ES2356446T3

ES2356446T3 - 5-aminometil-1h-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas.

Info

Publication number: ES2356446T3
Application number: ES03785875T
Authority: ES
Inventors: Beatrix Merla; Corinna Sundermann; Utz-Peter Jagusch; Werner Englberger; Hagen-Heinrich Hennies; Babette-Yvonne Kögel
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2011-04-08
Anticipated expiration: 2023-12-18
Also published as: EP1581490B1; DE10261131A1; DE50313444D1; US20050288342A1; WO2004058707A1; US7229991B2; ATE496887T1; AU2003294900A1; AR042521A1; PE20040929A1; EP1581490A1

Abstract

5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, **Fórmula** donde R1 representa hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado con un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; R2 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O y S; R3 representa un grupo fenilo, en caso dado al menos monosustituido o un grupo alquil éster con 1 a 3 carbonos en la parte alquilo; R4 y R5, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo 30 alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O y S y R6 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; donde cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados represente un grupo alifático o cicloalifático mono- o poli-sustituido, preferentemente los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CH2F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) y, en caso dado, fenilo al menos monosustituido, donde los sustituyentes de fenilo, mono- o poli-sustituido, se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); donde siempre que los grupos R1 a R6 anteriormente mencionados representen un grupo alquileno monoo poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) y, en el caso de un grupo fenilo mono- o poli-sustituido, los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6); cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente mencionados representa un grupo arilo o heteroarilo mono- o poli-sustituido, entonces preferentemente los correspondientes sustituyentes se pueden seleccionar de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) 5 ) y alcoxi(C1-C6), y opcionalmente fenilo al menos monosustituido, donde si el fenilo está mono- o polisustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) y cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados representan un grupo cicloalifático con al menos un heteroátomo o un grupo heteroarilo, los heteroátomos se seleccionan de entre el grupo constituido por oxigeno, nitrógeno y azufre, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Description

La presente invención se refiere a 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos, así como a la utilización de estos compuestos en la preparación de medicamentos. 5

El dolor forma parte de los síntomas básicos en clínica. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor. La necesidad de una acción urgente en pro de un tratamiento dirigido adecuado para el paciente de estados de dolor crónicos y no crónicos, entendiéndose como tal un tratamiento exitoso y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en el gran número de trabajos científicos que han sido publicados en los últimos tiempos en el campo de la analgesia o de la investigación básica sobre la nocicepción respectivamente. 10

Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son efectivos en la terapia de dolores fuertes a muy fuertes, pero, sin embargo, presentan efectos secundarios no deseados, por ejemplo dificultades respiratorias, vómitos, sedación o estreñimiento. En todo el mundo se están investigando nuevos sobre productos analgésicos.

Así, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos activos que sean especialmente adecuados para su utilización en medicamentos, preferentemente en medicamentos para combatir el dolor. 15

Este objeto se resuelve mediante las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, indicada más adelante.

Se ha encontrado sorprendentemente que las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, indicada más adelante, presentan una alta afinidad por el receptor ORL-1 (opioid receptor like), así como por el receptor µ-opioide, y, por tanto, son adecuadas para la regulación de estos receptores. 20 Adicionalmente, las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas según la invención de fórmula general I, indicada más abajo, conducen a la inhibición de la captación de noradrenalina, así como a la inhibición de la captación de 5-hidroxitriptamina (5-HT).

Las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas según la invención de la fórmula general I indicada más abajo muestran una especial y marcada eficacia en el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico 25 y/o del dolor agudo y/o del dolor neuropático. Además, las 5-aminometil-1Hpirrol-2-carboxilamidas sustituidas según la invención son adecuadas también para el tratamiento de síntomas de abstinencia, alteraciones de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, de forma preferente la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, alteraciones del sistema cardiovascular, enfermedades de retención de agua, motilidad intestinal (diarrea), incontinencia urinaria, anorexia, prurito, depresión, tinnitus, disfunciones 30 sexuales, en particular disfunciones eréctiles, enfermedades de las vías respiratorias, o para la diuresis, para influir en el sistema cardiovascular, preferentemente para la vasodilatación de las arterias, para la inhibición del reflejo de micción, para la ansiolisis, para la regulación del balance electrolítico, para la regulación, en especial la estimulación, de la ingesta alimenticia, para la reducción del potencial adictivo de los opioides, especialmente de la morfina, para la modulación de la actividad motriz, para el influjo en los agonistas µ, especialmente la morfina. 35

Por tanto un objeto de la presente invención son las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas según la siguiente formula general I,

donde

R1 representa hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al 40 menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado con un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; 45

R2 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en

caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; o

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al 5 menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O y S;

R3 representa un grupo fenilo, en caso dado al menos monosustituido o un grupo alquil éster con 1 a 3 carbonos en la parte alquilo;

R4 y R5, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso 10 dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido o 15

R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O y S y

R6 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en 20 caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido;

en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de 25 racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Son preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la 30 invención en las cuales R1 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, en especial un grupo metilo, y el resto de los grupos R2 a R6 tienen el significado indicado anteriormente; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales 35 fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Son igualmente preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de formula general I según la invención donde R2 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, en especial un grupo metilo, y el resto de los grupos R1 y R3 a R6 tienen el significado indicado anteriormente; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma 40 de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Son también preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención donde los grupos R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, 45 en caso presentando un átomo de oxígeno como otro miembro del anillo, forman un grupo cicloalifático saturado de cinco o seis miembros, de forma especialmente preferente representan juntos un grupo (CH2)4-, (CH2)5- o (CH2)2-O-(CH2)2, que forma, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, un heterociclo, y los demás grupos R3 a R6 tienen respectivamente el significado anteriormente indicado; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de 50 estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Por otro lado son preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2- carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención donde R3 representa un grupo fenilo, en caso dado al menos monosustituido, o un grupo alquil 55 éster con 1 a 2 átomos de carbono en la parte alquilo, y los demás grupos R1, R2 y R4 a R6 tienen respectivamente el significado anteriormente indicado; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de

enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Además son preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención donde R4 y R5, iguales o diferentes, representan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-5 butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo o fenetilo, y los demás grupos R1 a R3 y R6 tienen respectivamente los significados anteriormente indicados; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en 10 forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Son igualmente preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención donde los grupos R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros saturado, presentando en caso dado oxigeno como otro miembro del anillo, en particular representan juntos un grupo (CH2)4-, (CH2)5- o (CH2)2-O-(CH2)2, el cual forma, 15 junto con el átomo de nitrógeno que los enlaza como miembro del anillo, un heterociclo, y los demás grupos R1 a R3 y R6 tienen respectivamente el significado anteriormente indicado; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales 20 fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

También son preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención donde R6 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, en particular un grupo metilo, y los grupos R1 a R5 tienen respectivamente los significados anteriormente indicados; en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma 25 de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados represente un grupo alifático o cicloalifático mono- o poli-sustituido, preferentemente los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por 30 halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CH2F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) y, en caso dado, fenilo al menos monosustituido, de forma especialmente preferente de entre el grupo constituido por F, Cl, Br e hidroxilo. Siempre que el sustituyente fenilo en sí esté mono- o poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6).

Siempre que los grupos R1 hasta R6 anteriormente mencionados representen un grupo alquileno mono- o 35 poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6).

Cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente mencionados representa un grupo arilo o heteroarilo mono- o poli-sustituido, entonces preferentemente los correspondientes sustituyentes se pueden seleccionar de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6), y, en caso 40 dado, fenilo al menos monosustituido, de forma especialmente preferente de entre el grupo constituido por F, Cl, Br, hidroxilo, OCH3 y CH3. Siempre que el sustituyente del fenilo en sí esté mono- o poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes pueden ser seleccionados de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6).

Cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados representan un grupo cicloalifático con al 45 menos un heteroátomo o un grupo heteroarilo, los heteroátomos, siempre y cuando no se indique de otra manera, pueden seleccionarse de entre el grupo constituido por oxigeno, nitrógeno y azufre.

Grupos alifáticos adecuados, en caso dado mono- o poli-sustituidos, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo, 50 butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptilo, heptinilo, octenilo y octilo.

Grupos cicloalifáticos adecuados, en caso dado mono- o poli-sustituidos, y/o en caso dado presentando al menos un heteroátomo, pueden ser seleccionados, por ejemplo, de entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. 55

Grupos alquileno adecuados, en caso dado mono- o poli-sustituidos, pueden ser seleccionados, por ejemplo, de entre el grupo constituido por metileno -(CH2)-, etileno -(CH2)2-, propileno -(CH2)3-, butileno -(CH2)4-, pentileno –(CH2)5- y hexileno -(CH2)6-, en caso dado, también ramificados.

Grupos arilo adecuados, en caso dado mono- o poli-sustituidos, son, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferentemente fenilo.

Grupos heteroarilo adecuados, en caso dado mono- o poli-sustituidos, pueden ser seleccionados, por ejemplo, de entre el grupo constituido por pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo. 5

Son especialmente preferentes las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas seleccionados de entre el grupo constituido por

 ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 {5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-ilmetanona, 10

 ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2- carboxílico,

 {5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-ilmetanona,

 fenetilamida de ácido 5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 {5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}morfolin-4-ilmetanona, 15

 ciclohexilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 [5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]pirrolidin-1-ilmetanona,

 (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)dimetilamino-acetato de etilo,

 (5-ciclohexilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)dimetilamino-acetato de etilo, 20

 (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato de etilo y

 (5-ciclohexilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato de etilo,

en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de 25 sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención, de acuerdo con el cual se hace reaccionar una 1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general II: 30

donde los grupos R4, R5 y R6 tienen el significado anteriormente indicado, siguiendo métodos habituales conocidos por el experto en la materia, preferentemente en un disolvente adecuado, por ejemplo CH2Cl2, CH3CN, dimetilfomamida (DMF) o mezclas de al menos dos de estos disolventes, a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC), con una sal de iminio de fórmula general III, 35

III

donde R1 a R3 tienen el significado anteriormente indicado y A- representa un anión adecuado, preferentemente Cl-, AICl4-, Br-, I- o CF3-SO3- (anión triflato), para dar la 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I de la invención, y ésta, en caso dado, se purifica y, en caso dado se aísla mediante los métodos habituales conocidos por el experto en la materia. 5

Los compuestos de fórmula general II pueden prepararse mediante los métodos habituales conocidos por el experto en la materia, por ejemplo a partir de los reactivos comerciales de fórmula general IV

donde R6 tiene el significado anteriormente indicado, tal como por ejemplo se describe en A.J. Carpenter, D.J. Chadwick, Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, páginas 4362-4368. La correspondiente descripción de la 10 literatura se introduce así como referencia y es considerada parte de la publicación.

Las sales de iminio de fórmula general III pueden también ser obtenidas mediante procedimientos habituales conocidos por el experto en la materia, por ejemplo a partir de los correspondientes aminales de fórmula general V

15

donde los grupos R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente indicados, tal como, por ejemplo se describe en D. Seebach y col., Hely. Chirn. Acta 1988, 71, páginas 1999-2001 y N. Risch y col., Synthesis 1998, 11, páginas 1609-1614. Las correspondientes descripciones de la literatura son introducidas aquí como referencia, y son consideradas como parte de la publicación.

También la preparación de los aminales de fórmula general V puede llevarse a cabo mediante métodos 20 conocidos de la literatura, por ejemplo en D. Seebach y col., HeIv. Chim. Acta 1988, 71, páginas 1999-2001 y N. Risch y col., Synthesis 1998, 11, páginas 1609-1614. Las correspondientes descripciones de la literatura son introducidas aquí como referencia y son consideradas como parte de la publicación.

Las 5-aminometll-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la invención, así como los estereoisómeros correspondientes, pueden aislarse tanto en forma de sus bases libres, sus ácidos libres, como 25 también en forma de sus sales correspondientes.

Las bases libres de las respectivas 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I según la invención, así como los estereoisómeros correspondientes, pueden transformarse en las sales correspondientes fisiológicamente aceptables, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferida con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, 30

oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, Iáctico, cítrico, glutámico o aspártico.

Las bases libres de las respectivas 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I según la invención, así como los estereoisómeros correspondientes, pueden transformarse en los correspondientes clorhidratos, preferentemente mediante mezcla de los compuestos de fórmula general I, o de los estereoisómeros correspondientes, como bases libres, disueltos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil 5 etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI).

Las bases libres de las correspondientes 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I y sus correspondientes isómeros pueden asimismo transformarse en las correspondientes sales fisiológicamente aceptables con el ácido libre o con una sal de un sustitutivo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame. 10

Correspondientemente, los ácidos libres de las respectivas 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I y sus estereoisómeros correspondientes pueden transformarse en ]as correspondientes sales fisiológicamente aceptables mediante reacción con una base adecuada.

Las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I y sus correspondientes estereoisómeros pueden obtenerse, en caso dado, de igual forma que los ácidos, las bases o las sales correspondientes de estos 15 compuestos, también en forma de sus solvatos, preferentemente de hidratos.

Siempre que las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I según la invención se obtengan, después de su preparación, en forma de una mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, éstas pueden, en caso dado, aislarse según los procedimientos habituales conocidos para el experto en la materia. Como ejemplos son indicados 20 procedimientos de separación cromatográfica, especialmente procedimientos de cromatografía en fase líquida, a presión normal o a alta presión, en particular procedimientos MPLC y HPLC, así como procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto pueden separarse unos de otros especialmente los enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico, las sales diastereoméricas formadas. 25

Las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas de fórmula general I según la invención y sus estereoisómeros correspondientes, así como los respectivos ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y son adecuados, por tanto, como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

Así, otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida de fórmula general I según la invención, en caso dado en forma de su racemato, de sus 30 estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sus sales fisiológicamente aceptables, de forma especialmente preferente de clorhidrato, o respectivamente en forma de solvatos, especialmente de hidratos, así como, en caso dado, adyuvantes fisiológicamente aceptables. 35

Estos medicamentos son adecuados para la regulación del receptor ORL-1 ("opioid receptor like"), para la regulación del receptor opioide µ, para la inhibición de la captación de noradrenalina, así como para la inhibición de la captación de 5-hidroxitriptamina (5-HT).

Asimismo, los medicamentos según la invención son especialmente adecuados para combatir el dolor, preferentemente para combatir el dolor crónico y/o el dolor agudo y/o el dolor neuropático. 40

Además, los medicamentos según la invención son también adecuados para el tratamiento de síntomas de abstinencia, alteraciones de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, alteraciones del sistema cardiovascular, enfermedades de retención de agua, motilidad intestinal (diarrea), incontinencia urinaria, anorexia, prurito, depresión, tinnitus, disfunciones sexuales, preferentemente disfunciones eréctiles, enfermedades de las vías 45 respiratorias, o para la diuresis, para influir sobre el sistema cardiovascular, preferentemente para la vasodilatación de las arterias, para la inhibición del reflejo de micción, para la ansiolisis, para la regulación del balance electrolítico, para la regulación, de forma preferente la estimulación de la ingesta de alimentos, para la reducción del potencial adictivo de los opioides, especialmente de la morfina, para la modulación de la actividad motriz, para influir en la actividad de los agonistas µ, especialmente de la morfina. 50

Otro objeto de la presente invención es la utilización de una o varias 5- aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, especialmente de sus sales fisiológicamente 55 aceptables, de forma especialmente preferente como clorhidratos, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos, para la preparación de un medicamento para la regulación del receptor ORL-1 ("opioid receptor like"), para la regulación del receptor opioide µ, para la inhibición de la captación de noradrenalina o para la

inhibición de la captación de 5-hidroxitriptamina (5-HT).

Otro objeto de la presente invención es la utilización de una o varias 5- aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente 5 en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sus sales fisiológicamente aceptables, de forma especialmente preferente como clorhidratos, o respectivamente en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos, para la preparación de un medicamento para combatir el dolor, preferentemente dolor crónico y/o dolor agudo y/o dolor neuropático, para el tratamiento de síntomas de abstinencia, alteraciones de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la 10 enfermedad de Alzheimer, epilepsia, alteraciones del sistema cardiovascular, enfermedades de retención de agua, motilidad intestinal (diarrea), incontinencia urinaria, anorexia, prurito, depresión, tinnitus, disfunciones sexuales, preferentemente disfunciones eréctiles, enfermedades de las vías respiratorias, o para la diuresis, para influir sobre el sistema cardiovascular, preferentemente para la vasodilatación de las arterias, para la inhibición del reflejo de micción, para la ansiolisis, para la regulación del balance electrolítico, para la regulación, de forma preferente la 15 estimulación de la ingesta de alimentos, para la reducción del potencial adictivo de los opioides, especialmente de la morfina, para la modulación de la actividad motriz, para influir en la actividad de los agonistas µ, especialmente de la morfina.

Los medicamentos según la invención pueden presentarse en formas farmacológicas líquidas, semisólidas o sólidas, por ejemplo en forma de disoluciones para inyección, gotas, jarabes, siropes, pulverizaciones, 20 suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, tiritas, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados, en caso dado compactados en tabletas, cargados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y pueden ser también administrarse como tales.

Además de una o varias 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en 25 forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sus sales fisiológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, especialmente de hidratos, los medicamentos según la invención habitualmente contienen otros adyuvantes farmacológicos fisiológicamente aceptables, los cuales preferentemente se seleccionan de entre el grupo constituido por materiales soporte, materiales de carga, 30 disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes deslizantes, agentes lubricantes, aromas y sustancias aglutinantes.

La selección de los adyuvantes fisiológicamente aceptables, así como de la cantidad a emplear de los mismos depende de si el medicamento debe ser administrado vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, 35 en las mucosas y en los ojos.

Preferentemente, para la administración oral son adecuadas las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, jarabes y siropes; para la administración parenteral, tópica e inhalativa, las disoluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, así como los aerosoles.

Las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, en caso dado en forma de sus 40 racematos, sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de ácido o base o en forma de sal, especialmente de sal fisiol6gicamente aceptable, o en forma de solvato, especialmente de hidrato, en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado con adición de agentes que favorecen la penetración en la piel, son preparaciones percutáneas adecuadas. 45

Las formas de preparación orales o percutáneas pueden liberar también las respectivas 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I, en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de sus estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de ácido o base o en forma de sal, especialmente de sal fisiol6gicamente aceptable, o en 50 forma de solvato, especialmente de hidrato, de forma retardada. La preparación de los medicamentos según la invención se lleva a cabo con la ayuda de los agentes, dispositivos, métodos y procedimientos habituales conocidos del experto en la materia, tal como se describen en, por ejemplo, A.R. Gennaro (Ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17' edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93. La correspondiente descripción de la literatura se introduce aquí como referencia y es considerada como parte de la 55 publicación.

La cantidad a suministrar al paciente de la respectiva 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de ácido o base o en forma de sal, especialmente de 60

sal fisiológicamente aceptable, o en forma de solvato, especialmente de hidrato, puede variar, y depende de, por ejemplo, el peso o la edad del paciente, la forma de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Habitualmente se administran de 0,005 a 500 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal del paciente de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómero puro, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de 5 mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de ácido o base o en forma de sal, especialmente de sal fisiológicamente aceptable, o en forma de solvato, especialmente de hidrato.

Métodos farmacológicos

a) Método para la determinación de la afinidad por el receptor ORL-1 10

La afinidad de la respectiva 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I con respecto al receptor ORL-1 se determinó en un ensayo de unión al receptor con 3H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de células recombinantes CHO-ORL 1, tal y como se describe en Ardati y col, Mol. Pharmacol., 51, 1997, páginas 816-824. La correspondiente descripción de la literatura se introduce aquí como referencia y es considerada como parte de la publicación. 15

La concentración de 3H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión fueron llevados a cabo en cada caso con 20 µg de proteína de membrana, 200 µl de carga en Hepes 50 mM pH 7,4, MgCl2 10mM y EDTA 1mM. La unión al receptor ORL 1 se determinó empleando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg, Alemania), mediante incubación durante una hora de la carga a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) y subsiguiente medida en un contador de escintilación Trilux (Wallac, 20 Finlandia).

b) Método para la determinación de la afinidad por el receptor µ-opioide humano

La afinidad por el receptor µ-opioide humano se determinó en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello se incubaron líneas de dilución de la respectiva 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I a estudiar en una preparación de membrana receptora (15-40 µg de proteína por 250 25 µl de carga de incubación) de células CHO-K1, las cuales exprimen el receptor opioide µ humano (preparación RB-HOM-membrana receptora de la empresa NEN, Zaventern, Bélgica) en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]-naloxona (NET 719, empresa NEN, Zaventern, Bélgica), así como 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la empresa Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), a un volumen total de 250 µl durante 90 minutos a temperatura ambiente. Como tampón de incubación se empleó Tris-HCL 50 mmol/l 30 suplementado con un 0,05% en peso de azida de sodio y un 0,06% en peso seroalbúmina bovina. Para la determinación de la unión no específica se adicionaron adicionalmente 25 µmol/l de naloxona. Tras finalizar el tiempo de incubación de noventa minutos, las placas microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g, y se midió la radioactividad en un β-counter (Microbeta-Trilux, empresa PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor opioide µ humano a una 35 concentración de los compuestos a estudiar de 1 µmol/l, indicándose como porcentaje de inhibición de la unión específica. Partiendo de la inhibición porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos de fórmula general I a estudiar se calcularon las concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento del 50 por ciento del ligando radiactivo. Mediante conversión mediante la relación Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias de estudio. 40

c) Método para la determinación de la inhibición de la captación de noradrenalina y de la captación de 5HT

Para estudios in vitro se aislaron sinaptosomas frescos de zonas cerebrales de rata (se empleó la fracción llamada "P2"), tal y como se describe en la publicación "The isolation of nerve endings from brain", E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anatomy 76, páginas 79-88, 1962. La correspondiente descripción de la literatura se introduce aquí como referencia y se considera parte de la publicación. 45

El tejido (hipotálamo para la determinación de la inhibición de la captación de noradrenalina y médula y puente para la determinación de la inhibición de la captación de 5HT) se homogeneizó en sacarosa 0,32M enfriada con hielo (100 mg de tejido/1 ml) en un homogeneizador de vidrio con varilla de teflón, utilizándose cinco carreras completas de subida y bajada a 840 revoluciones/minuto.

El homogeneizado se centrifugó a 4ºC durante 10 minutos a 1.000 g. Tras subsiguiente centrifugación a 50 17.000 g durante 55 minutos, se obtuvieron los sinaptosomas (fracción P2), los cuales fueron resuspendidos en glucosa 0,32M (0,5 ml/100 mg del peso original).

La respectiva captación fue medida con una placa de microtitulación de 96 pocillos. El volumen era de 250 µl y la incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) bajo atmósfera de O2.

El tiempo de incubación fue de 7,5 minutos para [3H]-NA y 5 minutos para [3H]-5-HT. A continuación, las 96 55 muestras fueron se filtraron a través de una placa de microtitración Unifilter GF/B® (Packard) y se lavaron con 200 ml de tampón de incubación con la ayuda de un "Brabdel Cell-Harvester MPXRI-96T". La placa Unifilter GF/B se

secó durante 1 hora a 55ºC. A continuación la placa se cerró con un sello Back® (Packard) y se adicionaron 35 µl de líquido de escintilación por pocillo (Ultima Gold®, Packard). Tras cerrar con un top seal® (Packard), se determinó, tras alcanzar el equilibrio (aproximadamente 5 horas), la radiactividad en un "Trilux 1450 Microbeta" (Wallac).

Para al transportador NA se encontraron los siguientes datos de referencia:

Captación de NA: Km = 0,32 ± 0,11 µM 5

La cantidad de proteína empleada en la anterior determinación correspondía a los valores conocidos de la literatura, por ejemplo según "Protein measurement with the folin phenol reagent", Lowry y col., J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951. La descripción detallada del método puede también extraerse de la literatura, por ejemplo M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-103. Las correspondientes descripciones de la literatura son introducidas aquí como referencia y 10 son consideradas como parte de la publicación.

d) Estudio de la actividad analgésica en el test Writhing

El estudio de los compuestos de fórmula general I según la invención en cuanto a su actividad analgésica se llevó a cabo mediante el Writhing inducido con fenilquinona en ratones modificado según Begun I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237,240. La correspondiente descripción de la 15 literatura se introduce como referencia y es considerada como parte de la publicación.

Para ello se emplearon ratones NMRI macho con un peso de 25 hasta 30 g. Grupos de 10 animales por dosis de compuesto recibieron, 10 minutos después de la administración intravenosa de los compuestos a estudiar, vía intraperitoneal, 0,3 ml/ratón de una disolución al 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deisenhofen, Alemania; preparación de la disolución mediante adición de un 5% en peso de etanol y conservación en 20 baño de agua a 45ºC). Los animales se colocaron individualmente en jaulas de observación. Con la ayuda de un contador de pulsación se contabilizó la cantidad de movimientos de estiramiento inducida por dolor (denominadas reacciones Writhing = estiramiento del cuerpo con separación de las extremidades posteriores) 5-20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se emplearon animales que sólo habían recibido una disolución de cloruro sódico fisiológica. Todos los compuestos fueron testados a una dosificación estándar de 10 mg / kg. 25

A continuación se explica la invención en base a los ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan el alcance general de la invención.

Ejemplos

La medida de los espectros NMR se llevó a cabo en un aparato tipo Bruker DPX 300 para los espectros a 300 MHz y en un aparato tipo Bruker DRX 600 para los espectros a 600 MHz. 30

Los respectivos reactivos químicos y disolventes fueron adquiridos comercialmente de los fabricantes habituales.

A. Instrucciones generales de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general II:

Se suspendió el correspondiente ácido pirrol-2-carboxilico (50 mmol) de fórmula general IV en 200 ml de 35 tolueno. A continuación, se adicionaron bajo enfriamiento en baño de hielo 100 mmol de hidruro de sodio (NaH) y se agitó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente.

Tras la adición de 200 mmol de cloruro de oxalilo, la mezcla de reacción se calentó durante 15 minutos bajo reflujo y, a continuación, se eliminó el cloruro de oxalilo en exceso así como el disolvente en un evaporador rotativo. El precipitado así obtenido se disolvió en 200 ml de dietil éter mezclado lentamente con 100 mmol de la correspondiente 40 amina y la mezcla de reacción obtenida se lavó tres veces con 50 ml de agua cada vez. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en el evaporador rotativo. El producto crudo así obtenido fue empleado en las siguientes etapas de síntesis sin purificación adicional.

Los compuestos de fórmula general II obtenidos según las anterioresinstrucciones generales de síntesis se indican en la siguiente Tabla 1 45

Tabla 1

Compuesto: R4 R5 R6

II-1: -(CH2)2-O-(CH2)2- CH3

II-2: N-metiletilpiperazinil CH3

II-3: N-fenilpiperazinil CH3

II-4: -(CH2)5- CH3

II-5: -(CH2)4- CH3

II-6: (CH2)2fenilo H CH3

II-7: (CH2)2fenilo CH3 CH3

II-8: (CH2)2fenilo CH(CH3)2 CH3

II-9: (CH2)2fenilo CH2fenilo CH3

II-10: CH2-2-piridina H CH3

II-11: CH2-3-piridina H CH3

II-12: CH2-4-fluorofenilo H CH3

II-13: CH2-2-furilo H CH3

II-14: CH2-2-metoxifenilo H CH3

II-15: (CH2)2-4-metoxifenilo H CH3

II-16: (CH2)2-3,4-dimetoxifenilo H CH3

II-17: ciclopropilo H CH3

II-18: ciclohexilo H CH3

II-19: ciclohexilo CH3 CH3

II-20: ciclohexilo ciclohexilo CH3

II-21: ciclooctilo H CH3

II-22: (CH2)3CH3 H CH3

II-23: (CH2)3CH3 CH3 CH3

II-24: (CH2)2-morfolino H CH3

II-25: (CH2)3-morfolino H CH3

La estructura de los compuestos II-1 a II-25 se determinó en cada caso mediante espectroscopía 1H-NMR. A continuación se indican los desplazamientos químicos de los compuestos seleccionados.

II-1: (1-metil-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-ilmetanona

5

II-2): (4-metilpiperazin-1-il)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona

II-3) (1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-fenilpiperazin-1-il)-metanona

II-4): (1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-il-metanona

5

II-6): Fenetilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-7): Bencilmetilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-8) Bencilisopropilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico 10

II-9): Dibencilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-10): (Piridin-2-ilmetil)amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-11): (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

5

II-12): 4-fluorobencilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-13): (furan-2-ilmetil)amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-14): 2-metoxibenciIamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico 10

II-15): [2-(4-metoxifenil)etil]amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-16): [2-(3,4-dimetoxifeil)etil]amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-17): Ciclopropilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

5

II-18): Ciclohexilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-19): Ciclohexil-metil-amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-20): Diciclohexilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico 10

II-21): Ciclooctilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-22): Butilamida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-23): Butil-metil-amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

5

II-24): (3-morfolin-4-iletil)amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

II-25): (3-morfolin-4-ilpropil)amida de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

B. Instrucciones generales para la preparación de los compuestos de fórmula general III: 10

Se hizo gotear lentamente una disolución de un equivalente de cloruro de acetilo en dietil éter agitando sobre una disolución o suspensión, en cada caso enfriada con hielo, de un equivalente del compuesto de fórmula V correspondiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante una hora a temperatura ambiente. Se formó un precipitado, el cual fue succionado bajo nitrógeno y, a continuación, se secó en una bomba de difusión de aceite. Las sales de iminio de fórmula general III así obtenidas se emplearon entonces sin ninguna 15 purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis.

Aparte de estas instrucciones de síntesis, los compuestos III-4 y III-5 no fueron aislados, sino empleados directamente en la siguiente etapa de síintesis.

Los compuestos de fórmula III preparados según las instrucciones generales anteriores se indican en la siguiente Tabla 2: 20

Tabla 2

Compuesto: R1 R2 R3

III-1: CH3 CH3 4-fluorofenilo

III-2: CH3 CH3 4-bromofenilo

III-3: CH3 CH3 fenilo

III-4: CH3 CH3 COOC2H5

III-5: -(CH2)5- COOC2H5 COOC2H5

C. Instrucciones generales de síntesis para la preparación de los compuestos según la invención de acuerdo con los Ejemplos 1-15:

Los respectivos compuestos de fórmula general II y III fueron disueltos en acetonitrilo o los compuestos III-4 5 y III-5 fueron empleados directamente tal y como se obtuvieron en la etapa B, a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC). La disolución así obtenida fue primero acidificada con ácido clorhídrico acuoso y las impurezas no básicas fueron extraídas con dietil éter. A continuación, se añadió a la fase acuosa una disolución de Na2CO3 y el respectivo compuesto ejemplo fue extraído con dietil éter. La disolución etérica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio. A continuación, el compuesto según la invención respectivo se transformó en el clorhidrato 10 correspondiente según los ejemplos 1-15 con ayuda de una disolución etanólica de cloruro de hidrógeno y se aisló por filtración. La sal así obtenida se purificó a continuación mediante lavado con etanol.

Los compuestos de formulas generales II y III respectivamente empleados para la preparación de los compuestos de ejemplo según la invención se indican en la siguiente Tabla 3:

Tabla 3 15

Ejemplo: Compuesto de fórmula general II empleado Compuesto de fórmula general III empleado

1: II-18 III-1

2: II-22 III-1

3: II-5 III-1

4: II-18 III-2

5: II-22 III-2

6: II-5 III-2

7: II-6 III-2

8: II-1 III-2

9: II-18 III-3

10: II-22 III-3

11: II-5 III-3

12: II-22 III-4

13: II-18 III-4

14: II-22 III-5

15: II-18 III-5

La estructura de los compuestos de ejemplo según la invención se determinó con ayuda de una

espectroscopía 1H-NMR. Los valores obtenidos se indican a continuación.

Ejemplo 1:

Clorhidrato de ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metiI-1H-pirrol-2-carboxílico

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 3:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 5

Ejemplo 2:

Clorhidrato de butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1Hpirrol-2-carboxílico

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 3:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 10

Ejemplo 3:

Clorhidrato de {5-[dimetiIamino-(4-fluorofeniI)]metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-il-metanona

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 4:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 15

Ejemplo 4:

Clorhidrato de ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 4,5:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 20

Ejemplo 5:

Clorhidrato de butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Ejemplo 6:

Clorhidrato de {5-[(4-bromoferil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-il-metanona

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 4:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 10

Ejemplo 7:

Clorhidrato de fenetilamida de ácido 5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1Hpirrol-2-carboxílico

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 3:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso. 15

Ejemplo 8:

Clorhidrato de {5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona

Ejemplo 9:

Clorhidrato de ciclohexilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2- carboxílico 5

El espectro 1H-NMR muestra dos rotámeros en una proporción aproximada de 4:1. Sólo se indican las señales del compuesto en exceso.

Ejemplo 10:

Clorhidrato de butilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2- carboxílico 10

Ejemplo 11:

Clorhidrato de [5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2 -il]-pirrolidin-1-il-metanona 15

Ejemplo 12:

Clorhidrato de etil éster de ácido (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)-dimetilaminoacético

Ejemplo 13:

Clorhidrato de etil éster de ácido (5 - ciclohexilcarbamoil- 1 – metil - 1H-pirrol – 2 - il)- 5 dimetilaminoacético

Ejemplo 14: 10

Clorhidrato de etil éster de ácido (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacético

Ejemplo 15:

Clorhidrato de etil éster de ácido (5-ciclohexilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)-piperidin-1-il-acético

Estudios farmacológicos

a) Afinidad por el receptor ORL-1

La afinidad de las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas según la invención por el receptor ORL-1 se determinó tal como se ha descrito anteriormente. Los valores para los compuestos seleccionados se muestran en la 5 siguiente Tabla 4.

Tabla 4

Compuesto según ejemplo: Inhibición del ORL-1 humano (%)

9: 23

b) Afinidad por el receptor µ

La afinidad de las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas según la invención por el receptor µ se 10 determinó tal como se ha descrito anteriormente. Los valores para los compuestos seleccionados se muestran en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5

Compuesto según ejemplo: Inhibición del ORm NaI humano (%) Inhibición del ORm humano Ki (µM)

1: 62 0,16

2: 49 0,36

5: 62 *

7: 65 1,0

9: 76 *

11: 33 *

* no determinado

c1) Inhibición de la captura de 5-HT 15

La Inhibición de la captura de 5-HT por las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas según la invención se determinó tal como se ha descrito anteriormente. Los valores para los compuestos seleccionados se muestran en la siguiente Tabla 6.

Tabla 6

Compuesto según ejemplo: Inhibición de la captación de 5-HT [%] conc. 10

1: 57

2: 52

4: 72

5: 57

6: 51

7: 93

8: 79

11: 54

c2) Inhibición de la reabsorción de noradrenalina

La inhibición de reabsorción de la noradrenalina de las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas según la invención se determinó tal como se ha descrito anteriomiente. Los valores para los compuestos seleccionados 5 se indican en la siguiente Tabla 7.

Tabla 7

Compuesto según ejemplo: Inhibición de la captación de noradrenalina conc. 10

1: 80

2: 72

3: 38

4: 93

5: 86

6: 83

7: 95

8: 43

9: 70

10: 52

Claims

REIVINDICACIONES

1. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I,

donde

R1 representa hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al 5 menos monosustituido, en caso dado con un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; 10

R2 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o 15 seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido; o

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el 20 grupo consistente en N, O y S;

R3 representa un grupo fenilo, en caso dado al menos monosustituido o un grupo alquil éster con 1 a 3 carbonos en la parte alquilo;

R4 y R5, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, 25 en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso dado sustituido o 30

R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, representan un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, presentando en caso dado al menos otro heteroátomo como miembro del anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O y S y

R6 representa un grupo alifático(C1-C6) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado al 35 menos monosustituido; un grupo cicloalifático(C3-C8) saturado o insaturado, en caso dado al menos monosustituido, en caso dado presentando un heteroátomo como miembro del anillo, en caso dado unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), si es el caso al menos monosustituido; un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido o un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, en caso dado al menos monosustituido, unido mediante un grupo alquileno(C1-C3), en caso 40 dado sustituido;

donde cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados represente un grupo alifático o cicloalifático mono- o poli-sustituido, preferentemente los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CH2F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) y, en caso dado, fenilo al menos monosustituido, donde los sustituyentes de fenilo, mono- o poli-sustituido, se seleccionan de 45 entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6);

donde siempre que los grupos R1 a R6 anteriormente mencionados representen un grupo alquileno mono- o poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) y, en el caso de un grupo fenilo

mono- o poli-sustituido, los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6);

cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente mencionados representa un grupo arilo o heteroarilo mono- o poli-sustituido, entonces preferentemente los correspondientes sustituyentes se pueden seleccionar de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y 5 alcoxi(C1-C6), y opcionalmente fenilo al menos monosustituido, donde si el fenilo está mono- o poli-sustituido, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo constituido por hidroxilo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) y

cuando uno de los grupos R1 a R6 anteriormente citados representan un grupo cicloalifático con al menos un heteroátomo o un grupo heteroarilo, los heteroátomos se seleccionan de entre el grupo 10 constituido por oxigeno, nitrógeno y azufre,

en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de 15 sus solvatos, especialmente de hidratos.
2. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizadas porque R1 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, preferentemente un grupo metilo.
3. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 o la 20 reivindicación 2, caracterizadas porque R2 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, preferentemente un grupo metilo.
4. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizadas porque R1 y R2 representan, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros saturado, opcionalmente comprendiendo un átomo 25 de oxígeno como otro miembro del anillo, preferentemente representan conjuntamente (CH2)4-, (CH2)5- o (CH2)2-O-(CH2)2 que, con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un heterociclo.
5. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según las reivindicaciones 1-4, caracterizadas porque R3 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido un grupo 30 alquil éster de 1 a 2 carbonos en la parte alquilo.
6. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según las reivindicaciones 1-5, caracterizadas porque R4 y R5 representan, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, un grupo cicloalifático de cinco o seis miembros saturado, opcionalmente comprendiendo un átomo de oxígeno como otro miembro del anillo, preferentemente representan conjuntamente (CH2)4-, (CH2)5- o 35 (CH2)2-O-(CH2)2 que, con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un heterociclo.
7. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según las reivindicaciones 1-6, caracterizadas porque R6 representa un grupo alifático(C1-C3) saturado, lineal o ramificado, preferentemente un grupo metilo. 40
8. 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según las reivindicaciones 1-7, que se seleccionan de entre el grupo consistente en

 ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 {5-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-ilmetanona, 45

 ciclohexilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-[dimetilamino-(4-bromofenil)metil]-1-metil-1H-pirrol-2- carboxílico,

 {5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}pirrolidin-1-ilmetanona,

 fenetilamida de ácido 5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 {5-[(4-bromofenil)dimetilamino-metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}morfolin-4-ilmetanona, 50

 ciclohexilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 butilamida de ácido 5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,

 [5-(dimetilamino-fenil-metil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]pirrolidin-1-ilmetanona,

 (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)dimetilamino-acetato de etilo,

 (5-ciclohexilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)dimetilamino-acetato de etilo,

 (5-butilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato de etilo y 5

 (5-ciclohexilcarbamoil-1-metil-1H-pirrol-2-il)piperidin-1-ilacetato de etilo,

en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, especialmente de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros, diastereómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o respectivamente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente aceptables, o respectivamente en forma de 10 sus solvatos, especialmente de hidratos.
9. Procedimiento para la preparación de las 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamidas sustituidas de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque se hace reaccionar una 1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general II:

15

donde los grupos R4, R5 y R6 tienen el significado según la reivindicación 1, con una sal de iminio de fórmula general III,

III

donde R1 a R3 tienen el significado según la reivindicación 1 y A- representa un anión adecuado, preferentemente Cl-, AICl4-, Br-, I- o CF3-SO3- (anión triflato), y ésta, en caso dado, se purifica y, en caso 20 dado se aísla.
10. Medicamento que contiene al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 así como, en caso dado, uno o más adyuvantes fisiológicamente aceptables.
11. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 25 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para combatir el dolor.
12. Utilización según la reivindicación 11, para combatir el dolor agudo.
13. Utilización según la reivindicación 11, para combatir el dolor crónico.
14. Utilización según la reivindicación 11, para combatir el dolor neuropático.
15. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 30 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para combatir el síndrome de abstinencia.
16. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para la ansiolisis.
17. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 35 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de

trastornos de la memoria.
18. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Parkinson, el corea Huntington y la enfermedad de Alzheimer. 5
19. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
20. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la 10 diuresis.
21. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
22. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 15 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de problemas de retención de agua.
23. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la motilidad intestinal (diarrea). 20
24. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para suprimir el reflejo de micción.
25. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la 25 incontinencia urinaria.
26. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la anorexia.
27. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 30 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento del tinnitus.
28. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento del prurito.
29. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 35 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
30. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la regulación, preferentemente para la estimulación, de la ingesta alimenticia. 40
31. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para reducir el potencial adictivo opioide, preferentemente de la morfina.
32. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para modular la actividad 45 locomotora.
33. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para influir en el sistema cardiovascular, preferentemente para la vasodilatación de las arterias.
34. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según 50 cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de disfunciones sexuales, preferentemente de disfunciones eréctiles.
35. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según

cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas.
36. Utilización de al menos una 5-aminometil-1H-pirrol-2-carboxilamida sustituida de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para regular el balance electrolítico. 5