (91 mg, 31%) como un sólido rojo: pf (MeOH 138-141ºC; 1H NMR δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 7.44 (br s, 1 H, NH), 3.70 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-9), 3.58-3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.03 5 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.77 (br dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.63 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.22 (br p, J = 7.7 Hz, 2 H, H-8), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 149.0, 144.7, 138.6, 138.3, 132.7, 129.0, 115.7, 51.2, 46.8 (2), 38.8, 35.1, 32.9, 25.6, 11.7 (2). Análisis calculado para C16H23N5O2·½H2O: C, 58.9; H, 7.4; N, 21.5. Encontrado: C, 59.2; H, 7.2; N, 21.5%. 10

Ejemplo 7

N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina (10). Se añadió N,N-dipropil-1,2-etanodiamina (297) (0,53 g, 3,7 mmoles) a una solución agitada del cloruro 5 (325 mg, 1,5 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 10 (454 mg, 94%) como un sólido amarillo claro: pf (MeOH) 148-151ºC; 1H NMR δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 5.77 (br s, 1 H, NH), 3.63-3.68 (m, 2 H, H-9), 3.48-3.52 (m, 2 H, CH2N), 20 2.95-3.00 (m, 2 H, H-7), 2.68 (dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.40-2.45 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.16-2.23 (m, 2 H, H-8), 1.43-1.52 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 158.5, 149.0, 142.0, 137.3, 132.2, 129.2, 124.7, 55.9 (2), 52.6, 38.9, 35.3, 32.9, 24.8, 20.3 (2), 11.9 (2). Análisis calculado para C18H27N5O: C, 65.6; H, 8.3; N, 21.3. Encontrado: C, 65.7; H, 8.6; N, 21.5%. 25

Ejemplo 8

N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina (11). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,53 ml, aprox. 10,5 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,5 ml, 10,5 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a 30 una solución agitada de 1-óxido 10 (364 mg, 1,1 mmoles) y TFA (0,40 ml, 5,3 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10% de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 11 (207 mg, 57%) como un 35 sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 133-135 °C; 1H NMR δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 7.48 (br s, 1 H, NH), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-9), 3.58-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, H-7), 2.76-2.81 (m, 2 H, CH2N), 2.46-2.55 (m, 4 H, 2 ×

CH2N), 2.17-2.25 (m, 2 H, H-8), 1.47-1.58 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.92 (t, 6 H, J = 7.4 Hz, 2 × CH3); 13C NMR δ 149.1, 144.7, 138.6, 138.4, 132.6, 129.0, 115.8, 55.9 (2), 52.5, 38.8, 35.1, 32.9, 24.6, 20.0 (2), 11.8 (2). Análisis calculado para C18H27N5O2: C, 62.6; H, 7.9; N, 20.3. Encontrado: C, 62.7; H, 8.0; N, 20.4%.

Ejemplo 9 5

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (12). Se añadió 2-(1-piperidinil)etilamina (0,32 ml, 2,2 mmoles) a una solución agitada del cloruro 5 (165 mg, 0,7 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de Me-OH/DCM, para dar el 1-óxido 12 (205 mg, 88%) como un sólido amarillo claro: pf (MeOH) 152-155ºC; 1H NMR δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 5.90 (br s, 1 H, NH), 3.60-3.66 (m, 2 H, H-9), 3.48-3.54 (m, 2 H, CH2N), 2.97 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.57 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.38-2.45 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.17 (br p, J = 7.7 15 Hz, 2 H, H-8), 1.55-1.61 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.41-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.4, 149.0, 142.0, 137.3, 132.2, 129.1, 124.6, 56.9, 54.2 (2), 37.9, 35.3, 32.8, 25.9 (2), 24.8, 24.4. Análisis calculado para C17H23N5O: C, 65.2; H, 7.4; N, 22.4. Encontrado: C, 65.1; H, 7.2; N, 22.5%.

Ejemplo 10 20

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (13). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,27 ml, aprox. 5,4 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,8 ml, 5,4 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 12 (170 mg, 0,5 mmoles) y TFA (0,21 ml, 2,7 mmoles) en DCM 25 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 13 (89 mg, 50%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 78-141°C; 1H NMR δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.70 (d, J = 8.7 30 Hz, 1 H, H-6), 7.44 (br s, 1 H, NH), 3.70 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H, H-9), 3.60-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.04 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.64 (br t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.43-2.50 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.21 (br p, J = 7.7 Hz, 2 H, H-8), 1.59-1.65 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.42-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 149.1, 144.7, 138.6, 138.4, 132.7, 129.0, 115.7, 56.9, 54.4 (2), 38.1, 35.1, 32.9, 25.9 (2), 24.6, 24.3. Análisis calculado para C17H23N5O2·½H2O: C, 60.3; H, 7.2; N, 35 20.7. Encontrado: C, 59.9; H, 7.0; N, 20.3%.

Ejemplo 11

N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (14). Se añadió 3-(1-morfolinil)propilamina (0,31 ml, 2,1 mmoles) a una solución agi-tada del cloruro 5 (158 mg, 0,7 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el 5 disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 14 (212 mg, 91%) como un sólido amarillo claro: pf (Me-OH/EtOAc) 179-181ºC; 1H NMR δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 6.11 (br s, 1 H, NH), 3.73-3.78 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.63 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H, H-9), 3.55-3.60 (m, 2 H, CH2N), 2.97 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.43-2.52 (m, 6 H, 3 × CH2N), 2.18 (br 10 p, J = 7.7 Hz, 2 H, H-8), 1.90-1.96 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.5, 149.0, 142.0, 137.3, 132.2, 129.1, 124.6, 67.0 (2), 57.2, 53.7 (2), 40.7, 35.3, 32.8, 25.3, 24.8. Análisis calculado para C17H23N5O·¼H2O: C, 61.2; H, 7.1; N, 21.0. Encontrado: C, 61.2; H, 7.0; N, 21.0%.

Ejemplo 12

N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-15 dióxido (15). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,27 ml, aprox. 5,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,8 ml, 5,3 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 14 (173 mg, 0,5 mmoles) y TFA (0,20 ml, 2,6 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 15 (42 mg, 23%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 172-175ºC; 1H NMR δ 8.28 (br s, 1 H, NH), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 3.81-3.85 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.64-3.72 (m, 4 H, CH2N, H-9), 25 3.03 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H, H-7), 2.49-2.57 (m, 6 H, 3 × CH2N), 2.22 (br p, J = 7.7 Hz, 2 H, H-8), 1.84-1.91 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 149.2, 144.6, 138.6, 138.4, 132.6, 128.9, 115.8, 66.9 (2), 57.6, 53.9 (2), 41.4, 35.1, 32.9, 24.6, 24.3. Análisis calculado para C17H23N5O3·¼CH3OH: C, 58.6; H, 6.9; N, 19.8. Encontrado: C, 58.6; H, 6.7; N, 19.9%.

Ejemplo 13 30

7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (19).

N-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (16). Se añadió gota a gota Ac2O (44,6 ml, 473 mmoles) a una solución agitada de 5-indanamina (1) (30 g, 225 mmoles) en dioxano (120 ml) a 0ºC, y la solución se agitó a 20ºC durante 48 h. La solución se diluyó con agua (500 ml), se agitó durante 20 min y se filtró el precipitado. El sólido se lavó con agua (3 x 30 35 ml) y se secó al aire para dar la acetamida 16 (37,4 g, 95%) como un sólido de color canela: pf 99-101ºC; 1H NMR δ 7.38-7.43 (m, 2 H, H-4, NH), 7.10-7.16 (m, 2 H, H-6, H-7), 2.85 (br q,

J = 7.7 Hz, 4 H, H-1, H-3), 2.13 (s, 3 H, CH3), 2.06 (br, p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-2); 13C NMR δ 168.3, 145.1, 140.3, 136.0, 124.4, 118.2, 116.6, 33.0, 32.3, 25.6, 24.4.

N-(6-Nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (17) y N-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (18). Se añadió gota a gota HNO3 conc. (70%, 40,5 ml, 639 mmoles) a una solución agitada de la acetamida 16 (37,4 g, 213 mmoles) en HOAc (300 ml) a 20ºC y 5 la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. La solución se vertió en hielo/agua (1500 ml) y se agitó la mixtura durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml), y se secó al aire para dar un sólido de color crema que se utilizó directamente. El sólido era una mixtura de 6-nitroacetamida 17 y 4-nitroacetamida 18 en una relación de 20:1. Se separó una muestra por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar (i) la 6-10 nitroacetamida 17 como un sólido amarillo claro: pf 105-108 °C, [bibliografía (Schroeder, E.; et al., European J. Med. Chem. 1982, 17, 35) pf 108-109 °C], 1H NMR δ 10.36 (s, 1 H, NHCO), 8.57 (s, 1 H, H-7), 8.03 (s, 1 H, H-4), 2.98 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-1), 2.93 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-3), 2.27 (s, 3 H, CH3), 2.10-2.17 (m, 2 H, H-2); y (ii) 4-nitroacetamida 18 como un sólido de color canela: pf 126-128 °C [bibliografía (Schroeder, E.; et al., European J. 15 Med. Chem. 1982, 17, 35) pf 128.5 °C]; 1H NMR δ 9.51 (s, 1 H, NHCO), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-7), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-6), 3.25 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-1), 2.96 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H, H-3), 2.22 (s, 3 H, CH3), 2.07-2.13 (m, 2 H, H-2); 13C NMR δ 164.1, 143.3, 142.1, 134.6, 131.9, 130.9, 117.3, 35.5, 32.1, 24.9.

6-Nitro-5-indanamina (2). Una suspensión de la mixtura de las acetamidas 17 y 18 20 en EtOH (400 ml) y HCl conc. (180 ml) se agitó a 80ºC durante 6 h. La solución resultante se enfrió y se diluyó con agua (400 ml) y se dejó en reposo durante 16 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó al aire para dar la amina 2 (27,52 g, 73%, a partir de 16) como un polvo anaranjado: pf 129-131ºC [bibliografía (Schroeder, E.; et al., European J. Med. Chem. 1982, 17, 35) pf (EtOH) 128.5-129.5 °C]; 1H NMR δ 7.93 (s, 1 H, H-7), 6.55 (s, 25 1 H, H-4), 5.99 (br s, 2 H, NH2), 2.79-2.88 (m, 4 H, H-1, H-3), 2.02-2.10 (m, 2 H, H-2); 13C NMR δ 154.3, 144.2, 134.0, 131.3, 120.8, 113.5, 33.0, 31.4, 25.7.

7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (19). Una mixtura de la amina 2 (21,67 g, 121,6 mmoles), cianamida (20,45 g, 486 mmoles) y Et2O (10 ml) se mezclaron a 80ºC, se enfriaron a aprox. 50ºC, se añadió gota a gota HCl conc. (20 ml), durante cuya 30 adición se produjo una reacción enérgica, y se calentó la mixtura a 80ºC durante 1 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 8 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (500 ml), y se filtró el precipitado de color amarillo/verde. El precipitado se lavó con agua (3 x 50 ml), se lavó con éter (3 x 30 ml) y se secó para dar el material bruto (20,93 35 g, 85%), que puede utilizarse sin purificación ulterior. El material se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) of MeOH/DCM, to give-1-óxido 19 (16.72 g, 68%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/DCM) 270-272 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.92 (s, 1 H, H-9), 7.33 (s, 1 H, H-5), 7.11 (br s, 2 H, NH2), 2.91-2.99 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.01-2.09 (m, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.9, 154.0, 148.5, 142.5, 128.7, 119.8, 113.8, 32.4, 31.6, 25.2, Análisis calculado para C10H10N4O: C, 59.4; H, 5.0; N, 27.7. Encontrado: C, 59.4; H, 5.1; N, 27.8%.

Ejemplo 14 5

7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (20). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 5,0 ml, aprox. 99,4 mmoles) a una solución agitada de 1-óxido 19 (2,0 g, 9,9 mmoles) en HOAc (30 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 96 h. Se enfrió la mixtura a 0ºC, se neutralizó con solución acuosa diluida de NH3 y se agitó la mixtura enérgicamente durante 30 min, y se extrajo luego con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica 10 combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 20 (317 mg, 15%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 190--195 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.01 (s, 1 H, H-9), 7.98 (s, 1 H, H-5), 7.87 (br s, 2 H, NH2), 3.07 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-6), 3.01 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-8), 2.10 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 154.3, 150.8, 144.7, 15 137.8, 129.6, 115.1, 111.2, 32.6, 31.7, 25.1. Análisis calculado para C10H10N4O2·½ZCH3OH: C, 53.8; H, 5.2; N, 23.9. Encontrado: C, 53.6; H, 5.2; N, 23.9%.

Ejemplo 15

3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (21). Se añadió NaNO2 (570 mg, 8,3 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de 1-óxido 19 (837 20 mg, 4,1 mmoles) en TFA (30 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 3 h. Se vertió la solución en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (50 ml) y DMF (0,5 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (150 ml), se secó y se 25 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtO-Ac/DCM, para dar el cloruro 21 (696 mg, 76%) como un sólido amarillo claro: pf (DCM) 162-164 °C; 1H NMR δ 8.21 (s, 1 H, H-9), 7.75 (s, 1 H, H-5), 3.11-3.18 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.21-2.28 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 156.4, 156.0, 150.1, 147.3, 132.8, 122.5, 114.5, 33.3, 32.9, 25.7. Análisis calculado para C10H8C/N3O: C, 54.2; H, 3.6; N, 19.0. Encontrado: C, 54.1; H, 30 3.8; N, 18.7%.

Ejemplo 16

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (22). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,45 ml, 4,1 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (305 mg, 1,4 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a 35 la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente

(0-10%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 22 (334 mg, 88%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 122-124 °C; 1H NMR δ 8.06 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 5.80 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.55 (m, 2 H, CH2N), 2.96-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.27 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.09-2.18 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 158.8, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.5, 114.6, 57.6, 45.1 (2), 38.8, 33.1, 32.3, 25.7. Análisis calculado para 5 C14H19N5O·¼H2O: C, 60.5; H, 7.1; N, 25.2. Encontrado: C, 60.6; H, 6.8; N, 25.2%.

Ejemplo 17

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (23). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,54 ml, aprox. 10,8 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,5 ml, 10,8 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó 10 a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 22 (294 mg, 1,1 mmoles) y TFA (0,17 ml, 2,2 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 15 un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 23 (173 mg, 55%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 150-153 °C; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.40 (br s, 1 H, NH), 3.62-3.67 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.13 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.17-2.23 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.6, 149.5, 145.8, 138.0, 129.7, 115.7, 111.6, 57.5, 45.2 (2), 38.8, 33.6, 32.4, 25.6; MS m/z 289 (M+, 20 0.5%), 272 (5), 58 (100); HRMS calculado para C14H19N5O2 (M+) m/z 289.1539, encontrado 289.1536. La sal hidrocloruro se cristalizó en MeOH/EtOAc. Análisis calculado para: C14H20ClN5O2·¼CH3OH: C, 49.7; H, 6.8; N, 19.3. Encontrado: C, 49.4; H, 7.0; N, 19.8%.

Ejemplo 18

2-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol (24). Se 25 añadió 2-aminoetanol (1,80 ml, 30,0 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (2,21 g, 10,0 mmoles) en DME (100 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 90 min. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con agua (150 ml) a 20ºC durante 30 min. Se filtró el sólido, se lavó con agua varias veces y se secó para dar el alcohol 24 (2,44 g, 99%) como un sólido anaranjado: pf (DME/agua) 222-224 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.92 30 (s, 1 H, H-9), 7.54 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H, NH), 7.36 (s, 1 H, H-5), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, OH)), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2O), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.89-3.00 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.00-2.08 (m, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.7, 154.0 148.0, 142.3, 128.8, 120.0, 113.9, 59.3, 43.2, 32.4, 31.6, 25.2. Análisis calculado para C12H14N4O2: C, 58.5; H, 5.7; N, 22.8. Encontrado: C, 58.8; H, 5.9; N, 22.9%. 35

Ejemplo 19

2-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol (25).

Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,5 ml, aprox. 10 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,4 ml, 10 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 24 (246 mg, 1,0 mmoles) y TFA (0,28 ml, 2,0 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y luego a 20ºC durante 30 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-4%) de MeOH/DCM) para dar-1,4-dióxido 25 (106 mg, 40%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 187-188 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.99 (s, 1 H, H-9), 7.92-7.98 (m, 2 H, NH, H-5), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, OH)), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2O), 10 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.98-3.10 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.05-2.14 (m, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 154.5, 149.4 144.9, 137.6, 129.0, 115.0, 110.9, 59.1, 43.1, 32.6, 31.7, 25.1. Análisis calculado para C12H14N4O3: C, 55.0; H. 5.4; N, 21.4. Encontrado: C, 54.8; H, 5.4; N, 21.1%.

Ejemplo 20 15

N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etano-diamina (26). Se añadió N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina (0,50 ml, 3,5 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (314 mg, 1,4 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó 20 el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 26 (406 mg, 95%) como un sólido amarillo: pf (Me-OH/EtOAc) 109-112 °C; 1H NMR δ 7.93 (s, 1 H, H-9), 7.31 (s, 1 H, H-5), 7.14 (br s, 1 H, NH), 3.97-4.03 (m, 2 H, CH2N), 3.42-3.46 (m, 2 H, CH2N), 3.25-3.33 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.19-2.29 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.08-2.14 (m, 2 H, H-7), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR 25 δ 158.2, 154.6, 148.4, 143.7, 129.8, 120.7, 114.4, 50.8, 47.7 (2), 36.3, 33.1, 32.3, 25.7, 8.8 (2). Análisis calculado para C16H23N5O: C, 63.8; H, 7.7; N, 23.2. Encontrado: C, 63.9; H, 7.7; N, 23.3%.

Ejemplo 21

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-30 etanodiamina (27). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,52 ml, aprox. 10,4 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,5 ml, 10,4 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 26 (312 mg, 1,0 mmoles) y TFA (0,40 ml, 5,2 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 5ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa 35 diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1,4dióxido 27 (179 mg, 54%) como una

goma roja: 1H NMR δ 8.11 (br s, 2 H, H-5, H-9), 7.73 (br s, 1 H, NH), 3.64-3.69 (m, 2 H, CH2N), 3.01-3.10 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.81-2.85 (m, 2 H, CH2N), 2.64-2.73 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.14-2.22 (m, 2 H, H-7), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 156.0, 149.5, 145.8, 138.1, 129.8, 115.7, 111.7, 51.1, 46.6 (2), 38.5, 33.4, 32.3, 25.6, 11.0 (2); MS (FAB+) m/z 318 (MH+, 70%), 302 (20); HRMS (FAB+) calculado para C16H24N5O2 (MH+) m/z 5 318.1930, encontrado 318.1933.

Ejemplo 22

N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina (28). Se añadió N1,N1-dipropil-1,2-etanodiamina (297) (0,27 g, 1,9 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (298 mg, 1,3 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se 10 agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 28 (325 mg, 74%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 95-97 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.80 15 (br s, 1 H, NH), 3.46-3.53 (m, 2 H, CH2N), 2.96-3.03 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.68 (dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.38-2.45 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.10-2.18 (m, 2 H, H-7), 1.41-1.51 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 × CH3);13C NMR δ 158.7, 154.4, 148.8, 143.0, 129.8, 120.5, 114.7, 55.9 (2), 52.6, 38.9, 31.1, 32.3, 25.7, 20.3 (2), 11.9 (2). Análisis calculado para C18H27N5O: C, 65.6; H, 8.3; N, 21.3. Encontrado: C, 65.4; H, 8.4; N, 21.3%. 20

Ejemplo 23

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina (29). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,39 ml, aprox. 7,7 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,1 ml, 7,7 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a 25 una solución agitada de 1-óxido 28 (253 mg, 0,8 mmoles) y TFA (0,30 ml, 3,8 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 5ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 29 (134 mg, 50%) como un 30 sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 142-145 °C; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.46 (br s, 1 H, NH), 3.54-3.60 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.11 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.74 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.43-2.47 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.16-2.24 (m, 2 H, H-7), 1.45-1.54 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 155.5, 149.5, 145.7, 138.0, 129.6, 115.7, 111.6, 56.0 (2), 52.5, 39.1, 33.4, 32.4, 25.6, 20.4 (2), 11.8 (2). Análisis calcula-35 do para C18H27N5O2: C, 62.6; H, 7.9; N, 20.3. Encontrado: C, 62.3; H, 8.0; N, 20.2%.

Ejemplo 24

N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina (30). Una solución del cloruro 21 (2,0 g, 9,03 mmoles) y N1-(2-metoxietil)-N1-metil-1,2-etanodiamina (268) (2,38 g, 18,1 mmoles) en DME (140 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 22 h. La solución se enfrió a 20ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente 5 (2-16%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 30 (1,89 g, 66%) como un sólido amarillo: pf 107-110 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.40 (s, 1 H, H-5), 5.89 (br s, 1 H, NH), 3.48-3.56 (m, 4 H, CH2O, CH2N), 3.36 (s, 3 H, OCH3), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 4 H, H-6, H-8), 2.63-2.71 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.33 (s, 3 H, NCH3), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7);13C NMR δ 158.8, 154.4, 148.8, 143.1, 129.8, 120.5, 114.7, 71.0, 58.8, 56.7, 56.0, 42.4, 38.8, 33.1, 32.3, 25.7; HRMS 10 (FAB+) calculado para C16H24N5O2 (MH+) m/z 318.1930, encontrado 318.1930.

Ejemplo 25

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina (31). Se añadió H2O2 (70%, 11 x 0,3 ml, aprox. 60,72 mmoles) durante un periodo de 8 h a una solución del cloruro 21 (1,75 g, 5,52 mmoles) en TFA (18 15 ml) y agua (1,2 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h, después de lo cual se añadieron hielo/agua (100 ml) y Na2CO3 en exceso. La mixtura se extrajo con DCM (5 x 75 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (4-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 31 (0,14 g, 8%) como un sólido rojo: pf 58-61 °C; 1H NMR δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, 20 H-5), 7.44 (br s, 1 H, NH), 3.63 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2O), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2 H, CH2N), 3.37 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 2 H, H-8), 3.06 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2 H, H-6), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2 H, CH2N), 2.35 (s, 3 H, NCH3), 2.20 (p, J = 7.5Hz, 2H, H-7); 13C NMR δ 155.5, 149.5, 145.7, 138.0, 129.7, 115.8, 111.6, 71.1, 58.9, 56.6, 56.0, 42.6, 39.0, 33.4, 32.4, 25.6; HRMS (FAB+) calculado para C16H24N5O3 (MH+) m/z 25 334.1879, encontrado 334.1877.

Ejemplo 26

N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]tri-azin-3-il)-1,2-etanodiamina (32). Una solución del cloruro 21 (1,62 g, 7,3 mmoles), Et3N (2,0 ml, 14,0 mmoles) y N1-(3-metoxipropil)-N1-metil-1,2-etanodiamina (274) (1,24 g, 8,8 30 mmoles) en DME (50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 h. Se enfrió la solución, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 120 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 32 (1,79 g, 35 74%) como un sólido amarillo: pf 41-42 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.83 (br s, 1 H, NH), 3.55 (dt, J = 5.9, 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 3.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, H-8), 2.99 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, H-6), 2.64 (t, J =

5.9 Hz, 2 H, NCH2), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 2.27 (s, 3 H, NCH3), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.76 (tt, J = 7.2, 6.4 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.5, 114.7, 70.8, 58.6, 55.8, 54.4, 41.6, 38.6, 33.1, 32.3, 27.4, 25.7; MS (APCI) m/z 332 (MH+, 100%). Análisis calculado para C17H25N5O2: C, 61.6; H, 7.6; N, 21.1. Encontrado: C, 61.4; H, 7.4; N, 21.4%. 5

Ejemplo 27

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(3-metoxi-propil)-N2-metil-1,2-etanodiamina (33). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,5 ml, aprox. 50 mmoles) a una solución agitada de TFAA (7,1 ml, 50 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 10 1-óxido 32 (1,7 g, 5,0 mmoles) y TFA (1,9 ml, 25 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (80 ml) y se extrajo con DCM (4 x 125 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 33 (620 mg, 35%) como un sólido rojo: pf 129-131 °C; 15 1H NMR δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.39 (br s, 1 H, NH), 3.57-3.66 (m, 2 H, NCH2), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 2 H, H-8), 3.06 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2 H, H-6), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, NCH2), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 2.28 (s, 3 H, NCH3), 2.20 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.77 (tt, J = 7.2, 6.4 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.5, 145.7, 138.0, 129.7, 115.8, 111.6, 70.7, 58.6, 55.8, 54.3, 20 41.7, 38.8, 33.4, 32.4, 27.4, 25.6; MS (APCI) m/z 348 (MH+, 100%). Análisis calculado para C17H25N5O3: C, 58.8; H, 7.3; N, 20.2. Encontrado: C, 58.8; H, 7.0; N, 20.0%.

Ejemplo 28

N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (34). Una solución del cloruro 21 (1,32 g, 6,0 mmoles), Et3N (1,65 ml, 11,8 mmoles) 25 y 2-(3-metoxi-1-azetidinil)etilamina (277) (950 mg, 7,3 mmoles) en DME (30 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La solución se enfrió, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-30 10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 34 (890 mg, 48%) como un sólido amarillo: pf 139-141 °C; 1H NMR δ 8.06 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 5.67 (br s, 1 H, NH), 4.04 (p, J = 5.8 Hz, 1 H, CHO), 3.63-3.69 (m, 2 H, CH2N), 3.47 (dt, J = 5.9, 5.6 Hz, 2 H, CH2N), 3.26 (s, 3 H, OCH3), 2.93-3.03 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2N), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, NCH2), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 158.7, 154.5, 148.7, 143.3, 129.8, 120.6, 114.6, 70.0, 61.4 (2), 35 58.0, 56.0, 39.3, 33.1, 32.3, 25.7; MS (APCI) m/z 316 (MH+, 100%). Análisis calculado para C16H21N5O2·¼H2O: C, 60.1; H, 6.8; N, 21.9. Encontrado: C, 60.0; H, 6.6; N, 21.7%.

Ejemplo 29

N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (35). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,4 ml, aprox. 28 mmoles) a una solución agitada de TFAA (4,0 ml, 28 mmoles) en DCM (30 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 34 (890 mg, 2,8 mmoles) y TFA (1,1 ml, 14 mmoles) en DCM (35 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 5 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (80 ml) y se extrajo con DCM (4 x 125 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 35 (390 mg, 42%) como un sólido rojo: pf 152ºC (desc.); 1H NMR δ 8.12 (s, 1H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5). 7.30 (br s, 1 H, NH), 4.04 (p, J = 5.8 Hz, 1 H, CHO), 10 3.67-3.72 (m, 2 H, CH2N), 3.54 (dt, J = 5.9, 5.5 Hz, 2 H, CH2N), 3.25 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 2 H, H-6), 3.06 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2 H, H-8), 2.95-2.99 (m, 2 H, CH2N), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.6, 149.4, 145.8, 138.0, 129.8, 115.8, 111.6, 69.9, 61.5 (2), 58.0, 56.0, 39.5, 33.4, 32.4, 25.6; MS (APCI) m/z 332 (MH+, 100%). Análisis calculado para C16H21N5O3·0.15CH2Cl2: C, 56.4; H, 15 6.2; N, 20.4. Encontrado: C, 56.2; H, 6.1; N, 20.4%.

Ejemplo 30

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (36). Se añadió 2-(1-piperidinil)etilamina (0,67 ml, 4,7 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (348 mg, 1,6 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de 20 reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de Me-OH/DCM, para dar el 1-óxido 36 (465 mg, 95%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 151-153 °C; 1H NMR δ 8.06 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.91 (br s, 1 H, NH), 3.52-3.57 25 (m, 2 H, CH2N), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.40-2.47 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.10-2.18 (m, 2 H, H-7), 1.55-1.63 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.42-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.5, 148.8, 143.1, 129.7, 120.5, 114.6, 57.0, 54.3 (2), 37.9, 33.1, 32.3, 25.9 (2), 25.7, 24.4. Análisis calculado para C17H23N5O·¼H2O: C, 64.2; H, 7.5; N, 22.0. En-contrado: C, 64.6; H, 6.9; N, 22.1%. 30

Ejemplo 31

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina 1.4-dióxido (37). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,63 ml, aprox. 12,7 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,8 ml, 12,7 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a 35 una solución agitada de 1-óxido 36 (397 mg, 1,3 mmoles) y TFA (0,20 ml, 2,5 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 5ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada

se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar-1,4-dióxido 37 (241 mg, 57%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 165-158ºC; 1H NMR δ 8.11 (s, 1 H, H-9), 8.08 (s, 1 H, H-5), 7.43 (br s, 1 H, NH), 3.60-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.11 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.42-2.47 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.15-2.22 (m, 2 H, H-7), 1.57-1.63 (m, 4 H, 2 × CH2), 5 1.41-1.47 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.5, 145.7, 138.0, 129.7, 115.8, 111.6, 56.9, 54.4 (2), 38.2, 33.4, 32.4, 25.9 (2), 25.6, 24.3. Análisis calculado para C17H23N5O2·¼H2O: C, 61.2; H, 7.1; N, 21.0. Encontrado: C, 60.7; H, 7.0; N, 21.0%.

Ejemplo 32

N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-10 amina-1-óxido (38). Se añadió 2-(2,6-dimetil-1-piperidinil)etilamina (280) (0,66 g, 4,3 mmo-les) a una solución agitada de cloruro 21 (314mg, 1,4 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 15 un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 38 (389 mg, 80%) como un sólido amarillo: pf (MeOH) 173-175 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 5.47 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.55 (m, 2 H, CH2N), 2.96-3.03 (m, 4 H, CH2N, CH2), 2.87-2.91 (m, 2 H, CH2), 2.48-2.57 (m, 2 H, CH2N), 2.10-2.18 (m, 2 H, CH2), 1.64-1.69 (m, 1 H, CH2), 1.53-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.38 (m, 1 H, CH2), 1.24-1.31 (m, 2 H, CH2), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2 × CH3); 20 13C NMR δ 158.8, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.6, 114.7, 57.2 (2), 47.5, 39.4, 34.3, 33.1 (2), 32.3, 25.8, 24.4, 21.7 (2). Análisis calculado para C19H27N5O: C, 66.8; H, 8.0; N, 20.5. Encontrado: C, 66.8; H, 7.8; N, 20.6%.

Ejemplo 33

N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-25 amina-1,4-dióxido (39). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,46 ml, aprox. 9,2 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,3 ml, 9,2 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 38 (314 mg, 0,9 mmoles) y TFA (0,35 ml, 4,6 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 39 (118 mg, 36%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 170-172 °C; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.21 (br s, 1 H, NH), 3.56-3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.12 (br dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2 H, CH2), 35 3.07 (br dd, J = 7.5, 7.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.95 (br dd, J = 7.5, 7.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.49-2.57 (m, 2 H, CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2), 1.65-1.70 (m, 1 H, CH2), 1.53-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.40 (m, 3 H, CH2), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 155.7, 149.4,

145.7, 137.9, 129.7, 115.8, 111.5, 57.1 (2), 47.2, 39.3, 34.2, 33.4 (2), 32.4, 25.6, 24.4, 21.7 (2). Análisis calculado para C19H27N5O2: C, 63.8; H, 7.6; N, 19.6. Encontrado: C, 64.0; H, 7.6; N, 19.8%.

Ejemplo 34

N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-5 amina-1-óxido (40). Una solución del cloruro 21 (2,0 g, 9,0 mmoles), 2-(3-metoxi-1-piperidinil)etilamina (283) (1,8 g, 11,4 mmoles) y Et3N (1,5 ml, 9,9 mmoles) en DME (140 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 22 h. La solución se enfrió a 20ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM para dar (i) el material de partida 21 (0,6 g, 30%) y (ii) el 1-óxido 40 (1,9 g, 61%) como un 10 sólido amarillo: pf 123-124 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.81 (br s, 1 H, NH), 3.54-3.58 (m, 2 H, CH2N), 3.35 (s, 3 H, OCH3), 3.24-3.31 (m, 1 H, CHO), 2.97-3.03 (m, 5 H, H-6, H-8, CH2), 2.68-2.74 (m, 1 H, CH2), 2.63 (dt, J = 6.1, 2.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2H, H-7), 1.96-2.07 (m, 3 H, CH2), 1.71-1.78 (m, 1 H, CH2), 1.45-1.58 (m, 1 H, CH2), 1.17-1.27 (m, 1 H, CH2); 13C NMR δ 158.6, 154.5, 148.7, 143.2, 129.8, 120.5, 114.6, 15 76.2, 57.8, 56.5, 56.1, 53.2, 38.0, 33.1, 32.3, 29.9, 25.7, 23.2; HRMS (FAB+) calculado para C18H26N5O2 (MH+) m/z 344.2087, encontrado 344.2090.

Ejemplo 35

N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (41). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,5 ml, aprox. 51 mmoles) a una 20 solución agitada de TFAA (7,1 ml, 51 mmoles) en DCM (70 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 40 (1,75 g, 5,1 mmoles) y TFA (0,84 ml, 11 mmoles) en CHCl3 (70 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 5 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (3 x 80 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente (4-20%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 41 (0,15 g, 8%) como una goma de color rojo: 1H NMR δ 8.91 (br s, 1 H, NH), 8.05 (s, 2 H, H-5, H-9), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 3.84 (td, J = 12.8, 1.9 Hz, 1 H, CHO), 3.57-3.66 (m, 4 H, 2 × CH2), 3.57 (s, 3 H, OMe), 3.40 (td, J = 13.3, 3.5 Hz, 1 H, CH2), 3.01-3.12 (m, 5 H, H-6, H-8, CH2), 2.19 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 30 2.16-2.23 (m, 1 H, CH2), 2.02-2.08 (m, 1 H, CH2), 1.62-1.72 (m, 1 H, CH2), 1.37-1.48 (m, 1 H, CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.4, 146.1, 138.1, 129.7, 115.5, 111.7, 73.2, 69.7, 67.6, 61.4, 56.9, 36.5, 33.3, 32.4, 28.5, 25.6, 20.3; HRMS (FAB+) calculado para C18H26N5O3 (MH+) m/z 360.2036, encontrado 360.2039.

Ejemplo 36 35

N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (42). Se añadió 2-(4-metoxi-1-piperidinil)etilamina bruta (288) (3,8 g, 23,9 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (1,77 g, 8,0 mmoles) y Et3N (2,2 ml, 16,0

mmoles) en DME (80 ml) y la solución de agitó a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 42 (2,16 g, 79%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 131-133°C; 1H NMR δ 5 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.82 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.56 (m, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.21-3.26 (m, 1 H, CHO), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.72-2.82 (m, 2 H, CH2N), 2.60 (dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.20-2.26 (m, 2 H, CH2N), 2.15 (br p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.84-1.92 (m, 2 H, CH2), 1.57-1.65 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.5, 114.7, 76.2, 56.3, 55.5, 50.7 (2), 38.2, 33.1, 32.3, 30.8 (2), 25.7. 10 Análisis calculado para C18H25N5O2: C, 63.0; H, 7.3; N, 20.4. Encontrado: C, 63.0; H, 7.4; N, 20.4%.

Ejemplo 37

N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (43). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 3,1 ml, aprox. 62,6 mmoles) a 15 una solución agitada de TFAA (8,8 ml, 62,6 mmoles) en DCM (40 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 42 (2,15 g, 6,3 mmoles) y TFA (2,4 ml, 31,3 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 42 (204 mg, 9%); y (ii)-1,4-dióxido 43 (1,0 g, 44%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 148-151 °C; 1H NMR δ 8.11 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.44 (br s, 1 H, NH), 3.61-3.66 (m, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.22-3.29 (m, 1 H, CHO), 3.10 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-6), 3.05 (br t, J = 25 7.5 Hz, 2 H, H-8), 2.75-2.81 (m, 2 H, CH2N), 2.68 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.27-2.34 (m, 2 H, CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.87-1.95 (m, 2 H, CH2), 1.61-1.70 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.4, 145.8, 138.0, 129.7, 115.7, 111.6, 75.8, 56.3, 55.5, 50.7 (2), 38.3, 33.4, 32.4, 30.6 (2), 25.6. Análisis calculado para C18H25N5O3·¼H2O: C, 59.4; H, 7.1; N, 19.2. Encontrado: C, 59.2; H, 6.8; N, 19.1%. 30

Ejemplo 38

N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (44). Se añadió 2-(4-morfolinil)etilamina (3,93 ml, 30,0 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (2,21 g, 10,0 mmoles) en DME (50 ml) y la solución de agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con agua (150 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtró el sólido, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó para dar el 1-óxido 44 (3,08 g, 98%) como un sólido anaranjado: pf (agua) 178-179 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.79 (br s, 1 H, NH), 3.72 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H,

CH2O), 3.59 (q, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.97-3.05 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.51 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, CH2N), 2.10-2.19 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 158.6, 154.6, 148.7, 143.3, 129.8, 120.5, 114.6, 66.9 (2), 56.8, 53.3 (2), 37.5, 33.1, 32.3, 25.7. Análisis calculado para C16H21N5O2: C, 60.9; H, 6.7; N, 22.2. Encontrado: C, 61.0; H, 6.8; N, 22.3%.

Ejemplo 39 5

N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (45). Se añadió H2O2 (70%, 0,50 ml, aprox. 10,0 mmoles) a una solución agitada de 1-óxido 44 (3,00 g, 9,52 mmoles) en una mixtura de TFA (30 ml) y agua (2 ml) a 20ºC. Se añadieron 10 partes alícuotas más de H2O2 al 70% (0,5 ml) a intervalos de 30 minutos y la mixtura de reacción se agitó a 20ºC durante 26 h. Se añadió agua (100 ml) y la mixtura se 10 basificó con Na2CO3. La mixtura se extrajo con DCM (4 x 200 ml) y la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar-1,4-dióxido 45 (1,13 g, 36%) como un sólido rojo: 1H NMR δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.38 (br s, 1 H, NH), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, CH2O), 3.67 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.15 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.68 (t, J 15 = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.53 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, CH2N), 2.17-2.25 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.7, 149.4, 145.9, 137.9, 129.7, 115.8, 111.6, 65.9 (2), 56.8, 53.4 (2), 37.7, 33.4, 32.4, 25.6. Se cristalizó la sal hidrocloruro como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 184-185 °C. Análisis calculado para C16H21N5O3.¾HCl: C, 53.5; H, 6.2; N, 19.5. Encontrado: C, 53.9; H, 6.3; N, 19.6%. 20

Ejemplo 40

N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (46). Se añadió 2-(1-azepanil)etilamina (289) (0,52 g, 3,6 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (322 mg, 1,5 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y 25 solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de Me-OH/DCM, para dar el 1-óxido 46 (264 mg, 56%) como un sólido amarillo: pf (MeOH) 121-123 °C; 1H NMR δ 8.08 (s, 1 H, H-9), 7.40 (s, 1 H, H-5), 5.93 (br s, 1 H, NH), 3.47-3.52 (m, 2 H, CH2N), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.74 (dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.65-2.68 (m, 30 4 H, 2 × CH2N), 2.15 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.58-1.68 (m, 8 H, 4 × CH2); 13C NMR δ 158.8, 154.5, 148.8, 143.1, 129.7, 120.5, 114.6, 55.9, 55.1 (2), 38.8, 33.1, 32.3, 28.4 (2), 26.9 (2), 25.7. Análisis calculado para C18H25N5O: C, 66.0; H, 7.7; N, 21.4. Encontrado: C, 66.0; H, 7.6; N, 21.5%.

Ejemplo 41 35

N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (47). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,37 ml, aprox. 7,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,0 ml, 7,3 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC

durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 46 (240 mg, 0,7 mmoles) y TFA (0,28 ml, 3,7 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar-1,4-dióxido 47 (146 mg, 61%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 181-184 °C; 1H NMR δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.55 (br s, 1 H, NH), 3.56-3.60 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.07 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.81 (dd, J = 6.1, 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.67-2.72 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.60-1.71 (m, 8 H, 4 × CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.4, 145.7, 138.0, 129.6, 115.7, 111.5, 55.9, 55.1 (2), 39.0, 33.4, 10 32.3, 28.5 (2), 27.0 (2), 25.5. Análisis calculado para C18H25N5O2: C, 63.0; H, 7.3; N, 20.4. Encontrado: C, 62.9; H, 7.2; N, 20.3%.

Ejemplo 42

N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (48). Una solución de cloruro 21 (2,0 g, 9,0 mmoles), 2-(1,4-oxazepan-4-il)etilamina 15 (292) (1,63, 11,3 mmoles) y Et3N (1,3 ml, 9,9 mmoles) en DME (140 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 h. La solución se enfrió a 20ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente (2-6%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 21 (0,5 g, 25%); y (ii) 1-óxido 48 (1,24 g, 42%) como un sólido amarillo: pf 119-120°C; 1H NMR δ 8.08 (s, 1 H, H-9), 7.40 (s, 1 H, H-5), 20 5.82 (br s, 1 H, NH), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2O), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 2 H, CH2), 3.51-3.56 (m, 2 H, CH2), 2.97-3.04 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.73-2.80 (m, 6 H, 3 × CH2), 2.15 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.88-1.94 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.6, 148.8, 143.3, 129.8, 120.5, 114.7, 69.3, 68.7, 57.5, 55.8, 53.6, 38.7, 33.1, 32.3, 30.0, 25.7; HRMS (FAB+) calculado para C17H24N5O2 (MH+) m/z 330.1930, encontrado 330.1937. 25

Ejemplo 43

N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (49). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,25 ml, aprox. 25,8 mmoles) a una solución agitada de TFAA (3,6 ml, 25,8 mmoles) en DCM (35 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución de 1-óxido 48 (0,85 30 g, 2,58 mmoles) y TFA (0,43 ml, 5,50 mmoles) en CHCl3 (35 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 5 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (4 x 60 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (3-6%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 49 (0,37 g, 42%) como una goma de color rojo: 1H 35 NMR δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.45 (br s, 1 H, NH), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2O), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 2 H, CH2O), 3.54 (q, J = 5.7 Hz, 2 H, NCH2), 2.97-3.04 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.73-2.80 (m, 6 H, CH2), 2.15 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.91 (p, J = 5.9 Hz, 2 H,

CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.6, 148.8, 143.3, 129.8, 120.5, 114.7, 69.3, 68.7, 57.4, 55.8, 53.6, 38.7, 33.1, 32.3, 29.9, 25.7; HRMS (FAB+) calculado para C17H24N5O3 (MH+) m/z 346.1879, encontrado 346.1877.

Ejemplo 44

3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol (50). 5 Se añadió 3-aminopropanol (0,99 ml, 12,9 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (956 mg, 4,3 mmoles) en DME (80 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/CM, 10 para dar el 1-óxido 50 (1,09 g, 98%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/DCM) 190-190.5 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.40 (s, 1 H, H-5), 5.61 (br s, 1 H, NH), 3.78 (br s, 1 H, OH), 3.67-3.73 (m, 4 H, CH2O, CH2N), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.82-1.88 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 159.2,155.0,147.9,143.6,130.0, 120.3, 114.8, 59.0, 37.7, 33.1, 33.0, 32.3, 25.7. Análisis calculado para C13H16N4O2: C, 60.0; H, 6.2; N, 21.5. 15 Encontrado: C, 59.8; H, 6.2; N, 21.6%.

Ejemplo 45

3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol (51). Se añadió TFAA (0,44 ml, 2,4 mmoles) a una solución agitada de 1-óxido 50 (486 mg, 2,2 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió 20 gota a gota H2O2 (70%, 1,1 ml, aprox. 21,9 mmoles) a una solución agitada de TFAA (3,1 ml, 21,9 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a la solución de 1-óxido 50 preparada anteriormente, y la solución resultante se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió solución acuosa diluida de NH3 (40 ml) y se agitó la mixtura enérgicamente durante 4 h, y 25 se extrajo luego la mixtura con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 50 (254 mg, 52%); y (ii)-1,4-dióxido 51 (166 mg, 27%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 182-184 °C; 1H NMR δ 8.05 (s, 1 H, H-9), 8.03 (s, 1 H, H-5), 7.61 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H, NH), 3.82 (br t, J = 5.7 Hz, 2 H, 30 CH2O), 3.78 (br s, 1 H, OH), 3.71-3.77 (m, 2 H, CH2N), 3.10 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-6), 3.04 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-8), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.97 (br p, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 156.1, 149.5, 145.8, 137.8, 129.7, 115.7, 111.3, 60.2, 39.1, 33.4, 32.3, 31.5, 25.5. Análisis calculado para C13H16N4O3: C, 56.5; H, 5.8; N, 20.3. Encontrado: C, 56.8; H, 5.9; N, 20.2%. 35

Ejemplo 46

N1-(2-Metoxietil)-N1-metil-N3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,3-propanodiamina (52). Una solución de cloruro 21 (2,0 g, 9,03 mmoles) y N1-(2-metoxietil)-N1-metilpropano-1,3-diamina (297) (2,0 g, 13,6 mmoles) en DME (140 ml) se agitó a 20ºC durante 18 h, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente (2-15%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 52 (2,3 g, 79%) como un sólido amarillo: pf 59-61 °C; 1H NMR [(CH3)2SO] δ 7.94 (s, 1 H, H-9), 7.68 (br s, 1 H, NH), 7.38 (s, 1 H, H-5), 3.24-3.44 (m, 6 H, CH2), 3.23 (s, 3 H, OCH3), 2.92-5 2.99 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.56 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.24 (s, 3 H, NCH3), 2.03-2.07 (m, 2 H, H-7), 1.70-1.74 (m, 2 H, CH2); HRMS (FAB+): calculado para C17H26N5O2 (MH+) m/z 332.2087, encontrado, 332.2089.

Ejemplo 47

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-10 N3-metil-1,3-propanodiamina (53). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 3,0 ml, aprox. 60,4 mmoles) a una solución agitada de TFAA (8,4 ml, 60,4 mmoles) en DCM (80 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, y se añadió a una solución de 1-óxido 52 (2,0 g, 6,04 mmoles) y TFA (1,0 ml, 13,0 mmoles) en CHCl3 (80 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 18 h. La solución se basificó con solución acuosa diluida 15 de NH3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-18%) de MeOH/DCM, para dar-1,4-dióxido 53 (99 mg, 5%) como un sólido rojo: pf 77-79ºC; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 7.26 (br s, 1 H, NH), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.36 (s, 3 H, OCH3), 3.03-3.12 (m, 4 H, H-6, H-20 8), 2.66-2.71 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.39 (s, 3 H, NCH3), 2.19 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 1.91 (p, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.6, 149.5, 145.7, 138.0, 129.7, 115.8, 111.6, 70.5, 58.9, 56.8, 55.9, 42.5, 40.5, 33.4, 32.4, 25.9, 25.6; HRMS (FAB+) calculado para C17H28N5O3 (MH+) m/z 348.2036, encontrado 348.2032.

Ejemplo 48 25

N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (54). Una solución de cloruro 21 (1,33 g, 6,0 mmoles), Et3N (1,7 ml, 12 mmoles) y 3-(3-metoxi-1-azetidinil)propilamina (299) (1,2 g, 8,4 mmoles) en DME (30 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La solución se enfrió, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y DCM (50 ml). 30 La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 54 (1,32 g, 66%) como un sólido amarillo: pf 101-102 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 6.18 (br s, 1 H, NH), 4.07 (p, J = 5.9 Hz, 1 H, CHO), 3.65-3.71 (m, 2 H, CH2N), 3.54 (dt, J = 6.2, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 3.26 (s, 3 35 H, OCH3), 2.94-3.04 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.82-2.88 (m, 2 H, CH2N), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.14 (p, J = 7.1 Hz, 2 H, H-7), 1.70 (p, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.8, 154.5, 148.8, 143.1, 129.8, 120.6, 114.7, 69.7, 61.5 (2), 58.6, 56.0, 40.8. 33.1, 32.3, 26.6,

25.8; MS (APCI) m/z 330 (MH+, 100%). Análisis calculado para C17H23N5O2: C, 62.0; H, 7.0; N, 21.3. Encontrado: C, 61.7; H, 7.2; N, 21.2%.

Ejemplo 49

N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (55). Se añadió H2O2 (70%, 2,0 ml, aprox. 40 mmoles) gota a gota a una 5 solución agitada de TFAA (5,6 ml, 40 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 54 (1,3 g, 4,0 mmoles) y TFA (1,5 ml, 20 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 26 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (80 ml) y se extrajo con DCM (4 x 125 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se 10 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 55 (400 mg, 30%) como un sólido rojo: pf 150-152 °C; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 8.06 (br s, 1 H, NH), 4.18 (p, J = 5.9 Hz, 1 H, CHO), 3.91 (br s, 2 H, CH2N), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 3.28 (s, 3 H, OCH3), 2.98-3.13 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2N), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.82 (p, J = 6.4 Hz, 2 15 H, CH2); 13C NMR δ 155.7, 149.4, 145.7, 138.0, 129.7, 115.8, 111.6, 69.3, 61.4 (2), 57.3, 56.2, 40.4, 33.4, 32.4, 26.0, 25.6; MS (APCI) m/z 346 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C17H24N5O3 (MH+) m/z 346.1879, encontrado 346.1878.

Ejemplo 50

1-{3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-20 pirrolidinacarbonitrilo (56). Se añadió 1-(3-aminopropil)-3-pirrolidinacarbonitrilo (302) (0,36 g, 2,4 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (402 mg, 1,8 mmoles) y Et3N (0,76 ml, 5,4 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se 25 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 56 (476 mg, 78%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/pet. eter) 111-112 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.39 (s, 1 H, H-5), 5.72 (br t, J = 5.3 Hz, 1 H, NH), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.95-3.07 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2N), 2.73-2.80 (m, 1 H, CHCN), 2.55-2.68 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.23-2.32 (m, 1 H, CH2), 2.10-2.18 (m, 3 H, CH2, H-7), 1.85 (p, J = 6.7 Hz, 2 H, 30 CH2); 13C NMR δ 158.7, 154.6, 148.7, 143.3, 129.8, 122.1, 120.6, 114.6, 57.4, 53.3, 52.9, 40.2, 33.1, 32.3, 29.2, 27.7, 26.3, 25.7. Análisis calculado para C18H22N6O: C, 63.9; H, 6.6; N, 24.8. Encontrado: C, 64.0; H, 6.4; N, 24.8%.

Ejemplo 51

1-{3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-35 pirrolidinacarbonitrilo (57). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,67 ml, aprox. 13,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,9 ml, 13,3 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y

se añadió a una solución agitada de 1-óxido 56 (449 mg, 1,3 mmoles) y TFA (0,51 ml, 6,6 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 56 5 (198 mg, 44%); y (ii)-1,4-dióxido 57 (70 mg, 15%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.15 (br t, J = 5.3 Hz, 1 H, NH), 8.12 (s, 1 H, H-9), 8.08 (s, 1 H, H-5), 3.62-3.68 (m, 2 H, CH2N), 3.15-3.23 (m, 2 H, CH2N), 3.11 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-6), 3.07 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-8), 2.90-2.95 (m, 1 H, CHCN), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.50-2.61 (m, 2 H, CH2N), 2.33-2.43 (m, 1 H, CH2), 2.11-2.24 (m, 3 H, CH2, H-7), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 10 155.7, 149.4, 145.7, 138.0, 129.6, 122.0, 115.8, 111.5, 57.3, 53.5, 52.8, 41.0, 33.4, 32.3, 29.1, 26.9, 26.1, 25.3; MS (FAB+) m/z 355 (MH+, 30%), 339 (10); HRMS (FAB+) calculado para C18H23N6O2 (MH+) m/z 355.1883, encontrado 355.1893.

Ejemplo 52

N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-15 amina-1-óxido (58). Se añadió 3-(4-metoxi-1-piperidinil)propilamina (304) (0,59 g, 3,4 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (505 mg, 2,3 mmoles) y Et3N (0,64 ml, 2,6 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 58 (681 mg, 84%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/pet. eter) 120-121 °C: 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 6.25 (br s, 1 H, NH), 3.56-3.61 (m, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.24-3.30 (m, 1 H, CHO), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.71-2.78 (m, 2 H, CH2N), 2.52 (br t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.21-2.30 (m, 2 H, CH2), 2.15 (br p, J = 7.5 Hz, 2 25 H, H-7), 1.91-1.98 (m, 2 H, CH2), 1.85 (br p, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.65-1.73 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.8, 154.4, 148.8, 143.0, 129.8, 120.5, 114.7, 75.8, 56.8, 55.5, 50.9 (2), 40.9, 33.1, 32.3, 30.5 (2), 25.7 (2). Análisis calculado para C19H27N5O2: C, 63.8; H, 7.6; N, 19.6. Encontrado: C, 63.6; H, 7.6; N, 19.4%.

Ejemplo 53 30

N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (59). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,92 ml, aprox. 18,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (2,6 ml, 18,3 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 58 (655 mg, 1,8 mmoles) y TFA (0,71 ml, 9,2 35 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía,

eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 58 (360 mg, 55%) y (ii)-1,4-dióxido 59 (213 mg, 31%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 128-130 °C; 1H NMR δ 8.42 (br s, 1 H, NH), 8.11 (s, 1 H, H-9), 8.10 (s, 1 H, H-5), 3.62-3.68 (m, 2 H, CH2N), 3.28-3.36 (m, 4 H, OCH3, CHO), 3.08 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2 H, H-6), 3.03 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2 H, H-8), 2.69-2.76 (m, 2 H, CH2N), 2.55 (br t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.26-5 2.34 (m, 2 H, CH2N), 2.17 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.94-2.03 (m, 2 H, CH2), 1.88 (p, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.72-1.81 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.4, 149.5, 145.5, 138.1, 129.5, 115.7, 111.7, 75.8, 57.2, 55.4, 50.8 (2), 41.6, 33.3, 32.3, 30.3 (2), 25.5, 25.1. Análisis calculado para C19H27N5O3·H2O: C, 58.3; H, 7.5; N, 17.9. Encontrado: C, 58.4; H, 6.8; N, 17.6%.

Ejemplo 54 10

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (60). Se añadió 3-(1-morfolinil)propilamina (0,76 ml, 5,2 mmoles) a una solución agitada de cloruro 21 (382 mg, 1,7 mmoles) en DME (50 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el 15 disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 60 (553 mg, 98%) como un sólido amarillo: pf (Me-OH/EtOAc) 139-141 °C; 1H NMR δ 8.06 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 6.10 (br s, 1 H, NH), 3.72-3.77 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.55-3.60 (m, 2 H, CH2N), 2.95-3.02 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.45-2.52 (m, 6 H, 3 × CH2N), 2.09-2.17 (m, 2 H, CH2), 1.79-1.86 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 20 158.8, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.5, 114.7, 67.0 (2), 57.3, 53.8 (2), 40.8, 33.1, 32.3, 25.7, 25.3. Análisis calculado para C17H23N5O2: C, 62.0; H, 7.0; N, 21.3. Encontrado: C, 62.2; H, 6.9; N, 21.3%.

Ejemplo 55

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-25 dióxido (61). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,60 ml, aprox. 11,9 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,7 ml, 11,9 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 60 (412 mg, 1,2 mmoles) y TFA (0,46 ml, 6,0 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa 30 diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 60 (208 mg, 50%) y (ii)-1,4-dióxido 61 (122 mg, 30%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 158-160 °C; 1H NMR δ 8.37 (br s, 1 H, NH), 8.11 (s, 1 H, H-5), 8.09 (s, 1 H, H-9), 3.80-3.84 (m, 4 H, 2 × CH2O), 35 3.64-3.69 (m, 2 H, CH2N), 3.02-3.10 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.56 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.48-2.52 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.15-2.22 (m, 2 H, H-7), 1.85-1.91 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.5, 149.5, 145.6, 138.0, 129.6, 115.8, 111.6, 66.9 (2), 57.7, 53.8 (2), 41.6, 33.3,

32.3, 25.5, 24.5. Análisis calculado para C17H23N5O3·¼CH3OH: C, 58.6; H, 6.9; N, 19.8. Encontrado: C, 58.4; H, 6.7; N, 19.9%.

Ejemplo 56

N-[4-(4-Morfolinil)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (62). Se añadió 4-(4-morfolinil)butilamina (306) (2,02 g, 12,8 mmoles) a una solución agitada 5 de cloruro 21 (1,89 g, 8,5 mmoles) y Et3N (1,8 ml, 12,8 mmoles) en DME (80 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 62 (2,57 g, 88%) como un 10 sólido amarillo claro: pf (MeOH/EtOAc) 151-152 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 5.78 (br s, 1 H, NH), 3.78 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.50 (br dd, J = 6.6, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.95-3.02 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.45 (br t, J = 4.4 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.67-1.74 (m, 2 H, CH2), 1.58-1.64 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.8, 154.5, 148.8, 143.2, 129.8, 120.5, 114.7, 66.9 (2), 58.5, 53.7 (2), 15 41.3, 33.1, 32.3, 27.4, 25.7, 24.0. Análisis calculado para C18H25N5O2: C, 63.0; H, 7.3; N, 20.4. Encontrado: C, 62.9; H, 7.2; N, 20.5%.

Ejemplo 57

N-[4-(4-Morfolinil)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (63). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 3,6 ml, aprox. 72 mmoles) a una solución 20 agitada de TFAA (10,2 ml, 72 mmoles) en DCM (25 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 10ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 62 (2,48 g, 7,2 mmoles) y TFA (2,8 ml, 36 mmoles) en DCM (25 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se enfrió a 0ºC, se basificó con solución acuosa diluida de NH3, y se agitó enérgicamente durante 30 min. La mixtura se extrajo con 25 CHCl3 (4 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 62 (981 mg, 40%) y (ii)-1,4-dióxido 63 (504 mg, 19%) como un sólido rojo: pf (MeOH140-141 °C; 1H NMR δ 8.09 (s, 2 H, H-5, H-9), 7.32 (br s, 1 H, NH), 3.74 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.57-3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.09 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, 30 H-6), 3.05 (br t, J = 7.5 Hz, 2 H, H-8), 2.50-2.55 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.47 (br t, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.20 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.71-1.79 (m, 2 H, CH2), 1.61-1.69 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.9, 149.5, 145.8, 137.9, 129.8, 115.7, 111.6, 66.6 (2), 58.1, 53.5 (2), 41.2, 33.4, 32.4, 27.1, 25.5, 23.4; HRMS (FAB+) calculado para C18H26N5O3 (MH+) m/z 360.2036, encontrado 360.2039. 35

Ejemplo 58

7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (64). Se añadió nitrito de terc-butilo (90%, 2 ml, 14,8 mmoles) a una solución agitada de amina 19 (1,0 g, 4,95 mmoles) en

DMF (50 ml) a 60ºC y la solución se agitó a 60ºC durante 2 h. La solución se enfrió a 20ºC y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml), se lavó la fracción orgánica con agua (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% EtO-Ac/DCM, para dar el 1-óxido 64 (401 mg, 43%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/DCM, to 5 give-1-óxido 64 (401 mg, 43%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/pet. eter) 130-131 °C; 1H NMR δ 8.91 (s, 1 H, H-3), 8.28 (s, 1 H, H-9), 7.82 (s, 1 H, H-5), 3.11-3.19 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.24 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 154.9, 153.0, 150.0, 147.3, 134.6, 123.2, 114.4, 33.2, 32.9, 25.7. Análisis calculado para C10H9N3O: C, 64.2; H, 4.9; N, 22.5. Encontrado: C, 64.1; H, 4.9; N, 22.5%. 10

Ejemplo 59

7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (65). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,1 ml, aprox. 21 mmoles) a una solución agitada de TFAA (3,0 ml, 21 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 64 (0,40 g, 2,1 mmoles) 15 en DCM (20 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 4 h. Se añadió solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se agitó la mixtura enérgicamente durante 30 min y se extrajo luego con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-30%) de EtOAc/DCM, para dar (i) el material de partida 64 (68 mg, 17%) y (ii) el-1,4-dióxido 65 (213 mg, 49%) 20 como un sólido de color canela: pf (EtOAc/pet. eter) 179-181 °C; 1H NMR δ 8.81 (s, 1 H, H-3), 8.31 (s, 1 H, H-9), 8.28 (s, 1 H, H-5), 3.13-3.22 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.26 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.2, 152.0, 141.0, 139.1, 134.5, 116.1, 114.1, 33.4, 33.0, 25.5. Análi-sis calculado para C10H9N3O2: C, 59.1; H, 4.5; N, 20.7. Encontrado: C, 58.9; H, 4.6; N, 20.5%. 25

Ejemplo 60

3-Yodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (66). Se añadió terc-BuNO2 (9,1 ml, 68,8 mmoles) a una solución agitada de 1-óxido 19 (4,49 g, 22,2 mmoles), diyodometano (17,9 ml, 222 mmoles), y CuI (4,44 g, 23,3 mmoles) en THF (200 ml) y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 2,5 h. Se enfrió la mixtura a 20ºC, se 30 evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-50% EtOAc/éter pet.), para dar (i) el yoduro 66 (4,04 g, 58%) como agujas de color amarillo claro: pf (EtOAc/pet. eter) 189-190 °C; 1H NMR δ 8.18 (s, 1 H, H-9), 7.72 (s, 1 H, H-5), 3.07-3.15 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.23 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.9, 150.2, 147.5, 133.4, 122.3, 121.7, 114.4, 33.3, 33.0, 25.6. Análisis calculado para C10H8IN3O: C, 38.4; H, 2.6; N, 35 13.4. Encontrado: C, 38.6; H, 2.6; N, 13.4%; y (ii)-1-óxido 64 (0.38 g, 9%) como un sólido blanco: pf 130-131 °C, espectroscópicamente idéntico a la muestra preparada anteriormente.

Ejemplo 61

Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (67). Una solución de EtMgBr en Et2O (3 M, 15 ml, 45 mmoles) se añadió a una solución agitada de ZnCl2·Et2O (45% en DCM, 15 ml, 42 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC bajo N2 y la solución se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadieron Pd(PPh3)4 (578 mg, 0,5 mmoles) y yoduro 66 (3,15 g, 5 10,1 mmoles) y se agitó la mixtura a 0ºC durante 1 h. La mixtura se vertió en hielo/agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 30% EtOAc, para dar el 1-óxido 67 (1,20 g, 56%) como un sólido de color amarillo claro: pf (MeOH) 80-81 °C; 1H NMR δ 8.26 (s, 1 H, H-9), 7.26 (s, 1 H, H-5), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 4 H, H-6, H-8), 10 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.21 (p, J = 7.2 Hz, 2 H, H-7), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.0, 154.6, 148.7, 147.6, 132.3, 122.7, 114.3, 33.2, 32.8, 30.6, 25.8, 12.4. Análisis calculado para C12H13N3O·¼CH3OH: C, 65.9; H, 6.3; N, 18.8. Encontrado: C, 66.0; H, 6.1; N, 18.5%.

Ejemplo 62 15

Preparación alternativa de etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (67). Se añadió Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0,08 mmoles) bajo N2 a una solución purgada con N2 de cloruro 21 (350 mg, 1,6 mmoles) y SnEt4 (455 mg, 1,9 mmoles) en DME (20 ml) y se agitó la mixtura a 85ºC durante 16 h. Se enfrió la mixtura, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet. para dar (i) el material 20 de partida 21 (148 mg, 42%) y (ii) el 1-óxido 67 (84 mg, 25%) como un sólido amarillo: pf 79-81ºC, espectroscópicamente idéntico a la muestra preparada anteriormente.

Ejemplo 63

3-Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (68). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,15 ml, aprox. 2,9 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,40 ml, 2,9 25 mmoles) en DCM (5 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, y se añadió a una solución de 1-óxido 67 (60 mg, 0,29 mmoles) y TFA (0,05 ml, 0,63 mmoles) en CHCl3 (5 ml) a 0ºC. Se añadió otra parte alícuota de H2O2 (0,15 ml) después de 24 h, y la solución se agitó a 20ºC durante 24 horas más. La solución se basificó con solución acuosa diluida de NH3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar (i) el material de partida 67 (18 mg, 30%) y (ii) el-1,4-dióxido 68 (32 mg, 48%) como un sólido amarillo: pf 140-142 °C; 1H NMR δ 8.32 (s, 1 H, H-9), 8.27 (s, 1 H, H-5), 3.13-3.23 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.26 (q, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.7, 155.1, 150.6, 139.1, 133.8, 115.9, 113.9, 33.4, 32.8, 35 25.6, 23.9, 9.31. Análisis calculado para C12H13N3O2O2·½CH3OH: C, 60.7; H, 6.1; N, 17.0. Encontrado: C, 60.3; H, 5.7; N, 16.8%.

Ejemplo 64

3-Alil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (69). Se añadió Pd(PPh3)4 (0,89 g, 0,77 mmoles) a una solución agitada y desgasificada de yoduro 66 (4,80 g, 15,3 mmoles) y aliltributilestaño (5,2 ml, 16,9 mmoles) en DME (100 ml), y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 8 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% EtOAc/éter pet., para dar el 1-óxido 69 (2,96 g, 85%) como 5 un sólido blanco: pf (EtOAc/pet. eter) 60-61 °C; 1H NMR δ 8.26 (s, 1 H, H-9), 7.77 (s, 1 H, H-5), 6.12-6.23 (m, 1 H, H-2'), 5.29 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1 H, H-3'), 5.22 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1 H, H-3'), 3.77 (br d, J = 6.9 Hz, 2 H, H-1'), 3.08-3.14 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 164.1, 154.8, 149.0, 147.5, 133.0, 132.3, 122.7, 118.2, 114.3, 41.6, 33.2, 32.8, 25.7. Análisis calculado para C13H13N3O: C, 68.7; H, 5.8; N, 18.5. Encontrado: C, 10 68.7; H, 5.9; N, 18.7%.

Ejemplo 65

3-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol (70). Se añadió gota a gota una solución de 9-BBN en THF (31,1 ml, 15,6 mmoles) a una solución agitada de alqueno (2,95 g, 13,0 mmoles) en THF (150 ml) y la solución se agitó a 20ºC 15 durante 3 h. Se añadió cuidadosamente una solución de NaOH (3 M, 6,5 ml, 19,5 mmoles), seguido por la adición gota a gota de H2O2 acuoso al 35% (5,8 ml, 58,4 mmoles) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 1 h. Se diluyó la mixtura con salmuera (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-30%) de EtOAc/éter 20 pet., para dar el alcohol 70 (1,77 g, 55%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/éter pet.) 131-133 °C; 1H NMR δ 8.24 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 3.78 (br dt, J = 5.8, 5.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.08-3.14 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.36 (br t, J = 5.5 Hz, 1 H, OH), 2.21 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 2.12-2.17 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 165.7, 154.9, 149.0, 147.2, 132.3, 122.5, 114.3, 62.1, 34.0, 33.2, 32.8, 30.5, 25.7. Análisis calculado para C13H15N3O2: C, 63.7; H, 6.2; 25 N, 17.1. Encontrado: C, 63.7; H, 6.2; N, 17.3%.

Ejemplo 66

3-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol (70). Se añadió Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmoles) a una solución desgasificada de yoduro 66 (250 mg, 0,80 mmoles), alcohol alílico (0,27 ml, 3,40 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (182 mg, 30 0,80 mmoles) y NaHCO3 (147 mg, 1,76 mmoles) en acetonitrilo (12,5 ml) y la solución se irradió en un reactor Milestone MicroSYNTH durante 15 min a 150ºC (max. 400 vatios). Después de enfriar, la mixtura se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo bruto se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a -40ºC y se añadió al mismo NaBH4 (2 35 x 40 mg, 2,12 mmoles) en MeOH (20 ml). La solución se agito a -40ºC durante 1, se añadió a continuación HOAc (0,1 ml), se calentó a 20ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (80-100%) de EtOAc/éter pet., para

dar el alcohol 70 (89 mg, 45%) como un sólido blanquecino; espectroscópicamente idéntico a la muestra preparada anteriormente.

Ejemplo 67

3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol (71). Se añadió H2O2 (70%, 1,6 ml, aprox. 33 mmoles) gota a gota a una solución agitada de TFAA 5 (4,6 ml, 33 mmoles) en DCM (30 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, y se enfrió luego a 0ºC. La solución se añadió a una solución de 1-óxido 70 (0,86 g, 3,3 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió una solución acuosa diluida de NH3 (30 ml) y se agitó la mixtura enérgicamente durante 30 min y se extrajo luego con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica 10 combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 70 (283 mg, 33%) y (ii)-1,4-dióxido 71 (347 mg, 40%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 153-155 °C; 1H NMR δ 8.33 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 3.68 (br dt, J = 6.1, 5.7 Hz, 2 H, CH2O), 3.33 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 3.13-3.20 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.09 (br t, J = 6.1 Hz, 1 15 H, OH), 2.26 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 2.10-2.18 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.5, 155.0, 150.9, 138.8, 134.0, 115.8, 114.1, 61.2, 33.4, 32.9, 29.6, 26.8, 25.6. Análisis calculado para C13H15N3O3: C, 59.8; H, 5.8; N, 16.1. Encontrado: C, 60.0; H, 5.7; N, 16.1%.

Ejemplo 68

3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-20 1-óxido (72). Se añadió tetrazol (428 mg, 6,1 mmoles) a una solución agitada de alcohol 70 (500 mg, 2,0 mmoles) y dietilfosforamidito de di-terc-butilo (0,77 ml, 2,5 mmoles) en THF seco (30 ml) y la solución se agitó a 20ºC bajo N2 durante 22 h. La solución se enfrió a -40ºC (MeCN/hielo seco) y se añadió una solución deshidratada de MCPBA (985 mg, 2,9 mmoles) en DCM (10 ml), y la solución se agitó a -40ºC durante 15 min. Se añadió una solución de NaHSO3 (10%, 2 ml) y la mixtura se repartió entre agua y DCM. La fracción orgá-nica se lavó con solución acuosa diluida de NH3 (3 x 20 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-4%) de MeOH/DCM, para dar el éster fosfato 72 bruto (764 mg, 86%) como un aceite espeso pardo claro: 1H NMR δ 8.25 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 4.08-4.13 (m, 2 H, CH2O), 3.09-3.14 30 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.18-2.31 (m, 4 H, H-7, CH2), 1.48 [s, 18 H, 2 × OC(CH3)3]; HRMS (FAB+) calculado para C21H33N3O5P (MHz) m/z 438.2158, encontrado 438.2154.

Ejemplo 69

3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (73). Se añadió una solución deshidratada de MCPBA (2,29 g, 6,63 mmoles) en 35 DCM (25 ml) a una mixtura del 1-óxido (72) (aprox. 70%, 580 mg, 0,928 mmoles) y NaH-CO3 (557 mg, 6,63 mmoles) en DCM (30 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 16 horas. La solución se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con solución acuosa diluida de NH3 (3 x

60 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc para dar (i) el material de partida 72 (224 mg, 55%) y (ii)-1,4-dióxido 73 (103 mg, 25%) como un sólido amarillo: pf 129-131 °C; 1H NMR δ 8.31 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 4.09-4.16 (m, 2 H, CH2O), 3.27-3.31 (m, 2 H, CH2), 3.09-3.19 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.20-2.30 (m, 4 H, H-5 7, CH2), 1.48 [s, 18 H, 2 × OC(CH3)3]; 13C NMR δ 155.1, 154.0, 150.7, 139.1, 133.9, 115.9, 113.9, 82.2 (d, J = 8.0 Hz, 2), 65.8 (d, J = 6.0 Hz), 33.4, 32.9, 29.9 (d, J = 5.0 Hz, 6), 27.0, 25.6, 25.6. HRMS (FAB+) calculado para C21H33N3O6P (MH+) m/z 454.2107, encontrado 454.2101.

Ejemplo 70 10

Dihidrogenofosfato de 3-(1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[6,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propilo (74). Se añadió TFA (0,16 ml) a una solución agitada del diéster fosfato 73 (92 mg, 0,20 mmoles) en DCM (15 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 4 h. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CHCl3 y se filtró. El filtrado se concentró y se liofilizó para dar el fosfato 74 como una goma parda higroscópica (77 mg, 100%); 1H NMR δ 8.24 15 (br s, 1 H, H-9), 8.17 (br s, 1 H, H-5), 4.13 (br m, 2 H, CH2O), 3.36 (br s, 2 H, 2 × OH), 3.12-3.21 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.08-2.27 (m, 4 H, H-7, CH2); HRMS (FAB+) calculado para C13H17N3O6P (MH+) m/z 342.0855, encontrado 342.0854.

Ejemplo 71

3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (76). 20 Se añadió el yoduro 66 (3,98 g, 12, 7 mmoles) a una solución desgasificada de alcohol alílico (1,95 mg, 33 mmoles), y Pd(OAc)2 (120 mg, 0,53 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (3,4 g, 11 mmoles) y NaHCO3 (2,3 g, 27 mmoles) en DMF (70 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 24 h. La mixtura se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml), se secó y se evaporó el disolvente. 25 El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 50% EtOAc/éter pet., para dar un aceite oscuro (2,7 g, 87%) que se utilizó sin purificación ulterior. La purificación de una pequeña muestra por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) EtOAc/éter pet., dio 3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propanal (75) dio un sólido anaranjado: pf (EtOAc/pet. eter) 72-74 °C; 1H NMR δ 9.93 (t, J = 0.9 Hz, 1 H, CHO), 8.25 (s, 1 H, H-30 9), 7.73 (s, 1 H, H-5), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), 3.07-3.14 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR δ 200.4,163.9, 154.8,149.1,147.2, 32.3,122.7, 114.2, 40.5, 33.1, 32.8, 29.4, 25.7; MS (Cl, CH3OH) m/z 244 (MH+, 100%); HRMS (CI, CH3OH) calculado para C13H14N3O2 (MH+) m/z 244.1086, encontrado 244.1088. Análisis calculado para C13H13N3O2: C, 64.2; H, 5.4; N, 17.3. Encontrado: C, 63.9; H, 5.5; N, 17.0%. 35 Se añadió morfolina (3,9 ml, 44 mmoles) a una solución del aldehído (2,7 g, 11,1 mmoles) en EtOH (100 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 20 min. Se añadió NaCHBH3 (2,1 g, 33 mmoles) y se agitó la mixtura a 0ºC durante 30 min, se añadió luego HOAc (0,5

ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y agua, se secó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOH, para dar el 1-óxido 76 (1,8 g, 52%) como un aceite amarillo claro: 1H NMR δ 8.25 (s, 1 H, H-9), 7.73 (s, 1 H, H-5), 3.58 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.09-3.15 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.04 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2), 5 2.48 (br dd, J = 7.3, 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.43 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.22 (p, J = 7.4 Hz, 2 H, H-7), 2.06-2.14 (m, 2 H, CH2). La formación de la sal hidrocloruro dio un sólido de color canela: pf (MeOH/EtOAc) 193-195 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.16 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.19 (s, 1 H, H-9), 7.83 (s, 1 H, H-5), 3.75-3.90 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.25-3.35 (m, 4 H, 2 × CH2N), 3.05-3.15 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2N), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2), 2.19-2.28 10 (m, 2 H, CH2), 2.12 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 163.8, 154.7, 148.9, 146.6, 131.8, 122.3, 113.6, 63.2 (2), 55.1, 51.0 (2), 33.2, 32.5, 32.2, 25.3, 21.0. Análisis cal-culado para C17H23ClN4O2·½H2O: C, 56.7; H, 6.7; N, 15.6. Encontrado: C, 56.6; H, 6.7; N, 15.4%.

Ejemplo 72 15

3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (77). Se añadió H2O2 (70%, 2,8 ml, aprox. 56 mmoles) gota a gota a una solución agitada de TFAA (7,9 ml, 56 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió la solución a una solución de 1-óxido 76 (1,76 g, 5,6 mmoles) y TFA (22 ml, 28 mmoles) en DCM (40 ml) a 0ºC y 20 la solución se agitó a 20ºC durante 6 h. Se añadió solución acuosa diluida de NH3 (40 ml) y se agitó la mixtura enérgicamente durante 30 min y se extrajo luego con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el mate-rial de partida 76 (173 mg, 10%); y (ii)-1,4-dióxido 77 (868 mg, 47%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/DCM) 109-110 °C; 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.27 (s, 1 H, H-5), 3.44 (br t, J = 4.4 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.24 (br t, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 3.13-3.19 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.50 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2N), 2.38 (br t, J = 4.3 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.27 (p, J = 7.5 Hz, 2 H, H-7), 2.06-2.12 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 155.2, 155.1, 150.5, 139.0, 133.7, 115.8, 113.8, 67.0 (2), 58.0, 53.5 (2), 33.3, 32.8, 28.5, 25.5, 21.8. Análisis calculado para C17H22N4O3: C, 61.8; 30 H, 6.7; N, 17.0. Encontrado: C, 62.0; H, 6.8; N, 17.2%.

Ejemplo 73

N,N-Dimetil-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propan-amina (78). Se añadió una solución de Me2NH anhidra (2,4 g, 52 mmoles) en MeOH (50 ml) a una solución de propanal 75 (1,5 g, 6,2 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0ºC y la solución se 35 agitó durante 20 min. Se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 24 mmoles) y la solución se agitó durante 30 min, se añadió luego HOAc (2 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). Se extrajo la fase

acuosa con DCM (2 x 200 ml), se secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-óxido 78 (930 mg, 55%) como un aceite amarillo: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.17 (s, 1 H, H-9), 7.81 (s, 1 H, H-5), 3.06-3.12 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.94-3.03 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.66 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.07-2.18 (m, 4 H, H-7, CH2); 13C NMR δ 164.1, 155.0, 149.2, 146.8, 131.9, 122.4, 5 113.7, 56.6, 43.0 (2), 33.3, 32.7, 32.4, 25.4, 22.7; HRMS (FAB+) calculado para C15H21N4O (MH+) m/z 273.1715, encontrado 273.1714.

Ejemplo 74

N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-dimetil-amina (79). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,65 ml, 13 mmoles) a una solución 10 agitada de TFAA (1,8 ml, 13 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 78 (353 mg, 1,3 mmoles) y TFA (0,7 ml, 9,1 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (12 ml) y se extrajo con DCM (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y 15 se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 79 (154 mg, 41%) como un sólido rojo: 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 3.25-3.09 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 2.70 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.29-2.14 (m, 4 H, H-7, CH2); 13C NMR δ 155.2, 153.9, 150.8, 139.1, 133.9, 115.9, 113.9, 58.0, 44.3 (2), 33.4, 32.9, 27.9, 25.6, 21.7; HRMS 20 (FAB+) calculado para C15H21N4O2 (MH+) m/z 289.1665, encontrado 289.1669.

Ejemplo 75

N,N-bis(2-Metoxietil)-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanamina (80). Se añadió bis-(2-metoxietil)amina (3,0 g, 22,5 mmoles) a una solución agitada de propanal 75 (1,2 g, 4,9 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0ºC y la solución se agitó 25 durante 30 min. Se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 min, se añadió luego HOAc (2 ml), y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml), la fase orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-30 óxido 80 (1,1 g, 50%) como un aceite amarillo: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.19 (s, 1 H, H-9), 7.83 (s, 1 H, H-5), 3.61-3.68 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.31-3.38 (m, 4 H, 2 × CH2N), 3.26 (s, 6 H, 2 × OCH3), 3.20-3.14 (m, 4 H, 2 × CH2), 3.07-3.12 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.15-2.10 (m, 4 H, H-7, CH2); 13C NMR δ 163.9, 154.7, 149.0, 146.7, 131.8, 122.2, 113.6, 58.0 (2), 57.4 (2), 52.4, 52.3, 32.5, 32.2, 25.3, 23.0 (2), 19.1; HRMS (FAB+) calculado para C19H29N4O3 (MH+) m/z 35 361.2240, encontrado 361.2243.

Ejemplo 76

N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-bis(2-metoxietil)amina (81). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,0 ml, 39 mmoles) a una solución agitada de TFAA (5,4 ml, 39 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 80 (1,50 g, 4,2 mmoles) y TFA (1,5 ml, 1,95 mmoles) en DCM 5 (50 ml) a 10ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (36 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 81 (533 mg, 35%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.28 (s, 1 H, H-9), 8.24 (s, 1 H, H-5), 3.78 (br t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × 10 CH2O), 3.40-3.45 (m, 6 H, 3 × CH2), 3.33 [s, 6 H, 2 × OCH3), 3.19-3.23 (m, 2 H, CH2), 3.12-3.17 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.34-2.38 (m, 2 H, CH2), 2.22-2.28 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 155.5, 152.5, 151.1, 139.0, 134.0, 115.8, 113.8, 67.2 (2), 58.9 (2), 52.9 (3), 33.4, 32.9, 27.2, 25.5, 18.8; HRMS (FAB+) calculado para C19H29N4O4 (MH+) m/z 377.2189, encontrado 377.2185.

Ejemplo 77 15

3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (82). Se añadió hidrocloruro de 3-azetidinil-metil-éter (275) (MacKenzie et al., PCT Int. Appl. WO 9605193, 1996) (0,60 g, 4,9 mmoles) a una solución agitada de propanal 75 (1,2 g, 4,9 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 min, después de lo 20 cual se añadió HOAc (2 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml), la fase orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-óxido 82 (930 mg, 60%) como un aceite amarillo: 1H NMR δ 8.24 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 25 4.27-4.39 (m, 3 H, CH2N, CHO), 3.49-3.53 (m, 2 H, CH2N), 3.30 (s, 3 H, OCH3), 3.21-3.27 (m, 2 H, CH2N), 3.09-3.16 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.14-2.26 (m, 4 H, H-7, CH2); 13C NMR δ 163.9, 155.1, 149.3, 147.3, 132.3, 122.7, 144.2, 68.3, 60.9, 58.7, 56.6, 56.5, 33.5, 33.1, 32.8, 25.7, 23.8; HRMS calculado para C17H22N4O2 (M+) m/z 314.1743, encontrado 314.1742. 30

Ejemplo 78

3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (83). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,0 ml, 39 mmoles) a una solución agitada de TFAA (5,4 ml, 39 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución 35 agitada del 1-óxido 82 (0,93 g, 3,0 mmoles) y TFA (1,5 ml, 19,5 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. Se agitó la solución a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se

evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 83 (160 g, 60%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.31 (s, 1 H, H-9), 8.28 (s, 1 H, H-5), 4.60-4.70 (m, 2 H, CH2N), 4.33-4.40 (m, 1 H, CHO), 3.60-3.75 (m, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, CH3O). 3.25-3.32 (m, 2 H, CH2N), 3.12-3.25 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.27-2.33 (m, 4 H, H-7, CH2); 13C NMR δ 155.5, 152.3, 151.2, 5 139.1, 134.1, 115.9, 113.9, 67.8, 61.0, 58.9, 56.9, 55.6, 32.9, 32.4, 26.9, 25.6, 22.9; HRMS (FAB+) calculado para C17H23N4O3 (MH+) m/z 331.1770, encontrado 331.1771.

Ejemplo 79

3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (84). Se añadió pirrolidina (3,0 g, 42 mmoles) a una solución agitada de propanal 75 (1,5 g, 6,2 10 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 min, se añadió luego HOAc (2 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 200 ml), se secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-óxido 84 (1,5 g, 84%) como un aceite amarillo: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.25 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 3.10-3.16 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.02-3.09 (m, 2 H, CH2N), 2.80-2.88 (m, 6 H, 3 × CH2), 2.17-2.28 (m, 4 H, H-7, CH2), 1.82-1.90 (m, 4 H, 2 × CH2); 13C NMR δ 165.0, 154.8, 149.2, 147.2, 132.3, 122.7, 114.3, 55.0, 53.4 (2), 34.8, 33.2, 32.8, 25.7, 25.5, 23.4 (2); HRMS calculado 20 para C17H22N4O (M+) m/z 298.1794, encontrado 298.1794.

Ejemplo 80

3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (85). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,0 ml, 39 mmoles) a una solución agitada de TFAA (5,4 ml, 39 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se 25 calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 84 (1,50g, 4,6 mmoles) y TFA (1,5 ml, 19,5 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de 30 MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 85 (846 mg, 35%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.25 (s, 1 H, H-9), 8.20 (s, 1 H, H-5), 3.22-3.22 (m, 6 H, 3 × CH2), 3.11-3.20 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.80-3.05 (m, 2 H, CH2), 2.33-2.43 (m, 2 H, CH2), 2.21-2.30 (m, 2 H, H-7), 2.13 (br s, 4 H, 2 × CH2); 13C NMR δ 155.4, 152.4, 151.0, 139.0, 133.9, 115.7, 113.7, 54.2, 53.5 (2), 33.3, 32.8, 27.1, 25.4, 23.8, 23.2 (2); HRMS (FAB+) calculado para C17H23N4O2 (MH+) m/z 35 315.1821, encontrado 315.1820.

Ejemplo 81

3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (86). Se añadió piperidina (3,0 g, 35 mmoles) a una solución agitada de propanal 75 (1,5 g, 6,2 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 min, se añadió luego HOAc (2 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml), la fase orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-óxido 86 (1,33 g, 69%) como un aceite amarillo: 1H NMR δ 8.24 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 3.09-3.15 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.02-3.07 (m, 2 H, CH2), 2.82-2.95 (m, 6 H, 3 × CH2), 2.27-2.38 (m, 2 H, CH2), 2.17-10 2.26 (m, 2 H, H-7), 1.76-1.87 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.50-1.60 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 164.3,155.0,149.2,147.4,132.3,122.7, 114.2, 57.1, 53.5 (2), 34.3, 33.2, 32.8, 25.7 (2), 23.7, 22.9, 22.6; HRMS (FAB+) calculado para C18H25N4O (MH+) m/z 313.2025, encontrado 313.2025.

Ejemplo 82 15

3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (87). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,0 ml, 39 mmoles) a una solución agitada de TFAA (5,4 ml, 39 mmoles) en DCM (50 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada de 1-óxido 86 (1,33g, 4,2 mmoles) y TFA (1,5 ml, 19,5 mmoles) en DCM (50 ml) a 10ºC. La 20 solución se agitó a 0ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 87 (1,05 g, 76%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 3.34-3.40 (m, 4 H, 2 × CH2), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2N), 25 3.12-3.21 (m, 4 H, H-6, H-8), 3.05-3.12 (m, 2 H, CH2), 2.42-2.51 (m, 2 H, CH2), 2.22-2.32 (m, 2 H, H-7), 1.64-1.73 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.40-1.51 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 161.8, 155.2, 150.8, 139.1, 134.0, 115.8, 113.9, 58.9, 53.7, 53.4, 33.4, 32.9, 28.0, 25.6, 24.0 (2), 19.7, 13.6; HRMS (FAB+) calculado para C18W25N4O2 (MH+) m/z 329.1974, encontrado 329.1974.

Ejemplo 83 30

7-Metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina 1-óxido (94).

2-Metil-6-nitro-1-indanona (89). Se añadió gota a gota 2-metil-1-indanona (88) (18,74 g, 128 mmoles) a HNO3 fumante agitado (100 ml) a -10ºC durante 1 h. La mixtura se agitó a -10ºC durante 10 min, se vertió luego en hielo/agua (1 l) y se agitó la mixtura durante 1 h. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (4 x 80 ml). Se secó la fracción 35 orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-20%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) 2-metil-4-nitro-1-indanona 89 (1,89 g, 8%) como un sólido de color canela: pf61-63 °C [bibliografía Murray,

R. J. & Cromwell, N. H., J. Org. Chem. 1976, 41, 3540) pf (Et2O/éter pet.) 74-75 °C]; 1H NMR δ 8.46 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H, H-5), 8.08 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H, H-7), 7.60 (br dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1 H, H-6), 3.93 (dd, J = 19.2, 8.0 Hz, 1 H, H-3), 3.20 (dd, J = 19.2, 4.0 Hz, 1 H, H-3), 2.76-2.85 (m, 1 H, H-2), 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); y (ii) 2-metil-6-nitro-1-indanona (90) (10.76 g, 44%) como un sólido de color canela: pf 60-61 °C; 1H NMR δ 8.56 (d, J = 2.0 5 Hz, 1 H, H-7), 8.44 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H, H-5), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-4), 3.48-3.54 (m, 1 H, H-2), 2.81-2.90 (m, 2 H, H-3), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3). Análisis calculado para C10H9NO3: C, 62.8; H, 4.7; N, 7.3. Encontrado: C, 62.7; H, 4.8; N, 7.4%.

N-(2-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (91). Una solución de nitroindanona 90 (2,08 g, 10,9 mmoles) en EtOH (100 ml), agua (10 ml) y HCl conc. (1 ml) con Pd/C (200 10 mg) se agitó enérgicamente bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre solución acuosa diluida de NH3 y DCM, y la fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en dioxano (30 ml), y se añadió gota a gota Ac2O (1,6 ml, 17,0 mmoles). La mixtura se agitó a 20ºC durante 16 h, se extinguió luego con MeOH (20 ml) y se evaporó el 15 disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) de EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 91 (1,03 g, 50%) como un sólido blanco: pf (EtO-Ac/éter pet.) 90-91 °C; 1H NMR δ 7.41 (br d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-4), 7.35 (br s, 1 H, NH), 7.15 (br dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H, H-6), 7.10 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-7), 2.97-3.05 (m, 2 H, CH2), 2.45-2.61 (m, 3 H, H-2, CH2), 2.16 (s, 3 H, COCH3), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR 20 δ 168.3, 144.7, 139.9, 136.0, 124.5, 118.2, 116.7, 41.2, 40.6, 34.7, 24.5, 20.7. Análisis cal-culado para C12H15NO: C, 76.2; H, 8.0; N, 7.4. Encontrado: C, 76.3; H, 7.9; N, 7.4%.

N-(2-Metil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (92). Una solución de ácido nítrico (70%, 3,2 ml, 50,3 mmoles) en TFA (5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de la acetamida 91 (3,93 g, 16,8 mmoles) en TFA (40 ml) y la solución se agitó a 20ºC 25 durante 2 h. La solución se vertió en hielo/agua (400 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml), y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% EtOAc/éter pet., para dar la nitroacetamida 92 (3,79 g, 96%) como un sólido rojo: pf (EtOAc/éter pet.) 99-100 °C; 1H NMR δ 10.41 (br s, 1 H, NH), 8.50 (s, 1 H, H-7), 8.00 (s, 1 H, H-4), 3.03-3.13 (m, 2 H, CH2), 2.51-2.67 (m, 3 H, H-2, CH2), 2.29 (s, 3 H, 30 COCH3), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 169.0,153.9, 139.4, 135.3, 133.7, 121.1, 117.7, 41.6, 40.2, 34.7, 25.6, 20.4. Análisis calculado para C12H14N2O3: C, 61.5; H, 6.0; N, 12.0. Encontrado: C, 61.6; H, 6.2; N, 11.5%.

2-Metil-6-nitro-5-indanamina (93). Una suspensión de la nitroacetamida 92 (3,79 g, 16,2 mmoles) en EtOH (100 ml) y HCl conc. (14 ml) se agitó a la temperatura de reflujo 35 durante 4 h. Se enfrió la mixtura y se evaporó el EtOH. La mixtura se diluyó con agua (100 ml) y se ajustó el pH a 9 con NH3 conc. La mixtura se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar la nitroanilina 93 (3,01 g, 97%) como un sólido rojo: pf (EtOAc/éter pet.) 100-101 °C; 1H NMR δ 7.89 (s, 1 H, H-7), 6.61 (s, 1 H, H-4), 5.99 (br s, 2 H, NH2), 2.92-2.99 (m, 2 H, CH2), 2.40-2.58 (m, 3 H, H-2, CH2), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 153.9, 144.3, 133.6, 131.3, 120.9, 113.6, 41.1, 39.6, 34.8, 20.4. Análisis calculado para C10H12N2O2: C, 62.5; H, 6.3; N, 14.6. Encontrado: C, 62.6; H, 5 6.3; N, 14.5%.

7-Metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina 1-óxido (94). Una mixtura de nitroanilina 93 (3,0 g, 15,7 mmoles) y cianamida (2,6 g, 62,6 mmoles) se mezcló a 80ºC, se añadió gota a gota HCl conc. (5 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se añadieron 3 partes alícuotas más de cianamida (0,5 g, 11,9 mmoles) y HCl conc. (0,5 ml) durante 2 10 horas. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (2 x 30 ml), y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 94 (3,06 g, 90%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/DCM) 275-277 °C; 1H NMR 15 [(CD3)2SO] δ 7.90 (s, 1 H, H-9), 7.31 (s, 1 H, H-5), 7.10 (br s, 2 H, NH2), 3.05-3.14 (m, 2 H, CH2), 2.48-2.62 (m, 3 H, H-7, CH2), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.9, 153.7, 148.6, 142.1, 128.7, 120.0, 113.9, 41.4, 39.6, 34.3, 19.9. Análisis calculado para C11H12N4O: C, 61.1; H, 5.6; N, 25.9. Encontrado: C, 61.3; H, 5.6; N, 26.2%.

Ejemplo 84 20

3-Cloro-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (95). Se añadió NaNO2 (0,43 g, 6,2 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 94 (1,23 g, 5,7 mmoles) en TFA (50 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se vertió en hielo/agua (500 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo. El sólido se suspendió en POCl3 (40 ml) y DMF (0,4 ml) y se 25 agitó a 80ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El filtrado se neutralizó con NH3 conc., se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar el cloruro 95 (1.06 g, 79%) como un sólido amarillo claro: pf 30 (DCM/éter pet.) 121-122 °C; 1H NMR δ 8.18 (s, 1 H, H-9), 7.71 (s, 1 H, H-5), 3.21-3.30 (m, 2 H, CH2), 2.65-2.80 (m, 3 H, H-7, CH2), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 156.0, 155.9, 149.8, 147.4, 132.8, 122.6, 114.6, 41.3, 40.9, 35.0, 20.2. Análisis calculado para C11H10ClN3O: C, 56.1; H, 4.3; N, 17.8. Encontrado: C, 56.0; H, 4.2; N, 17.8%.

Ejemplo 85 35

N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (96). Una solución del cloruro 95 (240 mg, 0,9 mmoles), N1,N1-dimetil-1,2-etanodiamina (0,26 ml, 2,4 mmoles) y Et3N (0,33 ml, 2,4 mmoles) en DME (50 ml) se

agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 96 (389 mg, 86%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 119-121 °C; 1H NMR δ 8.03 (s, 1 H, H-9), 7.35 (s, 1 H, H-5), 5.82 5 (br s, 1 H, NH), 3.52-3.58 (m, 2 H, CH2N), 3.07-3.17 (m, 2 H, CH2), 2.55-2.67 (m, 5 H, CH, CH2, CH2N), 2.28 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 158.7, 154.2, 148.9, 142.9, 129.8, 120.7, 114.8, 57.6, 45.1 (2), 41.2, 40.4, 38.7, 34.9, 20.2. Análisis calculado para C16H21N5O: C, 62.7; H, 7.4; N, 24.4. Encontrado: C, 62.4; H, 7.1; N, 24.1%.

Ejemplo 86 10

N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[6,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (97). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,65 ml, aprox. 12,9 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,8 ml, 12,9 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 96 (371 mg, 1,3 mmoles) y TFA (0,50 ml, 6,5 15 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 96 (181 mg, 49%) y (ii) el-1,4-dióxido 97 (103 mg, 26%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 20 149-151 °C; 1H NMR δ 8.09 (s, 1 H, H-9), 8.07 (s, 1 H, H-5), 7.52 (br s, 1 H, NH), 3.58-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.14-3.27 (m, 2 H, CH2), 2.63-2.75 (m, 3 H, CH, CH2), 2.59 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 2.28 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.6, 149.4, 145.5, 138.0, 128.9, 115.8, 111.8, 57.4, 45.0 (2), 41.4, 40.4, 38.7, 34.8, 20.1. Análisis calculado para C15H21N5O2·½CH2Cl2: C, 54.6; H, 6.3; N, 19.9. Encontrado: C, 54.4; H, 6.0; N, 25 19.8%.

Ejemplo 87

7-Metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina 1-óxido (98). Una solución del cloruro 95 (367 mg, 1,6 mmoles), 3-(4-morfolinil)propilamina (0,34 ml, 2,3 mmoles) y Et3N (0,33 ml, 2,3 mmoles) en DME (50 ml) se 30 agitó a la temperatura de reflujo durante 8 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 98 (525 mg, 98%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/DCM) 138-140 °C; 1H NMR δ 8.04 (s, 1 H, H-9), 7.35 (s, 1 H, H-5), 6.10 35 (br t, J = 5.0 Hz, 1 H, NH), 3.75 (br t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.56-3.61 (m, 2 H, CH2N), 3.08-3.18 (m, 2 H, CH2), 2.56-2.65 (m, 3 H, CH, CH2), 2.44-2.52 (m, 6 H, 3 × CH2N), 1.83 (br p, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 158.8, 154.2, 148.9,

142.8, 129.8, 120.7, 114.8, 67.0 (2), 57.3, 53.8 (2), 41.2, 40.8, 40.4, 34.9, 25.3, 20.4. Análisis calculado para C18H25N5O2: C, 63.0; H, 7.3; N, 20.4. Encontrado: C, 63.2; H, 7.2; N, 20.4%.

Ejemplo 88

7-Metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-5 dióxido (99). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,72 ml, aprox. 14,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (2,0 ml, 14,3 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 98 (490 mg, 1,4 mmoles) y TFA (0,55 ml, 7,1 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa 10 diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 98 (280 mg, 57%) y (ii) el-1,4-dióxido 99 (88 mg, 17%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 161-163 °C; 1H NMR δ 8.30 (br s, 1 H, NH), 8.08 (br s, 2 H, H-5, H-9), 3.82 (br t, J = 4.5 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.58-15 3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.15-3.25 (m, 2 H, CH2), 2.61-2.74 (m, 3 H, CH, CH2), 2.57 (br t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.47-2.53 (m, 4 H, 2 × CH2N), 1.83-1.90 (m, 2 H, CH2), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.2, 149.5, 145.2, 138.1, 129.5, 115.8, 111.7, 66.9 (2), 57.7, 53.8 (2), 41.6, 41.4, 40.4, 34.9, 24.5, 20.2. Análisis calculado para C18H25N5O3: C, 60.2; H, 7.0; N, 19.5. Encontrado: C, 60.6; H, 7.0; N, 18.3%. 20

Ejemplo 89

3-Yodo-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (100). Se añadió nitrito de terc-butilo (2,5 ml, 18,6 mmoles) a una mixtura agitada de la amina 94 (1,30 g, 6,0 mmoles), diyodometano (4,8 ml, 60 mmoles) y CuI (1,2 g, 6,3 mmoles) en THF (50 ml) y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 3 h. La solución se enfrió y se evaporó el 25 disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) de EtOAc/éter pet., para dar el cloruro 100 (1,31 g, 67%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/éter pet.) 140-142 °C; 1H NMR δ 8.15 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 3.20-3.30 (m, 2 H, CH2), 2.65-2.79 (m, 3 H, H-7, CH2), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.5, 149.9, 147.6, 133.4, 122.5, 121.7, 114.6, 41.3, 41.0, 35.0, 20.2. Análisis calculado para 30 C11H10IN3O: C, 40.4; H, 3.1; N, 12.9. Encontrado: C, 40.6; H, 3.0; N, 12.7%.

Ejemplo 90

3-(7-Metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propanal (101).

Se añadió el yoduro 100 (1,53 g, 4,7 mmoles) a una solución desgasificada de alcohol alílico (0,89 ml, 13,1 mmoles), Pd(OAc)2 (52 mg, 0,23 mmoles), nBu4NBr (1,35 g, 4,2 mmoles) y NaHCO3 (0,86 g, 10,3 mmoles) en DMF (40 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 24 h bajo N2. La mixtura se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) el material de partida 100 (0,86 g, 56%) y (ii) el aldehído 101 como una goma anaranjada: 1H NMR δ 9.93 (s, 1 H, CHO), 8.21 (s, 1 H, H-9), 7.69 (s, 1 H, H-5), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), 3.20-3.27 (m, 2 H, CH2), 3.19 (br dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 2 H, CH2), 2.64-2.76 (m, 3 H, H-7, CH2), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 200.5, 163.9, 154.5, 148.7, 5 147.3, 132.4, 122.8, 114.4, 41.2, 40.9, 40.5, 35.0, 29.4, 20.2; MS (FAB+) m/z 258 (MH+, 60%), 242 (10); HRMS (FAB+) calculado para C14H16N3O2 (MH+) m/z 258.1243, encontrado 258.1242.

Ejemplo 91

7-Metil-3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-10 óxido (102). Se añadió morfolina (0,64 ml, 7,3 mmoles) a una solución del aldehído 101 (0,47 g, 1,8 mmoles) en EtOH (20 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió NaCNBH3 (0,35 g, 5,5 mmoles) y se agitó la mixtura a 0ºC durante 30 min, se añadió luego HOAc (0,5 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 30 min. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y agua, se secó la fase orgánica, se evaporó el disolvente y el 15 residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/EtOAc, para dar (i) el material de partida 101 (83 mg, 17%) y (ii) el alcohol 103 (134 mg, 28%) como un sólido blanco: pf (MeOH/EtOAc) 70-71 °C; 1H NMR δ 8.21 (s, 1 H, H-9), 7.71 (s, 1 H, H-5), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2O). 3.20-3.28 (m, 2 H, CH2), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.64-2.78 (m, 3 H, H-7, CH2), 2.35 (br s, 1 H, OH), 2.12-2.19 (m, 2 H, CH2), 1.19 (d, J = 6.4 20 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 165.7, 154.6, 148.7, 147.3, 132.3, 122.6, 114.4, 62.1, 41.2, 40.9, 35.0, 30.6, 24.7, 20.2. Análisis calculado para C14H17N3O2·¼H2O: C, 63.7; H, 6.7; N, 15.9. Encontrado: C, 63.7; H, 6.6; N, 15.9%; y (iii) el 1-óxido 102 (331 mg, 55%) como una goma amarilla: 1H NMR δ 8.22 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 3.60 (br t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.21-3.28 (m, 2 H, CH2), 3.05 (br t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2), 2.65-2.77 (m, 3 H, H-7, 25 CH2), 2.47-2.54 (m, 6 H, 3 × CH2N), 2.11 (p, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 165.7, 154.4, 148.5, 147.5, 132.3, 122.7, 114.4, 66.7 (2), 55.1, 53.5 (2), 41.2, 40.9, 35.2, 35.0, 24.7, 20.2; MS (FAB+) m/z 392 (MH+, 100%), 311 (20); HRMS (FAB+) calculado para C18H25N4O2 (MH+) m/z 329.1978, encontrado 329.1978.

Ejemplo 92 30

7-Metil-3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (104). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,49 ml, aprox. 9,7 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,4 ml, 9,7 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 102 (320 mg, 1,0 mmoles) y TFA (0,38 ml, 4,9 mmoles) en DCM (20 ml) 35 a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente

(0-5%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 104 (148 mg, 44%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 119-121 °C; 1H NMR δ 8.27 (s, 1 H, H-9), 8.23 (s, 1 H, H-5), 3.45 (br t, J = 4.5 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.21-3.33 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.68-2.81 (m, 3 H, H-7, CH2), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2N), 2.37 (br t, J = 4.5 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.06-2.13 (m, 2 H, CH2), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.2, 154.7, 150.2, 139.1, 133.8, 115.9, 113.9, 67.0 (2), 5 58.0, 53.5 (2), 41.4, 40.8, 35.0, 28.8, 21.8, 20.1. Análisis calculado para C18H24N4O3·¼CH3OH: C, 62.2; H, 7.2; N, 15.9. Encontrado: C, 62.3; H, 7.0; N, 16.0%.

Ejemplo 93

3-(7-Metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-2-il)-1-propanol (105). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,25 ml, aprox. 5,0 mmoles) a una solución agitada 10 de TFAA (0,7 ml, 5,0 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 103 (130 mg, 0,5 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se agitó enérgicamente durante 1 h. La mixtura se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml) y se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc, para dar el-1,4-dióxido 105 (68 mg, 49%) como un sólido rojo: pf (EtOAc/éter pet.) 130-131 °C; 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.22 (s, 1 H, H-5), 3.69 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.24-3.35 (m, 4 H, 2 × CH2), 3.10 (br s, 1 H, OH), 2.68-2.83 (m, 3 H, H-7, CH2), 2.10-2.17 (m, 2 H, CH2), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.2, 155.0, 150.5, 138.9, 20 134.0, 115.9, 114.2, 61.2, 41.4, 40.9, 34.9, 29.6, 26.8, 20.1. Análisis calculado para C14H17N3O3: C, 61.1; H, 6.2; N, 15.3. Encontrado: C, 61.4; H, 6.3; N, 15.0%.

Ejemplo 94

N7,N7-Dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamino 1-óxido (111)

N,N-Dimetil-2-indanamina (107). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo 25 (11,5 ml, 149 mmoles) a una solución agitada del 2-indanol (106) (20 mg, 149 mmoles) e iPr2NEt (28,6 ml, 164 mmoles) en DCM (300 ml) a 0ºC, y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. La solución se lavó con HCl 1 M (80 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (80 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en EtOH para dar metanosulfonato de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (31,14 g, 98%) como un sólido blanco. Se añadió lentamente HNMe2 acuoso (40%, 180 ml, 1,42 moles) a una solución agitada de mesilato (30,25 g, 143 mmoles) en DMF (200 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. la solución se repartió entre EtOAc (400 ml) y agua (800 ml) y la fracción orgánica se lavó con agua (3 x 80 ml), salmuera (100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en HCl 1 M (400 ml) y se lavó con DCM (3 x 80 ml). El pH de la fracción acuosa se ajustó a 14 con NaOH, se enfrió la mixtura a 5ºC durante 8 h y se filtró el precipitado. El precipitado se lavó con agua (50 ml) y se secó para dar la amina 107 (21,54 g, 93%) como un sólido gris claro: 1H NMR δ 7.10-7.17 (m, 4 H, Harom), 3.01-3.08 (m, 3 H, H-2, CH2), 2.82-2.91 (m, 2 H, CH2), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2].

N,N-Dimetil-5-nitro-2-indanamina (108). Se añadió gota a gota HNO3 conc. (70%, 22,6 ml, 357 mmoles) a una solución agitada del indano 107 (15,54 g, 95,8 mmoles) en TFA (90 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 48 h. La solución se vertió en hielo/agua (1 l) y 5 se ajustó el pH a 10 con NH3 conc. La mixtura se extrajo con DCM (4 x 150 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar la 5-nitroindanamina bruta 108 que contenía aprox. 5% del 4-nitro-isómero correspondiente. Una pequeña porción se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, a fin de obtener la 5-nitroindanamina 108 como un aceite: 1H NMR δ 8.03-8.06 (m, 2 H, H-4, H-6), 7.30 10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-7), 3.23-3.30 (m, 1 H, H-2), 3.12-3.20 (m, 2 H, CH2), 2.97-3.03 (m, 2 H, CH2), 2.38 [s, 6 H, N(CH3)2]. Cristalizó la sal hidrocloruro como un polvo de color canela, pf 223-227 °C. Análisis calculado para C11H15ClN2O2: C, 54.4; H, 6.2; N, 11.5. Encontrado: C, 55.0; H, 6.3; N, 11.4%.

N-[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (109). Una solución de la 15 nitroindanamina bruta 108 (19,82 g, 95,8 mmoles) en EtOH (200 ml) y Pd/C (500 mg) se agitó en lotes de 2 x 100 ml bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. Los lotes combinados se filtraron a través de Celita, y se lavaron con EtOH caliente (1 l) seguido por DMF (100 ml). Se evaporó el disolvente y el residuo se suspendió en dioxano (130 ml), y se añadió gota a gota Ac2O (19 ml, 190 mmoles). La mixtura se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó 20 con agua (200 ml), se ajustó el pH a 10 con NH3 conc, y se agitó la mixtura durante 30 min. Se filtró el precipitado, se lavó con agua (50 ml) y secó para dar la 5-acetamida 109 pura (15,38 g, 73%) como un polvo de color canela: pf 94-96 °C; 1H NMR δ 7.42 (br s, 1 H, NH), 7.08-7.14 (m, 3 H, H-4, H-6, H-7), 2.97-3.08 (m, 3 H, H-2, CH2), 2.78-2.89 (m, 2 H, CH2), 2.30 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.15 (s, 3 H, COCH3); 13C NMR δ 168.3, 142.8, 137.9, 136.3, 124.5, 25 118.5, 116.6, 68.1, 43.8 (2), 37.7, 37.1, 24.5. Análisis calculado para C13H18N2O·H2O: C, 66.1; H, 8.5; N, 11.9. Encontrado: C, 66.1; H, 8.5; N, 11.9%.

N2,N2-Dimetil-6-nitro-2,5-indanodiamina (110). Una solución de HNO3 conc. (70%, 13,4 ml, 211 mmoles) en TFA (15 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de la acetamida 109 (15,38 g, 70,5 mmoles) en TFA (120 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. La solución se vertió en hielo/agua (1,2 l) y se ajustó el pH a 10 con NH3 conc. La mixtura se extrajo con DCM (4 x 150 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar una mixtura 6:1 de N-[2-(dimetilamino)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]acetamida y N-[2-(dimetilamino)-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-35 5-il]-acetamida (16,7 g, 90%). Una solución de la mixtura de acetamidas (16,7 g, 63,4 mmoles) en EtOH (300 ml) y HCl conc. (70 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se enfrió la mixtura y se evaporó el EtOH. La mixtura se diluyó con agua (200 ml) y se

ajustó el pH a 9 con NH3 conc. El precipitado se filtró, se lavó con agua (40 ml), se secó y se recristalizó en EtOAc/éter pet. para dar la 6-nitroanilina pura 110 (8,12 g, 52%) como un sólido rojo: pf 119-121 °C; 1H NMR δ 7.91 (s, 1 H, H-7), 6.61 (s, 1 H, H-4), 6.00 (br s, 2 H, NH2), 2.95-3.06 (m, 3 H, H-2, CH2), 2.74-2.84 (m, 2 H, CH2), 2.29 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 151.8, 144.4, 131.6, 131.4, 121.0, 113.6, 67.8, 43.8 (2), 37.9, 36.2. Análisis calculado para 5 C11H15N3O2: C, 59.7; H, 6.8; N, 19.0. Encontrado: C, 59.5; H, 6.9; N, 18.9%.

N7,N7-Dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina 1-óxido (111).

Una mixtura de la nitroanilina 110 (0,50 g, 2,3 mmoles) y cianamida (0,4 g, 9,0 mmoles) se mezcló a 80ºC, se añadió gota a gota HCl conc. (5 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se añadió una parte alícuota adicional de cianamida (0,4 g, 9,0 mmoles) 10 y HCl conc. (1 ml), y se agitó la mixtura a 100ºC durante 1 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura, y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (30 ml), se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml), y se secó. El residuo se filtró a través de un pequeño taco de sílice, eluyendo con 10% MeOH/DCM, y se evaporó el disolvente para dar el 1-óxido 111 15 (246 mg, 44%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/DCM) 212-216 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (s, 1 H, H-9), 7.34 (s, 1 H, H-5), 7.11 (br s, 2 H, NH2), 3.03-3.18 (m, 3 H, H-7, CH2), 2.79-2.89 (m, 2 H, CH2), 2.22 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.9,152.0,148.6,140.5,128.9,120.0, 114.1, 67.0, 43.2 (2), 37.0, 36.1. Análisis calculado para C12H15N5O·½H2O: C, 56.7; H, 6.3; N, 27.5. Encontrado: C, 56.9; H, 6.0; N, 27.4%. 20

Ejemplo 95

3-Cloro-N,N-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-6-amina 1-óxido (112). Se añadió NaNO2 (100 mg, 1,4 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 111 (320 mg, 1,3 mmoles) en TFA (10 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 1 h. Se vertió la solución en hielo/agua (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se evaporó el 25 disolvente y se secó el residuo. El sólido se suspendió en POCl3 (5 ml) y DMF (3 gotas), y se agitó a 80ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El filtrado se neutralizó con NH3 conc. y se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% 30 MeOH/DCM, para dar el cloruro 112 (245 mg, 71%) como un sólido amarillo claro: pf (DCM) 160-165 °C; 1H NMR δ 8.19 (s, 1 H, H-9), 7.73 (s, 1 H; H-5), 3.25-3.34 (m, 2 H, CH2), 3.15-3.23 (m, 1 H, H-7), 3.02-3.11 (m, 2 H, CH2), 2.34 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 156.1, 154.0, 147.8, 147.4, 133.0, 122.7, 114.8, 67.5, 43.8 (2), 38.1, 37.7. Análisis calculado para C12H13CIN4O: C, 54.5; H, 5.0; N, 21.2. Encontrado: C, 54.6; H, 4.9; N, 21.3%. 35

Ejemplo 96

N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina 1-óxido (113). Se añadió etilamina acuosa (70%, 0,35 ml, 4,4 mmoles) a una solución agitada

de cloruro 112 (240 mg, 0,9 mmoles) en DME (20 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 113 (203 mg, 84%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 187-190 °C; 1H NMR δ 8.05 (s, 1 H, H-9), 7.37 (s, 1 H, H-5), 5.14 (br s, 1 H, NH), 3.54 (dq, J = 7.2, 1.3 Hz, 2 H, CH2N), 3.06-3.21 (m, 3 H, 5 CH, CH2), 2.89-2.99 (m, 2 H, CH2), 2.32 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 158.7, 152.1, 148.9, 140.9, 130.0, 120.8, 115.0, 67.7, 43.9 (2), 38.0, 37.1, 36.3, 14.8. Análisis calculado para C14H19N5O: C, 61.5; H, 7.0; N, 25.6. Encontrado: C, 61.3; H, 7.1; N, 25.5%.

Ejemplo 97 10

N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1,4-dióxido (114). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,35 ml, aprox. 6,9 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,0 ml, 6,9 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 113 (188 mg, 0,7 mmoles) y TFA (0,26 ml, 3,4 mmoles) en 15 DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 113 (175 mg, 93%) y (ii) el-1,4-dióxido 114 (8 mg, 4%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.11 (s, 1 H, H-9), 8.08 (s, 20 1 H, H-5), 6.98 (br s, 1 H, NH), 3.63 (dq, J = 7.2, 1.0 Hz, 2 H, CH2N), 3.15-3.30 (m, 3 H, CH, CH2), 2.95-3.07 (m, 2 H, CH2), 2.33 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); MS (FAB+) m/z 290 (MH+, 20%), 274 (5); HRMS (FAB+) calculado para C14H20N5O2 (MH+) m/z 290.1617, encontrado 290.1607.

Ejemplo 98 25

7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (115).

Se añadió Pd(PPh3)4 (240 mg, 0,21 mmoles) a una solución purgada con N2 y agitada del cloruro 112 (150 mg, 1,9 mmoles) y SnEt4 (800 mg, 3,4 mmoles) en DME (55 ml), y se agitó la mixtura a 85ºC bajo N2 durante 16 h. Se enfrió la mixtura, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, 30 para dar el 1-óxido 115 (250 mg, 47%) como un sólido pardo inestable: 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-9), 7.73 (s, 1 H, H-5), 3.04-3.33 (m, 5 H, H-6, H-7, H-8) 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.35 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.2, 152.2, 147.6, 146.3, 132.4, 122.9, 114.6, 67.6, 43.8 (2), 38.0, 37.6, 30.6, 12.3; HRMS calculado para C14H18N4O (M+) m/z 258.1481, encontrado 258.1473. 35

Ejemplo 99

7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (116). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,47 ml, aprox. 9,7 mmoles) a una solución agitada

de TFAA (1,35 ml, 9,7 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución del 1-óxido 115 (250 mg, 0,97 mmoles) y TFA (0,16 ml, 2,07 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 5 h. la solución se basificó con solución acuosa diluida de NH3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El 5 residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 116 (55 mg, 21%) como un sólido pardo inestable: 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.25 (s, 1 H, H-5), 3.07-3.37 (m, 7 H, H-6, H-7, H-8, CH2), 2.36 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); HRMS calculado para C14H18N4O2 (M+) m/z 274.1430, encontrado 274.1428. 10

Ejemplo 100

(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (124). 1,2-bis(Bromometil)-4-nitrobenceno (118). Se añadió KNO3 (33,0 g, 330 mmoles) en pequeñas porciones, a lo largo de 1 hora, a una solución agitada de 1,2-bis(bromometil)benceno (117) (72,2 g, 300 mmoles) en H2SO4 conc. (600 ml) a 0ºC. Una 15 vez completada la adición, se agitó la mixtura a 0ºC durante 3 h. Se vertió la mixtura en hielo y se agitó a 0ºC durante 2 h. Se filtró el sólido, se lavó con agua varias veces y se secó para dar el nitrobenceno 118 (63,1 g, 68%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/éter pet.) 73-74°C; 1H NMR δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-3), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H, H-5), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 4.67 (s, 2 H, CH2Br), 4.66 (s, 2 H, CH2Br); 13C NMR δ 148.0, 143.4 20 138.3, 132.1, 125.9, 124.1, 28.0, 27.5. Análisis calculado para C8H7NBr2O2: C, 31.1; H, 2.3; N, 4.5. Encontrado: C, 31.1; H, 2.3; N, 4.5%.

Ácido 5-nitro-2-indanocarboxilico (119). Se añadió malonato de dietilo (9,10 ml, 60,0 mmoles) a una suspensión agitada de NaH (60% en aceite, 3,02 g, 126 mmoles) en Et2O seco (500 ml) a 20ºC bajo N2 y se agitó la mixtura durante 30 min. Se añadió 1,2-25 bis(bromometil)-4-nitrobenceno (118) (18,5 g, 60,0 mmoles) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 24 h. La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl 1 M. Se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se trató con NaOH 2 M (100 ml) en EtOH (100 ml) a 20ºC durante 15 h. Se evaporó la mayor parte del disolvente, se añadió DCM (300 ml), y la mixtura se acidificó con HCl 1M. La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente 30 para dar un sólido pardo que se suspendió en xileno (200 ml) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 90 min. Se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-20%) de EtOAc/éter pet. para dar el ácido 119 (2,44 g, 20%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/éter pet.) 115-117 °C; 1H NMR δ 9.10 (br s, 1 H, CO2H), 8.06-8.11 (m, 2 H, H-4, H-6), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-7), 3.30-3.56 (m, 35 5 H, H-1, H-2, H-3); 13C NMR δ 180.0, 149.0, 147.6, 143.1, 124.8, 122.7, 119.6, 43.3, 35.9, 35.7. Análisis calculado para C10H9NO4: C, 58.0; H, 4.4; N, 6.8. Encontrado: C, 58.2; H, 4.5; N, 6.8%. (5-Nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (120). Se añadió BH3·DMS (10 M,

1,30 ml, 13,0 mmoles) a una solución agitada del ácido 119 (2,07 g, 10,0 mmoles) en THF seco (30 ml) a 20ºC bajo N2 y se agitó la mixtura a 20ºC durante 30 min. La reacción se extinguió con MeOH y se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-20%) de EtOAc/éter pet. para dar el alcohol 120 (1,13 g, 59%) como un aceite: 1H NMR δ 8.01-8.07 (m, 2 H, H-4, H-6), 7.32 (d, J = 8.0 5 Hz, 1 H, H-7), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.09-3.20 (m, 2 H, CH2), 2.76-2.91 (m, 3 H, CH2, CH); HRMS calculado para C10H11NO3 (M+) m/z 193.0739, encontrado 193.0733. Acetato de [5-Acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (121). Una solución del nitroindanol 120 (0,54 g, 2,77 mmoles) en MeOH (70 ml) y 5% Pd/C (100 mg) se agitó bajo H2 (60 psi) (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con 10 MeOH y se evaporó el disolvente para dar el derivado de anilina correspondiente, que se trató con Ac2O (5 ml, 53,0 mmoles) y Et3N (5 ml, 36,0 mmoles) en DCM (50 ml) a 20ºC durante 28 h. La mixtura se repartió entre EtOAc y agua y la fracción orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (30-50%) de EtOAc/éter pet. para dar el acetato 121 15 (0,38 g, 56%) como un aceite: 1H NMR δ 7.44 (s, 1 H, H-4), 7.26 (br s, 1 H, NH), 7.09-7.17 (m, 2 H, H-6, H-7), 4.08 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2O), 2.99-3.09 (m, 2 H, CH2), 2.65-2.87 (m, 3 H, CH, CH2), 2.16 (s, 3 H, COCH3) 2.06 (s, 3 H, CH3); 13C NMR δ 171.2, 168.2, 143.3, 138.4, 136.4, 124.7, 118.5, 116.7, 67.5, 38.5, 36.0, 35.4, 24.5, 20.9; HRMS calculado para C14H17NO3(M+) m/z 247.1208, encontrado 247.1204. 20

Acetato de [5-(acetilamino)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]metilo (122). Se añadió gota a gota HNO3 conc. (70%, 3,0 ml, 33,3 mmoles) (durante 20 minutos) a una solución agitada de 121 (1,45 g, 5,85 mmoles) en TFA (30 ml) a 20ºC y la mixtura de reacción se agitó durante 15 min a 20ºC. La mixtura se vertió en hielo/agua (300 ml), se agitó durante 30 min y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La evaporación del disolvente dio el acetato bruto 25 122 (1,60 g, 94%), que contenía aprox. 8% del 4-nitroisómero que se separó por recristalización en éter, para dar el acetato 122 como un sólido de color canela: pf (éter 106-107 °C; 1H NMR δ 10.36 (br s, 1 H, NH), 8.58 (s, 1 H, H-7), 8.03 (s, 1 H, H-4), 4.05-4.13 (m, 2 H, CH2O), 3.06-3.22 (m, 2 H, CH2), 2.73-2.94 (m, 3 H, CH2, CH), 2.27 (s, 3 H, COCH3), 2.06 (s, 3 H, COCH3); 13C NMR δ 171.0, 169.0, 152.3, 137.9, 135.5, 134.0, 121.4, 117.8, 66.7, 38.5, 30 36.5, 35.1, 25.6, 20.8. Análisis calculado para C14H16N2O5: C, 57.5; H, 5.5; N, 9.6. Encontrado: C, 57.7; H, 5.4; N, 9.7%.

(5-Amino-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (123). Una mixtura del acetato 122 (5,60 g, 19,2 mmoles) y HCl 5 M (80 ml) en MeOH (80 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 min. Se evaporó el disolvente para dar la sal hidrocloruro de 123 (4,42 g, 35 94%) como un sólido anaranjado: pf (MeOH) 143-145ºC; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.73 (s, 1 H, H-7), 7.43 (br s, 4 H, NH2, OH, HCl), 6.84 (s, 1 H, H-4), 3.31-3.38 (m, 2 H, CH2O), 2.77-2.90 (m, 2 H, CH2), 2.44-2.64 (m, 3 H, CH2, CH); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 153.2, 145.7 131.4,

129.1, 119.8, 113.7, 63.8, 41.5, 35.2, 33.6; HRMS calculado para C10H12N2O3(M+) m/z 208.0848, encontrado 208.0850. Análisis calculado para C10H12N2O3·HCl: C, 49.1; H, 5.4; N, 11.5. Encontrado: C, 49.4; H, 5.4; N, 11.5%.

(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (124). Una mixtura de la nitroanilina 123 (4,43 g, 17,8 mmoles) y cianamida (3,51 g, 83,6 mmoles) se 5 mezclaron a 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (8,21 ml) y se agitó la mixtura a 65-70ºC durante 90 min. Se añadió una solución de NaOH 7,5 M (72 ml) hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 90-98ºC durante 45 min. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (50 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó para dar el 1-óxido 124 (3,67 g, 89%) como un sólido verde-amarillo: pf 10 (DCM/MeOH) 255-257 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (s, 1 H, H-9), 7.33 (s, 1 H, H-5), 7.10 (s, 2 H, NH2), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, OH), 3.40 (dd, J = 6.5 Hz, 5.2 Hz, 2 H, CH2O), 2.99-3.10 (m, 2 H, CH2), 2.73-2.85 (m, 2 H, CH2), 2.52-2.63 (m, 1 H, CH); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.9, 153.5, 148.6, 141.9, 128.8, 120.1, 114.1, 63.7, 41.6, 35.3, 34.6. Análisis calculado para C11H12N4O2·¼CH3OH: C, 56.2; H, 5.5; N, 23.3. Encontrado: C, 56.7; H, 5.4; N, 23.2%. 15

Ejemplo 101

(3-Bromo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (125). Se añadió NaNO2 (23 mg, 0,33 mmoles) a una mixtura agitada de la amina 124 (77 mg, 0,33 mmoles), HBr (48%, 2 ml) y DMF (2 ml) a 20ºC y se agitó la mixtura a 20ºC durante 1 h. Se añadió CuBr (57 mg, 0,40 mmoles) y la mixtura de reacción se agitó a 20ºC durante 90 min. 20 La mixtura se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó el disolvente para dar un aceite anaranjado, que se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-30%) de EtOAc/éter pet., para dar el bromuro 125 (40 mg, 41%) como un aceite: 1H NMR δ 8.19 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.22-3.33 (m, 2 H, CH2), 2.96-3.08 (m, 2 H, CH2), 2.80-2.89 (m, 1 H, CH), 25 no se detectó OH; HRMS calculado para C11H1079BrN3O2 (M+) m/z 294.9956, encontrado 294.9949; calculado para C11H1081BrN3O2 (M+) m/z 296.9936, encontrado 296.9943.

Ejemplo 102

[3-(Etilamino)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol (126). Una mixtura del bromuro 125 (91 mg, 0,31 mmoles), etilamina al 70% (0,5 ml) y DME 30 (3 ml) se agitó a 20ºC durante 3 h. La mixtura se repartió entre EtOAc y solución acuosa de Na2CO3. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente para dar el compuesto 126 (74 mg, 92%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc) 150 °C; 1H NMR δ 8.07 (s, 1 H, H-9). 7.40 (s, 1 H, H-5), 5.07 (br s, 1 H, NH), 3.64-3.72 (m, 2 H, CH2O), 3.50-3.58 (m, 2 H, CH2N), 3.11-3.21 (m, 2 H, CH2), 2.71-2.93 (m, 3 H, CH2, CH), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3), 35 no se detectó OH; HRMS calculado para C13H16 N4O2 (M+) m/z 260.1271, encontrado 260.1273.

Ejemplo 103

[3-(Etilamino)-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol (127). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,0 ml, aprox. 20,0 mmoles) a una solución agitada del 1-óxido 126 (71 mg, 0,27 mmoles) en HOAc (3 ml) a 50ºC y la reacción se agitó a 50ºC durante 20 h. La mixtura se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se 5 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-4%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 127 (11 mg, 15%) como un sólido rojo: pf (MeOH/DCM) 153-155 °C; 1H NMR δ 8.10 (s, 1 H, H-9), 8.05 (s, 1 H, H-5), 7.01 (br s, 1 H, NH), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.59-3.67 (m, 2 H, CH2N), 3.15-3.28 (m, 2 H, CH2), 2.90-3.03 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.86 (m, 1 H, CH), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3), no se detectó OH; HRMS calculado para C13H16 N4O3 10 (M+) m/z 276.1222, encontrado 276.1222.

Ejemplo 104

Preparación alternativa de (3-amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e]-[1,2,4]triazin-7-il]metanol (124).

Ácido 2-indanocarboxílico (129). Una mixtura de 2-indanocarbonitrilo (128) (Ksander, 15 G.M. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 4677) (55,1 g, 0,385 moles), HCl conc. (100 ml) y dioxano (500 ml) se agitó a 60-70ºC durante 41 h. Se enfrió la mixtura y se evaporó el dioxano para dar un residuo, que se suspendió en HCl 1M (300 ml) y se agitó a 20ºC durante 15 h. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó para dar el ácido 129 (54,1 g, 87%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/éter pet.) 128ºC [bibliografía (Baeyer, A. & Perkin W.H., 20 Chem. Ber. 1884, 17, 122) pf 130.2 °C]; 1H NMR δ 10.50 (br s, 1 H, CO2H), 7.14-7.25 (m, 4 H, H-4, H-5, H-6, H-7), 3.21-3.43 (m, 5 H, H-1, H-2, H-3).

Ácido 5-nitro-2-indanocarboxílico (119) y ácido 4-nitro-2-indanocarboxílico (130).

Se añadió gota a gota HNO3 al 70% (46 ml, 798 mmoles) (a lo largo de 2 h 40 min) a 25 una solución agitada del ácido 129 (21,6 g, 133 mmoles) en TFA (240 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 0ºC durante 2 h 30 min. La mixtura se vertió en hielo (1,5 l) y se agitó durante 30 min. La mixtura se extrajo con DCM (3 x 200 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-30%) de EtOAc/éter pet., para dar una mixtura (relación 2,2:1) de 5-30 nitroindano 119 y 4-nitroindano 130 isómeros (23,4 g, 85%) como un sólido amarillo. La cromatografía de una pequeña muestra dio (i) 119 como un sólido amarillo, espectroscópicamente idéntico a los datos comunicados anteriormente (véase Ejemplo 99); y (ii) 4-nitroindano (130) en forma de agujas: pf (EtOAc/éter pet.) 151-153 °C; 1H NMR δ 8.04 (dd, J = 8.2 Hz, 0.6 Hz, 1 H, H-5), 7.52 (dd, J = 7.4 Hz, 0.6 Hz, 1 H, H-7), 7.36 (br t, J = 7.8 Hz, 1 35 H, H-6), 3.72-3.86 (m, 2 H, H-3), 3.31-3.52 (m, 3 H, H-1, H-2), no se detectó CO2H. Análisis calculado para C10H9NO4: C, 58.0; H, 4.4; N, 6.8. Encontrado: C, 58.1; H, 4.4; N, 6.8%.

(5-Nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (120) y 4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (131). Se añadió gota a gota BH3·DMS (10 M, 14,7 ml, 147 mmoles) (a lo largo de 20 min) a una solución agitada de los ácidos 119 y 130 (relación 2,2:1) (23,4 g, 113 mmoles) en THF (150 ml) a 20ºC bajo N2 y la solución se agitó durante 90 min. La reacción se extinguió con MeOH (150 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-30%) de EtOAc/éter pet., para dar una mixtura (relación 2,0:1) de los alcoholes 120 y 131 (20,9 g, 96%) como un aceite que se utilizó sin purificación ulterior.

Acetato de [5-(acetilamino)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-yodometilo (122). Dos lotes de los nitroindanos 120 y 131 (20,9 g, 109 mmoles) en MeOH (200 ml) se agitaron con 10 5% Pd/C (500 mg) bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. Las mixturas se combinaron y se filtraron a través de Celita, se lavaron con MeOH y se evaporó el disolvente para dar el derivado de anilina correspondiente, que se trató con Ac2O (103 ml, 1,09 mmoles) y Et3N (182 ml, 1,31 moles) en DCM (400 ml) a 20ºC durante 25 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó y se 15 evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en TFA (200 ml) y HNO3 al 70% (20,0 ml, 222 mmoles), se añadió gota a gota (durante 1 hora) a 0ºC y la mixtura de reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos más. La mixtura se vertió en hielo/agua (800 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-25%) de EtOAc/éter 20 pet., para dar el acetato 122 (16,5 g, 52%) como un sólido de color canela, espectroscópicamente idéntico a la muestra preparada anteriormente (Ejemplo 99).

(5-Amino-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metanol (123). Véase el Ejemplo 100.

(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (124). Véase el Ejemplo 100. 25

Ejemplo 105

7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (132). Se añadió gota a gota iPr2NEt (22,1 ml, 127 mmoles) (durante 30 min) a una mixtura del alcohol 124 (8,56 g, 36,9 mmoles) y TBDMSCl (8,34 g, 55,3 mmoles) en DMF (100 ml) a 20ºC y se agitó la mixtura a 20ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente, 30 se suspendió el residuo en agua (400 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se filtró el sólido, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó para dar el sililéter 132 (12,1 g, 94%): pf (MeOH/EtOAc) 169-171 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (s, 1 H, H-9), 7.34 (s, 1 H, H-5), 7.10 (s, 2 H, NH2), 3.55-3.63 (m, 2 H, CH2O), 3.20-3.12 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.84 (m, 2 H, CH2), 2.58-2.68 (m, 1 H, H-7), 0.83 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.02 [s, 6 H, Si(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.8, 153.2, 35 148.6, 141.6, 128.7, 120.1, 114.1, 65.2, 41.3, 35.1, 34.3, 25.6 (3), 17.8, -5.52 (2). Análisis calculado para C17H26N4O2Si: C, 58.9; H, 7.6; N, 16.2. Encontrado. C, 58.7; H, 7.6; N, 16.6%.

Ejemplo 106

7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-yodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (133) y 7-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (134). Se añadió nitrito de terc-butilo (3,26 ml, 27,4 mmoles) a una suspensión agitada de la amina 132 (2,82 g, 8,15 mmoles) en THF (100 ml) 5 a 20ºC y se agitó la mixtura durante 5 min. Se añadieron diyodometano (3,26 ml), 40,4 mmoles) y CuI (164 mg, 0,82 mmoles) y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 95 min. Se enfrió la mixtura y se repartió entre EtOAc y agua. La solución orgánica se secó y se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) el yoduro 133 (2,27 g, 10 61%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/éter pet.) 108-109 °C; 1H NMR δ 8.15 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 3.59-3;67 (m, 2 H, CH2O), 3.13-3.25 (m, 2 H, CH2), 2.93-3.05 (m, 2 H, CH2), 2.73-2.84 (m, 1 H, H-7), 0.86 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]; 13C NMR δ 155.2, 149.6, 147.6, 133.5, 122.5, 121.7, 114.6, 65.3. 41.9, 36.0. 35.7, 25.8 (3), 18.2, -5.43 (2). Análisis calculado para C17H24IN3O2Si: C, 44.6; H, 5.3; N, 9.2. Encontrado: C, 45.1; H, 15 5.4; N, 9.2%; y (ii) 1-óxido 134 (0.32 g, 12%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/éter pet.) 120-122 °C; 1H NMR δ 8.91 (s, 1 H, H-3), 8.26 (s, 1 H, H-9), 7.80 (s, 1 H, H-5), 3.61-3.69 (m, 2 H, CH2O), 3.16-3.27 (m, 2 H, CH2), 2.96-3.07 (m, 2 H, CH2), 2.74-2.85 (m, 1 H, H-7), 0.86 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]; 13C NMR δ 154.2, 153.0. 149.4, 147.3, 134.6, 123.4, 114.6, 65.3, 41.9, 35.9, 35.6, 25.8 (3), 18.2, -5.43 (2). Análisis calculado para 20 C17H25N3O2Si·¼H2O: C, 60.8; H, 7.7; N, 12.5. Encontrado: C, 60.8; H, 7.4; N, 12.5%.

Ejemplo 107

7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina 1-óxido (135). Se añadieron Et4SN (1,47 ml, 7,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (154 mg, 0,99 mmoles) a una solución purgada con N2 y agitada del yoduro 133 (2,27 g, 4,97 25 mmoles) en dioxano seco (30 ml) a 20ºC y la mixtura de reacción se agitó a la temperatura de reflujo bajo N2. Después de 5 h se añadieron cantidades adicionales de Et4Sn (1,5 ml, 7,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,98 mmoles) y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se enfrió la mixtura y se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de EtOAc/éter pet., para dar el 1-óxido 135 (1.57 g, 88%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/éter pet.) 63-65 °C; 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-9), 7.72 (s, 1 H, H-5), 3.59-3.66 (m, 2 H, CH2O), 3.14-3.24 (m, 2 H, CH2), 2.92-3.06 (m, 4 H, H-6, H-8), 2.72-2.83 (m, 1 H, H-7), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3), 0.87 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]. Análisis calculado para C19H29N3O2Si: C, 63.5; H, 8.1; N, 11.7. Encontrado: C, 35 63.3; H, 8.2; N, 11.4%.

Ejemplo 108

(3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (136). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,5 ml, aprox. 30,0 mmoles) a una solución agitada del 1-óxido 135 (273 mg, 0,76 mmoles) y HOAc (6 ml) a 50ºC y la reacción se agitó a 80ºC durante 20 h. Se enfrió la mixtura, se añadió agua (50 ml) y la mixtura se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar un aceite 5 amarillo que se trató con Et3N (3 ml) en MeOH (20 ml) a 20ºC durante 66 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 136 (35 mg, 18%) como un sólido amarillo: pf (Me-OH/DCM) 157-158 °C; 1H NMR δ 8.31 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 3.72 (br d, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.25-3:35 (m, 2 H, CH2), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2), 3.00-3.10 (m, 2 H, 10 CH2), 2.81-2.92 (m, 1 H, H-7H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3), no se detectó OH; HRMS calculado para C13H15 NH3O3 (M+) m/z 261.1113, encontrado 261.1115. Análisis calculado para C13H15N3O3: C, 59.8; H, 5.8; N,16.1. Encontrado: C, 59.6; H, 5.9; N, 15.9%.

Ejemplo 109

3-Alil-7-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-15 e][1,2,4]triazina-1-óxido (137). Se añadieron aliltributilestaño (4,35 ml, 14,1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,72 g, 0,64 mmoles) a una solución purgada con N2 y agitada del yoduro 133 (5,88 g, 12,9 mmoles) en DME (80 ml) a 20ºC, y la mixtura de reacción se agitó a la temperatura de reflujo bajo N2 durante 8 h. La mixtura de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de EtOAc/éter pet., para dar el alqueno 137 (4,75 g, 99%) como un sólido amarillo: pf (EtOAc/éter pet.) 49-52 °C; 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 6.17-6.24 (m, 1 H, CH), 5.20-5.34 (m, 2 H, CH2), 3.75-3.80 (m, 2 H, CH2), 3.59-3.67 (m, 2 H, CH2O), 3.13-3.25 (m, 2 H, CH2), 2.92-3.04 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.84 (m, 1 H, H-7), 0.87 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]; 25 13C NMR δ 164.1, 154.1, 148.3, 147.6, 133.0, 132.4, 123.0, 118.2, 114.5, 65.4, 42.0, 41.7, 35.8, 35.5, 25.8 (3), 18.3, -5.41 (2); HRMS (FAB+) calculado para C20H30N3O2Si (MH+) m/z 372.2107, encontrado 372.2110. Análisis calculado para C20H29N3O2Si·¼H2O: C, 63.9; H, 7.9; N, 11.2. Encontrado: C, 63.9; H, 7.7; N, 10.8%.

Ejemplo 110 30

3-[7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol (138). Una solución de 9-BBN (0,5 M, 32,5 ml, 16,3 mmoles) en THF se añadió a una solución agitada del alqueno 137 (4,02 g, 10,8 mmoles) en THF (50 ml) a 20ºC bajo N2 y se agitó la mixtura a 20ºC durante 30 min. Se enfrió la mixtura a 0ºC, se añadieron cuidadosamente una solución de acetato de sodio (3 M, 25 ml, 75 35 mmoles) y a continuación H2O2 (70%, 25 ml, 468 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió MeOH (100 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 20 min. La mixtura se repartió entre solución acuosa de Na2CO3 y EtOAc. Se secó la fracción orgánica combinada y se

evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, utilizando un gradiente (50-70%) de EtOAc/éter pet., para dar el alcohol 138 (2,08 g, 49%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/éter pet.) 93-94 °C; 1H NMR δ 8.22 (s, 1 H, H-9), 7.72 (s, 1 H, H-5), 3.79 (br q, J = 5.1 Hz, 2 H, CH2O), 3.59-3.67 (m, 2 H, CH2OSi), 3.12-3.24 (m, 4 H, CH2), 2.93-3.03 (m, 2 H, CH2), 2.73-2.84 (m, 1 H, H-7). 2.30 (br s, 1 H, OH), 2.11-2.21 (m, 2 H, CH2), 0.87 [s, 9 5 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]; 13C NMR δ 165.7, 154.2, 148.3, 147.3, 132.3, 122.8, 114.5, 65.4, 62.2, 42.0, 35.8, 35.5, 34.0, 30.6, 25.8 (3), 18.3, -5.41 (2). Análisis calculado para C20H31N3O3Si·¼%H2O: C, 61.7; H, 8.0; N, 10.8. Encontrado: C, 61.5; H, 7.8; N, 10.9%.

Ejemplo 111

7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-10 indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (139). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (54 μl, 1,32 mmoles) a una solución agitada del alcohol 138 (467 mg, 1,20 mmoles) e iPr2NEt (0,42 ml, 2,40 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC, y la solución se agitó a 0ºC durante 20 min. Se añadió agua (15 ml) y la mixtura se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fracción orgánica se lavó con una solución diluida de Na2CO3 (30 ml) y agua (30 ml). La solución 15 orgánica se secó y se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo al que se añadió morfolina (1,05 ml, 12,0 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución se agitó a 20ºC durante 70 h. La solución se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con solución de Na2CO3 (30 ml) y agua (30 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-30%) de EtOAc/DCM, para dar el 1-óxido 139 20 (492 mg, 67%) como un aceite: 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 3.55-3.67 (m, 6 H, CH2OSi, 2 × CH2O), 3.14-3.24 (m, 2 H, H-8), 2.93-3.07 (m, 4 H, CH2, H-6), 2.72-2.84 (m, 1 H, H-7), 2.38-2.51 (m, 6 H, 2 × CH2N), 2.03-2.14 (m, 2 H, CH2), 0.87 [s, 9 H, SiC(CH3)3], 0.04 [s, 6 H, Si(CH3)2]; HRMS (FAB+) calculado para C24H39N4O3Si (MH+) m/z 459.2791, encontrado 459.2784. 25

Ejemplo 112

{3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol (140). Una solución de silil-éter 139 (488 mg, 1,07 mmoles) y HCl 1M (1,18 ml) en MeOH (30 ml) se agitó a 20ºC durante 3 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en MeOH/EtOAc para dar el alcohol 140 (357 mg, 88%) como la sal hidrocloruro: pf 30 (MeOH/EtOAc) 210-212 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.19 (s, 1 H, HCl), 8.16 (s, 1 H, H-9), 7.80 (s, 1 H, H-5), 4.70 (br s, 1 H, OH), 3.75-3.99 (m, 4 H, 2 × CH2O), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2O), 3.33-3.51 (m, 2 H, CH2N), 3.11-3.27 (m, 4 H, CH2N, H-8), 2.87-3.11 (m, 6 H, 2 × CH2N, CH2), 2.59-2.71 (m, 1 H, H-7), 2.22-2.32 (m, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 163.6, 154.2, 148.4, 146.7, 131.8, 122.5, 113.8, 63.5, 63.0 (2), 55.0, 50.9 (2), 41.6, 35.4, 35.1, 33.1, 35 20.8. Análisis calculado para C18H24N4O3.HCl·¼CH3OH: C, 56.4; H, 6.7; N, 14.4. Encontrado: C, 56.3; H, 6.4; N, 14.6%.

Ejemplo 113

{3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol (141). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,46 ml, 7,7 mmoles) (durante 5 min) a una solución agitada del 1-óxido 140 (292 mg, 0,77 mmoles) TFA (0,32 ml, 3,9 mmoles), y TFAA (1,24 ml, 7,7 mmoles) en DCM (25 ml) a 20ºC, y se agitó la mixtura a 20ºC durante 17 h. Se añadieron otra parte alícuota de H2O2 (70%, 0,46 ml, 7,7 mmoles) y TFAA (1,24 ml, 5 7,7 mmoles) y se agitó la mixtura durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de NH3 (2 M, 30 ml) a 0ºC y se agitó la mixtura a 0ºC durante 10 min, y se agitó luego a 20ºC durante 20 min. La mixtura se extrajo con DCM (5 x 80 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 141 (169 mg, 61%) como un sólido ana-10 ranjado mate: pf (MeOH/DCM) 112-114 °C; 1H NMR δ 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.26 (s, 1 H, H-5), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2O), 3.45 (br s, 4 H, 2 × CH2O), 3.21-3.37 (m, 4 H, H-8, CH2), 3.00-3.09 (m, 2 H, CH2,), 2.83-2.92 (m, 1 H, H-7), 2.50 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.39 (br s, 4 H, 2 × CH2N), 2.07-2.15 (m, 2 H, CH2), no se detectó OH; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 154.1, 153.7, 149.3, 138.7, 133.5, 115.3, 113.3, 66.0 (2), 63.4, 57.2, 53.0 (2), 41.5, 35.6, 35.1, 28.0, 15 21.0. HRMS (FAB+) calculado para C18H25N4O4 (MH+) m/z 361.1876, encontrado 361.1878.

Ejemplo 114

(3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol (142). Una solución del silil-éter 135 (1,57 g, 4,37 mmoles), y HCl 1N (5 ml) en MeOH (40 ml) se agitó a 20ºC durante 1 h. la solución se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se 20 evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-2%) de MeOH/DCM, para dar el alcohol 142 (0,84 g, 79%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 122-123 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (s, 1 H, H-9), 7.77 (s, 1 H, H-5), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, OH), 3.42 (dd, J = 6.4 Hz, 5.2 Hz, 2 H, CH2O), 3.11-3.20 (m, 2 H, CH2), 2.86-2.96 (m, 4 H, CH2), 2.59-2.71 (m, 1 H, H-7), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR 25 [(CD3)2SO] δ 165.9, 153.9, 148.1, 146.8, 131.6, 122.5, 113.8, 63.5, 41.6, 35.3, 35.0, 29.6, 11.8. Análisis calculado para C13H15N3O2: C, 63.7; H, 6.2; N, 17.1. Encontrado: C, 63.9; H, 6.2; N, 17.4%.

Ejemplo 115

3-Etil-7-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido 30 (143). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,7 mmoles) a una solución agitada del alcohol 142 (347 mg, 1,42 mmoles) e iPr2NEt (0,49 ml, 2,84 mmoles) en DCM (25 ml) a 0ºC, y la solución se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió agua (25 ml) y la mixtura se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fracción orgánica se lavó con solución diluida de Na2CO3 (25 ml) y agua (25 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó el disolvente 35 para dar un sólido amarillo que se trató con morfolina (0,37 ml, 4,3 mmoles) en DMF (10 ml) a 100-110ºC durante 10 h. La solución se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con solución de Na2CO3 (50 ml) y agua (30 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó el disolvente.

El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (50-70%) de EtOAc/éter pet., para dar el 1-óxido 143 (398 mg, 89%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc) 111-112 °C; 1H NMR δ 8.24 (s, 1 H, H-9), 7.73 (s, 1 H, H-5), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.19-3.29 (m, 2 H, CH2), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.88-2.99 (m, 2 H, CH2), 2.77-2.88 (m, 1 H, H-7), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.38 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 5 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.1, 153.6, 147.7, 147.6, 132.3, 123.1, 114.7, 67.0 (2), 63.3, 53.9 (2), 37.6, 37.3, 36.7, 30.6, 12.3. Análisis calculado para C17H22N4O2: C, 65.0; H, 7.1; N, 17.8. Encontrado: C, 64.9; H, 7.1; N, 17.9%.

Ejemplo 116

3-Etil-7-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido 10 (144). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,95 ml, aprox. 16 mmoles) (durante 10 min) a una solución agitada del 1-óxido 143 (503 mg, 1,6 mmoles) TFAA (2,56 ml, 16,0 mmoles), y TFA (0,66 ml, 8,0 mmoles) en DCM (60 ml) a 20ºC y se agitó la mixtura a 20ºC durante 7 h. Se añadió solución diluida de Na2CO3 (40 ml) y la mixtura se extrajo con DCM (5 x 80 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar un aceite que se 15 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-2%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 144 (87 mg, 21%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/DCM) 164-165 °C; 1H NMR δ 8.31 (s, 1 H, H-9), 8.25 (s, 1 H, H-5), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.17-3.34 (m, 4 H, CH2), 2.80-2.95 (m, 3 H, CH2, H-7), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.38 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 155.7, 154.1, 149.5, 139.2, 20 134.0, 116.3, 114.3, 67.0 (2), 63.1, 53.9 (2), 37.7, 37.2, 36.6, 23.8, 9.2. Análisis calculado para C17H22N4O3: C, 61.8; H, 6.7; N, 17.0. Encontrado: C, 62.1; H, 6.7; N, 16.8%.

Ejemplo 117

2-(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol (157). Ácido (E)-2-(1-oxo-1H-inden-2(3H)-ilideno)acético (146). Una mixtura de la 1-indanona 25 (145) (25 g, 190 mmoles), ácido glioxílico (solución acuosa al 50%, 70 g, 470 mmoles) y H2SO4 conc. (6,25 ml) en dioxano (25 ml) se agitaron a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se enfrió la mixtura, el producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el ácido 146 (32,8 g, 92%) como un sólido blanco: pf 201-203 °C [bibliografía (Nagasawa et al., Patente Japonesa 04338358, 1992) 205-206 °C], 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.00 (br 30 s, 1 H, OH), 7.73-7.80 (m, 2 H, H-5, H-7), 7.68 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H, H-4), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H, H-6), 6.55 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CHCO2), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 2 H, H-3).

Ácido 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il) (147). Una solución del ácido 146 (10,0 g, 53,1 mmoles) en MeOH (45 ml) y dioxano (150 ml) con Pd/C (10%, 1,0 g) se agitó bajo H2 (40 psi (275,6 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita y se evaporó el disolvente 35 para dar el ácido 147 como un sólido blanquecino: pf 85-88 °C [bibliografía (Nagasawa et al., Patente Japonesa 04338358, 1992) 89-91 °C]; 1H NMR δ 8.47 (br s, 1 H, OH), 7.08-7.18

(m, 4 H, H-4, H-5, H-6, H-7), 2.99-3.06 (m, 2 H, H-1, H-3), 2.69-2.74 (m, 1 H, H-2), 2.53-2.60 (m, 2 H, H-1, H-3), 2.48 (d, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2CO2).

2-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)acetato de etilo (148). Una solución del ácido 147 (32,0 g, 180 mmoles) en EtOH seco (250 ml) y H2SO4 conc. (2,0 ml) se agitó a la temperatura de reflujo bajo N2 durante 16 h. Se evaporó el disolvente, se repartió el residuo entre hielo y 5 agua (200 ml) y DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar el éster 148 (33,3 g, 90%) (bibliografía: Tanaka, et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078) como un aceite pardo: 1H NMR δ 7.10-7.21 (m, 4 H, H-4, H-5, H-6, H-7), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2),3.10-3.45 (m, 2 H, H-1, H-3), 2.82-2.94 (m, 1 10 H, H-2), 2.62-2.68 (m, 2 H, H-1, H-3), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2CO2), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, CH3).

2-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)etanol (149). Una solución del éster 148 (68,8 g, 337 mmoles) en THF seco (250 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de LiAlH4 (20,0 g, 501 mmoles) en THF seco (500 ml) a 0ºC y la mixtura resultante se agitó durante 1,5 h. Se 15 añadió EtOAc para extinguir el exceso de LiAlH4, se añadió luego solución acuosa de H2SO4 (10%, 1 l) y se separó la fracción orgánica. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), y se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar el alcohol 149 (54,5 g, 100%) (bibliografía Tanaka, et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078) como un aceite amarillo: 1H NMR δ 7.16-7.25 (m, 2 H, Harom), 7.09-7.14 (m, 2 H, Harom), 3.74 20 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.03-3.10 (m, 2 H, CH2), 2.53-2.66 (m, 3 H, CH2, CH), 1.82 (q, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2), no se detectó OH.

Acetato de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (150). Se añadió Ac2O (47 ml, 505 mmoles) en DCM (50 ml) durante 1 hora a una solución agitada del alcohol 149 (54,5 g, 337 mmoles), piridina (52 ml, 981 mmoles) y DMAP (1,65 g, 13 moles) en DCM (400 ml) y la 25 solución resultante se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió agua (200 ml), y se agitó la mixtura durante 1 h. La fracción orgánica se lavó con solución acuosa de HCl (1 M, 100 ml) y H2O (150 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el acetato 150 (68,4 g, 99%) como un aceite pardo claro: 1H NMR δ 7.16-7.19 (m, 2 H, Harom), 7.09-7.14 (m, 2 H, Harom), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.04-3.10 (m, 2 H, CH2), 2.48-2.66 (m, 3 H, CH2, CH), 2.05 30 (s, 3 H, COCH3), 1.85 (q, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 171.1, 143.0 (2), 126.2 (2), 124.4 (2), 63.5, 39.1 (2), 37.0, 34.3, 21.0. Análisis calculado para C13H16O2: C, 76.4; H, 7.9. Encontrado: C, 76.6; H, 7.9%.

Mixtura de acetato de 2-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (151) y acetato de 2-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (152). Se añadió Cu(NO3)2·3H2O (71 g, 294 35 mmoles) en porciones a una solución agitada del acetato 150 (30 g, 147 mmoles) en DCM (500 ml) y Ac2O (500 ml) a 0ºC, se dejó calentar la mixtura resultante a 20ºC y se agitó durante 16 h. La mixtura de reacción se vertió en hielo/agua/NH3 conc. (2,5:1, 3,5 l) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml), se secó la capa orgánica combinada, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar una mixtura inseparable de acetato de 2-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (151) y acetato de 2-(4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (152) (relación 151: 152 = 3:1) (26,5 g, 72%) como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación 5 ulterior: Análisis calculado para C13H15NO4: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6. Encontrado: C, 62,9; H, 6,1; N, 5,4%.

Mezcla de acetato de 2-(5-acetamido-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (153) y aceta-to de 2-(4-acetamido-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (154). Una solución de los nitrocompuestos (151 y 152) (13,0 g, 52 mmoles) en EtOH (50 ml) y MeOH (50 ml) con Pd/C (10%, 10 250 mg) se agitó bajo H2 (45 psi (310,1 kPa)) durante 5 h. La solución se filtró a través de Celita y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dioxano (130 ml), se añadió Ac2O (12,3 ml, 130 mmoles), y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se añadió H2O (60 ml) y a continuación solución acuosa de NH3 (aprox. 7 M, aprox. 50 ml) hasta reacción básica de la solución. La mixtura se extrajo con EtOAc (3 x 120 ml), se secó la capa orgánica combinada 15 y se evaporó el disolvente para dar una mezcla inseparable de los acetatos 153 y 154 (relación 153: 154 = 3:1) (13,5 g, 99%) como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación ulterior: HRMS (FAB+) calculado para C15H20NO3 (MH+) m/z 262,1443, encontrado 262,1443.

Acetato de 2-(5-acetamido-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo (155). Se añadió 20 gota a gota HNO3 (70%, 13,6 ml, 214 mmoles) a una solución de los acetatos (153 y 154) (27 g, 103 mmoles) en TFA (120 ml) a 0ºC y la solución se dejó calentar a 20ºC durante 1,5 h. La mixtura se vertió en hielo/agua (500 ml) y se basificó con NH3 conc. (aprox. 150 ml). La mixtura se extrajo con DCM (3 x 250 ml), se secó la capa orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se filtró a través de un taco de sílice, eluyendo con 50% EtO-Ac/éter pet., se evaporó el disolvente y el residuo se recristalizó en EtOAc/éter pet. para dar la acetamida 155 (18,2 g, 55%) como un sólido amarillo claro: pf 89-91 °C; 1H NMR δ 10.36 (br s, 1 H, NH), 8.55 (s, 1 H, H-4), 8.01 (s, 1 H, H-7), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2O), 3.06-3.18 (m, 2 H, H-1, H-3), 2.57-2.73 (m, 3 H, H-1, H-2, H-3), 2.27 (s, 3 H, COCH3), 2.07 (s, 3 H, COCH3), 1.85 (q, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 171.0, 167.0, 153.0, 138.6, 135.4, 30 133.9, 121.1, 117.6, 63.1, 39.7, 38.2, 37.4, 34.1, 25.6, 21.0. Análisis calculado para C15H18N2O5: C, 58.8; H, 5.9; N, 9.1. Encontrado: C, 59.2; H, 6.0; N, 8.9%

2-(5-Amino-6-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanol (156). Se suspendió la aceta-mida 155 (24,0 g, 78 mmoles) en MeOH (350 ml), H2O (180 ml) y HCl conc. (150 ml), y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La solución anaranjada resultante se enfrió a 35 20ºC y se evaporó el disolvente para dar la nitroanilina 156 (17,4 g, 100%) como un sólido anaranjado: pf 89-91ºC; 1H NMR δ 7.90 (s, 1 H, H-4), 6.62 (s, 1 H, H-7), 6.02 (br s, 2 H, NH2), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2O), 2.96-3.04 (m, 2 H, H-1, H-3), 2.49-2.60 (m, 3 H, H-1,

H-2, H-3), 1.77 (q, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 1.40 (br s, 1 H, OH); 13C NMR δ 153.4, 144.3, 133.0, 131.2, 120.9, 113.5, 61.7, 39.3, 38.2, 37.7, 37.2. Análisis calculado para C11H14N2O3: C, 59.5; H, 6.4; N, 12.6. Encontrado: C, 59.7; H, 6.3; N, 12.2%.

2-(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol (157). Una mixtura de la nitroanilina 156 (17,6 g, 79 mmoles) y cianamida (19,8 g, 471 mmoles) se 5 fundió a 60ºC y se añadió gota a gota HCl conc. (35 ml). La solución se calentó a 100ºC, se agitó durante 1 h, se enfrió a aprox. 50ºC y la mixtura se hizo fuertemente básica con solución 7,5 M de NaOH. La mixtura se calentó a 100ºC durante 3 h, se enfrió a 20ºC y se diluyó con hielo/agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O (100 ml) y Et2O (30 ml), y se secó para dar el 1-óxido 157 (18,4 g, 94%) como un sólido amarillo-verde: pf 230-235°C; 10 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.92 (s, 1 H, H-9), 7.33 (s, 1 H, H-5), 7.11 (br s, 2 H, NH2), 4.45 (br s, 1 H, OH), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2O), 3.06-3.15 (m, 2 H, H-6, H-8), 2.59-2.69 (m, 2 H, H-6, H-8), 2.49-2.54 (m, 1H, H-7), 1.63 (q, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2); HRMS calculado para C12H14N4O2 (M+) m/z 246.1117, encontrado 246.1115.

Ejemplo 118 15

2-(3-Yodo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol (158). Se añadió terc-BuNO2 (4,0 ml, 30,6 mmoles) a una suspensión de la amina 157 (2,5 g, 10,2 mmoles), CuI (2,04 g, 10,7 mmoles) e I2 (1,42 g, 5,6 mmoles) en THF (50 ml) y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 20ºC, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con Na2S2O4 acuoso 20 (5%, 2 x 25 ml), se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM, para dar el yoduro 158 (1,49 g, 41%) como un sólido amarillo claro: pf 96-99ºC; 1H NMR δ 8,15 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.25-3.33 (m, 2 H, H-6, H-8), 2.68-2.86 (m, 3 H, H-6, H-7, H-8), 1.84 (q, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.42 (br s, 1 H, OH); 13C NMR δ 155.1, 149.4, 147.6, 133.5, 122.4, 121.8, 25 114.5, 61.4, 39.5, 39.2, 37.8, 37.5; HRMS (FAB+) calculado para C12H13IN3O2 (MH+) m/z 358.0053, encontrado 358.0053.

Ejemplo 119

3-Yodo-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]-triazina-1-óxido (159). Se añadió gota a gota dihidropirano (2,6 ml, 28,6 mmoles) a una 30 solución del alcohol 158 (3,4 g, 9,5 mmoles) y PPTS (0,60 g, 2,4 mmoles) en DCM (150 ml) y la solución resultante se agitó a 20ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 50% EtOAc/éter pet., para dar una mixtura de dias-tereoisómeros del yoduro 159 (4,1 g, 98%) como un sólido amarillo claro: pf 80-82 °C; 1H NMR δ 8.15 (s, 1 H, H-9), 7.70 (s, 1 H, H-5), 4.58-4.60 (m, 1 H, CHO), 3.84-3.86 (m, 2 H, 35 CH2O), 3.48-3.54 (m, 2 H, CH2O), 3.24-3.29 (m, 2 H, H-6, H-8), 2.72-2.86 (m, 3 H, H-6, H-7, H-8), 1.72-1.88 (m, 4 H, CH2), 1.52-1.61 (m, 4 H, CH2); 13C NMR δ 155.2, 149.6, 147.6, 133.5, 122.41 y 122.40, 121.8, 114.52 y 114.50, 99.1, 66.0, 62.6, 39.7 y 39.5, 39.4 y 39.2,

38.0, 35.1, 30.8, 25.4, 19.7; HRMS (FAB+) calculado para C17H21IN3O3 (MH+) m/z 442.0628, encontrado 442.0630.

Ejemplo 120

3-Etil-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]-triazina-1-óxido (160). Se añadió Pd(PPh3)4 (0,65 g, 0,57 mmoles) a una solución purgada 5 con N2 del yoduro 159 (2,5 g, 5,7 mmoles) y SnEt4 (1,7 ml, 8,5 mmoles) en DME (150 ml) bajo N2 y se calentó la mixtura a 85ºC durante 16 h. La mixtura de reacción se enfrió, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtO-Ac/éter pet., para dar una mixtura de diastereoisómeros del 1-óxido 160 (1,56 g, 80%) como un aceite verde claro: 1H NMR δ 8.22 (s, 1 H, H-9), 7.71 (s, 1 H, H-5), 4.59-4.61 (m, 1 H, 10 CHO), 3.85-3.89 (m, 2 H, OCH2), 3.49-3.53 (m, 2 H, CH2), 3.24-3.31 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.64-2.87 (m, 3 H, H-6, H-7, H-8), 1.53-1.87 (m, 8 H, 4 × CH2), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 166.5, 153.4, 147.5, 147.1, 131.7, 122.16 y 122.15, 113.8, 98.5, 65.6, 62.0, 39.0 y 38.9, 38.6 y 38.5, 37.4, 34.6, 30.2, 30.1, 24.9, 19.2, 11.8. 15

Ejemplo 121

2-(3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol (161). Se añadió ácido metanosulfónico (3 gotas) a una solución agitada del tetrahidropiraniléter 160 (1,10 g, 3,2 mmoles) en MeOH (30 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM, para 20 dar el 1-óxido 161 (783 mg, 94%) como un sólido amarillo: pf 96-99ºC; 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-9), 7.72 (s, 1 H, H-5), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.25-3.33 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.68-2.86 (m, 3 H, H-6, H-7, H-8), 1.84 (q, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3), 1.40-1.45 (m, 1 H, OH); 13C NMR δ 167.1, 153.8, 147.9, 147.6, 132.3, 122.7, 114.3, 61.5, 39.4, 39.1, 37.9, 37.5, 30.6, 12.3; HRMS (FAB+) calculado para 25 C14H18N30O2 (MH+) m/z 260.1399, encontrado 260.1397.

Ejemplo 122

2-(3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol (162). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,27 ml, aprox. 5,6 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,77 mg, 5,6 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 30 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 161 (144 mg, 0,56 mmoles) y TFA (0,1 ml, 1,2 mmoles) en CHCl3 (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 22 horas, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (3 x 20 ml). La fracción orgánica combinada se agitó con Et3N durante 45 min, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 35 EtOAc/éter pet., para dar (i) el material de partida 161 (35 mg, 24%) y (ii) el-1,4-dióxido 162 (92 mg, 60%) como un sólido amarillo: pf 152-155 °C; 1H NMR δ 8.29 (s, 1 H, H-9), 8.24 (s, 1 H, H-5), 3.77-3.82 (m, 2 H, CH2O), 3.29-3.38 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2 H,

CH2), 2.73-2.90 (m, 3 H, H-6, H-7, H-8), 1.84 (q, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3), 1.34 (t, J = 4.9 Hz, 1 H, OH); 13C NMR δ 155.8, 154.3, 149.8, 139.2, 133.8, 115.9, 113.9, 61.3, 39.6, 39.1, 37.8, 37.5, 23.9, 9.3. Análisis calculado para C14H17N3O3: C, 61.1; H, 6.2; N, 15.3. Encontrado: C, 60.8; H, 6.3; N, 14.9%.

Ejemplo 123 5

3-Etil-7-[2-(4-morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (163). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,18 ml, 2,3 mmoles) a una solución del alcohol 161 (457 mg, 1,76 mmoles) y Et3N (0,37 ml, 2,6 mmoles) en DCM (30 ml) a 0ºC, y se agitó la mixtura durante 1 h. Se añadió solución acuosa saturada de KHCO3 (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo claro (560 mg, 94%) que se utilizó sin purificación ulterior. Se disolvió el mesilato (560 mg, 1,7 mmoles) en DMF seca (15 ml), y se añadieron morfolina (0,22 ml, 2,5 mmoles) y Et3N (0,35 ml, 2,5 mmoles). La solución se agitó a 100ºC durante 3,5 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 163 (265 mg, 50%) como 15 un aceite pardo: 1H NMR δ 8.22 (s, 1 H, H-9), 7.71 (s, 1 H, H-5), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.23-3.30 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.75-2.84 (m, 2 H, H-6, H-8), 2.58-2.62 (m, 1 H, H-7), 2.43-2.48 (m, 6 H, 3 × CH2N), 1.73-1.79 (m, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.1, 153.8, 147.9, 147.6, 132.3, 122.7, 114.4, 66.9 (2), 57.5, 53.8 (2), 39.4, 39.1, 38.8, 32.0, 30.6, 12.3; HRMS (FAB+) calculado para 20 C18H24N4O2(MH+) m/z 328.1899, encontrado 328.1899.

Ejemplo 124

3-Etil-7-[2-(4-morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido (164). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,39 ml, aprox. 8,1 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,12 ml, 8,1 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 25 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 163 (265 mg, 0,81 mmoles) y TFA (0,13 ml, 1,7 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4,5 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (3 x 30 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (1-10%) de 30 MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 163 (62 mg, 23%) y (ii) el-1,4-dióxido 164 (83 mg, 30%) como un sólido amarillo que se convirtió en la sal hidrocloruro: pf 131-133 °C; 1H NMR δ 13.40 (br s, 1 H, HCl), 8.30 (s, 1 H, H-9), 8.25 (s, 1 H, H-5), 4.32 (t, J = 12.0 Hz, 2 H, CH2), 4.00 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2 H, H-6, H-8), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 2 H, H-6, H-8), 3.32-3.39 (m, 2 H, CH2), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2), 3.06-3.09 (m, 2 H, CH2), 2.88-2.94 (m, 4 35 H, 2 × CH2), 2.67-2.73 (m, 1 H, H-7), 2.25-2.28 (m, 2 H, CH2), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 156.0, 152.6, 148.2, 139.3, 133.9, 116.3, 114.3, 63.6 (2), 56.5, 52.0 (2), 39.1,

38.6, 37.8, 28.5, 23.9, 9.3; HRMS (FAB+) calculado para C18H25N4O3 (MH+) m/z 344.1848, encontrado 344.1846.

Ejemplo 125

7,8,9,10-Tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (170).

N-(5,6,7,8-Tetrahidro-2-naftalenil)acetamida (166). Se añadió HNO3 fumante (8,6 ml, 144 5 mmoles) en H2SO4 conc. (50 ml) gota a gota a una solución agitada de α-tetralona (165) (20 g, 137 mmoles) en H2SO4 conc. (300 ml) a 0ºC y la solución se agitó durante 1 h. La solu-ción se vertió en hielo/agua (2 l), se agitó durante 30 min, se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó y se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar (i) 5-nitro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (4,1 g, 16%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 8.86 10 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, H-4), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H, H-6), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, H-4), 2.74 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 2 H, H-2), 2.17-2.25 (m, 2 H, H-3).

Una solución de 7-nitro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (1,67 g, 8,7 mmoles) en EtO-Ac/EtOH (1:1, 150 ml), agua (15 ml) y HCl conc. (2 ml) con Pd/C (5%, 500 mg) se agitó enérgicamente bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La suspensión se filtró a través de 15 Celita, se lavó con EtOH (4 x 10 ml) y se evaporó el disolvente orgánico. El residuo acuoso se repartió entre DCM y solución acuosa diluida de NH3, y la fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dioxano (20 ml), y se añadió gota a gota a la solución Ac2O (1,8 ml, 19,2 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con agua (50 ml), y se repartió entre EtOAc y solución acuosa diluida de NH3. La 20 fracción orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida 166 (1,57 g, 95%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.18-7.25 (m, 2 H, H-1, NH), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H, H-3), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-4), 2.69-2.77 (m, 4 H, 2 × CH2), 2.15 (s, 3 H, CH3), 1.74-1.80 (m, 4 H, 2 × CH2). El procedimiento se repitió varias veces para dar la N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida 25 166 (10,21 g, 88% global).

N-(3-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida (167) y N-(1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida (168). Se añadió gota a gota una solución de KNO3 (5,73 g, 56,6 mmoles) en H2SO4 conc. (25 ml) a una solución agitada de la acetanilida 166 (10,21 g, 53,9 mmoles) en H2SO4 conc. (150 ml) a 0ºC y se agitó la mixtura a 0ºC durante 2 30 h. La mixtura se vertió en hielo/agua (1,5 l) y la suspensión se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-70%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) N-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida 167 (840 mg, 7%) como un sólido blanco: 1H NMR 810.24 (br s, 1 H, NH), 8.44 (s, 1 H, H-4), 7.93 (s, 1 H, H-1), 2.82-2.86 (m, 2 H, CH2), 2.75-2.79 (m, 2 H, CH2), 35 2.27 (s, 3 H, CH3), 1.78-1.83 (m, 4 H, 2 × CH2); y (ii) N-(1-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida (168) (1.65, g, 13%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 8.04 (br s, 1 H, NH), 7.91 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-3), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-4), 2.78-2.82 (m, 2 H, CH2),

2.72-2.76 (m, 2 H, CH2), 2.18 (s, 3 H, CH3), 1.76-1.83 (m, 4 H, 2 × CH2); y (iii) N-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)acetamida (7.58 g, 60%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-3), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-1), 7.22 (br s, 1 H, NH), 2.87-2.93 (m, 2 H, CH2), 2.80-2.84 (m, 2 H, CH2), 2.20 (s, 3 H, CH3), 1.76-1.83 (m, 4 H, 2 × CH2). 1-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenamina (169). Una suspensión de la acetamida 5 168 (835 mg, 4,4 mmoles) en HCl 6 M (50 ml) se agitó a 100ºC durante 16 h. La suspensión se enfrió a 20ºC, se diluyó con agua (50 ml) y se ajustó el pH a 8 con solución acuosa diluida de NH3. La mixtura se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc/éter pet. al 20%, para dar la amina 169 (755 mg, 56%) como un sólido anaranjado: pf 10 (EtOAc/éter pet.) 76-78 °C; 1H NMR δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-4), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-3), 4.73 (br s, 2 H, NH2), 2.76-2.81 (m, 2 H, CH2), 2.65-2.69 (m, 2 H, CH2), 1.69-1.78 (m, 2 H, CH2). Análisis calculado para C10H12N2O2: C, 62.5; H, 6.3; N, 14.6. Encontrado: C, 62.8; H, 6.1; N, 14.6%.

7,8,9,10-Tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (170). Una mixtura de 15 la nitroanilina 169 (0,73 g, 3,8 mmoles) y cianamida (0,63 g, 15,1 mmoles) se mezcló a 100ºC, se enfrió a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (5 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 2 horas. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta que la mixtura presentó reacción fuertemente básica y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (50 ml), se filtró, se lavó con agua (2 x 20 25 ml) y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar la amina 170 (124 mg, 15%) como un polvo amarillo: pf (MeOH) 271 °C (desc.); 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-6), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.00 (br s, 2 H, NH2), 3.36-3.40 (m, 2 H, CH2), 2.75-2.80 (m, 2 H, CH2), 1.67-1.75 (m, 4 H, 2 × CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.5, 149.5, 137.3, 133.8, 131.1, 129.9, 123.0, 29.8, 25 28.7, 22.5, 21.0. Análisis calculado para C11H12N4O: C, 61.1; H, 5.6; N, 25.9. Encontrado: C, 61.0; H, 5.6; N, 26.0%.

Ejemplo 126

3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazina-1-óxido (171). Se añadió Na-NO2 (73 mg, 1,0 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 170 30 (114 mg, 0,5 mmoles) en TFA (5 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 3 h. La solución se vertió en hielo/agua, se agitó 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (10 ml) y DMF (0,2 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (100 ml), se secó y se 35 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtO-Ac/DCM, para dar el cloruro 171 (95 mg, 76%) como un sólido amarillo claro: pf (MeOH) 165-167 °C; 1H NMR δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-6), 3.48-

3.53 (m, 2 H, CH2), 2.92-2.97 (m, 2 H, CH2), 1.80-1.88 (m, 4 H, 2 × CH2); 13C NMR δ 155.6, 148.3, 141.3, 138.6, 133.9, 132.8, 125.0, 31.1, 29.0, 22.6, 21.1. Análisis calculado para C11H10IN3O2: C, 56.0; H, 4.3; N, 17.8. Encontrado: C, 56.3; H, 4.4; N, 17.6%.

Ejemplo 127

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-5 etanodiamina (172). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,12 ml, 1,0 mmoles) a una solución agitada del cloruro 171 (83 mg, 0,4 mmoles) en DME (20 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (50 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 172 (84 mg, 84%) como un sólido amarillo: pf (MeOH) 151-153 °C; 1H NMR δ 7.31-7.36 (m, 2 H, H-5, H-6), 5.75 (br s, 1 H, NH), 3.51-3.55 (m, 2 H, CH2N), 3.45-3.49 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.83 (m, 2 H, CH2), 2.57 (br dd, J = 6.0, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.29 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.75-1.82 (m, 4 H, 2 × CH2); 13C NMR δ 158.4, 149.8, 137.4, 134.7, 132.4, 129.1, 123.5, 57.7, 45.0 (2), 38.6, 30.7, 29.3, 23.1, 21.6. Análisis calculado para C15H21N5O·½CH3OH: C, 61.4; H, 7.6; N, 23.1. Encontrado: C, 61.2; H, 7.4; N, 23.4%.

Ejemplo 128

N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (173). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,12 ml, aprox. 2,4 mmoles) a una 20 solución agitada de TFAA (0,34 ml, 2,4 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 172 (70 mg, 0,2 mmoles) y TFA (95 μl, 1,2 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 6 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 173 (38 mg, 52%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 139-142 °C; 1H NMR δ 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.38 (br s, 1 H, NH), 3.59-3.66 (m, 2 H, CH2N), 3.49-3.55 (m, 2 H, CH2), 2.83-2.92 (m, 2 H, CH2), 2.61-2.65 (m, 2 H, CH2N), 2.32 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.80-1.88 (m, 4 H, 2 × 30 CH2).

Ejemplo 129

6,7,8,9-Tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (175).

3-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenamina (174). Una suspensión de la nitroacetamida 167 (151 mg, 0,65 mmoles) en HCl 6 M (30 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. La suspensión 35 se enfrió a 20ºC, se diluyó con agua (50 ml) y se ajustó el pH a 8 con solución acuosa de NH3. La mixtura se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada, y se evaporó el disolvente para dar la amina 174 (113 mg, 100%) como un sólido anaranjado:

1H NMR δ 7.83 (s, 1 H, H-4), 7.50 (s, 1 H, H-1), 5.79 (s, 2 H, NH2), 2.67-2.73 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.78-1.83 (m, 4 H, 2 × CH2).

6,7,8,9-Tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (175). Una mixtura de la nitroanilina 174 (0,77 g, 4,0 mmoles) y cianamida (0,68 g, 16,0 mmoles) se mezcló a 100ºC, se enfrió a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (5 ml) y se calentó la mixtura 5 a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta que la mixtura presentó reacción fuertemente básica y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con agua (3 x 20 ml), se lavó con éter (10 ml) y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM, para dar la amina 175 (0,30 g, 35%) como un polvo amarillo: 10 pf: (MeOH/DCM) 270-274 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.83 (s, 1 H, H-10), 7.23 (s, 1 H, H-5), 7.11 (br s, 2 H, NH2), 2.82-2.89 (m, 4 H, H-6, H-9), 1.72-1.77 (m, 4 H, H-7, H-8); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.8, 146.9, 146.8, 136.2, 128.0, 124.0, 118.1, 29.1, 28.5, 22.0, 21.8. Análisis calculado para C11H12N4O·¼H2O: C, 59.9; H, 5.7; N, 25.4. Encontrado: C, 60.4; H, 5.5; N, 25.5%. 15

Ejemplo 130

3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazina-1-óxido (176). Se añadió en pequeñas porciones NaNO2 (181 mg, 2,6 mmoles) a una solución agitada de la amina 175 (284 mg, 1,3 mmoles) en TFA (10 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 2 horas. Se vertió la solución en hielo/agua, se agitó 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 20 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (10 ml) y DMF (0,1 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtO-Ac/DCM, para dar el cloruro 176 (173 mg, 56%) como un sólido amarillo claro: pf (EtO-25 Ac/DCM) 104-106 °C; 1H NMR δ 8.10 (s, 1 H, H-10), 7.65 (s, 1 H, H-5), 2.98-3.05 (m, 4 H, H-6, H-9), 1.86-1.93 (m, 4 H, H-7, H-8); 13C NMR δ 155.9, 149.5, 145.5, 143.1, 131.8, 126.9, 118.8, 30.2, 29.9, 22.2, 22.0. Análisis calculado para C11H10ClN3O: C, 56.0; H, 4.3; N, 17.8. Encontrado: C, 56.2; H, 4.3; N, 17.8%.

Ejemplo 131 30

N1-(1-Óxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (177). Se añadió N,N-dimetiletanodiamina (0,22 ml, 2,0 mmoles) a una solución agitada del cloruro 176 (157 mg, 0,7 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se 35 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 177 (167 mg, 87%) como un sólido amarillo: pf (MeOH) 149-151ºC; 1H NMR δ 7,96 (s, 1H, H-10), 7,29 (s, 1H, H-5), 5,81 (br s, 1H; NH),

3,50-3,55 (m, 2H, CH2N), 2,85-2,92 (m, 4H, H-6, H-9), 2,56 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.28 [s. 6 H, N(CH3)2], 1.81-1.85 (m, 4 H, H-7, H-8); 13C NMR δ 158.7, 147.5, 147.0, 136.0, 129.1, 124.9, 119.0, 57.6, 45.1 (2), 38.7, 30.0, 29.3, 22.7, 22.5. Análisis calculado para C15H21N5O: C, 62.7; H, 7.4; N, 24.4. Encontrado: C, 62.5; H, 7.2; N, 24.3%.

Ejemplo 132 5

N1-(1,4-Dióxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (178). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,27 ml, aprox. 5,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,8 ml, 5,3 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se lavó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 177 (153 mg, 0,5 mmoles) y TFA (0,20 ml, 2,7 mmoles) en 10 DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 177 (37 mg, 24%) y (ii) el-1,4-dióxido 178 (47 mg, 29%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 148-151 °C; 1H NMR δ 8.02 15 (s, 1 H, H-10), 7.98 (s, 1 H, H-5), 7.35 (br s, 1 H, NH), 3.63 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.98-3.04 (m, 2 H, CH2), 2.91-2.96 (m, 2 H, CH2), 2.61 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.30 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.83-1.92 (m, 4 H, H-7, H-8); 13C NMR δ 149.4, 148.7, 138.8, 136.5, 128.9, 120.1, 115.8, 57.6, 45.2 (2), 38.9, 30.3, 29.4, 22.3, 22.0. Análisis calculado para C15H21N5O2·1½2H2O: C, 54.5; H, 7.3; N, 21.2. Encontrado: C, 54.4; H, 6.3; N, 20.7%. 20

Ejemplo 133

N-[3-(4-Morfolinil)propil-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (179). Se añadió 3-(4-morfolinil)propilamina (314 mg, 2,18 mmoles) a una solución agitada del cloruro 176 (171 mg, 0,73 mmoles) en DME (8 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 min. La solución se enfrió y se repartió entre EtOAc y solución acuosa 25 de Na2CO3. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar el 1-óxido 179 (250 mg, 100%) como un sólido anaranjado: pf (EtOAc) 115-116 °C; 1H NMR δ 7.97 (s, 1 H, H-1 0), 7.29 (s, 1 H, H-5), 6.14 (br s, 1 H, NH), 3.75 ( t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O) 3.60 (q, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.86-2.95 (m, 4 H, H-6, H-9), 2.45-2.56 ( m, 6 H, 3 × CH2N), 1.80-1.88 (m, 6 H, H-7, H-8, CH2); 13C NMR δ 158.7, 147.5 147.0, 136.0, 129.1, 30 124.9, 119.0, 67.0 (2), 57.3, 53.8 (2), 40.8, 30.0, 29.3, 25.3, 22.7, 22.5. Análisis calculado para C18H25N5O2: C, 63.0; H, 7.3; N, 20.4. Encontrado: C, 62.8; H, 7.4; N, 20.3%.

Ejemplo 134

N-[3-(4-Morfolinil)propil-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (180). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,36 ml, aprox. 6,0 mmoles) a una solución agitada 35 de TFAA (0,96 ml, 6,0 mmoles) en DCM (5 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se añadió luego a una solución agitada del 1-óxido 179 (204 mg, 0,60 mmoles) y TFA (0,24 ml, 3,0 mmoles) en DCM (5 ml) a 0ºC. La solución

se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, leyendo con un gradiente (0-2%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 180 (28 mg, 13%) como un sólido rojo que se convirtió en la sal hidrocloruro: pf (MeOH/DCM) 182-185 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.29 (s, 1 H, HCl), 8.35 5 (br s, 1 H, NH), 7.95 (s, 1 H, H-10), 7.87 (s, 1 H, H-5), 3.92-4.01 (m, 2 H, CH2O), 3.37 (m, 4 H, CH2N, CH2O), 2.88-3.22 (m, 8 H, 2 × CH2N, H-6, H-9), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.00-2.09 (m, 2 H, CH2N), 1.74-1.83 (m, 4 H, H-7, H-8); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 149.2, 147.8, 138.0, 136.1, 128.5, 119.4, 115.0, 63.0 (2), 53.5, 50.9 (2), 37.9, 29.4, 28.5, 22.7, 21.7, 21.6. Análisis calculado para C18H25N5O3·2HCl·2H2O: C, 46.2; H, 6.7; N, 15.0. Encontrado: C, 10 46.3; H, 6.4; N, 15.0%.

Ejemplo 135

7,8,9,10-Tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (186).

3-Nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]5-hepten-2-amina (185). Una solución de HNO3 fumante (7,5 ml) en H2SO4 conc. (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de 15 1-benzosuberona (181) (20 g, 124,8 mmoles) en H2SO4 conc. (400 ml) a 0ºC. La mixtura se agitó durante 30 min adicionales y se vertió en hielo/agua. La suspensión espesa se extrajo con éter (2 x 200 ml), se secó la fracción orgánica combinada, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-30%) de EtOAc/éter pet., para dar 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]5-hepten-5-ona (14,75 g, 58%) como un 20 polvo de color canela: pf (EtOAc/éter pet.) 81-82ºC; 1H NMR δ 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, H-4), 8.26 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H, H-2), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-1), 3.02-3.08 (m, 2 H, H-9), 2.78-2.82 (m, 2 H, H-6), 1.92-1.99 (m, 2 H, H-8), 1.83-1.90 (m, 2 H, H-7). Una solución de la cetona (14.7 g, 71.6 mmoles) en EtOAc/EtOH (1:1, 100 mL) y HCl al 20% (50 mL) se agitó enérgicamente bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 5 días. La suspensión se filtró a través 25 de Celita, se lavó con EtOH (4 x 20 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con NH3 diluido, se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dioxano (300 ml), se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota Ac2O (13,5 ml, 143,2 mmoles). La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con agua (500 ml) y se filtró la suspensión. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml); la fracción orgánica combinada se lavó con 30 agua (50 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (2 x 50 ml), se secó, y se evaporó el disolvente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con 50% EtO-Ac/éter pet., para dar N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]5-hepten-2-il)acetamida (10,89 g, 75%) como un polvo de color canela: pf 112-114 °C; 1H NMR δ 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-1), 7.15-7.21 (m, 2 H, H-3, NH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-4), 2.71-2.77 (m, 4 H, H-5, H-9), 35 2.15 (s, 3 H, CH3), 1.78-1.86 (m, 2 H, H-7), 1.56-1.66 (m, 4 H, H-6, H-8). Se añadió gota a gota una solución de KNO3 (5,96 g, 58,9 mmoles) en H2SO4 conc. (25 ml) a una suspensión agitada de la amida (10,89 g, 53,6 mmoles) en H2SO4 conc. (160 ml) a 0ºC y se agitó la

mixtura a 0-5ºC durante 2 h. La mixtura se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) N-(3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]5hepten-2-il)acetamida (182) (2,62 g, 20%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 10.32 (br s, 1 H, NH), 8.52 (s, 1 H, H-4), 7.94 (s, 1 H, H-1), 2.84-2.88 (m, 2 H, H-5), 2.78-5 2.82 (m, 2 H, H-9), 2.27 (s, 3 H, CH3), 1.80-1.87 (m, 2 H, H-7), 1.61-1.69 (m, 4 H, H-6, H-8); (ii) N-(1-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-2-il)acetamida (183) (0.85 g, 6%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.81 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-4), 7.77 (br s, 1 H, NH), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-3), 2.82-2.86 (m, 2 H, H-5), 2.65-2.69 (m, 2 H, H-9), 2.27 (s, 3 H, CH3), 1.80-1.88 (m, 2 H, H-7), 1.61-1.73 (m, 4 H, H-6, H-8); y (iii) N-(4-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10 benzo[a]ciclohepten-2-il)acetamida (184) (6.91 g, 52%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.69 (br d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-3), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-1), 7.24 (br s, 1 H, NH), 2.84-2.88 (m, 2 H, H-5), 2.78-2.81 (m, 2 H, H-9), 2.19 (s, 3 H, CH3), 1.81-1.87 (m, 2 H, H-7), 1.61-1.72 (m, 4 H, H-6, H-8).

Una suspensión de la 3-nitroacetamida 182 (2,62 g, 10,6 mmoles) en HCl 5 M (100 15 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió la suspensión, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó para dar la nitroanilina 185 (1,96 g, 90%) como un polvo amarillo: pf 137-139 °C; 1H NMR δ 7.83 (s, 1 H, H-4), 6.55 (s, 1 H, H-1), 5.96 (br s, 2 H, NH2), 2.67-2.73 (m, 4 H, H-5, H-9), 1.76-1.81 (m, 2 H, H-7), 1.59-1.67 (m, 4 H, H-6, H-8); 13C NMR δ 153.1, 143.2, 133.0, 129.8, 125.1, 118.5, 36.6, 20 35.4, 32.1, 28.8, 28.2. Análisis calculado para C11H14N2O2: C, 64.1; H, 6.8; N, 13.6. Encontrado: C, 64.0; H, 6.5; N, 13.5%.

7,8,9,10-Tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (186). Una mixtura de la nitroanilina 185 (2,26 g, 11,0 mmoles) y cianamida (1,84 g, 43,8 mmoles) se mezcló a 100ºC, se enfrió a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (10 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml), se lavó con éter (10 ml) y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM para dar la amina 186 (0,26 g, 10%) como un polvo amarillo: pf (Me-30 OH) 261-265 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.86 (s, 1 H, H-11), 7.29 (s, 1 H, H-5), 7.13 (br s, 2 H, NH2), 2.84-2.90 (m, 4 H, H-6, H-10), 1.74-1.80 (m, 2 H, H-8), 1.58-1.67 (m, 4 H, H-7, H-9); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 160.2, 152.8, 147.8, 141.2, 127.9, 124.3, 117.8, 35.6, 35.1, 31.3, 29.3, 28.0. Análisis calculado para C12H14N4O: C, 62.6; H, 6.1; N, 24.3. Encontrado: C, 62.9; H, 6.2; N, 24.6%. 35

Ejemplo 136

3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido (187). Se añadió NaNO2 (151 mg, 2,2 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la

amina 186 (252 mg, 1,1 mmoles) en TFA (10 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 2 h. La solución se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (10 ml) y DMF (0,1 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. Se enfrió la solución, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (50 5 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar el cloruro 187 (204 mg, 75%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/DCM) 146-148 °C; 1H NMR δ 8.11 (s, 1 H, H-11), 7.67 (s, 1 H, H-5), 2.97-3.03 (m, 4 H, H-6, H-10), 1.85-1.91 (m, 2 H, H-8), 1.70-1.76 (m, 4 H, H-7, H-9); 13C NMR δ 156.3, 155.2, 148.9, 146.7, 132.0, 126.8, 118.5, 36.9, 36.7, 31.9, 28.2, 28.1. Análisis calculado para 10 C12H12ClN3O: C, 57.7; H, 4.8; N, 16.8. Encontrado: C, 57.6; H, 4.9; N, 16.9%.

Ejemplo 137

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina (188). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,23 ml, 2,1 mmoles) a una solución agitada del cloruro 187 (178 mg, 0,7 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se 15 agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 188 (204 mg, 95%) como un sólido amarillo: pf (MeOH) 149-152 °C; 1H NMR δ 7.96 (s, 1 H, H-11), 7.31 (s, 1 H, H-5), 5.84 (br s, 20 1 H, NH), 3.52-3.57 (m, 2 H, CH2N), 2.85-2.90 (m, 4 H, H-6, H-10), 2.58 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.28 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.79-1.85 (m, 2 H, H-8), 1.65-1.74 (m, 4 H, H-7, H-9); 13C NMR δ 159.0, 153.4, 148.0, 142.1, 129.0, 125.0, 118.8, 57.6, 45.1 (2), 38.7, 36.8, 36.2, 32.0, 28.7, 28.4. Análisis calculado para C16H23N5O·½H2O: C, 61.9; H, 7.8; N, 22.6. Encontrado: C, 62.0; H, 7.8; N, 22.4%. 25

Ejemplo 138

N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (189). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,31 ml, aprox. 6,2 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,9 ml, 6,2 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 30 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 188 (186 mg, 0,6 mmoles) y TFA (0,24 ml, 3,1 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 35 188 (43 mg, 23%) y (ii) el-1,4-dióxido 189 (82 mg, 42%) como un sólido rojo: pf (MeOH) 131-133 °C; 1H NMR δ 8.03 (s, 1 H, H-11), 7.99 (s, 1 H, H-5), 7.36 (br s, 1 H, NH), 3.63 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.98-3.03 (m, 2 H, CH2), 2.91-2.95 (m, 2 H, CH2), 2.60 (br t, J = 6.0 Hz,

2 H, CH2N), 2.30 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.82-1.89 (m, 2 H, H-8), 1.68-1.76 (m, 4 H, H-7, H-9); 13C NMR δ 154.4, 149.7, 144.7, 137.1, 128.7, 119.8, 115.9, 57.5, 45.2 (2), 38.9, 37.0, 36.2, 31.8, 28.4, 28.2. Análisis calculado para C16H23N5O2·¼CH3OH: C, 60.0; H, 7.4; N, 21.5. Encontrado: C, 59.9; H, 7.0; N, 21.5%.

Ejemplo 139 5

6,7-Dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (195).

1-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)etanona (191). Se añadió AlCl3 (12,4 g, 93,0 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de AcCl (12,6 ml, 177,7 mmoles) en DCM seco (100 ml) a -10ºC y se agitó la mixtura hasta homogeneidad (15 min). La solución se añadió, por medio de una cánula, a una solución agitada de 2,3-dihidro-1-benzofurano (190) (11,2 g, 10 93,0 mmoles) en DCM seco (100 ml) a -10ºC y la solución se agitó durante 30 min a -10ºC, y se vertió luego en hielo/HCl conc. (5:1 v/v, 1 l). La mixtura se agitó durante 2 h, se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se secó la fracción orgánica combinada, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-20%) de EtOAc/éter pet., para dar la cetona 191 (14,23 g, 94%) como un sólido blanco: pf 59-60 °C [bibliografía 15 (Dun, J. P., et al., J. Med. Chem 1986, 29, 2326-2329.) pf 60 °C]; 1H NMR δ 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-4), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H, H-6), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-7), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2 H, H-2), 3.18 (br t, J = 8.7 Hz, 2 H, H-3), 2.13 (s, 3 H, CH3).

N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)acetamida (192). Se añadió NH2OH·HCl (7,3 g, 105 mmoles) a una solución agitada de la cetona 191 (14,2 g, 87,7 mmoles) y piridina (9,2 20 ml, 114 mmoles) en MeOH (100 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc. La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente para dar la 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)etanona-oxima bruta (15,3 g, 99%). Se borboteó HCl gaseoso a través de una solución de la oxima (15,3 g, 86,5 mmoles) en Ac2O (16,3 ml, 173 mmoles) y HOAc (54 ml, 865 mmoles), y la solución se mantuvo a 20ºC durante 24 h. El precipitado se vertió en hielo/agua, se agitó durante 2 h, se filtró el sólido y se lavó con agua y se secó. La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml), el extracto orgánico combinado se secó y se evaporó el disolvente. La suspensión espesa se trató con agua (20 ml) y se evaporó varias veces para eliminar Ac2O. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con un gradiente (50-100%) de 30 EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 192 (7,94 g, 52%) como un sólido blanco: pf 92-93 °C [bibliografía (Blade-Font, A.; de Mas Rocabayera, T. J. Chem. Soc. P1, 1982, 814-848) pf 93 °C]; 1H NMR δ 7.47 (br s, 1 H, H-4), 7.21 (br s, 1 H, NH), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H, H-6), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-7), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2 H, H-2), 3.18 (br t, J = 8.7 Hz, 2 H, H-3), 2.13 (s, 3 H, CH3). 35

N-(6-Nitro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetamida (193). Se añadió gota a gota una solución de NHO3 fumante (2,1 ml, 52,0 mmoles) en HOAc (10 ml) a una solución agitada de la acetamida 192 (6,58 g, 37,1 mmoles) en HOAc (100 ml) a 15ºC. La mixtura se agitó

a 15ºC durante una hora, se vertió luego en hielo/agua (800 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (50-100%) de EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 193 (7,52 g, 91%) como un sólido blanco: pf (EtOAc) 139-140 °C [bibliografía (Schroeder, E.; Lehman, M.; Clemens, R. Patente US 4,411,910, 1983.) pf 141-142 °C]; 1H NMR δ 5 10.19 (br s, 1 H, NH), 8.56 (s, 1 H, H-7), 7.53 (s, 1 H, H-4), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2 H, H-2), 3.30 (dt, J = 8.7, 1.1 Hz, 2 H, H-3), 2.26 (s, 3 H, CH3). Análisis calculado para C10H10N2O4: C, 54.0; H, 4.5; N, 12.6. Encontrado: C, 54.2; H, 4.6; N, 12.6%.

6-Nitro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamina (194). Una suspensión de la acetamida 193 (8,98 g, 40,4 mmoles) y HCl conc. (50 ml) en EtOH (100 ml) se calentó a la temperatura 10 de reflujo durante 2 h. Se enfrió la solución, se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de NH3, y el precipitado resultante se filtró y secó para dar la nitroanilina 194 (7,27 g, 100%) como un sólido anaranjado: pf (H2O) 148-149 °C; 1H NMR δ 7.44 (s, 1 H, H-7), 6.68 (t, J = 1.2 Hz, 1 H, H-4), 5.92 (br s, 2 H, NH2), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-2), 3.18 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 2 H, H-3); 13C NMR δ 151.8, 140.8, 139.0, 131.2, 114.4, 103.4, 71.2, 30.0. Aná-15 lisis calculado para C8H8N2O3: C, 53.3; H, 4.5; N, 15.6. Encontrado: C, 53.2; H, 4.5; N, 15.6%.

6,7-Dihidrofuro[3,2g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (195). Una mixtura de la nitroanilina 194 (7,27 g, 40,4 mmoles) y cianamida (6,79 g, 162 mmoles) se mezclaron a 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (15 ml) y se calentó la 20 mixtura a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (200 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó.

La fracción acuosa se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar la amina bruta 195 (1,87 g, 23%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/DCM) 241-246ºC. Análisis calculado para C9H8N4O2: C, 52,9; H, 4,0; N, 27,4. Encontrado: C, 53,3; H, 3,8; N, 26,4%.

Ejemplo 140 30

3-Cloro-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido (196). Se añadió NaNO2 (310 mg, 4,4 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 195 (825 mg, 4,0 mmoles) en TFA (20 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 0ºC durante 1 h. La solución se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (20 ml) y DMF (0,2 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 35 hora. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (150 ml), se secó y se evaporó el disolvente. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), y la fracción

orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El sólido combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar el cloruro 196 (283 mg, 31%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/DCM) 223-224 °C; 1H NMR δ 7.75 (br t, J = 1.4 Hz, 1 H, H-5), 7.58 (s, 1 H, H-9), 4.81 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-7), 3.49 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 2 H, H-6); 13C NMR δ 162.8, 154.9, 154.3, 144.4, 142.3, 123.8, 96.4, 72.9, 29.5. Análisis calculado para 5 C9H6ClN3O2: C, 48.3; H, 2.7; N, 18.8. Encontrado: C, 48.5; H, 2.7; N, 18.9%.

Ejemplo 141

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etano-diamina (197).

Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,40 ml, 3,6 mmoles) a una solución agitada 10 del cloruro 196 (270 mg, 1,2 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 197 (216 mg, 65%) como un sólido amarillo: pf (Me-15 OH/EtOAc) 153-157 °C; 1H NMR δ 7.50 (s, 1 H, H-9), 7.40 (t, J = 1.4 Hz, 1 H, H-5), 5.73 (br s, 1 H, NH), 4.67 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.48-3.53 (m, 2 H, CH2N), 3.53 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 2 H, H-6), 2.55 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.28 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 158.3, 158.2, 146.1, 140.6, 130.6, 121.8, 96.6, 71.9, 57.7, 45.1 (2), 38:8, 29.7. Análisis calculado para C13H17N5O2·½CH3OH: C, 56.2; H, 6.4; N, 24.7. Encontrado: C, 56.1; H, 6.2; N, 25.0%. 20

Ejemplo 142

N1-(1,4-Dióxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (198). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,66 ml, aprox. 13,2 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,9 ml, 13,2 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a 25 una solución agitada del 1-óxido 197 (363 g, 1,3 mmoles) y TFA (0,51 ml, 6,6 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 198 (98 mg, 25%) como un 30 sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 149-151 °C; 1H NMR δ 8.12 (s, 1 H, H-5), 7.54 (s, 1 H, H-9), 7.27 (br s, 1 H, NH), 4.75 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.58-3.64 (m, 2 H, CH2N), 3.43 (t, J = 8.2 Hz, 2 H, H-6), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 159.9, 148.9, 141.6, 135.2, 130.9, 113.1, 97.4, 72.4, 57.5, 45.1 (2), 38.8, 29.7. Análisis calculado para C13H17N5O3·¼H2O: C, 52.8; H, 6.0; N, 23.7. Encontrado: C, 52.8; H, 5.7; N, 23.5%. 35

Ejemplo 143

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (199). Una solución del cloruro 196 (850 mg, 3,8 mmoles) y 3-(4-morfolinil)propilamina (1,7 ml, 11,5 mmoles) en DME (30 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. Se enfrió la solución, se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-10%) de MeOH/DCM, 5 para dar el 1-óxido 199 (1,08 g, 85%) como un sólido amarillo: pf 142-144ºC; 1H NMR δ 7.52 (s, 1 H, H-9), 7.41 (s, 1 H, H-5), 5.97 (br s, 1 H, NH), 4.67 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.56 (dt, J = 6.4, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 3.35 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 2 H, H-6), 2.42-2.53 (m, 6 H, 2 × CH2N, CH2), 1.83 (p, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.3, 151.4, 146.1, 140.5, 128.7, 121.8, 96.7, 71.9, 67.0 (2), 57.3, 53.8 (2), 40.8, 29.7, 25.4; MS 10 (APCI) m/z 332 (MH+, 100%). Análisis calculado para C16H21N5O3: C, 58.0; H, 6.4; N, 21.1. Encontrado: C, 58.0; H, 6.0; N, 21.2%.

Ejemplo 144

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido (200). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,6 ml, aprox. 32 mmoles) a una solución 15 agitada de TFAA (4,5 ml, 32 mmoles) en DCM (40 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución del 1-óxido 199 (1,06 g, 3,2 mmoles) y TFA (1,25 ml, 16 mmoles) en DCM (40 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4,5 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y se extrajo con DCM (4 x 125 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se 20 purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 200 (150 mg, 14%) como un sólido rojo: pf 145-148 °C; 1H NMR δ 8.26 (br s, 1 H, NH), 8.14 (s, 1 H, H-9), 7.53 (s, 1 H, H-5), 4.74 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.65 (br q, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 3.43 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 2 H, H-6), 2.58 (br t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2), 2.53 (br s, 4 H, 2 × CH2N), 1.88 (p, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2); 25 13C NMR δ 159.8, 149.0, 141.5, 135.2, 130.8, 113.1, 97.4, 72.4, 66.8 (2), 57.7, 53.8 (2), 41.6, 29.7, 24.5; MS (APCl) m/z 348 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C16H22N5O4 (MH+) m/z 348.1672, encontrado 348.1666. Análisis calculado para C16H21N5O4·0.4CH2Cl2: C, 51.7; H, 5.8; N, 18.4. Encontrado: C, 51.7; H, 5.4; N, 18.1%.

Ejemplo 145 30

3-Amino-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido (204).

6-Nitro-2,3-dihidro-1-benzofurano (201). Se añadió NaNO2 (2,66 g, 39 mmoles) en por-ciones a una solución de la nitroanilina 194 (6,5 g, 36 mmoles) en agua (150 ml) y H2SO4 conc. (60 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 3 h, se añadió solución acuosa de H3PO2 (50%, 13 ml), y la mixtura se mantuvo a 0ºC durante 16 h y luego a 20ºC durante 4 35 días. La mixtura se extrajo con éter (3 x 300 ml), la capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el dihidrobenzofurano 201 (4,34 g, 73%) como un sólido de color rojo-pardo: pf 71-72 °C; 1H NMR δ 7.76 (dd, J = 8.1,

2.1 Hz, 1 H, H-5), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-7), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, H-4), 4.70 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, H-2), 3.30 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, H-3). Análisis calculado para C8H7NO3: C, 58.2; H, 4.3; N, 8.5. Encontrado: C, 58.5; H, 4.3; N, 8.5%.

N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-6-il)acetamida (202). Una mixtura del dihidrobenzofu-rano 201 (4,34 g, 26,3 mmoles) y PtO2 (420 mg, 1,9 mmoles) en THF (40 ml) y EtOH (200 5 ml) se agitó enérgicamente bajo H2 (30 psi (206,7 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con THF y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 2% MeOH/DCM, para dar 6-amino-2,3-dihidrobenzofurano (2,89 g, 81%), que se disolvió en dioxano (95 ml), se añadió gota a gota Ac2O (4,3 ml, 45,6 mmoles), y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió agua (200 ml) y la mixtura se 10 extrajo con DCM (3 x 120 ml). La capa orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente para dar la acetamida 202 (3,56 g, 97%) como un sólido amarillo: pf 115-118ºC; 1H NMR δ 7.26 (br s, 1 H, NH), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, H-4), 7.04 (s, 1 H, H-7), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, H-5), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2 H, H-2), 3.15 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, H-3), 2.14 (s, 3 H, COCH3). Análisis calculado para C10H11NO2: C, 67.8; H, 6.3; N, 7.9. Encontrado: C, 67.7; H, 15 6.4; N, 8.0%.

5-Nitro-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilamina (203). Se añadió gota a gota una solu-ción de HNO3 conc. (70%, 1,3 ml, 21 mmoles) en HOAc (5 ml) a una solución agitada de la acetamida 202 (3,56 g, 20 mmoles) en HOAc (15 ml) a 20ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 2 h. La solución se vertió en hielo/agua (150 ml) y se agitó la mixtura durante 30 20 min. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, y se secó para dar un sólido de color pardo claro, que se disolvió en una mixtura de EtOH (35 ml) y HCl conc. (16 ml) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La solución resultante se enfrió, se evaporó el disolvente, se diluyó el residuo con agua (40 ml), y se basificó luego con solución acuosa diluida de NH3. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar la nitroanilina 203 (2,08 g, 25 90%) como un sólido amarillo, pf 140-142 °C; 1H NMR δ 7.98 (s, 1 H, H-4), 6.25 (br s, 2 H, NH2), 6.11 (s, 1 H, H-7), 4.64 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, H-2), 3.13 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, H-3); 13C NMR δ 166.6, 147.7, 126.9, 122.8, 118.9, 96.1, 73.2, 27.9. Análisis calculado para C8H8N2O3: C, 53.3; H, 4.5; N, 15.6. Encontrado: C, 53.1; H, 4.6; N, 15.5%.

7,8-Dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (204). Una mixtura de la 30 nitroanilina 203 (4,0 g, 22,2 mmoles) y cianamida (7,2 g, 171 mmoles) se mezclaron a 80ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (8,0 ml) y se calentó la mixtura a 80ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura, y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (20 ml), se filtró, se lavó con agua (20 ml) y éter (5 ml), 35 y se secó para dar el 1-óxido 204 (8,6 g, 96%) como un polvo amarillo: pf (DCM) 293-296 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.71 (s, 1 H, H-9), 6.23 (s, 1 H, H-5), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 2 H, H-7),

3.12 (t, J = 8.5 Hz, 2 H, H-8), no se detectó NH2; HRMS (FAB+) calculado para C9H9N4O2 (MH+) m/z 205.0726, encontrado 205.0725.

Ejemplo 146

7,8-Dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido (205). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,2 ml, aprox. 24,5 mmoles) a una solución agitada del 1-óxido 204 5 (500 mg, 2,45 mmoles) en HOAc (10 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 24 h. La solución se enfrió a 0ºC y se filtró el precipitado. El sólido se recristalizó en DMF para dar el-1,4-dióxido 205 (199 mg, 37%) como un sólido rojo: pf >300ºC (235-240 °C desc.); 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.86 (br s, 2 H, NH2), 7.23 (s, 1 H, H-5), 4.77 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-8), 3.30-3.60 (m, 2 H, H-7); HRMS calculado para C9H8N4O3 (M+) m/z 10 220.0596, encontrado 220.0601.

Ejemplo 147

3-Cloro-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido (206). Se añadió NaNO2 (3,38 g, 49,0 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 205 (5,0 g, 24,5 mmoles) en TFA (50 ml) a 20ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó el sólido con agua, y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (65 ml) y DMF (0,4 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-3%) de MeOH/DCM, para dar el cloruro 206 (3,76 g, 69%) como un sólido amarillo: pf 20 (DCM) 203-205 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.23 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.20 (s, 1 H, H-5), 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-7), 3.45 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 2 H, H-8); 13C NMR δ 167.2, 155.3, 150.0, 137.4, 129.1, 116.0, 102.7, 73.9, 28.3; HRMS (FAB+) calculado para C9H735ClN3O2 (MH+) m/z 224.0227, encontrado 224.0221.

Ejemplo 148 25

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etano-diamina (207). Una solución del cloruro 206 (100 mg, 0,45 mmoles) y N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,2 ml, 1,8 mmoles) en DME (10 ml) se agitó a la temperatura de reflujo duran-te 1 h, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (5-8%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 207 (108 mg, 88%) como un sólido 30 amarillo, pf 163-165ºC; 1H NMR δ 8.09 (t, J = 1.4 Hz, 1 H, H-9), 6.79 (s, 1 H, H-5), 5.83 (br s, 1 H, NH), 4.72 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 3.31 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 2 H, H-8), 2.57 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.29 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 166.5, 159.3, 151.8, 129.3, 126.4, 116.6, 102.0, 72.9, 57.6, 45.0 (2), 38.6, 28.6. HRMS (FAB+) calculado para C13H18N5O2 (MH+) m/z 276.1461, encontrado 276.1461. 35

Ejemplo 149

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (208). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,18 ml, aprox. 3,6 mmoles) a una

solución agitada de TFAA (0,51 ml, 3,6 mmoles) en DCM (6 ml) a 0ºC. la solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 207 (100 mg, 0,36 mmoles) y TFA (0,06 ml, 0,78 mmoles) en CHCl3 (6 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 4,5 h. La solución se enfrió a 0ºC, se basificó con solución acuosa diluida de NH3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (5-16%) de MeOH/DCM para dar el-1,4-dióxido 208 (56 mg, 53%) como un sólido anaranjado: pf 186-189 °C; 1H NMR δ 8.13 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.48 (br s, 2 H, H-5, NH), 4.81 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 3.37 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 2 H, H-8), 2.62 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.30 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 167.2, 149.9, 140.6, 132.0, 117.9, 10 93.8, 87.9, 73.4, 57.5, 45.2 (2), 38.8, 28.5. HRMS (FAB+) calculado para C13H18N5O3 (MH+) m/z 292.1410, encontrado 292.1409.

Ejemplo 150

N1,N1-Dietil-N2-(1-óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina (209). Una solución del cloruro 206 (250 mg, 1,12 mmoles) y N1,N1-15 dietiletano-1,2-diamina (0,63 ml, 4,48 mmoles) en DME (25 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (5-10%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 209 (255 mg, 75%) como un sólido amarillo, pf 150-151 °C; 1H NMR δ 8.09 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 6.79 (s, 1 H, H-5), 5.90 (br s, 1 H, NH), 4.72 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.48-3.54 (m, 2 H, CH2N), 3.30 (dt, J 20 = 8.3, 1.4 Hz, 2 H, H-8), 2.69-2.72 (m, 2 H, CH2N), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, 2 × CH2), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 × CH3); 13C NMR δ 166.5, 159.3, 151.8, 129.3, 126.3, 116.6, 102.1, 72.9, 51.3, 46.7 (2), 38.7, 28.6, 11.7 (2). Análisis calculado para C15H21N5O2·¼CH3OH: C, 58.8; H, 7.1; N, 22.5. Encontrado: C, 58.8; H, 6.7; N, 22.8%.

Ejemplo 151 25

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina (210). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,38 ml, aprox. 2,8 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,1 ml, 2,8 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 209 (235 mg, 0,78 mmoles) y TFA (0,13 ml, 1,7 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó 30 a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (3 x 25 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (5-10%) de MeOH/DCM para dar el-1,4-dióxido 210 (95 mg, 38%) como un sólido rojo: pf 187-190 °C; 1H NMR (CD3OD) 8 8.16 (t, J = 1.7 Hz, 1 H, H-9), 7.30 (s, 1 H, H-5), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, 35 H-7), 3.90-3.94 (m, 2 H, CH2), 3.40-3.49 (m, 4 H, H-8, CH2), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, CH3), no se detectó NH; 13C NMR δ 169.8, 151.5, 142.3, 135.5,

128.2, 119.0, 93.7, 75.6, 51.7, 49.0 (2), 37.3, 29.4, 9.1 (2); HRMS (FAB+) calculado para C15H22N5O3 (MH+) m/z 320.1723, encontrado 320.1726.

Ejemplo 152

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (211). Una solución del cloruro 206 (250 mg, 1,1 mmoles) 3-(4-morfolinil)propilamina 5 (0,65 ml, 4,5 mmoles) en DME (25 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-5%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 211 (340 mg, 92%) como un sólido amarillo: pf 152-154 °C; 1H NMR δ 8.10 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 6.79 (s, 1 H, H-5), 6.09 (br s, 1 H, NH), 4.42 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.55-3.60 (m, 2 H, CH2), 10 3.30 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 2 H, H-7), 2.46-2.52 (m, 6 H, 2 × CH2N, CH2), 1.82 (p, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 166.5, 159.4, 151.8, 129.2, 126.4, 116.6, 102.1, 72.9, 67.0 (2), 57.3, 53.8 (2), 40.8, 28.6, 25.3. Análisis calculado para C16H21N5O3: C, 58.0; H, 6.4; N, 21.1. Encontrado: C, 57.8; H, 6.2; N, 21.1%.

Ejemplo 153 15

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido (212). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,46 ml, aprox. 9,5 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,32 ml, 9,5 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 211 (313 mg, 0,95 mmoles) y TFA (0,16 ml, 2,0 mmoles) en CHCl3 (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó 20 a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 hasta reacción básica y se extrajo con CHCl3 (3 x 25 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (1-12%) de MeOH/DCM para dar (i) el material de partida 211 (120 mg, 38%) y (ii) el-1,4-dióxido 212 (68 mg, 21%) como un sólido anaranjado oscuro: pf 186-189 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.45 25 (t, J = 1.4 Hz, 1 H, H-9), 8.05 (s, 1 H, H-5), 7.21 (s, 1 H, NH), 4.77 (t, J = 8.3 Hz, 2 H, H-7), 3.33-3.64 (m, 8 H, 2 × CH2O, H-8, CH2), 2.36-2.45 (m, 6 H, 2 × CH2N, CH2), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2); HRMS (FAB+) calculado para C16H22N5O4 (MH+) m/z 348.1672, encontrado 348.1671.

Ejemplo 154 30

3-Yodo-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido (213). Se añadió terc-BuNO2 (90%, 3,8 ml, 28,8 mmoles) a una solución agitada del 1-óxido 204 (2,0 g, 9,8 mmoles), CH2I2 (3,8 ml, 46,7 mmoles) y CuI (1,87, 9,8 mmoles) en THF (40 ml), y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 7 h. Se enfrió la mixtura a 20ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-10%) de 35 MeOH/DCM, para dar el yoduro 213 (1,50 g, 49%) como un sólido amarillo claro: pf 192-194 °C; 1H NMR δ 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.10 (s, 1 H, H-5), 4.83 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-7), 3.44 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 2 H, H-8); 13C NMR δ 167.0, 150.4, 136.2, 123.3, 116.4, 105.8,

103.7, 73.4, 29.0; HRMS calculado para C9H6IN3O2 (M+) m/z 314.9505, encontrado 314.9501.

Ejemplo 155

3-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)propanal (214). Se añadió Pd(OAc)2 (53 mg, 0,24 mmoles) a una solución purgada con N2 del yoduro 213 (1,50 g, 4,8 5 mmoles), alcohol alílico (0,91 ml, 13,3 mmoles), nBu4NBr (1,38 g, 4,3 mmoles) y NaHCO3 (880 mg, 10,5 mmoles) en DMF seca (40 ml) y la solución se agitó a 60ºC durante 24 h bajo N2. La mixtura se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (20-50%) de EtOAc/éter pet., para dar 10 el aldehído 214 como un aceite oscuro, que se cristalizó en MeOH para dar un sólido de color púrpura claro (532 mg, 45%): pf 140-142 °C; 1H NMR δ 9.92 (s, 1 H, CHO), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1 H, H-9), 7.10 (s, 1 H, H-5), 4.80 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-7), 3.43 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 2 H, H-8), 3.29-3.33 (m, 2 H, CH2), 3.06-3.10 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 200.4, 166.5, 165.0, 150.3, 135.2, 129.0, 116.2, 104.0, 73.1, 40.5, 29.4, 29.0; HRMS (FAB+) calculado para 15 C12H12N3O3 (MH+) m/z 246.0879, encontrado 246.0881.

Ejemplo 156

3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido (215). Se añadió morfolina (0,22 ml, 2,52 mmoles) a una solución del aldehído 214 (220 mg, 0,90 mmoles) en MeOH (10 ml) y DMF (10 ml), y la solución se agitó durante 30 min. Se 20 añadió NaCNBH3 (176 mg, 2,80 mmoles), seguido por HOAc (0,12 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 30 min. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (40 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml), se secó la fase orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 10% MeOH/EtOAc, para dar el 1-óxido 215 (210 mg, 74%) como un sólido pardo claro, 25 pf 96-99 °C; 1H NMR δ 8.27 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.11 (s, 1 H, H-5), 4.80 (t, J = 8.4 Hz, 2 H, H-8), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.43 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 2 H, H-7), 2.97-3.01 (m, 2 H, CH2), 2.44-2.48 (m, 2 H, CH2), 2.41 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.03-2.11 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 167.1, 166.4, 150.5, 134.8, 128.9, 116.2, 103.9, 73.0, 67.0 (2), 58.3, 53.5 (2), 53.4, 27.0, 24.9. Análisis calculado para C16H20N4O3: C, 60.8; H, 6.4; N, 17.7. Encontrado: C, 60.7; H, 6.5; N, 17.7%.

Ejemplo 157

3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1,4-dióxido (216). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,31 ml, aprox. 6,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,88 ml, 6,3 mmoles) en DCM (12 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 35 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, y se enfrió luego a 0ºC. La solución se añadió a una solución del 1-óxido 215 (200 mg, 0,63 mmoles) y TFA (0,10 ml, 1,4 mmoles) en DCM (12 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 2,5 h. Se añadió solución acuosa diluida de

NH3 hasta reacción básica de la mixtura y la mixtura se extrajo luego con CHCl3 (3 x 20 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (1-5%) de MeOH/DCM para dar el-1,4-dióxido 216 (88 mg, 43%) como un sólido amarillo oscuro: pf 150-154 °C; 1H NMR δ 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1 H, H-9), 7.68 (s, 1 H, H-5), 4.87 (t, J = 8.5 Hz, 2 H, H-7), 3.48 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 2 H, 5 H-8), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.06-2.13 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 166.7, 156.1, 141.7, 136.3, 130.2, 117.8, 96.1, 73.5, 67.0 (2), 58.0, 53.5 (2), 29.0, 28.8, 21.8. Análisis calculado para C16H20N4O4: C, 57.8; H, 6.1; N, 16.9. Encontrado: C, 57.8; H, 6.1; N, 16.6%. 10

Ejemplo 158

(1,3)-Dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (221).

N-(1,3-Benzodioxol-5-il)acetamida (218). Se añadió gota a gota Ac2O (21,4 ml, 226 mmoles) a una solución agitada de 3,4-metilendioxianilina (217) (25,87 g, 189 mmoles) en dioxano (200 ml) a 0ºC y se agitó la mixtura a 16ºC durante 16 h. Se añadió MeOH (10 ml) para 15 descomponer el exceso de Ac2O y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se filtró a través de una columna corta de sílice, eluyendo con un gradiente (50-100%) de EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 218 (29,17 g, 86%) como un sólido blanco: pf 133-135 °C [bibliografía (Krasso, A. & Ramuz, H., Patente US 4599347, 1986) pf (tolueno) 138-139 °C]; 1H NMR δ 7.09 (d, J = 1.8 20 Hz, 1 H, H-4), 7.06 (br s, 1 H. NH), 6.77 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H, H-6), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-7), 5.94 (s, 2 H, H-2), 2.14 (s, 3 H, CH3).

N-(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-il)acetamida (219). Se añadió gota a gota una solución de HNO3 al 70% (15,5 ml, 244 mmoles) en HOAc (40 ml) a una solución agitada de la acetamida 218 (29,17 g, 163 mmoles) en HOAc (150 ml) a 15-20ºC y se agitó la mixtura a 25 20ºC durante 16 h. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar la nitroacetamida 219 (36,0 g, 99%) como un polvo amarillo: pf 207-208 °C (Krasso, A. & Ramuz, H., Patente US 4599347, 1986) pf 212-213 °C]; 1H NMR δ 10.78 (br s, 1 H, NH), 8.36 (s, 1 H, H-7), 7.66 (s, 1 H, H-4), 6.10 (s, 2 H, H-2), 2.27 (s, 3 H, CH3).

6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-amina (220). Se añadió NaOMe (4,82 g, 89,2 mmoles) a 30 una solución agitada de la nitroacetamida 219 (5,0 g, 22,3 mmoles) en MeOH (100 ml) a la temperatura de reflujo y se agitó la mixtura a la temperatura de reflujo durante 15 min. Se añadió HOAc (25 ml, 446 mmoles) para extinguir la reacción y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno (2 x 50 ml) y se evaporó el azeótropo. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se filtró a través de una columna corta de sílice para dar la nitroanilina 220 (3,25 g, 80%) 35 como un sólido anaranjado: pf 199-201 °C [bibliografía (Krasso, A. & Ramuz, H., Patente US 4599347, 1986) pf (iPrOH) 203-204 °C], 1H NMR δ 7.53 (s, 1 H, H-7), 6.30 (br s, 2 H, NH2), 6.22 (s, 1 H, H-4), 5.98 (s, 2 H, H-2).

[1,3]Dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido (221). Una mixtura de la nitroanilina 220 (5,55 g, 30,5 mmoles) y cianamida (5,37 g, 122 mmoles) se fundieron a 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió gota a gota HCl conc. (15 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura, y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se 5 enfrió la mixtura, se diluyó con agua (200 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml), se lavó con éter (3 x 5 ml) y se secó para dar el 1-óxido 221 (3,24 g, 51%) como un polvo amarillo: pf (MeOH/DCM) 290-295 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.45 (s, 1 H, H-9), 7.00 (br s, 2 H, NH2), 6.94 (s, 1 H, H-5), 6.23 (s, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 160.0, 155.1, 149.0, 147.0, 125.3, 103. 1, 101.3, 95.8. Análisis calculado para C8H6N4O3: C, 46.6; H, 2.9; N, 27.2. Encontrado: C, 46.7; H, 2.9; N, 27.3%.

Ejemplo 159

3-Cloro[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido (222). Se añadió NaNO2 (620 mg, 8,9 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 221 (1,75 g, 8,5 mmoles) en TFA (55 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 1 h. Se vertió la 15 solución en hielo/agua, se agitó 30 minutos, se filtró, se lavó el precipitado con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (50 ml) y DMF (0,5 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 h. Se enfrió la solución, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. Se suspendió el sólido en DCM (150 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtO-20 AC/DCM, para dar el cloruro 222 (753 mg, 39%) como un sólido amarillo claro: pf (DCM) 253-255 °C; 1H NMR δ 7.69 (s, 1 H, H-9), 7.45 (s, 1 H, H-5), 6.42 (s, 2 H, H-7); 13C NMR δ 156.6, 154.2, 152.0, 147.8, 130.6, 104.7, 103.1, 95.7. Análisis calculado para C8H4ClN3O3: C, 42.6; H, 1.8; N, 18.6. Encontrado: C, 42.7; H, 1.7; N, 18.5%.

Ejemplo 160 25

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etano-diamina (223). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,52 ml, 4,8 mmoles) a una solu-ción agitada del cloruro 222 (359 mg, 1,6 mmoles) en DME (40 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se 30 evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-15%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 223 (390 mg, 88%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/DCM) 192-194 °C; 1H NMR δ 7.45 (s, 1 H, H-9), 7.35 (br s, 1 H, NH), 6.96 (s, 1 H, H-5), 6.23 (s, 2 H, H-7), 3.35-3.39 (m, 2 H, CH2N), 2.42 (t, J = 6.7 Hz, 2 H, CH2N), 2.18 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 158.9, 155.2, 148.7, 146.9, 125.3, 103.2, 101.6, 95.9, 57.8, 45.2 (2), 35 38.6. Análisis calculado para C12H15N5O3: C, 52.0; H, 5.5; N, 25.3. Encontrado: C, 52.1; H, 5.5; N, 25.3%.

Ejemplo 161

N1-(1,4-Dióxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina (224). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,67 ml, aprox. 13,5 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,9 ml, 13,5 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 223 (374 mg, 1,4 mmoles) y TFA (0,52 ml, 6,7 mmoles) en 5 DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 8 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-20%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 224 (52 mg, 13%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 175-179 °C; 1H NMR δ 7.60 (s, 1 H, H-9), 7.59 (s, 1 H, H-5), 10 7.35 (br s, 1 H, NH), 6.21 (s, 2 H, H-7), 3.61 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.62 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR δ 155.9, 149.7, 148.9, 137.8, 126.7, 103.5, 97.9, 94.1, 57.4, 45.1 (2), 38.8. Análisis calculado para C12H15N5O4·½CH3OH: C, 48.5; H, 5.5; N, 22.6. Encontrado: C, 48.7; H, 5.3; N, 22.6%.

Ejemplo 162 15

9,10-Dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (234).

N-(3,4-Dihidro-2H-cromen-6-il)acetamida (228). Se añadió gota a gota una solución de KNO3 (2,25 g, 22,3 mmoles) en H2SO4 conc. (10 ml) a una solución agitada de 4-cromanona (225) (3,0 g, 20,2 mmoles) en H2SO4 conc. (50 ml) a 0ºC y se agitó la mixtura a 0ºC durante 2 h. La mixtura se vertió en hielo/agua (500 ml), se agitó 30 min y se filtró el precipitado. Se 20 lavó el sólido con agua (3 x 10 ml) y se secó. Se purificó el sólido por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar (i) 8-nitro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (226) (369 mg, 9%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/éter pet.): 120-121 °C; 1H NMR δ 8.17 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H, H-7), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, H-5), 7.12 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1 H, H-6), 4.73 (dd, J = 6.5, 6.4 Hz, 2 H, H-2), 2.95 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-3). Análisis calculado 25 para C9H7NO4: C, 56.0; H, 3.7; N, 7.3. Encontrado: C, 56.1; H, 3.7; N, 7.3%; y (ii) 6-nitro-2,3-dihidro-4H-chromen-4-ona (227) (3.17 g, 81%) como un sólido blanco: pf (EtOAc/éter pet.) 169-171 °C; 1H NMR δ 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, H-5), 8.32 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H, H-7), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 4.67 (dd, J = 6.6, 6.4 Hz, 2 H, H-2), 2.91 (dd, J = 6.6, 6.4 Hz, 2 H, H-3); 13C NMR δ 189.4, 165.7, 142.1, 130.3, 123.7, 120.8, 119.3, 67.6, 37.1. Análisis 30 calculado para C9H7NO4: C, 56.0; H, 3.7; N, 7.3. Encontrado: C, 56.1; H, 3.7; N, 7.4%.

Una mixtura de nitrocromanona 227 (2,0 g, 13,4 mmoles) y Pd/C (5%, 100 mg) en EtOH/EtOAc (4:1, 150 ml), agua (10 ml), y HCl conc. (1 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (3 x 25 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre solución acuosa diluida de NH3 y DCM, se 35 secó la fracción orgánica, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dioxano seco (100 ml) y se añadió gota a gota Ac2O (2,8 ml, 29,4 mmoles). La solución se agitó a 20ºC durante 16 h, se diluyó con agua y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (50-100%) de EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 228 (2,09 g, 70%), como un sólido blanco: pf 111-113 °C [bibliografía (Hach, V. Coll. Czech. Chem. Commun. 1959, 24, 3136-3140) pf (EtOH) 118 °C]; 1H NMR δ 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-5), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H, H-7), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 4.15 (br dd, J = 5.2, 5.0 Hz, 2 H, H-2), 2.77 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 2.13 (s, 3 H, CH3), 1.95-2.02 (m, 2 H, 5 H-3).

Preparación alternativa de N-(3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetamida (228). Una solución de la 4-cromanona (225) (14,82 g, 0,1 mol) en HOAc (50 ml) se añadió a una suspensión agitada de polvo de Zn (10 eq p/p, 148 g) en HOAc (200 ml) y se agitó la mixtura a 100ºC durante 16 h. Se enfrió la mixtura, se filtró, se lavó con HOAc (3 x 100 ml) y se evaporó el disolvente del filtrado combinado. El residuo se suspendió en agua (200 ml), y la suspensión se basificó con NaOH, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secaron los extractos combinados y se evaporó el disolvente para dar el cromano (229) (11,83 g, 88%) como un sólido blanco.

Se añadió AlCl3 (11,8 g, 88,2 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada 15 de AcCl (11,9 ml, 167,5 mmoles) en DCM seco (250 ml) a -10ºC y se agitó la mixtura hasta homogeneidad (15 min). La solución se añadió, por medio de una cánula, a una solución agitada del cromano (229) (11,8 g, 88,2 mmol) en DCM seco (200 ml) a -10ºC, y la solución se agitó durante 30 min a -10ºC y se vertió luego en hielo/HCl conc. (5:1 v/v, 1,5 l). La mixtura se agitó durante 2 h, se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (10-20%) de EtOAc/éter pet., para dar 1-(3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)etanona (230) (12,45 g, 80%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.68-7.22 (m, 2 H, H-5, H-7), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 4.24 (br dd, J = 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H 2), 2.83 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 2.53 (s, 3 H, CH3), 2.00-2.06 (m, 2 H, H-3). 25

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,9 g, 41,9 mmoles) a una solución agitada de la cetona 230 (6,15 g, 34,9 mmoles) y piridina (3,7 ml, 45,4 mmoles) en MeOH (30 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc. Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente para dar la 1-(3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)etanona-oxima bruta (6,3 g, 94%). Se borboteó HCl gaseoso a 30 través de una solución de la oxima (6,3 g, 32,5 mmoles) en Ac2O (6,1 ml, 65 mmoles) y HOAc (40 ml, 650 mmoles), y la solución se mantuvo a 20ºC durante 24 h. El precipitado se vertió en hielo/agua, se agitó durante 2 h, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó. La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml), se secó el extracto combinado y se evaporó el disolvente. La suspensión espesa se trató con agua (20 ml) y se evaporó varias veces para eliminar Ac2O. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con un gradiente (50-100%) de EtOAc/éter pet., para dar la acetamida 228 (3,74 g, 59%)

como un sólido blanco: espectroscópicamente idéntico a la muestra preparada anteriormente.

N-(7-Nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetamida (232) y N-(5-Nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetamida (231). Se añadió gota a gota una solución de HNO3 fumante (2,5 ml, 63,2 mmoles) en HOAc (10 ml) a una solución agitada de la acetamida 228 (8,63 g, 5 45,1 mmoles) en HOAc (100 ml) a 15ºC. La mixtura se agitó a 15ºC durante 1 h, se vertió luego en hielo/agua (800 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (30-100%) de EtOAc/éter pet., para dar (i) la 7-nitro-6-acetamida 232 (2,49 g, 23%) como un sólido blanco: pf (EtOAc) 141-143 °C [bibliografía (Brancaccio, G.; Lotteiri, G.; Viterbo, R. 10 J. Het. Chem. 1973, 10, 623-629.) pf (EtOH) 139-142 °C]; 1H NMR δ 10.0 (br s, 1 H, NH), 8.40 (s, 1 H, H-8), 7.61 (s, 1 H, H-5), 4.21 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H, H-2), 2.87 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 2.24 (s, 3 H, CH3), 2.00-2.06 (m, 2 H, H-3); (ii) la 5-nitro-6-acetamida 231 (2,08 g, 19%) como un sólido blanco: pf (EtOAc) 191-192 °C [bibliografía (Brancaccio, G.; Lotteiri, G.; Viterbo, R. J. Het. Chem. 1973, 10, 623-629.) pf (EtOH) 177-180 °C]; 1H NMR δ 8.07 (br 15 s, 1 H, NH), 7.83 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-7), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 4.20 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H, H-2), 2.80 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 2.16 (s, 3 H, CH3); 1.96-2.02 (m, 2 H, H-3); y (iii) N-(8-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)acetamida (0,85 g, 8%), como un sólido blanco: pf

(EtOAc) 200-201 °C [bibliografía (Brancaccio, G.; Lotteiri, G.; Viterbo, R. J. Het. Chem. 1973, 10, 623-629.) pf (EtOH) 188-191 °C]; 1H NMR δ 7.67 (br s, 1 H, H-6), 7.61 (br s, 1 H, 20 H-5), 7.16 (br s, 1 H, NH), 4.30 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H, H-2), 2.86 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 2.17 (s, 3 H, CH3); 2.04-2.10 (m, 2 H, H-3).

5-Nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ilamina (233). Una solución de la acetamida 231 (1,24 g, 5,25 mmoles) en EtOH de 95% (50 ml) y NaOH (0,63 g, 15,7 mmoles) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se enfrió la mixtura y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre Et2O y agua, se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 20% EtOAc/éter pet., para dar la nitroanilina 233 (1,54 g, 85%) como aceite rojo: 1H NMR δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-8), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-7), 4.90 (br s, 2 H, NH2), 4.13 (dd, J = 5.3, 5.1 Hz, 2 H, H-2), 2.90 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 1.91-1.96 (m, 2 H, H-3). 30

9,10-Dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (234). Una mixtura de la nitroanilina 233 (1,52 g, 7,8 mmoles) y cianamida (1,32 g, 31,3 mmoles) se mezclaron a 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (10 ml) y se calentó la mixtura a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. 35 Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó. La fracción acuosa se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar (i) la nitroanilina de partida 233 (470 mg, 31%) y (ii) la amina 234 (246 mg, 14%) como un polvo amarillo: pf (Me-OH/DCM) 275-279 °C (desc.); 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.26-7.31 (m, 2 H, H-5, H-6), 6.90 (br s, 2 H, NH2), 4.12-4.17 (m, 2 H, H-8), 3.30-3.33 (m, 2 H, H-10), 1.87-1.93 (m, 2 H, H-9); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.0, 151.2, 146.3, 129.5, 128.0, 124.6, 13.5, 65.3, 24.4, 21.5. Análisis 5 calculado para C10H10N4O2: C, 55.0; H, 4.6; N, 25.6. Encontrado: C, 55.0; H, 4.6; N, 25.6%.

Ejemplo 163

3-Cloro-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido (235). Se añadió NaNO2 (134 mg, 1,9 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 234 (231 mg, 1,0 mmoles) en TFA (10 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 20ºC durante 3 h. 10 Se vertió la solución en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (20 ml) y DMF (0,3 ml), y se agitó a 100ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó. Se suspendió el sólido en DCM (100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se 15 secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar el cloruro 235 (63 mg, 27%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc) 160-162 °C; 1H NMR δ 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-6), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 4.29 (br dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-10), 2.03-2.09 (m, 2 H, H-9); 13C NMR δ 156.6, 154.0, 145.0, 133.9, 129.5, 126.9, 20 114.0, 66.4, 24.6, 21.6. Análisis calculado para C10H8ClN3O2: C, 50.5; H, 3.4; N, 17.7. En-contrado: C, 50.7; H, 3.4; N, 17.8%.

Ejemplo 164

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (236). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (65 μl, 0,6 mmoles) a una 25 solución agitada del cloruro 235 (47 mg, 0,2 mmoles) en DME (20 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (20 ml). Se secó la fracción orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM para dar el 1-óxido 236 (55 mg, 95%) como un sólido amarillo 30 claro: pf (MeOH/EtOAc) 119-120 °C; 1H NMR δ 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-6), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 5.66 (br s, 1 H, NH), 4.19 (br dd, J = 5.1, 5.0 Hz, 2 H, H-8), 3.47-3.53 (m, 4 H, H-10, CH2N), 2.54 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.27 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.97-2.04 (m, 2 H, H-9); 13C NMR δ 158.0, 152.2, 146.7, 130.3, 128.4, 125.2, 114.0, 65.9, 57.7, 45.1 (2), 38.7, 24.9, 22.2. Análisis calculado para C14H19N5O2·¼H2O: C, 57.2; H, 6.7; N, 23.8. Encontrado: 35 C, 57.5; H, 6.6; N, 23.8%.

Ejemplo 165

N1-(1,4-Dióxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (237). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,16 ml, aprox. 3,2 mmoles) a una solución agitada de TFAA (0,45 ml, 3,2 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 236 (50 mg, 0,17 mmoles) y TFA (0,12 ml, 1,6 5 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solu-ión acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 237 (28 mg, 54%) como una goma roja: 1H NMR δ 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-5), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, 10 H-6), 7.23 (br s, 1 H, NH), 4.21-4.25 (m, 2 H, H-8), 3.61 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 3.56 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-10), 2.62 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.00-2.07 (m, 2 H, H-9); 13C NMR δ 154.0, 148.4, 135.8, 130.6, 128.9, 116.0, 114.9, 66.2, 57.5, 45.1 (2), 38.7, 24.5, 21.9; MS (FAB+) m/z 306 (MH+, 60%), 290 (20), 176 (100); HRMS (FAB+) calculado para C14H20N5O3 (MH+) m/z 306.1566, encontrado 306.1568. Análisis cal-15 culado para C14H19N5O3·½H2O·½ZMeOH: C, 52.7; H, 6.7; N, 21.2. Encontrado: C, 52.8; H, 6.7; N, 21.2%.

Ejemplo 166

7,8-Dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (239).

7-Nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-6-ilamina (238). Una suspensión de la acetamida 232 (2,49 20 g, 2,5 mmoles) y HCl conc. (10 ml) en EtOH (50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se enfrió la solución, se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de NH3, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar la nitroanilina 238 (2,05 g, 100%) como un sólido anaranjado: pf (EtOAc) 145-148 °C [bibliografía (Brancaccio, G.; Lotteiri, G.; Viterbo, R. J. Het. Chem. 25 1973, 10, 623-629) pf (H2O) 139-140 °C]; 1H NMR δ 7.54 (s, 1 H, H-8), 6.50 (s, 1 H, H-5), 5.62 (br s, 2 H, NH2), 4.14 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H, H-2), 2.77 (br t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-4), 1.95-2.02 (m, 2 H, H-3).

7,8-Dihidro-6H-cromeno[6,7-e](1,2,4)triazin-3-amina-1-óxido (239). Una mixtura de la nitroanilina 238 (2,05 g, 10,6 mmoles) y cianamida (1,78 g, 42,3 mmoles) se mezclaron a 30 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió HCl conc. (10 ml) cuidadosamente y se calentó la mixtura a 100ºC durante 4 h. Se enfrió la mixtura a 50ºC, se añadió solución 7,5 M de NaOH hasta reacción fuertemente básica de la mixtura y se agitó la mixtura a 100ºC durante 3 h. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (200 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó. La fracción acuosa se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar la amina 239 (1,30 g, 56%) como un polvo amarillo: pf (Me-OH/DCM) 280-283 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.32 (s, 1 H, H-10), 7.31 (s, 1 H, H-5), 6.96 (br

s, 2 H, NH2), 4.22 (dd, J = 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 2.95 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H, H-6), 1.92-1.98 (m, 2 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.1, 152.2, 143.4, 135.8, 128.7, 125.7, 102.6, 66.5, 25.0, 21.0. Análisis calculado para C10H10N4O2: C, 55.0; H, 4.6; N, 25.7. Encontrado: C, 55.1; H, 4.6; N, 25.5%.

Ejemplo 167 5

3-Cloro-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e](1,2,4)triazina-1-óxido (240). Se añadió NaNO2 (320 mg, 4,6 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de la amina 239 (963 mg, 4,4 mmoles) en TFA (20 ml) a 0ºC y la solución se agitó a 0ºC durante 1 h. Se vertió la solución en hielo/agua, se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó. El sólido se suspendió en POCl3 (20 ml) y DMF (0,2 ml) y se agitó a 100ºC 10 durante 1 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó. El sólido se suspendió en DCM (150 ml), se secó y se evaporó el disolvente. La fracción se acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El sólido combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% EtOAc/DCM, para dar el cloruro 240 (939 mg, 15 66%) como un sólido amarillo claro: pf (EtOAc/DCM) 192-195 °C; 1H NMR δ 7.64-7.67 (m, 2 H, H-5, H-10), 4.34-4.39 (m, 2 H, H-8), 3.08 (br dd, J = 6.6, 6.1 Hz, 2 H, H-6), 2.09-2.15 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 157.6, 154.1, 141.9, 136.7, 133.2, 128.3, 104.0, 67.4, 26.0, 21.1. Análisis calculado para C10H8ClN3O2: C, 50.5; H, 3.4; N, 17.7. Encontrado: C, 50.8; H, 3.3; N, 17.7%. 20

Ejemplo 168

N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina (241). Se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,47 ml, 4,3 mmoles) a una solución agitada del cloruro 240 (341 mg, 1,4 mmoles) en DME (30 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo 25 entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 241 (343 mg, 83%) como un sólido amarillo: pf (MeOH/EtOAc) 150-152 °C; 1H NMR δ 7.58 (s, 1 H, H-10), 7.30 (s, 1 H, H-5), 5.79 (br s, 1 H, NH), 4.25 (br dd, J = 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 3.51-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.96 (br t, J = 30 6.0 Hz, 2 H, H-6), 2.60 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.02-2.09 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 158.0, 152.9, 143.6, 135.1, 130.0, 126.1, 104.3, 66.9, 57.6, 45.0 (2), 38.7, 25.9, 21.7. Análisis calculado para C14H19N5O2·¼H2O: C, 57.2; H, 6.7; N, 23.8. Encontrado: C, 57.1; H, 6.5; N, 23.9%.

Ejemplo 169 35

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina (242). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,47 ml, aprox. 9,3 mmoles) a una solución agitada de TFAA (1,3 ml, 9,3 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó

a 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 241 (270 mg, 0,9 mmoles) y TFA (0,36 ml, 4,7 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). Se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un 5 gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 242 (71 mg, 22%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 152-154 °C; 1H NMR δ 7.99 (s, 1 H, H-5), 7.61 (s, 1 H, H-10), 7.27 (br s, 1 H, NH), 4.30 (br dd, J = 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 3.62 (br t, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 3.05 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H, H-6), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.31 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.05-2.12 (m, 2 H, H-7); 13C NMR δ 154.7, 148.7, 136.2, 133.2, 130.1, 117.4, 105.2, 67.1, 57.6, 10 45.1 (2), 38.8, 26.1, 21.3. Análisis calculado para C14H19N5O3·½H2O: C, 52.7; H, 6.5; N, 22.0. Encontrado: C, 53.0; H, 5.9, 21.6%.

Ejemplo 170

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido (243). Se añadió 3-(4-morfolinil)propilamina (0,71 ml, 4,8 mmoles) a una solución 15 agitada del cloruro 240 (380 mg, 1,6 mmoles) en DME (40 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM (100 ml) y solución acuosa diluida de NH3 (50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 243 (514 mg, 93%) como un sólido amarillo: pf 20 (MeOH/EtOAc) 151-152 °C; 1H NMR δ 7.60 (s, 1 H, H-10), 7.30 (s, 1 H, H-5), 6.00 (br s, 1 H, NH), 4.26 (br dd, J = 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 3.75 (br t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.55 (dt, J = 6.3, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.97 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H, H-6), 2.45-2.52 (m, 6 H, 3 × CH2N), 2.02-2.08 (m, 2 H, H-7), 1.79-1.86 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 158.1, 152.9, 143.6, 135.1, 130.0, 126.1, 104.4, 67.0 (2), 66.9, 57.3 (2), 53.8, 40.7, 25.9, 25.3, 21.7. Análisis calculado 25 para C17H23N5O3: C, 59.1; H, 6.7; N, 20.3. Encontrado: C, 59.4; H, 6.6; N, 20.3%.

Ejemplo 171

N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido (244). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,74 ml, aprox. 14,7 mmoles) a una solución agitada de TFAA (2,1 ml, 14,7 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 30 0ºC durante 5 min, se calentó a 20ºC durante 10 min, se enfrió a 0ºC y se añadió a una solución agitada del 1-óxido 243 (509 mg, 1,5 mmoles) y TFA (0,57 ml, 7,4 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. Se agitó la solución a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (10 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 35 un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar (i) el material de partida 243 (80 mg, 16%) y (ii) el-1,4-dióxido 244 (75 mg, 16%) como un sólido rojo: pf (MeOH/EtOAc) 173-176 °C; 1H NMR δ 8.33 (br t, J = 4.9 Hz, 1 H, NH), 8.01 (s, 1 H, H-5), 7.62 (s, 1 H, H-10), 4.31 (br dd, J

= 5.3, 5.2 Hz, 2 H, H-8), 3.83 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 3.62-3.68 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.08 (m, 2 H, H-6), 2.58 (br dd, J = 6.2, 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.50 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.07-2.13 (m, 2 H, H-7), 1.84-1.91 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 154.5, 148.7, 136.1, 133.2, 129.9, 117.3, 105.2, 67.1, 66.9 (2), 57.8, 53.8 (2), 41.6, 26.1, 24.4, 21.3. Análisis calculado para C17H23N5O3·¼H2O: C, 55.8; H, 6.5; N, 19.1. Encontrado: C, 55.8; H, 6.5, 18.8%. 5

Ejemplo 172

7-Etil-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-amina-1-óxido (247).

2-Etil-5-nitroisoindolina (245). Una mixtura del dibromuro 118 (9,27 g, 30,0 mmoles), hidrocloruro de etilamina (2,45 g, 30,0 mmoles) y Et3N (21 ml, 150 mmoles) en DMF (100 ml) se agitó a 20ºC durante 90 min. La mixtura se repartió entre EtOAc y solución acuosa de 10 Na2CO3. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar el isoindol 245 (3,21 g, 56%) como un aceite oscuro: 1H NMR δ 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H, H-6), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-4), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, H-7), 3.99 (s, 4 H, H-1, H-3), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); HRMS (FAB+) calculado para C10H13N2O2 (MH+) m/z 193.0977, encontrado 193.0983. 15

N-(2-Etil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)acetamida (246). Una solución de isoindol 245 (3,20 g, 16,7 mmoles) en MeOH (100 ml) se agitó con Pd/C (5%, 300 mg) bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La solución se filtró a través de Celita, se lavó con MeOH (3 x 20 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (130 ml) y Et3N (13 ml, 93 mmoles), se añadió gota a gota Ac2O (13 ml, 138 mmoles) y la solución se agitó a 20ºC 20 durante 15 h. La mixtura se repartió entre DCM y solución acuosa de Na2CO3. La solución orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente para dar la acetamida 246 (3,00 g, 88%) como un aceite oscuro: 1H NMR δ 7.45 (br s, 1 H, H-4), 7.30 (br s, 1 H, NH), 7.18 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-7), 3.90 (s, 2 H, H-1), 3.87 (s, 2 H, H-3), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s, 3 H, COCH3) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 25 HRMS (FAB+) calculado para C12H17N2O (MH+) m/z 203.1184, encontrado 203.1188. N-(2-Etil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)acetamida (247). Se añadió KNO3 (1,33 g, 13,2 mmoles) en pequeñas porciones, durante 10 min, a una solución agitada de la acetamida 246 (2,45 g, 12,0 mmoles) en H2SO4 conc. (50 ml) a 0ºC y la mixtura de reacción se agitó a 0ºC durante 45 min adicionales. Se vertió la mixtura en hielo, se basificó con NH3 30 conc. y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se evaporó el disolvente para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía sobre Al2O3 neutra, eluyendo con un gradiente (0-20%) de EtOAc/éter pet., para dar la nitroacetamida 247 (1,49 g, 50%) como un sólido amarillo: pf EtOAc/éter pet.) 85-87ºC; 1H NMR δ 10.43 (br s, 1 H, NH), 8.62 (s, 1 H, H-7), 8.03 (s, 1 H, H-4), 3.96 (s, 2 H, CH2N), 3.92 (s, 2 H, CH2N), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.28 (s, 3 H, 35 COCH3), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); HRMS (FAB+) calculado para C12H16N3O3 (MH+) m/z 250.1192, encontrado 250.1195. Análisis calculado para C12H15N3O3: C, 57.8; H, 6.0; N, 16.9. Encontrado: C, 57.9; H, 5.9; N, 16.7%.

2-Etil-6-nitro-5-isoindolinamina (246). Una mixtura de la nitroacetamida 247 (1,52 g, 6,1 mmoles) y HCl 5M (12 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 min. La suspensión se diluyó con agua (40 ml), se enfrió a 0ºC, y se basificó con NH3 conc. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar la nitroanilina 248 (1,13 g, 89%); pf 121-123ºC; 1H NMR δ 7,94 (s, 1H, H-7), 6,64 (s, 1 H, H-4), 6.06 (br s, 2 H, NH2), 3.83 (br s, 2 H, 5 CH2N), 3.81 (br s, 2 H, CH2N), 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 149.7, 144.6, 131.5, 130.0, 119.3, 111.7, 58.4, 57.3, 49.9, 13.9. Análisis calculado para C10H13N3O2: C, 58.0; H, 6.2; N, 20.3. Encontrado: C, 57.8; H, 6.2; N, 20.0%.

7-Etil-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-amina-1-óxido (249). Una mixtura de la nitroanilina 248 (414 mg, 2,0 mmoles) y cianamida (336 mg, 8,0 mmoles) se mezclaron a 100ºC, se enfriaron a 50ºC, se añadió cuidadosamente HCl conc. (0,78 ml) y se agitó la mixtura a 70-80ºC durante 45 min. Se enfrió la mixtura a aprox. 50ºC y se añadió solución 7,5M de NaOH (5 ml), hasta reacción fuertemente básica de la mixtura, y se agitó la mixtura a 80-90ºC durante 15 min. Se enfrió la mixtura, se diluyó con agua (100 ml), se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó para dar el 1-óxido 249 (404 mg, 87%) como un 15 sólido amarillo verdoso: pf 218ºC; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.98 (s, 1 H, H-9), 7.38 (s, 1 H, H-5), 7.18 (s, 2 H, NH2), 3.89 (s, 2 H, CH2N), 3.86 (s, 2 H, CH2N), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 160.0, 149.8, 148.7, 138.5, 128.9, 118.2, 112.5, 57.5, 57.0, 49.0, 13.5. Análisis calculado para C11H13N5O: C, 57.1; H, 5.7; N, 30.3. Encontrado: C, 57.1; H, 5.6; N, 30.3%. 20

Ejemplo 173

7-Etil-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-amina-1,4-dióxido (250).

Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,50 ml, aprox. 10 mmoles) a una mixtura agitada del 1-dióxido 249 (328 mg, 1,4 mmoles), TFA (4 ml) y agua (0,3 ml) a 0ºC y se agitó la mixtura a 20ºC. Se añadieron dos partes alícuotas más de H2O2 (70%, 0,50 ml, aprox. 10 mmoles) al cabo de 3 h y 20 h. Después de 28 h a 20ºC, la mixtura se diluyó con solución acuosa de NH3 (20 ml) y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 250 (68 mg, 19%) como un sólido rojo que se cristalizó como la sal hidrocloruro: pf (MeOH/DCM) 230ºC; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 30 11.84 (br s, 1 H, HCl), 8.27 (s, 1 H, H-9), 8.20 (s, 1 H, H-5), 8.14 (br s, 2 H, NH2), 4.88-5.05 (m, 2 H, CH2N), 4.50-4.73 (m, 2 H, CH2N), 3.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 151.4, 143.0, 138.5, 134.0, 130.6, 115.6, 111.4, 56.5, 56.1, 49.1, 10.3; HRMS (FAB+) calculado para C11H14N5O2 (MH+) m/z 248.1148, encontrado 248.1154. 35

Ejemplo 174

7-Metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido (256).

2-Metil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (252). Se añadió gota a gota ácido fórmico (9,4 ml, 250 mmoles) a Ac2O (19 ml, 202 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a 50ºC durante 45 min, se enfrió luego a -18ºC, se diluyó con THF (100 ml) y se añadió una solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina[(a) Tercel, M.; et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 1084-1094; (b) Zhu, Z., et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 831-837] (251) (13,8 g, 5,0 mmoles) en 5 THF (100 ml) y se agitó a temperatura comprendida entre -15 y -18ºC durante 30 min. La solución se calentó a 20ºC, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml) y EtOAc (250 ml). La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en THF (200 ml), se enfrió a -10ºC y se añadió solución de BH3·DMS (10M, 19,4 ml, 194 mmoles). La 10 solución se agitó a 20ºC durante 1 h, se diluyó con MeOH (30 ml) y se acidificó con solución de HCl (1M, 45 ml). La solución se agitó a 40ºC durante 15 min, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml) y EtOAc (250 ml). La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-5%) de Me-15 OH/DCM, para dar la isoquinolina 252 (12,6 g, 85%), como un sólido anaranjado: 1H NMR S 8.09 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H, H-6), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-8), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1 H, H-1), 3.94 (d, J = 16.1 Hz, 1 H, H-1), 3.23-3.34 (m, 2 H, CH2), 2.99-3.18 (m, 2 H, CH2), 2.17 (s, 3 H, NCH3); MS (APCI) m/z 193 (MH+, 100%).

N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)acetamida (253). Una solución de la 20 isoquinolina 252 (2,5 g, 13,0 mmoles) en EtOH (200 ml) se agitó con Pd/C (5%, 200 mg) bajo H2 (35 psi (241,15 kPa)) durante 4 h. La solución se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (50 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dioxano (50 ml), se añadió Ac2O (2,7 ml, 28,6 mmoles) y la solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y DCM (50 ml). 25 La capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 125 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% Me-OH/DCM, para dar la acetamida 253 (2,1 g, 77%) como un sólido pardo: pf 157-159 °C; 1H NMR δ 7.29 (br s, 1 H, H-8), 7.27 (br s, 1 H, H-6), 7.22 (br s, 1 H, NH), 7.12 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H, H-5), 4.18 (d, J = 16.2 Hz, 1 H, H-1), 3.82 (d, J = 16.1 Hz, 1 H, H-1), 3.11-3.25 (m, 2 H, 30 H-3), 2.91-3.00 (m, 2 H, H-4), 2.61 (s, 3 H, NCH3), 2.16 (s, 3 H, COCH3); 13C NMR δ 168.3, 136.6, 131.0, 129.2, 126.6, 119.2, 118.1, 61.5, 56.6, 47.3, 24.5, 24.0; MS (APCI) m/z 205 (MH+, 100%). Análisis calculado para C12H16N2O·½CH3OH·½H2O: C, 65.5; H, 8.4; N, 12.2. Encontrado: C, 65.8; H, 8.8; N, 12.6%.

2-Metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (254) y 2-metil-6-nitro-35 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (255). Una solución de KNO3 (7,9 g, 78,4 mmoles) en H2SO4 conc. (30 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de la acetamida 253 (14,6 g, 71,3 mmoles) en H2SO4 conc. (200 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 90

min, se vertió luego en hielo/agua (1 l), se ajustó el pH a 10 con NH3 conc. y la mixtura se extrajo con DCM (4 x 250 ml). Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en HCl (5M, 150 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. La solución se enfrió y se repartió entre NH3 conc. (70 ml) y DCM (250 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 250 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (5-20%) de MeOH/DCM, para dar (i) la 8-nitroanilina 254 (1,9 g, 12%) como un sólido anaranjado: pf 122-123ºC, 1H NMR δ 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-6), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-5), 5.24 (br s, 2 H, NH2), 3.69 (s, 2 H, H-1), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-3), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-4), 2.46 (s, 3 H, NCH3); 13C NMR δ 141.5, 134.5, 134.0, 131.6, 124.6, 116.6, 56.3, 51.9, 46.0, 28.7; MS (APCI) m/z 208 (MH+, 10 100%). Análisis calculado para C10H13N3O2·¼H2O: C, 56.7; H, 6.4; N, 19.9. Encontrado: C, 56.5; H, 6.8; N, 20.0%; y (ii) 6-nitroanilina 255 (2.8 g, 18%) como un sólido anaranjado: pf 171-172 °C, 1H NMR δ 7.89 (s, 1 H, H-5), 6.46 (s, 1 H, H-8), 5.85 (br s, 2 H, NH2), 3.50 (s, 2 H, H-1), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-3), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-4), 2.43 (s, 3 H, NCH3); 13C NMR δ 144.0, 142.5, 131.4, 125.5, 123.5, 115.4, 57.7, 52.8, 45.8, 28.0; MS (APCI) m/z 208 15 (MH+, 100%). Análisis calculado para C10H13N3O2: C, 58.0; H, 6.3; N, 20.3. Encontrado: C, 57.9; H, 6.3; N, 20.4%.

7-Metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido (256). Una mixtura de la 6-nitroanilina 255 (2,3 g, 10,7 mmoles) y cianamida (2,0 g, 46,6 mmoles) se fundió a 100ºC. Se enfrió la mixtura a 60ºC y se añadió lentamente HCl conc. (5 ml). La 20 solución se calentó a 100ºC durante 90 min, y se añadieron luego 3 partes alícuotas más de cianamida (2,1 g) y HCl conc. (5 ml) a lo largo de tres horas. La solución se enfrió a 50ºC y se basificó con solución de NaOH (7,5M, 20 ml). La solución se calentó a 100ºC durante 90 minutos más, se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). Se filtró el sólido y se lavó con agua para dar el 1-óxido 256 (1,70 g, 66%) como un sólido pardo: pf 170-175 °C; 1H NMR 25 [(CD3)2SO] δ 7.90 (s, 1 H, H-10), 7.25 (s, 1 H, H-5), 7.15 (br s, 2 H, NH2), 3.62 (s, 2 H, H-6), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, H-8), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, H-9), 2.35 (s, 3 H, NCH3); 13C NMR δ 159.8, 146.8, 144.3, 132.0, 128.4, 121.9, 118.3, 57.3, 51.9, 45.4, 28.3; MS (APCI) m/z 232 (MH+, 100%). Análisis calculado para C11H13N5O·½H2O: C, 55.0; H, 5.9; N, 29.1. Encontrado: C, 55.6; H, 5.5; N, 28.7%. 30

Ejemplo 175

3-Cloro-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido (257).

Se añadió NaNO2 (570 mg, 8,2 mmoles) en porciones a una solución del 1-óxido 256 (1,8 g, 7,8 mmoles) en TFA (20 ml) y se agitó la mixtura a 0ºC durante 4 h. Se vertió la solución en hielo/agua (100 ml), se basificó con solución acuosa diluida de NH3 (50 ml) y se 35 extrajo con DCM (150 ml). La fracción acuosa se concentró y el residuo se secó. El residuo se disolvió en POCl3 (40 ml) y DMF (3 gotas) y se calentó a 100ºC durante 3 h. La solución se enfrió, se vertió en hielo/agua (400 ml) se basificó con solución acuosa diluida de NH3

(50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 5% MeOH/DCM, para dar el cloruro 257 (1,47 g, 75%) como un sólido amarillo: pf179 °C (desc.); 1H NMR δ 8.17 (s, 1 H, H-10), 7.63 (s, 1 H, H-5), 3.80 (s, 2 H, H-6), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-8), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, H-9), 2.51 (s, 3 H, NCH3); 13C NMR δ 156.2, 146.3, 5 145.5, 139.7, 128.0, 124.8, 119.0, 58.0, 52.0, 45.8, 29.7; MS (APCI) m/z 251 (MH+, 100%), 253 (MH+, 30%). Análisis calculado para C11H11ClN4O: C, 52.7; H, 4.4; N, 22.4; Cl, 14.1. Encontrado: C, 52.7; H, 4.4; N, 22.3; Cl, 14.2%.

Ejemplo 176

N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]-isoquinolin-3-amino-1-óxido 10 (258). Una solución del cloruro 257 (500 mg, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,4 ml, 6,0 mmoles) en DME (15 ml) se calentó a 60ºC durante 4 h en un tubo de presión sellado. La solución se enfrió a 20ºC, se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo combinado se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente 2-4%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 258 (460 mg, 88%) como un sólido amarillo: pf 193-196 °C; 1H NMR δ 8.03 (s, 15 1 H, H-10), 7.27 (s, 1 H, H-5), 5.07 (br s, 1 H, NH), 3.69 (s, 2 H, H-6), 3.53 (dq, J = 7.2, 5.8 Hz, 2 H, CH2N), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-8), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-9), 2.48 (s, 3 H, NCH3), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 158.6, 147.0, 144.4, 132.5, 129.6, 122.8, 119.3, 58.2, 52.6, 46.0, 36.3, 29.1, 14.8; MS (APCI) m/z 260 (MH+, 100%). Análisis calculado para C13H17N5O: C, 60.2; H, 6.6; N, 27.0. Encontrado: C, 59.9; H, 6.6; N, 26.9%. 20

Ejemplo 177

N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1,4-dióxido (259). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 1,7 ml, aprox. 17 mmoles) a una solución agitada de TFAA (2,4 ml, 17 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 258 (440 mg, 25 1,7 mmoles) y TFA (0,66 ml, 8,5 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (80 ml) y se extrajo con DCM (4 x 125 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (1-10%) de MeOH/DCM, para dar el-1,4-dióxido 259 (35 mg, 8%) como un sólido rojo: pf 120-124 °C; 1H NMR δ 8.10 30 (s, 1 H, H-10), 7.96 (s, 1 H, H-5), 6.95 (br s, 1 H, NH), 3.78 (s, 2 H, H-6), 3.63 (dq, J = 7.2, 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-8), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-9), 2.50 (s, 3 H, NCH3), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 149.3, 145.5, 136.5, 135.3, 129.3, 120.5, 113.9, 58.1, 52.1, 45.8, 36.5, 29.1, 14.8; MS (APCI) m/z 276 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C13H18N5O2 (MH+) m/z 276.1461, encontrado 276.1456. 35

Ejemplo 178

3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido (260). Se añadió Pd(PPh3)4 (350 mg, 0,3 mmoles) a una solución purgada con N2 y agitada del cloruro

257 (750 mg, 3,0 mmoles) y Et4Sn (1,2 ml, 6,0 mmoles) en DME (35 ml), y se agitó la mixtura a 85ºC durante 18 h bajo N2. La solución se enfrió a 20ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-5%) de MeOH/DCM, para dar el 1-óxido 260 (590 mg, 81%) como un sólido pardo: pf 129-131 °C; 1H NMR δ 8.21 (s, 1 H, H-10), 7.63 (s, 1 H, H-5), 3.79 (s, 2 H, H-6), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-8), 3.02 (q, J 5 = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, H-9), 2.51 (s, 3 H, NCH3), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.3, 145.8, 144.6, 138.2, 131.7, 125.0, 118.8, 58.1, 52.3, 45.9, 30.7, 29.6, 12.2; MS (APCI) m/z 245 (MH+, 100%). Análisis calculado para C13H16N4O·¼H2O: C, 62.5; H, 6.7; N, 22.4. Encontrado: C, 62.6; H, 6.6; N, 22.4%.

Ejemplo 179 10

3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1,4-dióxido (261). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 2,4 ml, aprox. 25 mmoles) a una solución agitada de TFAA (3,5 ml, 25 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC y se añadió a una solución de 1-óxido 260 (590 mg, 2,4 mmoles) y TFA (0,96 ml, 12,2 mmoles) en DCM (20 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 15 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (80 ml) y se extrajo con DCM (4 x 150 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-5%) de MeOH/DCM para dar el-1,4-dióxido 261 (107 mg, 17%) como un sólido amarillo: pf 124-128 °C; 1H NMR δ 8.23 (s, 1 H, H-10), 8.18 (s, 1 H, H-5), 3.83 (s, 2 H, H-6), 3.15-3.24 (m, 4 H, CH2, H-8), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, 20 H-9), 2.51 (s, 3 H, NCH3), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 149.3, 145.5, 136.5, 135.3, 129.3, 120.5, 116.3, 58.1, 51.9, 45.8, 29.6, 23.9, 9.3; MS (APCI) m/z 261 (MH+, 100%). Análisis calculado para C13H16N4O2·¼CH2Cl2: C, 56.5; H, 5.9; N, 19.9. Encontrado: C, 56.6; H, 5.9; N, 19.7%.

Ejemplo 180 25

9-Metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolin-3-amina-1-óxido (262).

Una mixtura de la 8-nitroanilina 254 (510 mg, 2,5 mmoles) y cianamida (460 mg, 10,9 mmoles) se fundió a 100ºC. Se enfrió la mixtura a 60ºC y se añadió lentamente HCl conc. (4 ml). La solución se calentó a 100ºC durante 1 h, y se añadieron luego 3 partes alícuotas más de cianamida (460 mg, 10,9 mmoles) y HCl conc. (5 ml) durante 3 horas. La solución 30 se enfrió a 60ºC y se basificó luego con solución de NaOH (7,5M, 10 ml). La solución se calentó a 100ºC durante 1 hora más, se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). Se filtró el sólido y se lavó con agua (30 ml) para dar el 1-óxido 262 (360 mg, 63%) como un sólido pardo: pf 226-229ºC; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-6), 7.09 (br s, 2 H, NH2), 4.09 (s, 2 H, H-10), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2 H, H-7), 2.58 (t, J = 5.7 35 Hz, 2 H, H-8), 2.40 (s, 3 H, NCH3); MS (APCI) m/z 232 (MH+, 100%). Análisis calculado para C11H13N5O·¼CH3OH: C, 56.5; H, 5.9; N, 29.3. Encontrado: C, 56.6; H, 5.6; N, 29.1%.

Ejemplo 181

3-Cloro-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido (263). Se añadió NaNO2 (105 mg, 1,5 mmoles) a una solución agitada del 1-óxido 262 (295 mg, 1,3 mmoles) en TFA (10 ml) y se agitó la mixtura a 0ºC durante 3 h. La solución se vertió en hielo/agua (50 ml), se concentró y se secó el residuo. El residuo se disolvió en POCl3 (10 ml) y DMF (2 gotas) y se calentó a 100ºC durante 4 h. La solución se enfrió, se vertió en 5 hielo/agua (100 ml), y se basificó con solución acuosa diluida de NH3 (20 ml). La mixtura se extrajo con DCM (3 x 200 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (3-5%) de Me-OH/DCM, para dar el cloruro 263 (240 mg, 75%) como un sólido amarillo: pf 200-205 °C; 1H NMR δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-6), 4.32 (s, 2 H, H-10), 10 3.07-3.13 (m, 2 H, H-7), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, H-8), 2.57 (s, 3 H, NCH3); 13C NMR δ 155.9, 148.1, 138.7, 138.1, 132.5, 130.4, 125.7, 57.2, 50.3, 45.8, 30.9; MS (APCI) m/z 251 (MH+, 100%), 253 (MH+, 35%). Análisis calculado para C11H11ClN4O: C, 52.7; H, 4.4; N, 22.4; Cl, 14.1. Encontrado: C, 52.7; H, 4.4; N, 22.2; Cl, 14.4%.

Ejemplo 182 15

3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido (264). Se añadió Pd(PPh3)4 (108 mg, 0,09 mmoles) a una solución purgada con N2 y agitada del cloruro 263 (225 mg, 0,9 mmoles) y Et4Sn (0,36 ml, 1,8 mmoles) en DME (15 ml) y se agitó la mixtura a 85ºC durante 18 h bajo N2. Se enfrió la solución a 20ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-10%) de Me-20 OH/DCM, para dar el 1-óxido 264 (130 mg, 60%) como un sólido pardo: pf 99-102 °C; 1H NMR δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-6), 4.38 (s, 2 H, H-10), 3.05-3.11 (m, 2 H, H-7), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2 H, H-8), 2.57 (s, 3 H, NCH3), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ 167.1, 148.4, 137.1, 136.9, 136.3, 129.7, 126.1, 57.4, 50.5, 45.9, 30.7, 30.2, 12.2; MS (APCI) m/z (MH+, 100%). HRMS (FAB+) 25 calculado para C13H17N4O (MH+) m/z 245.1402, encontrado 245.1403.

Ejemplo 183

3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1,4-dióxido (265). Se añadió gota a gota H2O2 (70%, 0,5 ml, aprox. 5 mmoles) gota a gota a una solución agitada de TFAA (0,7 ml, 5 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC 30 durante 10 min, se enfrió luego a 0ºC, se añadió a una solución del 1-óxido 264 (120 mg, 0,5 mmoles) y TFA (0,19 ml, 2,5 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 4 h, se diluyó con solución acuosa diluida de NH3 (20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (2-8%) de MeOH/DCM, 35 para dar el-1,4-dióxido 265 (24 mg, 19%) como un sólido rojo: pf 117-121 °C; 1H NMR δ 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-5), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-6), 4.41 (s, 2 H, H-10), 3.18 (q, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2), 3.12 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H, H-7), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, H-8), 2.58 (s, 3 H,

NCH3), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3); MS (APCI) m/z 261 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C13H17N4O2 (MH+) m/z 261.1352, encontrado: 261.1354.

Ejemplo 184

Síntesis de las cadenas laterales de amina

N1-(2-Metoxietil)-N1-metil-1,2-etanodiamina (268). 5

[(2-Metoxietil)(metil)amino]acetonitrilo (267). Se añadió gota a gota 2-metoxi-N-metiletanamina 266 (10,0 g, 112 mmoles) a una solución acuosa agitada de glicolonitrilo (55%, 12,0 ml, 123 mmoles) a 0ºC y se agitó la mixtura a 70ºC durante 1 h. Se enfrió la solución a 20ºC, y se añadieron Et2O (150 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 40 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar 10 el nitrilo 267 (6,46 g, 45%) como un aceite incoloro: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3.63 (s, 2 H, CH2CN), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, CH2O), 3.37 (s, 3 H, OCH3), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.42 (s, 3 H, NCH3); HRMS calculado para C6H12N2O (M+) m/z 128.0947, encontrado 128.0946.

N1-(2-Metoxietil)-N1-metiletano-1,2-diamina (268). Una mixtura del nitrilo 267 (3,06 15 g, 23,4 mmoles) y níquel Raney (suspensión al 50% en agua, 15 g) en EtOH (100 ml) y NH3 conc. (10 ml) se agitó enérgicamente bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 5 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (60 ml) y se evaporó el disolvente, manteniendo la temperatura del baño por debajo de 35ºC para dar la diamina bruta 268 (Pasini, C., et al., Pharmaco, Edizione Scientifica 1965, 20, 673-685) (2,45 g, 79%) como un aceite incoloro, 20 que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2O), 3.22 (s, 3 H, OCH3), 2.61 (br s, 2 H, CH2N), 2.49 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2 H, CH2N), 2.17 (s, 3 H, NCH3), no se detectó NH2; 13C NMR δ 59.4, 57.9, 56.3, 42.4, 38.6, 20.2.

N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-1,2-etanodiamina (274) 25

3-Metoxipropilcarbamato de terc-butilo (270). Se calentó una solución de la 3-metoxi-1-propanamina (269) (20 ml, 195 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (43,5 g, 199 mmoles) en CHCl3 (400 ml) a la temperatura de reflujo durante 16 h. La solución se enfrió, se evaporó el disolvente y el residuo se secó para dar el carbamato 270 (42,3 g, cuantitativo) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 4.81 (br s, 1 H, NH), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 30 H, OCH3), 3.18-3.25 (m, 2 H, OCH2), 1.75 (p, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2), 1.44 [s, 9 H, C(CH3)3].

3-Metoxipropil(metil)carbamato de terc-butilo (271). Una suspensión del carbamato 270 (5,0 g, 26,4 mmoles), KOH machacado (3,8 g, 67,7 mmoles) en MeI (15 ml) se agitó a 20ºC durante 72 h bajo N2. La solución se filtró a través de Celita, se lavó con DCM (2 x 50 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un 35 gradiente (30-50%) de EtOAc/éter pet., para dar el carbamato 271 (2,0 g, 37%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2O), 2.85 (s, 3 H, NCH3), 1.78 (tt, J = 7.0, 6.3 Hz, 2 H, CH2), 1.46 [s, 9 H,

C(CH3)3]; MS (APCI) m/z 104 (MH+-tBuCO2, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C10H22NO3 (MH+) m/z 204.1600, encontrado 204.1605.

N-(3-Metoxipropil)-N-metilamina (272). Una solución de HCl en dioxano (4M, 15 ml, 60 mmoles) se añadió a una solución del carbamato 271 (3,8 g, 18,7 mmoles) en dioxano (50 ml) y se agitó a 20ºC durante 24 h. Se evaporó el disolvente para dar la amina 272 bruta 5 como la sal de HCl: (2,6 g, cuantitativo) como un aceite incoloro; 1H NMR δ 9.39 (br s, 2 H, NH2+Cl-), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H, CH2N), 3.36 (s, 3 H, OCH3), 3.10 (tt, J = 7.1, 6.8 Hz, 2 H, CH2), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 3 H, NCH3), 2.12 (tt, J = 7.0, 6.0 Hz, 2 H, CH2); MS (APCI) m/z 104 (MH+, 100%); HRMS calculado para C5H13NO (M+) m/z 103.0997, encontrado 103.0996. [(3-Metoxipropil)(metil)amino]acetonitrilo (273). Una solución del hidrocloruro de 10 amina 272 (2,6 g, 18,7 mmoles), glicolonitrilo acuoso (55%, 2,4 ml, 24,7 mmoles) y Et3N (4,0 ml, 28,1 mmoles) se agitó a 50ºC durante 3 h. Se enfrió la solución y se repartió entre agua (50 ml) y Et2O (50 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el nitrilo 273 (1,94 g, 73%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 3.53 (s, 2 H, CH2CN), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 15 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 2.36 (s, 3 H, NCH3), 1.73 (tt, J = 7.1, 6.3 Hz, 2 H, CH2); MS (APCI) m/z 143 (MH+, 100%).

N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-1,2-etanodiamina (274). Una mixtura del nitrilo 273 (1,94 g, 14,0 mmoles), NH3 conc. (8 ml) y níquel Raney (suspensión al 50% en agua, 5,3 g) en EtOH (100 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 4 h. La mixtura se filtró a 20 través de celita, se lavó con EtOH (50 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina 274 bruta (1,65 g, 83%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.40 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 2.21 (s, 3 H, NCH3), 1.74 (tt, J = 7.2, 6.2 Hz, 2 H, CH2), no se detectó NH2; MS (APCI) m/z 147 (MH+, 100%); HRMS calculado para 25 C7H18N2O (M+) m/z 146.1419, encontrado 146.1424.

2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etilamina (277).

(3-Metoxi-1-azetidinil)acetonitrilo (276). Una solución de hidrocloruro de 3-metoxiazetidina (275)(McKenzie et al., PCT Int. Appl. WO 9605193, 1996) (3,0 g, 24,4 mmoles), glicolonitrilo acuoso (55%, 3,4 ml, 34,3 mmoles) y Et3N (5,2 ml, 37,3 mmoles) se agitó a 20ºC durante 3 30 h, y se calentó luego a 50ºC durante 1 h. La solución se enfrió y se repartió entre agua (50 ml) y Et2O (50 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el nitrilo 276 (1,76 g, 57%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 4.06 (p, J = 5.7 Hz, 1 H, CHO), 3.61-3.66 (m, 2 H, CH2N), 3.49 (s, 2 H, CH2CN), 3.28 (s, 3 H, OCH3), 3.22-3.27 (m, 2 H, CH2N); MS (APCI) m/z 127 (MH+, 100%). 35

2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etilamina (277). Una mixtura del nitrilo 276 (1,76 g, 14,0 mmoles), NH3 conc. (7 ml) y níquel Raney (suspensión al 50% en agua, 4,6 g) en EtOH (100 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 5 h. La mixtura se filtró a través de Celita,

se lavó con EtOH (50 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina 277 bruta (950 mg, 52%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 4.03 (p, J = 5.8 Hz, 1 H, CHO), 3.58-3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.25 (s, 3 H, OCH3), 2.88-2.93 (m, 2 H, CH2N), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), no se detectó NH2; MS (APCI) m/z 131 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C6H15N2O (MH+) m/z 131.1184, 5 encontrado 131.1183.

2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etilamina (280).

(2,6-Dimetil-1-piperidinil)acetonitrilo (279). Se añadió dimetilpiperidina (278) (5,9 ml, 43,8 mmoles) a una solución acuosa agitada de glicolonitrilo (55%, 5 g, 48,2 mmoles) a 5ºC y la solución se agitó a 70ºC durante 30 min. La solución se enfrió, se diluyó con éter (50 ml), se 10 lavó con agua (2 x 20 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el nitrilo 279 (3,97 g, 60%) como un aceite claro: 1H NMR δ 3.78 (s, 2 H, CH2N), 2.41-2.50 (m, 2 H, 2 × CH), 1.65-1.70 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.42 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6 H, 2 × CH3); MS m/z 153 (MH+, 100%).

2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etilamina (280). Una mixtura del nitrilo 279 (3,13 g, 20,6 15 mmoles) y níquel Raney (suspensión al 50% p/p en agua, aprox. 2 ml) en EtOH (30 ml) y NH3 conc. (2 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 5 h. La suspensión se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina 280 (2,52 g, 78%) como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 2.71-2.76 (m, 2 H, CH2N), 2.63-2.68 (m, 2 H, CH2N), 2.41-2.47 (m, 2 H, 2 × CH), 1.49-1.55 20 (m, 2 H, CH2), 1.43 (br s, 2 H, NH2), 1.25-1.42 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2 × CH3); MS m/z 157 (MH+, 100%).

2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etilamina (283).

(3-Metoxi-1-piperidinil)acetonitrilo (282). Se añadió Et3N (7,0 ml, 50 mmoles) a una suspensión de hidrocloruro de 3-metoxipiperidina (281) (McManus, J.M. et al., J. Med. Chem. 25 1965, 8, 766-776) (3,80 g, 25,0 mmoles) y glicolonitrilo acuoso (55%, 2,7 ml, 27,6 mmoles), y la solución resultante se agitó a 70ºC durante 1,5 h. La solución se enfrió a 20ºC y se diluyó con agua (40 ml). La capa acuosa se extrajo con Et2O (4 x 50 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar el nitrilo 282 (3,76 g, 97%) como un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 3.54 (s, 2 H, CH2CN), 3.36-30 3.40 (m, 1 H, H-3), 3.37 (s, 3 H, OCH3), 2.77 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1 H, H-2), 2.44-2.56 (m, 3 H, H-2, H-6), 1.75-1.85 (m, 2 H, H-4, H-5), 1.52-1.57 (m, 2 H, H-4, H-5).

2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etilamina (283). Una mixtura del nitrilo 282 (3,5 g, 22,7 mmoles) y níquel Raney (suspensión al 50% p/p en agua, 8 g) en EtOH (100 ml) y NH3 co-nc. (10 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 22 h. La mixtura se filtró a través de 35 Celita, Se lavó el sólido con EtOH (60 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina 283 como un aceite incoloro bruto (3,48 g, 97%) que se utilizó sin purificación ulterior: HRMS (FAB+), calculado para C8H19N2O (NH+) m/z 159,14974, encontrado 159,14976.

2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etilamina (288).

4-Metoxipiperidina (286). Una mixtura de 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (284) (Dailewicz, J.C., et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2432-2453) (19,7 g, 98 mmoles), KOH machacado (11,0 g, 196 mmoles) y MeI (7,3 ml, 118 mmoles) en DMSO (100 ml) se agitó a 20ºC durante 16 h bajo N2. La mixtura se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 5 150 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó y se evaporó el disolvente para dar el éter metílico 285 (19,1 g, 91%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 3.71-3.78 (m, 2 H, CH2N), 3.31-3.39 (m, 4 H, CHO, OCH3), 3.06-3.12 (m, 2 H, CH2N), 1.80-1.85 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.54 (m, 2 H, CH2), 1.43 [s, 9 H, C(CH3)3]. Una solución de HCl en dioxano (4M, 67 ml, 266 mmoles) se añadió a una solución agitada del éter metílico 285 10 (19,1 g, 88,7 mmoles) en dioxano (100 ml) y se agitó la mixtura a 20ºC durante 96 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó para dar el hidrocloruro de amina 286 como un sólido blanco: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.99 (br s, 2 H, NH.HCl), 3.40-3.46 (m, 1 H, CHO), 3.25 (s, 3 H, OCH3), 3.07-3.12 (m, 2 H, CH2N), 2.88-2.94 (m, 2 H, CH2N), 1.91-1.99 (m, 2 H, CH2), 1.63-1.74 (m, 2 H, CH2). El hidrocloruro se disolvió en agua (50 ml), se ajustó el pH a 15 10 con NH3 conc. y la mixtura se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml) para dar la base libre, que se utilizó sin purificación ulterior.

(4-Metoxi-1-piperidinil)acetonitrilo (287). Se añadió gota a gota 4-metoxipiperidina (286) (10,1 g, 87,6 mmoles) a una solución acuosa agitada de glicolonitrilo (55%, 10,0 g, 96,4 mmoles) a 5ºC y la solución se agitó a 70ºC durante 1 h. Se enfrió la solución, se diluyó 20 con Et2O (50 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar el nitrilo 287 (10,25 g, 76%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 3.51 (s, 2 H, CH2CN), 3.35 (s, 3 H, OCH3), 3.21-3.28 (m, 1 H, CHO), 2.72-2.78 (m, 2 H, CH2N), 2.40-2.46 (m, 2 H, CH2N), 1.90-1.98 (m, 2 H, CH2N), 1.60-1.69 (m, 2 H, CH2). 25

2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etilamina (288). Una mixtura del nitrilo 287 (10,25 g, 66,5 mmoles) y níquel Raney (50% p/p en agua, aprox. 10 ml) en EtOH (150 ml) y NH3 conc. (10 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina bruta 288 como un aceite que se utilizó directamente. 30

2-(1-Azepanil)etilamina (291).

1-Azepanilacetonitrilo (290). Se añadió gota a gota azepano (289) (4,9 ml, 43,8 mmoles) a una solución acuosa agitada de glicolonitrilo (55%, 5,0 g, 48,2 mmoles) a 5ºC y la solución se agitó a 70ºC durante 30 min. Se enfrió la solución, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con Et2O (3 x 50 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó el disolvente para dar el 35 nitrilo 290 (5,58 g, 92%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 3.56 (s, 2 H, CH2CN), 2.71 (br dd, J = 5.8, 5.5 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 1.67-1.73 (m, 4 H, 2 × CH2), 1.59-1.64 (m, 4 H, 2 × CH2).

2-(1-Azepanil)etilamina (291). Una mixtura del nitrilo 290 (5,58 g, 40,4 mmoles) y níquel Raney (50% p/p en agua, aprox. 5 ml) en EtOH (50 ml) y NH3 conc. (4 ml) se agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina bruta 291 como un aceite (2,03 g, 35%) que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, 5 CH2N), 2.60-2.68 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 1.55-1.66 (m, 10 H, 4 × CH2, NH2).

2-(1,4-Oxazepan-4-il)etilamina (294).

2-(1,4-Oxazepan-4-il)acetonitrilo (293). Se añadió gota a gota 1,4-oxazepano (292) (Tur-ner, S.R. et al., PCT Int. Appl. WO 2000 040561, 2000) (4,95 g, 49,0 mmoles) a una solu-10 ción acuosa agitada de glicolonitrilo (55%, 5,3 ml, 53,8 mmoles) a 5ºC y se agitó a 70ºC durante 1 h. Se añadió más glicolonitrilo acuoso (55%, 0,96 ml, 6,13 mmoles) y se agitó la mixtura durante 30 min, se enfrió a 20ºC y se añadieron Et2O (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con Et2O (4 x 30 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente para dar el nitrilo 293 (3,24 g, 47%) como un aceite amarillo claro: 1H 15 NMR δ 3.80-3.84 (m, 2 H, H-5), 3.74-3.77 (m, 2 H, H-3), 3.60 (s, 2 H, CH2CN), 2.79-2.84 (m, 4 H, H-2, H-7), 1.92-1.99 (m, 2 H, H-6); HRMS calculado para C7H12N2O (M+) m/z 140.0950, encontrado 140.0947.

2-(1,4-Oxazepan-4-il)etanamina (294). Una mixtura del nitrilo 293 (3,2 g, 22,8 mmoles) y níquel Raney (50% p/p en agua, aprox. 12 g) en EtOH (100 ml) y NH3 conc. (10 ml) se 20 agitó bajo H2 (60 psi (413,4 kPa)) durante 16 h. La mixtura se filtró a través de Celita, se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y se evaporó el disolvente para dar la diamina 294 bruta (2,98 g, 91%) como un aceite amarillo claro, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3.64-3.67 (m, 2 H, H-3), 3.57-3.59 (m, 2 H, H-5), 2.49-2.62 (m, 8 H, H-2, H-7, 2 × CH2), 1.71-1.80 (m, 2 H, H-6), no se detectó NH2; HRMS (FAB+) calculado para C7H17N2O 25 (MH+) m/z 145.13409, encontrado 145.13439.

N1,N1-Dipropil-1,2-etanodiamina (297).

2-[2-(Dipropilamino)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (296). Una mixtura de N,N-dipropilamina (295) (12,6 g, 125 mmoles), N-(2-bromoetil)ftalimida (15,8 g, 62,4 mmoles) y K2CO3 (10,4 g, 74,9 mmoles) en DMF (150 ml) se agitó a 100ºC durante 3 h. La solución se 30 enfrió y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml) y la fracción orgánica se extrajo con HCl 1M (200 ml). La fracción ácida se lavó con éter (2 x 50 ml), se basificó con NH3 conc. y se extrajo luego con DCM (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc, para dar la ftalamida 296 (10,4 g, 60%) como un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 7.81-7.85 (m, 2 H, Harom), 7.67-7.73 (m, 2 H, Harom), 3.75 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 2 H, CH2N), 3.69 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.39-2.44 (m, 4 H, 2 × CH2N), 1.35-1.45 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, 2 × CH3).

N1,N1-Dipropil-1,2-etanodiamina (297). Una solución de la ftalimida 296 (10,4 g, 37,8 mmoles), y N2H4·H2O (3,7 ml, 75,5 mmoles) en EtOH (100 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se enfrió la solución a 5ºC durante 2 h, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado a la mitad de su volumen. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 horas más, se enfrió el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el 5 filtrado. El residuo se disolvió en HCl 1M (50 ml), se lavó con Et2O (2 x 50 ml) y el pH de la fracción acuosa se ajustó a 10 con solución acuosa diluida de NH3. La mixtura se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente para dar la diamina 297 como un aceite amarillo claro (4,06 g, 74%) que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 2.70 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.44 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 2 10 H, CH2N), 2.32-2.37 (m, 4 H, 2 × CH2N), 1.50 (br s, 2 H, NH2), 1.38-1.47 (m, 4 H, 2 × CH2), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, 2 × CH3).

N1-(2-Metoxietil)-N1-metilpropano-1,3-diamina (299).

2-{3-[(2-Metoxietil)(metil)amino]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (298). Una suspensión de 2-metoxi-N-metiletanamina (266) (20,0 g, 224 mmoles), N-(3-bromopropil)ftalimida (50,1 15 g, 187 mmoles) y K2CO3 (31,0 g, 224 mmoles) en DMF (200 ml) se agitó a 100ºC durante 3 h. La solución se enfrió y se evaporó el disolvente para dar la ftalimida 298 (51,7 g, 100%) como un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 7,82-7,86 (m, 2H, Harom), 7.68-7.73 (m, 2 H, Harom), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 3.42-3.46 (m, 2 H, CH2O), 3.32 (s, 3 H, OCH3), 2.53-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.44-2.49 (m, 2 H, CH2N), 2.25 (s, 3 H, 20 NCH3), 1.82-1.90 (m, 2 H, CH2); HRMS (Cl+) calculado para C15H21N2O3 (MH+) m/z 277.1552, encontrado 277.1557.

N1-(2-Metoxietil)-N1-metilpropano-1,3-diamina (299). Una solución de ftalimida 298 (50,0 g, 181 mmoles) y N2H4·H2O (17,5 ml, 362 mmoles) en EtOH (500 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 h, el precipitado se 25 filtró, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado a la mitad de su volumen. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 horas más, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml), y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en HCl 1M (50 ml), se lavó con Et2O (2 x 50 ml) y el pH de la fracción acuosa se ajustó a 10 con solución acuosa diluida de NH3. La mixtura se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el 30 disolvente para dar la diamina 299 (Sandberg, R., et al., Acta Pharmaceutica Suecica 1979, 16, 386-395) como un aceite amarillo claro (25,2 g, 95%) que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2O), 3.21 (s, 3 H, OCH3), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.14 (s, 3 H, NCH3), 1.50 (p, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), no se detectó NH2; HRMS (Cl+) calculado para 35 C7H17N2O (M-H+) m/z 145.1341, encontrado 145.1337.

3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propilamina (301).

2-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-1H-isoindol-1,3-2H)diona (300). Una suspensión de la 3-metoxiazetidina (275) (MacKenzie et al., PCT Int. Appl. WO 9605193, 1996) (1,6 g, 18,8 mmoles), 2-(3-bromopropil)ftalimida (4,8 g, 17,9 mmoles) y K2CO3 (3,7 g, 26,9 mmoles) en THF (150 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La solución se enfrió, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). La capa 5 acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), la fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM), para dar la ftalimida 300 (5,2 g, 65%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 7.84 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H, Harom), 7.70 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H, Harom), 3.95 (p, J = 5.8 Hz, 1 H, CHO), 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, 10 CH2N), 3.55-3.60 (m, 2 H, CH2N), 3.22 (s, 3 H, OCH3), 2.78-2.84 (m, 2 H, CH2N), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2N), 1.72 (p, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2); MS (APCI) m/z 275 (MH+, 100%); HRMS (FAB+) calculado para C15H19N2O3 (MH+) m/z 275.1396, encontrado 275.1391.

3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propilamina (301). Una solución de ftalimida 300 (5,2 g, 18,9 mmoles) y N2H4·H2O (1,9 g, 37,8 mmoles) en EtOH (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. La solución se enfrió a 0ºC, se filtró el sólido y se lavó con EtOH frío (20 ml) y EtOAc (100 ml). Se evaporó el disolvente a la mitad de su volumen, se mantuvo a -20ºC durante 16 h y se filtró la suspensión. El filtrado se evaporó, se disolvió el residuo en Et2O, se filtró el sólido y se evaporó el disolvente para dar la diamina bruta 301 (1,8 g, 66%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 4.02 (p, J = 20 5.8 Hz, 1 H, CHO), 3.58-3.63 (m, 2 H, CH2N), 3.25 (s, 3 H, OCH3), 2.82-2.87 (m, 2 H, CH2N), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, NCH2), 1.40-1.60 (m, 4 H, NH2, CH2); MS (APCI) m/z 145 (MH+, 100%).

1-(3-Aminopropil)-3-pirrolidinacarbonitrilo (304).

1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-3-pirrolidinacarbonitrilo (303). Una 25 suspensión de 3-pirrolidinacarbonitrilo (302) (Swidinsky, J., et al., J. Pharm. Sci. 1967, 56, 192-196) (4,5 g, 15,6 mmoles), N-(3-bromopropil)ftalimida (3,48 g, 13,0 mmoles), y K2CO3 (2,16 g, 15,6 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó a 100ºC durante 1,5 h. La solución se enfrió, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fracción orgánica se extrajo con HCl 1M (2 x 50 ml) y la fracción ácida se lavó con Et2O (2 x 20 30 ml). La fracción ácida se basificó con solución acuosa diluida de NH3 y la solución alcalina se extrajo con DCM (3 x 25 ml), se secó la fracción orgánica combinada y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc, para dar la ftalimida 303 (1,70 g, 46%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 7.82-7.87 (m, 2 H, Harom), 7.69-7.74 (m, 2 H, Harom), 3.75-3.79 (m, 2 H, CH2), 2.87-2.93 (m, 2 H, CH2N), 2.52-2.60 (m, 5 H, 35 CH2, CH2N, CH), 2.06-2.15 (m, 1 H, CH2), 1.96-2.04 (m, 1 H, CH2), 1.87 (p, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR δ 168.4 (2), 133.9 (2), 132.2 (2), 123.1 (2), 122.1, 57.2, 52.6 (2), 36.3, 29.1,

27.2, 26.1; HRMS (FAB+) calculado para C16H17N3O2 (M+) m/z 283.1321, encontrado 283.1318.

1-(3-Aminopropil)-3-pirrolidinacarbonitrilo (304). Una solución de la ftalimida 303 (5,96 g, 21,0 mmoles) y N2H4·H2O (2,04 ml, 42,0 mmoles) en EtOH (60 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 h, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado a la mitad de su volumen. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 horas más, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado para dar la diamina 304 que se utilizó sin purificación ulterior: 1H NMR δ 2.94-3.02 (m, 1 H, CHCN), 2.90 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1 H, CH2), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.61-2.68 (m, 2 H, CH2N), 2.48-2.58 (m, 3 H, CH2N), 2.05-2.15 (m, 1 H, CH2), 2.03-10 2.11 (m, 1 H, CH2), 1.68 (p, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), no se detectó NH2.

3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propilamina (306).

2-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona (305). Una suspensión de 4-metoxipiperidina (286) (4,1 g, 35,3 mmoles), N-(3-bromopropil)ftalimida (9,0 g, 33,6 mmo-les) y K2CO3 (7,0 g, 50,4 mmoles) en DMF (80 ml) se agitó a 50ºC durante 16 h. Se enfrió la 15 solución, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua (150 ml) y EtOAc (150 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar la ftalimida 305 (6,0 g, 59%) como un sólido blanco: 1H NMR δ 7.81-7.86 (m, 2 H, Harom), 7.67-7.73 (m, 2 H, Harom), 3.75-3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 20 3.28 (s, 3 H, OCH3), 3.09-3.17 (m, 1 H, CHO), 2.63-2.70 (m, 2 H, CH2N), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 2.01-2.08 (m, 2 H, CH2N), 1.85 (p, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), 1.74-1.81 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.46 (m, 2 H, CH2). Análisis calculado para C17H22N2O3: C, 67.5; H, 7.3; N, 9.3. Encontrado: C, 67.3; H, 7.4; N, 9.3%.

3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propilamina (306). Una solución de la ftalimida 305 (6,0 g, 25 19,8 mmoles) y N2H4·H2O (1,9 ml, 40 mmoles) en EtOH (100 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 h, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado a la mitad de su volumen. La solución se enfrió a 5ºC durante 2 horas más, se filtró el precipitado, se lavó con EtOH (5 ml) y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en HCl 1M (50 ml), se lavó con Et2O (2 x 50 ml) y el pH de la 30 fracción acuosa se ajustó a 10 con solución acuosa diluida de NH3. La mixtura se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente para dar la diamina 306 (1,85 g, 54%) como un aceite amarillo claro: 1H NMR δ 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.17-3.24 (m, 1 H, CHO), 2.71-2.78 (m, 4 H, 2 × CH2N), 2.37 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.08-2.13 (m, 2 H, CH2N), 1.85-1.93 (m, 2 H, CH2), 1.50-1.67 (m, 6 H, 2 × CH2, 35 NH2); MS m/z 172 (M+, 5%), 128 (60), 57 (100); HRMS calculado para C9H20N2O (M+) m/z 172.1576, encontrado 172.1571.

4-(4-Morfolinil)butilamina (308).

2-[4-(4-Morfolinil)butil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (307). Una mixtura de la 4-bromobutilftalimida (10,0 g, 35,4 mmoles), K2CO3 (5,88 g, 42,5 mmoles) y morfolina (4,6 ml, 53,1 mmoles) en DMF (100 ml) se agitó a 100ºC durante 8 h, se enfrió a 20ºC y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre EtOAc (300 ml), y agua (300 ml), la fracción orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El 5 residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc, para dar la ftalimida 307 (9,59 g, 94%) como un aceite claro: 1H NMR δ 7.81-7.86 (m, 2 H, Harom), 7.68-7.73 (m, 2 H, Harom), 3.66-3.72 (m, 6 H, 2 × CH2O, CH2N), 2.41 (br t, J = 4.5 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.35 (br dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 2 H, CH2N), 1.69-1.76 (m, 2 H, CH2), 1.50-1.58 (m, 2 H, CH2).

4-(4-Morfolinil)butilamina (308). Una solución de la ftalimida 307 (9,42 g, 32,7 mmo-10 les) y N2H4·H2O (3,2 ml, 65,3 mmoles) en EtOH (140 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se enfrió la mixtura a 0ºC, se filtró, se enfrió el filtrado a 0ºC durante 3 h, y se filtró. Se evaporó el filtrado y se disolvió el residuo en HCl 1M. La solución se lavó con éter (2 x 50 ml) y se ajustó el pH a 10 con solución acuosa de NH3. La mixtura resultante se extrajo con CHCl3 (4 x 50 ml), la fracción orgánica combinada se secó y se evaporó el disolvente para dar la diamina 308 (Thompson, A.M., et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3915-3925) (2,0 g, 39%) como un aceite incoloro: 1H NMR δ 3.72 (br t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2 × CH2O), 2.71 (br dd, J = 6.9, 6.7 Hz, 2 H, CH2N), 2.44 (br t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2 × CH2N), 2.34 (br dd, J = 7.8, 7.0 Hz, 2 H, CH2N), 1.62 (br s, 2 H, NH2), 1.42-1.59 (m, 4 H, 2 × CH2).

Ejemplo 185 20

3-(3-(4-(Dimetilamino)butanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (309). Una mixtura del alcohol 70 (100 mg, 0,41 mmoles), hidrocloruro del ácido 4-(dimetilamino)butanoico (68 mg, 0,41 mmoles), DCC (93 mg, 0,45 mmo-les), DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) y Et3N (0,06 ml, 0,41 mmoles) en DCM (20 ml) se agitó a 20ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-10%) de MeOH/20% EtOAc/DCM, para dar el éster 309 (137 mg, 94%) como un aceite pardo claro: 1H NMR δ 8.25 (s, 1 H, H-9), 7.74 (s, 1 H, H-5), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2O), 3.06-3.15 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.73 (br s, 2 H, H-7), 2.56 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), 2.18-2.29 (m, 4 H, CH2), 1.92-1.99 (m, 2 H, CH2); 13C NMR δ 172.6, 164.9, 154.9, 149.1, 147.4, 132.3, 122.7, 114.2, 63.7, 57.7, 43.9 (2), 33.6, 30 33.2, 32.8, 31.3, 26.8, 25.7, 21.0; HRMS calculado para C19H26N4O3 (M+) m/z 358.2005, encontrado 358.2006.

Ejemplo 186

3-(3-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[6,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido (310). Una mixtura del alcohol 70 (50 mg, 0,20 mmo-35 les), N-Boc-valina (44 mg, 0,20 mmoles), DCC (46 mg, 0,22 mmoles) y DMAP (2,5 mg, 0,02 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a 20ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente (0-5%) de MeOH/DCM, para dar el

éster bruto, que se suspendió en DCM (2 ml) y se filtró para eliminar subproductos de urea. El filtrado se concentró para dar el éster 310 bruto (84 mg, 93%) como una goma de color pardo claro: 1H NMR δ 8.27 (s, 1 H, H-9), 7.76 (s, 1 H, H-5), 4.96-5.03 (m, 1 H, CH), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.08-3.16 (m, 6 H, H-6, H-8, CH2), 2.21-2.31 (m, 4 H, H-7, CH2), 2.08-2.17 (br m, 1 H, CH), 1.46 [s, 9 H, C(CH3)3], 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH3), 0.91 (d, J = 5 6.9 Hz, 3 H, CH3), no se detectó NH; HRMS calculado para C23H32N4O5 (M+) m/z 444.2373, encontrado 444.2382.

Ejemplo 189

Evaluación de la citotoxicidad de los compuestos por el ensayo de proliferación (CI50) en condiciones aerobias e hipóxicas 10

Compuestos representativos de la invención se evaluaron en condiciones aerobias e hipóxicas en un ensayo de proliferación (CI50), utilizando dos líneas de células: el carcinoma de colon humano HT29, y el carcinoma cervical humano SiHa (Tabla 1).

Las exposiciones a los fármacos se realizaron en placas de 96 pocillos (Nunc) utilizando una incubadora humidificada a 37ºC (20% O2, 5% CO2) o en el compartimiento de 15 incubadoras (37ºC) de una cámara anaerobia (Shell Lab.) donde un gas lavado con un catalizador de paladio (90% N2, 5% H2, 5% CO2) asegura una anoxia severa (<0,001% O2). Para cada experimento, los compuestos se testaron simultáneamente en condiciones suficientemente oxigenadas e hipóxicas e incluían TPZ como control interno. Un derivado de 8-metil-5-nitroquinolina, SN 24349, conocido por requerir concentraciones muy bajas de oxígeno 20 para bioactivación (Siim et al., Br. J. Cancer 1994, 70, 596-603) se utilizó para confirmar que estaba presente una hipoxia estricta durante el experimento. Los criterios de aceptación del ensayo basados en SN 24349 eran: CI50 anóxica < 3 μM para HT29 y <1 μM para SiHa; HCR > 30 para HT29 y >100 para SiHa. Los cultivos de células se dejaron crecer en αMEM (Gibco) que contenía 5% de FCS desactivado por calentamiento y mantenido en fase de 25 crecimiento exponencial. Para cada experimento individual, se sembraron un número apropiado de células (HT29 = 1100; SiHa = 1500) en los pocillos en αMEM + 10% FCS + glucosa 10 mM añadida + 2'-desoxicitidina 100 μM (2'dCyd), y se dejaron fijar durante 2-3 horas. El alto contenido de glucosa (concentración final 17 mM) y la presencia de 2'-dCyd minimizan la detención del ciclo celular inducida por la hipoxia. Los cultivos se expusieron luego a 30 los fármacos, utilizando diluciones seriadas al triple por duplicado, durante 4 horas más. Subsiguientemente, las células se liberaron del compuesto por lavado utilizando medios completos (sin glucosa/2'-dCyd) y se mantuvieron en cultivo durante 5 días (condiciones suficientemente oxigenadas) o 6 días (condiciones anóxicas). Las placas se tiñeron con sulforrodamina B como se ha descrito previamente (Wilson et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 35 31-38) y se determinaron los valores CI50.

CI50 = Concentración de fármaco para reducir los números de células viables al 50% de los cultivos de células de control mantenidos en las mismas condiciones pero sin exposición al fármaco.

HCR = Relación de citotoxicidad hipóxica se define como la relación de los valores CI50 en condiciones aerobias e hipóxicas (CI50 aerobia/CI50 hipóxica). 5

Tabla 1. Citotoxicidades de los compuestos de la invención en condiciones suficientemente oxigenadas e hipóxicas, y selectividad hipóxica (HCR) en el ensayo de proliferación.

HT29 SiHa

No.

IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR

7

3,0 255 ± 53 67 1,6 ± 1,1 226 ± 46 99

9

4,2 ± 1,5 72 ± 22 17 ± 5 0,9 ± 0,2 59 ± 4 64 ± 4

11

12,4 99 ± 9 7 3,3 ± 0,3 74 ± 27 23 ± 10

13

4,9 ± 0,6 251 ± 24 53 ± 11 1,0 ± 0,1 52 ± 8 51 ± 1

15

37,6 902 24 13,9 460 33

20

15 ± 6 387 ± 108 27 ± 2 8,3 ± 0,4 253 ± 30 31 ± 5

23

2,3 ± 0,6 318 ± 14 152 ± 35 0,7 ± 0,3 105 ± 21 111 ± 5

25

47 ± 4 1520 32 17,7 ± 0,6 751 42

27

4,2 254 61 1,1 143 133

29

2,5 196 77 0,7 63 91

31

5,9 ± 0,8 172 ± 100 26 ± 12 2,5 ± 0,8 162 ± 48 67 ± 2

33

6,3 ± 2,1 315 ± 84 52 ± 4 2,0 ± 1,1 152 ± 38 92 ± 30

35

3,4 ± 0,1 165 ± 10 49 ± 5 1,8 ± 0,2 108 ± 8 61 ± 10

37

5,8 ± 2,9 186 ± 58 49 ± 35 1,3 ± 0,4 101 ± 25 143

39

2,7 ± 0,2 117 ± 47 42 ± 15 1,1 ± 0,1 73 ± 14 65 ± 13

41

93 ± 11 1390 ± 349 19 ± 0,3 46 ± 11 1750 ± 148 46 ± 17

43

3,5 ± 0,3 187 ± 98 56 ± 33 1,2 ± 0,1 91 ± 3 78 ± 11

45

19 ± 2 310 ± 109 17 ± 6 9,9 ± 1,4 245 ± 60 28 ± 11

47

1,4 ± 0,1 72 ± 2 52 ± 1 0,71 ± 0,01 67 ± 5 95 ± 6

HT29 SiHa

HT29 SiHa

No.

IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR

49

7,1 ± 0,6 399 ± 148 58 ± 26 2,8 ± 1,2 217 ± 52 86 ± 18

51

>50 1610 20,5 ± 3,3 455 ± 25 22 ± 1

53

5,4 ± 2,8 261 ± 90 81 ± 60 2,6 ± 0,4 142 ± 6 55 ± 6

55

2,4 ± 0,3 233 ± 19 102 ± 22 1,4 ± 0,4 99 ± 14 83 ± 34

57

22 ± 1 87 ± 3 4 ± 0,1 10,4 ± 0,6 231 ± 64 22 ± 6

59

7,1 ± 0,8 494 ± 36 70 ± 5 2,0 ± 0,2 114 ± 2 57 ± 1

61

21 ± 8 385 ± 14 20 ± 5 8,8 ± 1,7 357 ± 35 44 ± 12

63

14,2 325 ± 70 28 5,3 ± 0,4 239 ± 22 46 ± 8

65

2,4 ± 0,4 401 ± 236 226 ± 153 1,0 ± 0,5 80 ± 7 155 ± 117

68

48 ± 8 289 ± 3 6,0 ± 0,05 37 ± 2 326 ± 7 8,8 ± 0,2

71

15 ± 3 874 ± 119 57 ± 1 6,9 ± 3,3 680 ± 95 114 ± 31

77

2,8 ± 0,6 349 ± 62 127 ± 12 1,4 ± 0,3 302 ± 48 223 ± 14

79

0,54 ± 0,07 195 ± 99 386 ± 213 0,32 ± 0,09 194 ± 120 738 ± 523

83

1,3 ± 0,2 262 ± 83 249 ± 129 0,58 ± 0,19 300 ± 162 640 ± 411

85

0,63 ± 0,05 161 ± 48 249 ± 55 0,35 ± 0,01 133 ± 42 385 ± 125

87

0,37 ± 0,05 202 ± 72 598 ± 233 0,26 ± 0,08 219 ± 96 1000 ± 431

97

3,5 ± 0,4 185 ± 27 54 ± 14 1,4 ± 0,3 123 ± 17 97 ± 33

99

19 ± 6 459 ± 93 25 ± 2 8,4 ± 3,2 415 ± 133 50 ± 3

104

2,9 ± 0,1 210 ± 38 72 ± 13 1,7 ± 0,2 226 ± 14 134 ± 4

105

13,0 ± 1,3 1040 ± 28 80 ± 2 8,0 ± 0,4 831 ± 30 104 ± 4

136

17,1 774 ± 8 45 6,5 ± 0,2 314 ± 60 48 ± 8

141

2,4 ± 0,1 294 ± 34 121 ± 14 1,8 ± 0,2 377 206

144

4,8 ± 1,3 154 ± 51 31 ± 2 2,4 ± 0,1 147 ± 37 62 ± 19

162

7,7 ± 1,2 717 ± 320 102 ± 57 2,9 ± 0,4 283 86

164

3,6 ± 1,1 121 ± 21 36 ± 5 1,3 95 ± 12 84

No.

IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR IC50 (µM) hipóxica IC50 (µM) suficientemente oxigenada HCR

173

3,4 60,5 18 1,0 62 64

180

6,3 ± 0,8 158 ± 19 25 ± 3 2,6 ± 0,5 127 ± 14 54 ± 16

189

5,2 ± 0,9 250 ± 119 54 ± 32 1,2 ± 0,1 99 ± 32 88 ± 32

198

2,4 ± 0,1 61 ± 6 23 ± 0,2 0,30 ± 0,02 36 ± 10 87 ± 9

200

22,0 ± 4,2 177 ± 80 8 ± 3 3,4 ± 0,8 90 ± 24 28 ± 6

205

117 495 4 23 >500

208

5,2 ± 0,3 258 ± 207 46 ± 36 1,9 ± 0,2 176 ± 70 128 ± 3

210

9,6 ± 3,6 708 ± 178 113 ± 53 3,4 ± 0,7 376 ± 10 122 ± 25

212

48,6 ± 12,2 225 ± 136 6 ± 4 29,4 ± 4,2 355 ± 240 14 ± 10

216

8,9 ± 0,4 218 ± 54 25 ± 6 5,05 ± 0,01 216 43

224

13 ± 7 471 ± 443 26 ± 21 4,7 ± 3,3 304 ± 254 53 ± 17

237

4,1 59,1 14 0,67 43,8 66

242

1,5 38 ± 10 19 0,31 25 ± 6 60

244

11 ± 3 188 ± 51 19 ± 5 3,6 ± 0,5 145 ± 29 41 ± 10

250

1,5 6,2 0,85 36 ± 32 80

259

2,60 ± 0,03 154 ± 19 59 ± 7 1,1 ± 0,5 111 ± 51 100 ± 2

261

13 ± 1 24 ± 2 2 ± 0,2 3,1 ± 0,1 18 ± 1 6 ± 0,2

Ejemplo 188

Ensayo de extirpación de HT29. Actividad in vivo de una dosis simple del compuesto 77 en combinación con radiación. La actividad del compuesto 77 contra las células hipóxicas en los tumores HT29 se ilustra en la Figura 1. Se cultivaron tumores 5 subcutáneos HT29 (valor medio de dos diámetros máximos 8-10 mm) por inoculación de 107 células (obtenidas por disociación enzimática de esferoides multicelulares) en ratones atímicos CD-1 . El compuesto 77 se administró como una sola dosis i.p. (560 μmol/kg, que es el 75% de la dosis máxima tolerada) solo o 5 min después de radiación (20 Gy). Los tumores se escindieron 18 horas después del tratamiento y se extendieron en placas para 10 determinar el número de clonogenes/g tejido tumoral. La citotoxicidad hipóxica del compuesto 77 se demuestra por la diferencia entre los grupos de radiación sola y radiación + fármaco. Esta diferencia era estadísticamente significativa (p < 0,05) utilizando ANOVA y el test Dunnett. La selectividad para las células hipóxicas se demuestra por la mayor actividad de 77 con radiación que como agente único.

La actividad de las dosis simples de TPZ y los compuestos 61 y 77 contra las células 5 hipóxicas en HT29 y en dos modelos adicionales de tumores humanos se ilustra en la Figura 2. Los fármacos se administraron por vía i.p. a las dosis indicadas 5 minutos después de la irradiación en experimentos similares al arriba descrito. Todos los fármacos se administraron a 0,75 x MTD. La actividad se mide como los logaritmos de destrucción celular sumada a la destrucción celular observada para la radiación sola. 10

Ejemplo 189

Ensayos de Extirpación Tumoral Fraccionada. Actividad in vivo de dosis múltiples de fármaco en combinación con la radiación fraccionada.

La actividad de dosis múltiples del compuesto 77 y TPZ contra las células hipóxicas en 3 aloinjertos de tumor humano se ilustra en la Figura 3. Tumores subcutáneos (promedio 15 de dos diámetros máximos 8-10 mm) se cultivaron por inoculación de 107 células en la línea media del lomo en ratones atímicos CD-1 . Los fármacos se administraron por inyección i.p. al 100% de la MTD por administración dos veces al día (9 am, 3 pm) durante 4 días, solos o 30 minutos antes de cada una de 8 dosis de 2,5 Gy de radiación local del tumor. Los tumores se extirparon 18 horas después del tratamiento y se extendieron en placas para determinar el número de clonogenes/g de tejido tumoral. La actividad antitumoral se mide como los logaritmos de destrucción celular sumada a la destrucción celular observada para la radiación sola. En cada uno de los tres modelos de tumor investigados, la administración del compuesto 77 o TPZ, 30 minutos antes de cada dosis de radiación, daba un valor significativamente mayor (P < 0,05) de destrucción celular comparado con la radiación sola (Figura 25 3). El compuesto 77 daba mayor destrucción que TPZ en cada uno de los modelos de tumor. En los tumores SiHa, el logaritmo de destrucción celular sumado a la radiación sola era significativamente mayor (p < 0,05, test t de Student) para 77 más radiación en comparación con TPZ más radiación.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

   Fórmula I

   en donde 5

   n = 0 ó 1; y

   cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona independientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, 10 S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo;

   en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico 15

   en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y

   A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, 20 OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, C(O)NR2SO2R3, C3-C7-alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde 25 cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, 30 CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, y C(O)NR3SO2R3; o

   A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, 5 C(O)NR3SO2R3, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, 10 NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3 y C(O)NR3SO2R3; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccio-nan cada uno independientemente de O, N o S; 15

   en donde cada R3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-)R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, 20 NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4, C(O)NR4SO2R4, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4, halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-) R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4 y C(O)NR4SO2R4; en donde 30 cada R4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH;

   o en donde W y A representan juntos H o halo;

   Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; 35

   en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R5, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2 OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H,

   NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R5, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R5, halo, R6, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 10 C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5 y C(O)NR5SO2R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, R6, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NHR6, OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, 15 OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)NR6R6, C(O)NHSO2R6, C(O)NR6SO2R6, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R6, halo, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NH2, OC(O)NHR6, OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)H, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NH2, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)H, S(O)R6, SO2R6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, CO2H, CO2R6, CHO, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, 25 C(O)NR6R6, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R6 y C(O)NR6SO2R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y

   en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, 30 NH, NR7, CONH, CONR7, NHCO, NR7CO, en donde cada R7 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, 35 NO2, NH2, NHR8, NR8R8, N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8,

   C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R8, halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR8, NR8R8, 5 N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8 y C(O)NR8SO2R8; en donde cada R8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR9, OC(O)R9, OC(O)NH2, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, 15 CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, C(O)NR9SO2R9, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, halo, OH, OR9, OC(O)R9, OC(O)NH2, 20 OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, y C(O)NR9SO2R9;

   en donde cada R9 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, 25 OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z representa un sistema de anillos saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido condensado al anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, C1-6 alquilo, 30 OH, OC1-C6alquilo, OC(O)C1-C6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-C6alquilo, OC(O)N(C1-C6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, N+(-O-)(C1-C6alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)C(O)C1-C6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-C6alquilo)2, NC1-C6 alquilC(O)NHC1-C6alquilo, SH, SC1-C6alquilo, S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2C1-C6alquilo, SO2NH2, SO2NHC1-C6alquilo, 35 SO2N(C1-C6alquilo)2, CF3, CN, CO2H, CO2C1-C6alquilo, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2C1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)SO2(C1-C6alquilo), C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo,

   morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los sustituyentes están sustituidos opcionalmente con uno o más halo, C1-C6 alquilo, OH, OC1-C6 alquilo, y en donde el sistema de anillos opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, N(C1-C6 alquilo), CONH, CON (C1-C6 alquilo), NHCO, N(C1-C6 alquil)CO, en donde cada C1-C6 alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo, C1-C6alquilo, OH, OC1-C6alquilo, OP(O)(OH)2, OP(O)(O C1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, SH, S(C1-C6alquilo), S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2 C1-C6alquilo, SO2NH2, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más OH, NH y N(C1-C6alquilo)2, y en donde el anillo incluye opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6alquilo).
4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con CH3, CH2OH, 20 N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo incluye opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6alquilo).
5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z representa un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con CH3, CH2OH, N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros se selecciona de los 25 siguientes:

   y
6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde Z representa un anillo de carbonos de 5 miembros insustituido.

   y
7. 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde W representa -NH, o -CH2.
8. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde A representa 5 H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OC1-6alquilo, OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-6alquilo)2,, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alquilo, NR2C(O)C1-6alquilo, 10 NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, N(C1-6alquilo)C(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo)2, CONHSO2H, C(O)NHSO2C1-6alquilo, C(O)NC1-6alquilSO2C1-6 alquilo, C3-7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, OH, OC1-6alquilo, OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-6alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alquilo, NC1-6alquilC(O)C1-6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, NC1-6alquilC(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, 20 C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo), CONHSO2H, C(O)NHSO2(C1-6alquilo), y C(O)NC1-6alquilSO2C1-6 alquilo.
9. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde A representa un grupo C1-C6 alquilo, C1-C6alquilOH, -N(C1-C6alquilo)2, -N(C1-C6alquil)OC1-C6alquilo, -C1-25 C6alquilN(C1-C6alquilo)2, -C1-C6alquilN(C1-C6alquilo), -C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilNazetidina, -C1-C6alquilOP(O)(OH)2, -C1-C6alquilNpirrolidina, -C1-C6alquilNpiperidina, -C1-C6alquilN(2,6-(diC1-C6alquil)piperidina), -C1-C6alquilNmorfolina, -C1-C6alquilazepano, -C1-C6alquilNoxazepina, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquilN(C1-C6alquilo)2, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquil(NCO2C1-C6alquil)C1-C6alquilo opcionalmente sustituido, en donde los uno o más sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de OH, C1-C6alquilo, OC1-C6alquilo o CN.
10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde W y A representan juntos H, halo, NH2, NHCH2CH3, -CH2CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2OH, -NH(CH2)2N(Me)2, -NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NEt2, -NHCH2CH2NPr2, -35 CHCH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, -N(CH2CH2OMe)2, NHCH2CH2N(Me)CH2CH2CH2OMe, -NHCH2CH2Nazetidina-3-OMe, CH2CH2CH2OP(O)-(OH)2, -CH2CH2CH2Npirrolidina, -NHCH2CH2Npiperidina, -NHCH2CH2N-(2,6-diMepiperidina), -CH2CH2CH2Nazetidina3-OMe, -

    NHCH2CH2CH2Npiperidina-3-OMe, -NHCH2CH2Npiperidina-4-OMe, -CH2CH2CH2N-piperidina, -NHCH2CH2Nmorfolina, -NHCH2CH2Nazepano, NHCH2CH2Noxazepina, -NHCH2CH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, NHCH2CH2CH2NazetidinaOMe, -NHCH2CH2CH2N(pirrolidina-3-CN), NHCH2CH2CH2Npiperi-dina-4-OMe, -NHCH2CH2CH2N-morfolina, -NHCH2CH2CH2CH2Nmorfolina, CH2CH2CH2OC-(O)CH2CH2CHN(Me)2, y -5 CH2CH2CH2OC(O)CH(NHCO2tBu)CH2Me2.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 10 en donde W y A representan juntos halo, -NHCH2CH2CH2N morfolina, -NHCH2CH2N(Me)2 o -CH2CH2CH2NMe2.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde cada X en el anillo benzo es H.
13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo seleccionado de los siguientes:

    8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido;

    3-Cloro-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina;

    N1,N1-Dimetil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; N1,N1-Dietil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1,N1-Dietil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 20 N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2.4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 25 N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 30 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 2-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; 2-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; 35 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-

    etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; 5 N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(3-metoxipropil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 10 N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 15 N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 20 N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 25 N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; 30 3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-propanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-propanodiamina; 35 N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido;

    1-{3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; 1-{3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 5 N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[4-(4-Morfolinil)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 10 N-[4-(4-Morfolinil)bulil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 3-Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Alil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 20 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil-dihidrogenofosfato; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; N,N-Dimetil-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanamina; 25 N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-dimetilamina; N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propan-amina; N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-bis(2-metoxietil)-amina; 30 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 35 3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7-Metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido;

    N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 5 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(7-Metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propanal; 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 10 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(7-Metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; N7,N7-Dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; 3-Cloro-N,N-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-amina-1-óxido; N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; 15 N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1,4-dióxido; 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; (3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; (3-Bromo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 20 [3-(Etilamino)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; [3-(Etilamino)-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-iodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 25 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; (3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 3-Alil-7-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il]-1-propanol; 30 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e]-[1,2,4]triazina-1-óxido; {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; (3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 35 3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 2-(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol;

    2-(3-Yodo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Yodo-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno(5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 2-(3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 5 2-(3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7,8,9,10-Tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 10 N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 6,7,8,9-Tetrahidronafto[2,3,e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 N1-(1-Óxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 20 7,8,9,10-Tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-25 1,2-etanodiamina; 6,7-Dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 30 N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Amino-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-ilamina; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 35 N1-(-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina;

    N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)propanal; 5 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1,4-dióxido; [1,3]Dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 10 N1-(1,4-Dióxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 9,10-Dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; 15 N1-(1,4-Dióxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 7,8-Dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 20 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 25 7-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 7-Metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1,4-dióxido; 30 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1,4-dióxido; 9-Metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4-]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido; 35 3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1,4-dióxido; 3-(3-(4-(Dimetilamino)butanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; y

    3-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido.
14. 14. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionado de 3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido o N-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-5 dióxido.
15. 15. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un método de terapia.
16. 16. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 10 y un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizador farmacéuticamente aceptable.
17. 17. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición terapéuticamente eficaz como se define en la reivindicación 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que tiene células tumorales. 15
18. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde las células tumorales del individuo se encuentran en un ambiente hipóxico.
19. 19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde el medicamento se adapta ulteriormente de tal modo que permite que se administre adicionalmente al individuo radioterapia antes, durante o después de la administración del medicamento. 20
20. 20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde el medicamento se adapta ulteriormente de tal modo que permite que uno o más agentes quimioterapéuticos se administren adicionalmente al individuo antes, durante o después de la administración del medicamento.
21. 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde los uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan de cisplatino u otros derivados basados en platino, temozolomida u otros agentes de metilación del DNA, ciclofosfamida u otros agentes alquilantes del DNA, doxorubicina, mitoxantrona, camptotecina u otros inhibidores de las topoisomerasas, metotrexato, gemcitabina u otros antimetabolitos y docetaxel u otros taxanos.
22. 22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 en donde el 30 individuo es humano.
23. 23. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un método de terapia de un individuo que tiene células tumorales.
24. 24. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 24 en donde las células tumorales del individuo se encuentran en un ambiente hipóxico. 35
25. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde el método de terapia incluye radioterapia que se administra al individuo antes, durante o después de la administración del compuesto.
26. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el método de terapia incluye la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos al individuo antes, durante o después de la administración del compuesto.
27. 27. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde los uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan de cisplatino u otros derivados basados en platino, ... u otros agentes de metilación del DNA, ciclofosfamida u otros agentes alquilantes del DNA, doxorubicina, mitoxantrona, camptotecina u otros ... de las topoisomerasas, metotrexato, gemcitabina u otros antimetabolitos y docetaxel u otros taxanos.
28. 28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde el individuo es humano. 10
29. 29. Un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

    Fórmula I

    en donde n, X, Z, W y A son como se define arriba; 15

    Incluyendo el método los pasos de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II

    Fórmula II

    en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I, con una cianamida, seguido por un paso de ciclación en condiciones básicas para dar un compuesto monóxido de Fórmula I donde n representa 0, y de oxidar opcionalmente el compuesto de tipo monóxido de Fórmula I para formar un compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1.
30. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, que incluye adicionalmente los pasos 25 de convertir un monóxido de Fórmula III

    Fórmula III

    en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I; en un compuesto monóxido de Fórmula IV: 30

    Fórmula IV

    en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula III y W y A son como se define en la reivindicación 29 y representan juntos distinto de halo; y de oxidar opcionalmente el compuesto monóxido resultante para formar un compuesto dióxido de 5 Fórmula I:

    Fórmula I

    donde n representa 1 y X, Z, W y A son como se define en la reivindicación 29.
31. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde halo de la Fórmula III representa cloro, bromo o yodo.
32. 32. Un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye el paso de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II:

    Fórmula II Fórmula V

    en donde X y Z son como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de Fórmula I, con hipoclorito de sodio en presencia de una base para formar un furoxano de Fórmula V en donde X y Z son como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de Fórmula I, y

    hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con una cianamida sustituida para dar un 20 compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1.