ES2344278T3 - Medicion de la concentracion de glucosa en sangre pulsante. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de medición continua de la concentración de glucosa en sangre circulante pulsante, que comprende los pasos siguientes: - determinación de un valor para la concentración de glucosa para un primer ciclo de medida y - repetición de la determinación de este valor en ciclos de medida consecutivos, en donde se capta varias veces dentro de cada ciclo de medida el poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre para al menos dos longitudes de onda NIR irradiadas, se calcula un valor indicador dependiente de la concentración de glucosa en sangre y se obtiene la concentración de glucosa en sangre por comparación del valor indicador con una tabla de calibración previamente determinada, - determinación de la temperatura de la sangre durante la captación del poder de transmisión y/o de dispersión, - medición continua de la duración de pulsación del flujo sanguíneo pulsante, en donde se ajusta la duración de cada ciclo de medida, manteniendo el paso, como un múltiplo entero de la duración de pulsación, en donde la primera de las al menos dos longitudes de onda NIR se selecciona en el dominio de longitudes de onda de 1560-1630 nm y la segunda de las al menos dos longitudes de onda NIR se selecciona en el dominio de longitudes de onda de 790-815 nm, y se calcula la relación de los poderes de transmisión y/o de dispersión de las al menos dos longitudes de onda, sirviendo esta relación con respecto a la temperatura de la sangre como valor indicador para leer en la tabla de calibración la concentración de glucosa en sangre.

Description

Medición de la concentración de glucosa en sangre pulsante.

La invención concierne a un procedimiento de medición de azúcar en sangre sin contacto por medio de espectrometría NIR ("near infrared" = infrarrojo cercano) en sangre pulsante circulante, la cual se extrae primero especialmente de un organismo vivo y se alimenta de nuevo después a un lugar de tratamiento, por ejemplo a diálisis. La invención concierne también a un dispositivo que, como componente adicional o integrante de un aparato de diálisis, es adecuado para monitorizar el contenido de azúcar en sangre. La invención es aplicable, además, en la vigilancia in vivo no invasiva del nivel de azúcar en sangre.

La determinación del nivel de azúcar en sangre sin contacto directo con la sangre, especialmente sin una extracción de sangre separada para este fin, es objeto de intensa investigación y desarrollo médicos desde hace más de dos décadas. El objetivo principal es aquí la habilitación de un aparato de medida compacto y portátil para diabéticos que pueda proporcionar rápidamente valores de azúcar fiables, idealmente como máximo mediante contacto con la piel y sin lesión de dicha piel. A pesar de los considerables esfuerzos de numerosos investigadores, en los cuales ha tenido su origen un gran número de interesantes enfoques de solución, ningún aparato de medida satisfactorio de esta clase ha alcanzado hasta la fecha la madurez requerida para ponerlo en el mercado.

El documento US 5,553,613 revela un dispositivo y un procedimiento para la medición continua de la concentración de glucosa en sangre circulante pulsante, con los pasos de procedimiento siguientes:

- determinación de un valor para la concentración de glucosa durante un ciclo de medida, en donde

-

se capta varias veces dentro del ciclo de medida el poder de transmisión o de dispersión de la sangre para al menos dos longitudes de onda NIR irradiadas,

-

se calcula un valor indicador dependiente de la concentración de glucosa en sangre y

-

se obtiene la concentración de glucosa en sangre por comparación del valor indicador con una tabla de calibración previamente determinada;

- determinación de la temperatura de la sangre durante la captación del poder de transmisión o de dispersión;

- medición continua de la duración de pulsación del flujo sanguíneo pulsante, en donde se ajusta la duración del ciclo de medida, manteniendo el paso, como un múltiplo entero de la duración de pulsación.

El estado de la técnica, que puede ser reseñado en este punto solamente en forma extractada, se ocupa tanto de la medición in vivo como de la medición in vitro, siendo muy frecuente que se pase directamente de resultados experimentales in vitro al caso in vivo. No obstante, este paso no es en principio sostenible, ya que no tiene en cuenta las considerables complicaciones de las interacciones de todos los componentes de la sangre y del tejido sólido con la luz o solo las tiene en cuenta de forma incompleta.

Así, por ejemplo, la propuesta ocasionalmente hecha del análisis de la luz NIR retrodispersada por el cuerpo vivo es en realidad ya, tomada por sí sola, una clase de problema propia en la que está por de pronto en tela de juicio la fuerza expresiva de la luz dispersa. Dado que los fotones dispersos toman un camino no lineal influenciado por dispersión múltiple para volver a la superficie del cuerpo, hay que decidir en el detector qué proporción de luz ha atravesado en definitiva un vaso sanguíneo y, por tanto, puede llevar información sobre el nivel de azúcar en sangre. Esta sola localización de la fuente es técnicamente complicada y se ha descrito, por ejemplo, en el documento DE 103 11 408 B3.

Por este motivo, algunas fuentes se dedican en primer lugar a la cuestión de la magnitud de medida física que deberá aprovecharse para la medición de la glucosa. En cambio, las precisiones metrotécnicas que requeriría realmente una medición in vivo se consideran con modestia como técnicamente solubles.

Así, por ejemplo, el documento US 5,009,230 propone medir la variación de la polarización de luz IR linealmente polarizadas al transiluminar tejido vascularizado, concretamente midiendo la rotación del plano de polarización por moléculas de glucosa. La intensidad luminosa mensurable detrás de un filtro de polarización se aprovecha para determinar la concentración. En este caso, se considera como importante para la sensibilidad que se cambie periódicamente entre direcciones de polarización perpendiculares entre ellas.

Se conoce por el documento US 5,222,496 el que se han de poner en relación entre ellas las intensidades de luces NIR transmitidas o reflejadas para varias longitudes de onda a fin de medir la concentración de glucosa. En particular, se utiliza luz en torno a 1600 nm de longitud de onda, la cual es absorbida especialmente bien por la glucosa a consecuencia de las vibraciones moleculares. Por el contrario, el agua presenta un mínimo de absorción local para esta gama de longitudes de onda. Para compensar las señales de otros componentes de la sangre, pero también la influencia del tejido circundante o de, por ejemplo, la pigmentación de la piel durante la medición in vivo, el documento US 5 222 496 propone el empleo adicional de al menos otra longitud de onda en las proximidades de la primera, la cual, a su vez, no deberá ser absorbida por la glucosa. Se adjudica una importancia especial a la pequeña diferencia de las longitudes de onda - menos de 300 nm, preferiblemente 60 nm - para asegurar un comportamiento de dispersión homogéneo.

No obstante, ambas fuentes no se ocupan en absoluto de, por ejemplo, el movimiento de la sangre en el organismo vivo. El conocimiento de la temperatura de la sangre, necesario sin duda alguna para el análisis espectrométrico, es tan solo brevemente insinuado por el documento US 5,009,230, pero no es tratado de ninguna manera.

Presumiblemente, se culpa a la complejidad evidentemente inmensa de la tarea de medida de que se propongan también una y otra vez métodos indirectos de determinación del azúcar en sangre. Como ejemplo, cabe remitirse aquí a la medición fotoacústica en la que se irradia el tejido vivo con diferentes longitudes de onda para captar la expansión térmica durante la absorción de la radiación en forma de ondas ultrasónicas detectables en la superficie de la piel; véase, por ejemplo, el documento US 6,484,044 B1. En este caso, se seleccionan también las longitudes de onda según los máximos de absorción conocidos de la glucosa y tienen lugar igualmente mediciones diferenciales con miras al aislamiento de las señales.

Sin embargo, con esto no se aborda en ningún caso el problema de principio de la complejidad ni mucho menos se le resuelve. Al igual que ocurre ya con la retrodispersión de fotones, es también aquí incierto el contenido de información de las señales acústicas, la localización exacta de su fuente es también poco clara y su materialización está seguramente influenciada por numerosos parámetros sumamente individuales y, hasta donde sea posible, incluso variables. El método fotoacústico consiste en último término en un procedimiento empírico en muy alto grado, que, evidentemente, tiene muy poco que ver con el descubrimiento de una calibración estándar para la amplia
aplicabilidad.

Por último, cabe citar todavía como estado de la técnica el procedimiento Gluco Watch®, que hasta ahora es el único presente en el mercado con autorización de la FDA. El Gluco Watch® no necesita de hecho ninguna muestra de sangre para el análisis, pero se fija sobre la piel del portador de modo que pueda absorber fluido a través de la piel. Se reportan con mucha frecuencia irritaciones de la piel en usuarios y, además, se desaconseja por el propio fabricante el empleo del Gluco Watch® como único medio para dictaminar sobre la dosificación correcta de la insulina.

En opinión de la solicitante, un procedimiento de medición no invasiva de glucosa en sangre no podrá prescindir en general de una interpretación empírica de los datos. No obstante, en el sentido de la capacidad de utilización lo más universal posible de un sistema de esta clase, esta interpretación deberá quedar limitada a zonas parciales bien controlables del procedimiento.

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Para crear un sistema no invasivo se deben resolver los problemas siguientes:

1. Medición de azúcar en sangre pulsante circulante (in vitro) con registro de curvas de calibración empíricas ampliamente universales,

2. Transferencia del procedimiento de la estructura in vitro a vasos sanguíneos preferiblemente grandes (por ejemplo, la aorta) por

a)

localización de la fuente, eliminación de señales sin información,

b)

compensación de influencias del tejido y de la piel sobre la señal remanente,

c)

determinación de temperatura in situ dentro del vaso sanguíneo y del tejido intermedio para la aplicación de las curvas de calibración.

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Respecto de los puntos 2 a) y b), se han publicado ya trabajos preliminares esenciales por la solicitante en el documento DE 103 11 408 B3. El problema 2 c) es objeto de un trabajo futuro y se expondrá a su debido tiempo en una solicitud propia. La presente solicitud se ocupa solamente del problema 1. El documento US 5,222,496 se interpreta aquí como el estado de la técnica más próximo.

La determinación in vitro de la concentración de glucosa en sangre es de interés por sí sola para la integración en aparatos de diálisis. Estudios realizados en los Estados Unidos muestran la importancia de la vigilancia continua, sobre todo en pacientes de diálisis con diabetes. Por falta de dispositivos adecuados ha habido ya que lamentar casos de muerte.

Por tanto, el problema de la invención consiste en proporcionar un procedimiento y un dispositivo para la medición sin contacto de la concentración de glucosa en sangre pulsante fluyente.

El problema se resuelve por medio del procedimiento con las características de la reivindicación principal. Las reivindicaciones subordinadas indican ejecuciones ventajosas y un dispositivo para la puesta en práctica del procedimiento.

La invención expuesta a continuación se basa en el conocimiento de que el comportamiento de dispersión de la sangre pulsante circulante para luz NIR (luz de medida) posee una influencia dominante sobre las intensidades de la luz de medida transmitida y/o dispersada.

La dispersión de la luz en una muestra de sangre en reposo es ya fuertemente acentuada por las sustancias de la sangre presentes en ella (por ejemplo, lípidos, alcoholes, etc.), pero también por el número y la forma de las partículas dispersas existentes en el plasma sanguíneo - especialmente glóbulos rojos y blancos, que no poseen forma esférica -. Incluso en sangre en reposo, estas partículas se mueven una con respecto a otra, giran cambiando su posición relativa y provocan una variación continuada del poder de dispersión dependiente de la dirección. El movimiento propio de las partículas dispersas está relacionado con la temperatura de la muestra de sangre. Además, el poder de absorción NIR del agua depende también de la temperatura.

Por tanto, una primera característica de la invención consiste en determinar la temperatura de la sangre por medio de una medición separada, teniendo que conseguirse al menos una precisión de 0,5ºC, preferiblemente incluso de 0,1ºC o mejor.

Para hacer que la intensidad de la luz de medida transmitida o retrodispersada sea insensible frente a la dispersión condicionada por partículas, se ha encontrado que se tiene que realizar un promediado estadístico de los valores de medida a lo largo de una pluralidad de ventanas de tiempo consecutivas. En este caso, las ventanas de tiempo deberán tener preferiblemente cada una de ellas una longitud de unos pocos milisegundos, pero como máximo 100 ms, y en su totalidad (comprendiendo una secuencia de ventanas de tiempo no solapadas, designada en lo que sigue como ciclo de medida) deberán cubrir un intervalo de tiempo de al menos un segundo, preferiblemente 2-3 segundos. Se tienen así disponibles para la evaluación al menos 10, pero preferiblemente 200 o más ventanas de tiempo discretas.

Además, dentro de cada ventana de tiempo se tienen que captar cada vez al menos 10.000 valores de medida discretos, preferiblemente incluso más bien 30.000. Por tanto, los valores de medida dentro de las ventanas de tiempo captan fluctuaciones de intensidad en la escala de microsegundos. Esta escala no es relevante para el movimiento propio de la sangre, es decir que la sangre es cuasiestática. Por el contrario, se emplea para la separación de las señales luminosas (véase más abajo).

Según la invención, los al menos 10.000 valores de medida registrados por cada ventana de tiempo son registrados por un ordenador de procesos (por ejemplo, un PC con tarjeta de captación de datos) y archivados en una agrupación ordenada. Los valores de medida de la siguiente ventana de tiempo son captados en igual número y añadidos a la misma agrupación ordenada. Por consiguiente, los valores de medida almacenados crecen acumulativamente con cada ventana de tiempo adicional hasta que se termina el ciclo de medida (al menos 10 ventanas de tiempo, duración de medida mínima 1 segundo). Finalmente, la agrupación ordenada de valores de medida acumulados puede ser dividida por el número de las ventanas de tiempo contribuyentes para establecer una normalización. Sin embargo, una normalización no es forzosamente necesaria, ya que en el curso ulterior se trabaja con relaciones de medida.

Para una muestra de sangre en reposo, esta forma de proceder es suficiente para minimizar por promediado las influencias del movimiento propio de partículas dispersas en la sangre. Para los valores de medida captados en una ventana de tiempo individual se realiza así un promediado de conjunto de todos los estados de movimiento de la sangre. No obstante, el grado de movimiento de las partículas en el plasma sanguíneo es determinante para la intensidad de dispersión media efectiva de la muestra. La variabilidad de la intensidad de dispersión es nivelada por el promediado de conjunto, pero no es en absoluto captada. Ya por este motivo es necesaria, además, la medición de la temperatura.

Cuando circula ahora la sangre pulsando durante la medición, se presentan otros estados de movimiento de la sangre que se repiten de forma sustancialmente periódica con la frecuencia de pulsación. La sangre está expuesta especialmente a fluctuaciones de presión y presentará turbulencias y diferencias de densidad adicionales. Por tanto, se ha previsto según la invención extender el promediado de conjunto - y, por tanto, la longitud del ciclo de medida - a lo largo de al menos un recorrido de pulsación completo. La frecuencia de pulsación asciende en un adulto sano, en estado de vigilia, a aproximadamente 1 Hz, de modo que esto es posible sin problemas dentro de la especificación anteriormente citada del ciclo de medida de 2 a 3 segundos. Se ha previsto según la invención ajustar el ciclo de medida del modo más exacto posible a un múltiplo entero de la duración de pulsación para tener en cuenta en el promediado de conjunto, con el mismo peso, cada estado de movimiento recurrente de la sangre.

Por un lado, la frecuencia de pulsación puede ser captada aquí por separado por medio de sensores y puede ser comunicada al ordenador de procesos, de modo que este número y esta longitud de las distintas ventanas de tiempo se calculen de nuevo continuamente y se active la unidad de captación de datos de manera correspondiente. Sin embargo, es en general incluso posible que la frecuencia de pulsación sea deducida directamente de los valores de medida registrados. A este fin, se realiza primeramente el promediado de conjunto anteriormente esbozado, a la vez que se establece un valor de consigna de una frecuencia de pulsación hipotética, y luego, con variación de la frecuencia de pulsación, se optimiza dicho promediado como parámetro idóneo.

Como magnitud característica para la optimización puede servir, por ejemplo, la señal de medida integrada en la ventana de tiempo individual después del promediado de conjunto (los al menos 10.000 valores de medida acumulados), cuya señal es una medida de la intensidad de dispersión total de la sangre. Esta última depende ciertamente de la temperatura, pero a lo largo del corto espacio de tiempo de algunos ciclos de medida consecutivos (algunas veces 2-3 segundos) la temperatura puede presuponerse como prácticamente constante. Si se ha elegido desfavorablemente el conjunto de estados de movimiento de la sangre en cuanto a la duración de pulsación, la magnitud característica mostrará claras variaciones entre mediciones consecutivas. El criterio de optimalidad es aquí la minimización de estas variaciones.

Se pueden encontrar y utilizar ciertamente otros procedimientos de medida y/o cálculo para la duración de pulsación. Según la invención, es aquí importante tener en cuenta la duración de pulsación al fijar las ventanas de tiempo y el ciclo de medida para la evaluación estadística. Por lo demás, puede ser ventajoso trabajar con ventanas de tiempo fijamente seleccionadas de un máximo de 100 ms, de modo que no sea posible explorar exactamente el pulso completo con un número entero de ventanas de tiempo. En este caso, es recomendable la introducción de un tiempo muerto de medida, en general más pequeño que la ventana de tiempo fija, para establecer la sincronicidad deseada con el pulso. Con tiempo muerto de medida se quiere dar a entender que no se tienen en cuenta ni incluso se generan valores de medida de los detectores de luz durante este tiempo. El tiempo muerto de medida puede optimizarse también dinámicamente, tal como se ha descrito más arriba.

Preferiblemente, se extenderá el ciclo de medida a lo largo de una pluralidad de pulsaciones. Sin embargo, esta pluralidad será típicamente un número pequeño (< 10), ya que tiene que presentarse un valor de medida dentro de pocos segundos. Esto es especialmente importante para un sistema in vivo en el que el propio usuario deba realizar la medición. Duraciones de medida más largas darían lugar a artefactos de movimiento.

Para la determinación espectrométrica de la concentración de glucosa en sangre se sigue ahora parcialmente al documento US 5 222 496, a cuyo fin se introduce en la sangre una radiación de una longitud de onda NIR perteneciente al dominio de 1560-1630 nm, preferiblemente 1600 nm. En principio, se puede medir el poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre para las longitudes de onda elegidas y se puede aprovechar este poder como indicador para la concentración de glucosas en sangre.

En la medición in vitro se registra preferiblemente la transmisión de la luz irradiada para medir el coeficiente de extinción (también: densidad óptica). Éste se define como el logaritmo decádico negativo de la relación de la intensidad de luz transmitida a la intensidad de luz irradiada. Se calcula a partir de los al menos 10.000 valores de medida de la ventana de tiempo obtenida después del promediado de conjunto.

En la determinación del coeficiente de extinción hay que tener en cuenta que el detector de luz IR puede captar también porciones de luz no deseadas que falseen los datos. Es ciertamente posible emplear detectores diferentes con sensibilidad cromática distinta, pero también éstos registran luz extraña en su respectivo dominio de longitudes de onda sensibles. Por este motivo, la luz irradiada se modula preferiblemente en amplitud con una frecuencia de modulación de al menos 1 MHz, en particular preferiblemente 3-4 MHz. Esta modulación en amplitud puede ser resuelta en principio en los al menos 10.000 valores de medida dentro de la ventana de tiempo de 100 ms de duración máxima y permite el análisis espectral de los datos en la ventana de tiempo. Preferiblemente, por medio de una transformada rápida de Fourier se calcula una representación espectral de los valores de medida de la ventana de tiempo después del promediado de conjunto. En la evaluación ulterior siguen interviniendo entonces solamente componentes de Fourier tomadas del dominio de la frecuencia de modulación. En el caso más sencillo, la componente de Fourier para la frecuencia de modulación puede ser determinada entonces por sí sola eventualmente mediante interpolación y puede ser aceptada como medida de la intensidad transmitida. Sin embargo, ha demostrado ser ventajoso emplear más bien una integral numérica del espectro de Fourier en el espacio de frecuencia, sumándose valores en una ventana de una anchura de 2 \Deltaf. La frecuencia de modulación está situada entonces en el centro de la ventana de integración. La magnitud \Deltaf deberá elegirse lo más pequeña posible, pero lo bastante grande como para compensar fluctuaciones entre mediciones consecutivas (a la distancia de algunos segundos), entre las cuales no puede haber variado sensiblemente la magnitud física que se debe medir. Por tanto, se trata de un parámetro idóneo que puede variarse y adaptarse automáticamente durante la medición. Preferiblemente, este parámetro se almacena en un momento cualquiera como constante en la unidad de evaluación y se le emplea nuevamente para mediciones posteriores. Como es natural, puede ser comprobado ocasionalmente y ajustado de nuevo.

Según se ha dicho antes, prácticamente quedan eliminadas las porciones de luz extraña no moduladas. La intensidad irradiada a su vez guarda una relación de escala con la potencia del láser y es conocida. Por tanto, el coeficiente de extinción puede indicarse como se ha definido anteriormente.

El coeficiente de extinción E depende, como se ha descrito anteriormente, de los estados de movimiento de la sangre, pero depende justamente también de la pura composición de las partículas de la sangre, especialmente respecto de su clase y número, abreviadamente de los valores hematocrito, los cuales pueden diferenciase sensiblemente entre personas diferentes. Además, el nivel de grasa en sangre desempeña un papel que puede variar incluso de hora en hora dentro de la misma persona.

Por este motivo, se aplica al mismo tiempo para fines de compensación unas radiación de una segunda longitud de onda NIR cuya transmisión depende solamente de valores hematocrito y contenido de grasa, pero no depende de otros factores como azúcar en sangre o, por ejemplo, la saturación de la sangre con oxígeno. A este fin, se ofrece especialmente la longitud de onda "isobéstica" de aproximadamente 808 nm, para la cual se conocen como idénticos los poderes de absorción de oxihemoglobina y desoxihemoglobina. Esta longitud se encuentra al mismo tiempo en el mínimo de absorción extendido del agua. El modo de proceder según la invención se diferencia ya en esto significativamente con respecto a las enseñanzas del documento US 5,222,496.

En principio, son posibles variaciones de las longitudes de onda citadas, es decir que pueden entrar en consideración también valores en el entorno de 808 nm (previsiblemente en el dominio de 790-815 nm). Dado que la luz es irradiada preferiblemente desde diodos de láser, puede entrar aquí en consideración como ejecución técnicamente muy ventajosa el que, en lugar de dos láseres, se emplee uno solo con un medio duplicador de frecuencia y un divisor del rayo. Esto puede servir para que las intensidades irradiadas de las diferentes longitudes de onda sean puestas entre ellas en una relación fija dependiente en principio de la potencia de bombeo y de la activación del láser.

Para la longitud de onda isobéstica se mide el coeficiente de extinción EISO. Se determina la relación R=E/EISO en el ordenador de procesos y se puede leer el valor de azúcar en sangre con ayuda de la función de calibración K (R, T) presente como tabla en el ordenador. En este caso, T es la temperatura de la sangre que se ha de medir al mismo tiempo y que en el caso más sencillo se debe captar durante la medición in vitro por medio de una sonda de temperatura. No es necesario entonces poner la sonda en contacto directo con la sangre, sino que esta sonda puede estar instalada por fuera en una cubeta de medida. Además, existe también la posibilidad de detectar la temperatura a través de la irradiación infrarroja emitida por la sangre cuando se desconecten temporalmente las fuentes de láser NIR (por ejemplo, durante el tiempo muerto de medida anteriormente mencionado está presente de todos modos al menos un detector IR).

La tabla de calibración K (R, T) se puede determinar inicialmente determinando valores de medida NIR con datos de glucosa en sangre provenientes de otros procedimientos de medida, por ejemplo por medio de tiras de medida.

Por último, se indicará un ejemplo de realización concreto para un sistema de medición de azúcar en sangre in vitro y se presentarán los resultados de algunas mediciones tomadas como ejemplos. Sirven para esto las figuras siguientes:

La figura 1 muestra un croquis de la constitución del dispositivo para la puesta en práctica del procedimiento que aquí se describe; y

La figura 2 representa los valores de azúcar en sangre espectrométricamente medidos frente a los de una medición simultánea por medio de tiras de ensayo de azúcar en sangre según el estado de la técnica.

En la figura 1 se representa en la zona superior de la imagen la vista lateral de una cubeta de medida, estando dispuestas en un lado (aquí vuelto hacia el observador) dos fuentes de luz láser 10 y 14, así como una sonda de temperatura 12. Las fuentes de luz láser 10 y 14 son preferiblemente los extremos de salida de fibras ópticas, pero podrían ser también diodos de láser que sean alimentados in situ con electricidad. En el experimento de laboratorio que se muestra más abajo se utilizaron fuentes de láser sintonizables del tipo de láser sintonizable de alto rendimiento TSL-510 SANTEC, si bien esto, aunque solo sea por motivos de costes, no deberá ser una ejecución preferida de la invención. La potencia de irradiación deberá estar situada preferiblemente en 10 mW en el dispositivo aquí descrito.

La sonda de temperatura 12 mide la temperatura exterior de la cubeta. Mediante una única calibración, esta temperatura puede servir para deducir la temperatura de la sangre. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la cubeta de medida con la sonda de temperatura 12 está muy bien apantallada frente a fluctuaciones de la temperatura. La sola apertura de una ventana podría conducir, en caso contrario, a mediciones erróneas.

Una cubeta de medida, que se integre, por ejemplo, en los conductos de alimentación de un aparato de diálisis, deberá consistir en un material permeable a luz NIR (por ejemplo, vidrio de cuarzo, vidrio de calcogenuro para infrarrojos (CIR)) y presentará típicamente en la zona de las uniones con los conductos de alimentación una sección transversal circular de D = 4,2-4,5 mm de diámetro (véase la figura 1). En la zona de transiluminación situada entre medias se tiene que reducir el diámetro en la dirección de paso de la radiación hasta aproximadamente d = 2 mm. La figura 1 muestra abajo una representación en sección transversal en la que se emplea una abrazadera de apriete 20 para sujetar la cubeta de medida aplanada. Se representan también las fuentes de láser 10 y 14, así como la sonda de temperatura 12 en un lado de la cubeta de medida. En el lado opuesto de la cubeta de medida está dispuesto al menos un detector NIR 16 que mide la radiación transmitida. Se ha utilizado concretamente un fotorreceptor NFI-2053-FC-M de InGaAs de 10 MHz. Se prefiere un láser NIR con divisor del rayo y un medio duplicador de la frecuencia, que emita al mismo tiempo luz NIR con una longitud de onda de 1560-1630 nm, así como luz NIR con la mitad de esa longitud de onda, para representar las al menos dos fuentes de luz NIR.

Finalmente, la figura 1 representa también la unidad 18 de captación de datos y evaluación asistida por ordenador, así como un dispositivo indicador de los valores obtenidos para la concentración de glucosa en sangre. En este caso, son adecuados, por ejemplo, la tarjeta de captación de datos de alta velocidad WA1-100-110 de Acquitec con una frecuencia de exploración de 20 MHz y una resolución de 12 bits, así como el software de osciloscopio, editor de formas de onda y analizador lógico AcquiFlex. El dispositivo opera como se ha descrito anteriormente y permite ahora la vigilancia continua de la sangre.

La figura 2 documenta con ayuda de algunos ejemplos de medición en sangre humana el hecho de que se puede obtener la calibración necesaria para la utilización del dispositivo y el procedimiento según la invención. Se determinan para ello valores de referencia (por ejemplo, con el aparato comercial de medida de azúcar en sangre Accu-Chek®, pero mejor con muchísimos procedimientos de análisis más precisos) en sujetos de prueba. En el eje de abscisas se han registrado los "verdaderos" valores de azúcar en sangre en unidades mg/dl y el eje de ordenadas muestra el logaritmo de la relación de intensidad R, tal como ésta se determina con el procedimiento anteriormente descrito en muestras de sangre del mismo sujeto extraídas por el médico. Evidentemente, los "verdaderos" valores - que, no obstante, pueden estar ellos mismos afectados todavía de error - se disponen, por ejemplo, a lo largo de una recta de tendencia. Esta recta de tendencia puede utilizarse - a temperatura conocida de la sangre - como curva de calibración para la traducción de los valores espectrométricos.

En la figura 2 se pueden ver solamente unos primeros resultados provisionales. Las curvas de calibración pueden obtenerse para un gran número de temperaturas de la sangre y, por supuesto, con un número muchísimo mayor de muestras de sangre.

Claims (11)

1. Procedimiento de medición continua de la concentración de glucosa en sangre circulante pulsante, que comprende los pasos siguientes:

- determinación de un valor para la concentración de glucosa para un primer ciclo de medida y

- repetición de la determinación de este valor en ciclos de medida consecutivos, en donde se capta varias veces dentro de cada ciclo de medida el poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre para al menos dos longitudes de onda NIR irradiadas, se calcula un valor indicador dependiente de la concentración de glucosa en sangre y se obtiene la concentración de glucosa en sangre por comparación del valor indicador con una tabla de calibración previamente determinada,

- determinación de la temperatura de la sangre durante la captación del poder de transmisión y/o de dispersión,

- medición continua de la duración de pulsación del flujo sanguíneo pulsante, en donde se ajusta la duración de cada ciclo de medida, manteniendo el paso, como un múltiplo entero de la duración de pulsación,

en donde la primera de las al menos dos longitudes de onda NIR se selecciona en el dominio de longitudes de onda de 1560-1630 nm y la segunda de las al menos dos longitudes de onda NIR se selecciona en el dominio de longitudes de onda de 790-815 nm, y

se calcula la relación de los poderes de transmisión y/o de dispersión de las al menos dos longitudes de onda, sirviendo esta relación con respecto a la temperatura de la sangre como valor indicador para leer en la tabla de calibración la concentración de glucosa en sangre.

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2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las al menos dos longitudes de onda NIR se irradian en forma modulada en amplitud con frecuencias de modulación superiores a 1 MHz.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el ciclo de medida comprende una pluralidad de ventanas de tiempo no solapadas de la misma longitud, en cada una de las cuales se capta el mismo número de valores de medida para el poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre, teniendo lugar un promediado de conjunto de todas las ventanas de tiempo del ciclo de medida para tener calculada al final del ciclo de medida una ventana de tiempo obtenida que contiene el número citado de valores medios de medida.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque una ventana de tiempo comprende al menos 100 milisegundos.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el número de valores de medida para el poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre en una ventana de tiempo asciende a al menos 10.000.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque los valores medios de medida en la ventana de tiempo obtenida se someten a una transformada de Fourier en el dominio de la frecuencia.

7. Procedimiento según las reivindicaciones 2 y 6, caracterizado porque la componente de Fourier de los valores medios de medida para la frecuencia de modulación utilizada en la modulación en amplitud de las longitudes de onda NIR irradiadas se evalúa como medida del poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 2 y 6, caracterizado porque una integral en el espacio de frecuencia para las componentes de Fourier de los valores medios de medida es evaluada, en un intervalo situado en torno a la frecuencia de modulación utilizada para la modulación en amplitud de las longitudes de onda NIR irradiadas, como una medida del poder de transmisión y/o de dispersión de la sangre.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la adaptación de mantenimiento del paso de la duración de un ciclo de medida a la duración de pulsación continuamente captada de la sangre se efectúa empleándose un número variable de ventanas de tiempo con duración previamente establecida y agregando un tiempo muerto de medida variable, a cuyo fin se calcula, manteniendo el paso, el número de ventanas de tiempo y el tiempo muerto de medida.

10. Dispositivo para monitorizar la concentración de azúcar en sangre según uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se extrae la sangre de un organismo vivo en un circuito cerrado, se mide esta sangre y se la alimenta nuevamente a dicho organismo, cuyo dispositivo comprende

- una cubeta de medida, configurada para la entrada y salida continua de sangre con una zona de transiluminación de configuración aplanada,

- al menos dos fuentes de luz NIR dispuestas en un lado plano de la cubeta de medida para transiluminar la cubeta de medida en dirección al lado plano opuesto,

- al menos un detector NIR dispuesto en el lado plano que queda enfrente del lado con las fuentes de luz NIR,

- un dispositivo para medir la temperatura de la sangre al menos en la zona de transiluminación de la cubeta de medida,

- una unidad de evaluación para obtener los valores para la concentración de glucosa en sangre.

11. Dispositivo según la reivindicación 10, caracterizado por un láser NIR con un divisor del rayo y con un medio duplicador de frecuencia, cuyo láser emite al mismo tiempo luz NIR con una longitud de onda de 1560-1630 nm y luz NIR con la mitad de esa longitud de onda, para representar las al menos dos fuentes de luz NIR.