ES2338820T3 - Copolimeros en bloque hidrofilos degradables con biocompatibilidad mejorada para la regeneracion de tejidos blandos. - Google Patents
Copolimeros en bloque hidrofilos degradables con biocompatibilidad mejorada para la regeneracion de tejidos blandos. Download PDFInfo
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Abstract
Un material poroso biodegradable que comprende un polímero de fórmula general A-O-(CHR1CHR2O)n-B en la que A es un resto de poli (láctido-co-glicólido) de un peso molecular de al menos 4.000 g/mol, estando la relación molar entre (i) unidades de láctido [-CH(CH3)-COO-] y (ii) unidades de glicólido [-CH2-COO-] en el resto de poli(láctido-co-glicólido) en el intervalo de 80:20 a 10:90, B es bien un resto de poli (láctido-co-glicólido) como se ha definido para A o bien se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C1-6 y grupos protectores de hidroxi, uno de R1 y R1 dentro de cada unidad -(CHR1HR2O)- se selecciona de hidrógeno y metilo y el otro de R1 y R2 dentro de la misma unidad -(CHR1CHR2O)- es hidrógeno, n representa el número medio de unidades -(CHR1CHR2O)- dentro de una cadena polimérica y es un número entero en el intervalo de 10-1000, la relación molar entre (iii) unidades de polialquilenglicol [-(CHR1CHR2O)-] respecto a la cantidad combinada de (i) unidades de láctido [-CH(CH3)-COO-] y (ii) unidades de glicólido [-CH2-COO-] en el(los) resto(s) de poli(láctido-co-glicólido) es como máximo de 14:86, y en el que el peso molecular medio numérico del copolímero es de al menos 10.000 g/mol, en el que la porosidad es al menos del 50%.
Description
Copolímeros en bloque hidrófilos degradables con
biocompatibilidad mejorada para la regeneración de tejidos
blandos.
La presente invención se refiere a nuevos
polímeros bíodegradables, a materiales porosos y otros que
comprenden tales polímeros y a diversos usos médicos de tales
materiales.
Las matrices tisular soporte son estructuras
porosas a las cuales se pueden incorporar células. Generalmente
están hechas de materiales biocompatibles degradables y se añaden al
tejido para guiar la organización, crecimiento y diferenciación de
las células en el proceso de formación de tejido funcional. Los
materiales usados pueden ser de origen bien natural o bien
sintético.
El poli(L-láctido)
(PLLA), el poli(D/L-láctido) (PDLLA) y el
poli(láctido-co-glicólido)
(PLGA) se conocen desde hace tiempo como materiales degradables
para implantes y todos ellos están aprobados por la FDA con este
fin. Se han usado como matrices tisulares soporte para hueso,
cartílago, hígado, piel, uretra, intestinos, tendones y tejidos
cardiovasculares.
Un ejemplo típico de una de estas aplicaciones
es la fabricación del polímero en forma de estructura porosa, a
menudo mediante colada de disolvente/filtrado de partículas. A
continuación, la estructura se moja previamente con etanol y se
lava sucesivamente con agua. Esta etapa es necesaria porque estos
polímeros son hidrófobos y los intentos por mojarlos directamente
con agua fallan. La estructura mojada se siembra entonces con
células y se dejan crecer en un bioreactor antes de la
implantación.
También son conocidos los copolímeros de
poliéteres y políésteres. Éstos generalmente no se usan como
matrices tisulares soporte, puesto que los polímeros que contienen
PEG (polietilenglicol) son conocidos por resistir la adhesión de
células y proteínas. Esta clase de polímeros se usan como vehículos
en la administración de fármacos, para lo cual es útil la elevada
hidrofilia y resistencia a la contaminación de la parte de
poliéter.
El PLGA y los copolímeros de PEG y PLGA son
conocidos por presentar una buena biocompatibilidad porque son no
tóxicos para las células y no producen respuesta inflamatoria en el
tejido. En el documento Zange y col., Journal of Controlled
Release, 56, 1998, 249-258, se examina la
biocompatibilidad de diversos copolímeros de
PEG-PLGA con modelos in vitro y ninguno
muestra efectos adversos de los polímeros en fibroblastos de
ratones. Para que un polímero tenga un buen comportamiento en una
matriz tisular soporte, una buena biocompatibilidad no es
suficiente. Las células se tienen que adherir de forma eficaz al
material. Se sabe que los polímeros que contienen PEG y las
superficies recubiertas con PEG resisten la adhesión de células y
proteínas.
El documento US6.201.072B1 enseña un grupo de
copolímeros tribloque de
PLGA-PEG-PLGA con bajo peso
molecular y diferentes características de hidrosolubilidad para
aplicaciones de administración de fármacos.
El documento WO03000778A1 usa (entre otros)
MPEG-PLGA (MPEG =
metoxi-polietilenglicol) con un enlace en el
extremo OH funcional con fines de liberación de fármacos.
El documento US20040076673 desvela
MPEG-PLGA con M_{w}<5000 para administración de
fármacos vía oral.
El documento CN1446841 desvela materiales
soporte porosos tridimensionales de copolímeros en bloque de
poli(láctido)-poliéter y un procedimiento de
preparación de tales copolímeros en bloque.
Los polímeros para ingeniería tisular pueden ser
bien naturales o bien sintéticos. Los polímeros sintéticos cuyo uso
está más extendido son del grupo de los poliésteres. Los más comunes
en este grupo son PLLA, PDLLA, PLGA, PCL
(poli-\varepsilon-caprolactona) y
diversos copolímeros de los mismos. Todos son materiales hidrófobos
y la adhesión inicial de células a matrices tisulares soporte de
estos materiales es, como mucho, lenta.
Los presentes inventores han descubierto que,
mediante la incorporación de un bloque hidrófilo (es decir, un
bloque de polialquilenglicol) en el polímero, la biocompatibilidad
de los poliésteres mejora. Esto es debido a mejores características
de mojabilidad del material y a que la adhesión inicial de las
células disminuye en materiales no polares. Además, se ha
descubierto que, manteniendo bajo el contenido molar de unidades de
polialquileno respecto al contenido molar de unidades de
láctido/glicólido, es decir, como máximo el 14% molar, se obtienen
polímeros y materiales derivados superiores.
\newpage
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un polímero biodegradable de fórmula general:
A-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-metilo
en la
que
A es un resto de poli
(láctido-co-glicólido) de un peso
molecular de al menos 8.000 g/mol, estando la relación molar entre
(i) unidades de láctido [-CH(CH_{3})-COO-]
y (ii) unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en el
resto de
poli(láctido-co-glicólido) en
el intervalo de 80:20 a 10:90, en concreto de 70:30 a 10:90,
n representa el número medio de unidades
-(CH_{2}CH_{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un número
entero en el intervalo de 16-250,
la relación molar entre (iii) unidades de
polietilenglicol [-(CH_{2}CH_{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH-(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de glicólido
[-CH_{3}-COO-] en el(los) resto(s)
de poli(láctido-co-glicólido)
está en el intervalo de 1:99 a 12:88,
y en el que el peso molecular medio numérico
del copolímero es de al menos 20.000 g/mol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un material poroso biodegradable que comprende un polímero de
fórmula general:
A-O-(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}-B
en la
que
A es un resto de
poli(láctído-co-glicólido) de
un peso molecular de al menos 4.000 g/mol, estando la relación
molar entre (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el resto de
poli(láctido-co-glicólido) en
el intervalo de 80:20 a 10:90,
B es bien un resto de poli
(láctido-co-glicólido) como se ha
definido para A o bien se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilos C_{1-6} y grupos protectores
de hidroxi,
uno de R^{1} y R^{2} dentro de cada unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- se selecciona de hidrógeno y metilo y el
otro de R^{1} y R^{2} dentro de la misma unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- es hidrógeno,
n representa el número medio de unidades
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un
número entero en el intervalo de 10-1000,
la relación molar entre (iii) unidades de
polialquilenglicol [-(CHR^{1}CHR^{2}O-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido) es
como máximo de 14:86,
y en el que el peso molecular medio numérico
del copolímero es de al menos 10.000 g/mol,
en el que la porosidad es al menos del 50%, tal
como en el intervalo de 50-99,5%.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un material
poroso biodegradable de un polímero, comprendiendo el procedimiento
las etapas de:
- (a)
- disolver un polímero tal como se define en el presente documento en un disolvente no acuoso para obtener una disolución polimérica;
- (b)
- congelar la disolución obtenida en la etapa (a) para obtener una disolución polimérica congelada; y
- (c)
- secar en congelación la disolución polimérica congelada obtenida en la etapa (b) para obtener un material poroso biodegradable.
\vskip1.000000\baselineskip
Aspectos adicionales de la presente invención se
refieren a un elemento de un dispositivo médico de un material que
comprende un polímero tal como se define en el presente documento; a
un dispositivo médico de un material que comprende un polímero tal
como se define en el presente documento; a un material poroso
biodegradable tal como se define en el presente documento para uso
en tratamientos, odontología o cirugía; al uso de un material
poroso biodegradable tal como se define en el presente documento
para la preparación de una matriz tisular soporte para el soporte
de la adhesión celular o el crecimiento para la regeneración de
tejido; y al uso de un material poroso biodegradable tal como se
define en el presente documento para la preparación de un vendaje
de curas.
la fig. 1 ilustra matrices tisulares soporte de
MPEG-PLGA de 2-30 kDa que soportan
el desarrollo de epidermis reconstituida;
la fig. 2 disolución al 1,5% (p/p) de un
polímero de láctido 2-30 al 50% (6% de MPEG (p/p))
en dioxano, congelada a -5ºC y, a continuación, secada en
congelación a -20ºC;
la fig. 3 disolución al 1,5% (p/p) de un
polímero de láctido 2-30 al 50% (6% de MPEG (p/p))
en dioxano, congelada a +5ºC y, a continuación, secada en
congelación a -20ºC;
la fig. 4 imagen de SEM de
MPEG-PLGA al 1,5% secado en congelación que contiene
un 40% se partículas de ME (250 aumentos).
Los presentes inventores han descubierto que los
polímeros biodegradables diseñados específicamente tienen
propiedades muy interesantes que se pueden usar en matrices
tisulares soporte para el soporte de la adhesión celular y el
crecimiento para la regeneración de tejido.
Los polímeros biodegradables de materiales
biodegradables porosos están compuestos por un resto de
polialquilenglicol y uno o dos restos de
poli(láctido-co-glicólido).
Por tanto, los polímeros biodegradables tienen
la fórmula general:
A-O-(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}-B
en la
que
A es un resto de poli
(láctido-co-glicólido) de un peso
molecular de al menos 4.000 g/mol, estando la relación molar entre
(i) unidades de láctido
C-CH(CH_{3})-COO-] y (ii)
unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en el resto
de poli(láctido-co-glicólido)
en el intervalo de 80:20 a 10:90, en concreto de 70:30 a 10:90,
B es bien un resto de poli
(láctido-co-glicólido) como se ha
definido para A o bien se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilos C_{1-6} y grupos protectores
de hidroxi,
uno de R^{1} y R^{2} dentro de cada unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- se selecciona de hidrógeno y metilo y el
otro de R^{1} y R^{2} dentro de la misma unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- es hidrógeno,
n representa el número medio de unidades
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un
número entero en el intervalo de 10-1000, en
concreto 16-250,
la relación molar entre (iii) unidades de
polialquilenglicol [-(CHR^{1}CHR^{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido) es
como máximo de 14:86,
y en el que el peso molecular medio numérico del
copolímero es de al menos 10.000 g/mol.
Por tanto, los polímeros pueden ser bien de tipo
dibloque o bien de tipo tribloque.
Se sobreentiende que el polímero comprende bien
uno o bien dos restos A, es decir, resto(s) de poli
(láctido-co-glicólido). Se ha
descubierto que tales restos deberían tener un peso molecular de al
menos 4.000 g/mol, más concretamente de al menos 5000 g/mol o,
incluso, de al menos 8000 g/mol.
El
poli(láctido-co-glicólido)
del polímero se puede degradar en condiciones fisiológicas, por
ejemplo, en fluidos corporales y en tejido. Sin embargo, debido al
peso molecular de estos restos (y a los otros requisitos expuestos
en el presente documento), se cree que la degradación será lo
suficientemente lenta como para que los materiales y objetos hechos
del polímero puedan cumplir su propósito antes de que el polímero se
degrade completamente.
La expresión
"poli(láctido-co-glicólido)"
abarca diversas variantes del polímero, por ejemplo,
poli(láctido
aleatorio-co-glicólido),
poli(DL-láctido-co-glicólido),
poli(mesoláctido-co-glicólido),
poli(L-láctido-co-glicólido),
y la secuencia de láctido/glicólido en el PLGA puede ser bien
aleatoria, bien decreciente o bien en bloques, y el láctido puede
ser L-láctido, DL-láctido,
D-láctido o meso-láctido.
Preferiblemente, el
poli(láctido-co-glicólido) es
un poli(láctido
aleatorio-co-glicólido) o un
poli(láctido
decreciente-co-glicólido).
Otra característica importante es el hecho de
que la relación molar entre (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
debería estar en el intervalo de 80:20 a 10:90, en concreto, de
70:30 a 10:90.
Se ha observado que, en general, los mejores
resultados se obtienen para polímeros cuya relación molar entre (i)
unidades de láctido [-CH(CH_{3})-COO-] y
(ii) unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en
el(los) resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido) es
de 70:20 o inferior, o de 70:30 o inferior; sin embargo, también se
han observado resultados bastante buenos para polímeros que tienen
una relación molar respectiva de hasta 80:20, siempre y cuando la
relación molar entre (iii) unidades de polialquilenglicol
[-(CHR^{1}CHR^{2}O)-] respecto a la cantidad combinada de (i)
unidades de láctido [-CH(CH_{3})-COO-] y
(ii) unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en
el(los) resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
sea como máximo de 10:90.
Como se mencionó anteriormente, B es bien un
resto de
poli(láctido-co-glicólido)
como se ha definido para A o bien se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6} y
grupos protectores de hidroxi.
En una realización, B es bien un resto de
poli(láctido-co-glicólido)
como se ha definido para A, es decir, el polímero es de tipo
tribloque.
En otra realización, B se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6} y
grupos protectores de hidroxi, es decir, el polímero es de tipo
dibloque.
Habitualmente (en esta realización) B es un
alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo; etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, tert-butilo,
1-pentilo, etc., lo más preferible, metilo. En el
caso de que B sea hidrógeno, es decir, corresponde a un grupo OH
terminal, el polímero se prepara generalmente usando un grupo
protector de hidroxi como B. "Grupos protectores de hidroxi"
son grupos que se pueden eliminar después de la síntesis del
polímero, por ejemplo, por hidrogenolisis, hidrólisis u otros
medios adecuados, sin destruir el polímero, dejando así un grupo
hidroxilo libre en la parte del PEG; véase, por ejemplo, libros que
describen el estado de los procedimientos de la técnica, como los
descritos por Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. (Protecting Groups in
Organic Synthesis, tercera edición o posteriores). Ejemplos
especialmente útiles de los mismos son bencilo, tetrahidropiranilo,
metoximetilo y benciloxicarbonilo. Tales grupos protectores de
hidroxi se pueden eliminar para obtener un polímero en el que B es
hidrógeno.
Uno de R^{1} y R^{2} dentro de cada unidad
-(CHR^{3}CHR^{2}O)- se selecciona de hidrógeno y metilo y el
otro de R^{1} y R^{2} dentro de la misma unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- es hidrógeno. Por tanto, el resto
-(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}- puede ser bien un
polietilenglicol, un polipropilenglicol o un poli
(etilenglicol-co-propilenglicol).
Preferiblemente, el resto -(CHR^{1}CHR^{2}
O)_{n}- es un polietilenglicol, es decir, ambos R^{1} y R^{2} dentro de cada unidad son hidrógeno.
O)_{n}- es un polietilenglicol, es decir, ambos R^{1} y R^{2} dentro de cada unidad son hidrógeno.
n representa el número medio de unidades
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un
número entero en el intervalo de 10-1000, en
concreto, 16-250. Se debe sobreentender que n
representa la media de unidades -(CHR^{1}HR^{2}O)- dentro de un
conjunto de moléculas poliméricas. Esto será obvio para los expertos
en la materia. El peso molecular del resto polialquilenglicol
(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}-) está típicamente en el
intervalo de 750-10.000 g/mol, por ejemplo,
750-1000 g/mol.
El resto -(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}-
generalmente no se degrada en condiciones fisiológicas, pero puede,
por otra parte, ser secretado sin alteración por el cuerpo
humano.
La relación molar entre (iii) unidades de
polialquilenglicol [-(CHR^{1}CHR^{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
también juega un papel determinado y debería ser, como máximo, de
14:86. Más típicamente, la relación/PROPORCIÓN es como máximo de
12:88, en concreto como máximo de 10:90 o, incluso, como máximo de
8:92. A menudo, la relación está en el intervalo de 0,5:99,5 a
14:86, tal como en el intervalo de 1:99 a 14: 86 o en el intervalo
de 1:99 a 12:88, en concreto, en el intervalo de 2:98 a 10:90 o,
incluso, en el intervalo de 2:98 a 8:92.
Se cree que el peso molecular del copolímero
para uso en los materiales porosos no es especialmente relevante
siempre y cuando sea al menos de 10.000 g/mol. Sin embargo,
preferiblemente, el peso molecular es de al menos 15.000 g/mol. El
"peso molecular" se debe interpretar como el peso molecular
medio numérico del polímero, porque un experto en la materia sabrá
que el peso molecular de las moléculas de polímero dentro de un
conjunto de moléculas de polímero estará representado por valores
distribuidos en torno al valor medio, por ejemplo, representado por
una distribución gaussiana. Más típicamente, el peso molecular está
en el intervalo 10.000-1.000.000 g/mol, tal como
15.000-250.000 g/mol ó
20.000-200.000 g/mol. Se ha descubierto que
polímeros especialmente interesantes son aquellos que tienen un
peso molecular de al menos 20.000 g/mol, tal como al menos 30.000
g/mol.
\newpage
La estructura del polímero se puede ilustrar
como se indica a continuación (donde R se selecciona de hidrógeno,
alquilos C_{1-6} y grupos protectores de hidroxi;
n es como se definió anteriormente, y m, p y ran se seleccionan de
forma que se cumplan los requisito del(de los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
anteriormente mencionados:
polímero tipo
dibloque
Para cada una de las estructuras poliméricas (I)
y (II) anteriormente mencionadas será obvio que las unidades
[-CH_{2}-COO-] láctido y glicólido representadas
por p y m pueden estar aleatoriamente distribuidas dependiendo de
los materiales de partida y las condiciones de reacción.
Además, es obvio que las unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] pueden ser bien D/L,
bien L o bien D, típicamente D/L o L, o mesoláctido.
Como se mencionó anteriormente, el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido),
es decir, el(los) resto(s) de poliéster, se
degrada(n) hidrolíticamente en entornos fisiológicos y el
resto polialquilenglicol es secretado, por ejemplo, por el cuerpo
de un mamífero. La biodegradabilidad se puede evaluar como se
explica en la sección Parte experimental.
En principio, los polímeros se pueden preparar
según los principios conocidos por los expertos en la materia.
En principio, el polímero en el que B no es un
resto A (polímeros tipo dibloque) se puede preparar como se expone
a continuación:
En principio, el polímero en el que B es un
resto A (polímeros tipo tribloque) se pueden preparar como se expone
a continuación:
A menos que se apliquen condiciones especiales,
la distribución de unidades láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y unidades glicólido
[-CH_{2}-COO-] será aleatoria o decreciente en
cada resto
poli(láctido-o-glicólido).
La síntesis de los polímeros según la invención
se ilustra adicionalmente en la sección Parte experimental.
Los polímeros son útiles para una amplía gama de
materiales para uso médico, odontológico y quirúrgico.
El material es un material poroso biodegradable
que comprende un polímero tal como se define en el presente
documento, en el que la porosidad es de al menos el 50%, tal como en
el intervalo de 50-99,5%.
El elevado grado de porosidad puede, como se
describirá de forma adicional posteriormente, ser obtenido por
secado en congelación, es decir, el material, preferiblemente, se
seca en congelación.
El espacio hueco del material del polímero puede
estar no ocupado para permitir o incluso facilitar la adhesión de
las células y/o el crecimiento para la regeneración de tejido. En
una realización, sin embargo, los poros del material están al menos
parcialmente ocupados por uno o más componentes de la matriz
extracelular (ME). Tales componentes pueden facilitar la adhesión
celular y/o el crecimiento para la regeneración de tejido. Ejemplos
de componentes de la matriz extracelular son sulfato de condroitína,
hialuronano, ácido hialurónico, sulfato de heparina, sulfato de
heparano, sulfato de dermatano, factores de crecimiento, trombina,
fibrina, fibronectina, elastina, colágeno, gelatina y agrecano.
Los componentes de la matriz extracelular se
podrían añadir bien como partículas, que se dispersan
heterogéneamente, o bien como un recubrimiento superficial. La
concentración de los componentes de la matriz extracelular respecto
al polímero sintético está típicamente en el intervalo de
0,5-15% (p/p), preferiblemente por debajo del 10%
(p/p). Además, la concentración de los componentes de la matriz
extracelular es, preferiblemente, como máximo del 0,3% (p/v), por
ejemplo, como máximo del 0,2% (p/v), respecto al volumen del
material. En algunas realizaciones, sin embargo, la concentración
de los componentes de la matriz extracelular respecto al polímero
sintético puede ser tan elevada como del 80%, tal como de
40-70%. En estas realizaciones, la concentración de
los componentes de la matriz extracelular es, preferiblemente, de
0,1-5% (p/v), por ejemplo, de 0,5-4%
(p/v).
Respecto a la biodegradabilidad, en algunas
realizaciones es preferible que el grado de degradación del material
esté en el intervalo de 0,9-0,1, tal como de
0,8-0,2, cuando se ensaya durante 28 días con el
Ensayo de Biodegradación descrito en la sección Parte
experimental.
Los materiales porosos se pueden preparar según
técnicas conocidas, por ejemplo, como se desvela en el documento
Antonios G. Mikos, Amy J. Thorsen, Lisa A. Cherwonka, Yuan Bao y
Robert Langer; Preparation and characterization of
poly(L-lactide) foams; Polymer 35,
1068-1077 (1994). Una técnica muy útil para la
preparación de los materiales porosos es, sin embargo, el secado en
congelación.
Por tanto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación de un material
poroso biodegradable de un polímero, comprendiendo el procedimiento
las etapas de:
- (a)
- disolver un polímero tal como se define en el presente documento en un disolvente no acuoso para obtener una disolución polimérica;
- (b)
- congelar la disolución obtenida en la etapa (a) para obtener una disolución polimérica congelada; y
- (c)
- secar en congelación la disolución polimérica congelada obtenida en la etapa (b) para obtener el material poroso biodegradable.
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El disolvente no acuoso usado en el
procedimiento se debería seleccionar, respecto al punto de fusión,
de forma que se pueda congelar adecuadamente. Ejemplos ilustrativos
del mismo son dioxano (pf. 12ºC) y dimetilcarbonato (pf. 4ºC).
En una variante, la disolución polimérica,
después de la etapa (a), se vierte o cuela en un molde adecuado. De
esta forma es posible obtener una forma tridimensional del material
específicamente diseñada para la aplicación concreta.
Además, la invención también abarca una variante
en la que las partículas de componentes de la matriz extracelular
se dispersan en la disolución obtenida en la etapa (a) antes de que
la disolución (dispersión) se congele como se define en la etapa
(b).
La invención también abarca la variante más
específica, en la que los componentes de la matriz extracelular se
disuelven en un disolvente adecuado y, a continuación, se añaden a
la disolución obtenida en la etapa (a). Mediante su mezcla con el
disolvente de la etapa (a), es decir, un disolvente para el polímero
tal como se define en el presente documento, lo más probable es que
los componentes de la matriz extracelular precipiten para formar
una dispersión.
Además, la invención abarca una variante en la
que el material poroso biodegradable obtenido en la etapa (c), en
una etapa posterior, se sumerge en una disolución de
glucosaminoglicano (por ejemplo, hialuronano) y posteriormente se
seca en congelación de nuevo.
La invención también proporciona un elemento de
un dispositivo médico de un material que comprende un polímero tal
como se define en el presente documento.
Cuando se usa en el presente contexto, la
expresión "dispositivo médico" pretende abarcar vendajes de
curas, suturas, implantes, etc. El término "elemento" pretende
significar una determinada parte, sección o capa de dicho
dispositivo médico.
Por tanto, en una realización, el elemento es el
recubrimiento externo de un dispositivo médico.
En otra realización, el material forma la capa
externa de un vendaje de curas.
En una variante concreta, la invención
proporciona un dispositivo médico de un material que comprende un
polímero tal como se define en el presente documento, es decir, el
dispositivo médico está hecho en su totalidad del material. En una
variante, el dispositivo médico está en forma de malla o red, en
concreto de malla, tal como malla para hernias. En otra variante,
el dispositivo médico está en forma de fibra, en concreto de
sutura.
En algunas realizaciones alternativas, el
material está presente en forma de fibra o estructura fibrosa
preparada a partir del polímero definido en el presente documento,
posiblemente en combinación con componentes de la matriz
extracelular. Las fibras o materiales fibrosos se pueden preparar
mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia, por
ejemplo, enfriamiento ultrarrápido (melt spinning), electrospinning,
extrusión, etc. Tales fibras o materiales fibrosos pueden, por
ejemplo, ser usados como suturas, mallas para hernias, matrices
tisulares soporte, etc.
Como será obvio a partir de lo anterior, los
polímeros y materiales tienen multitud de usos en el ámbito de la
medicina, sanidad, cirugía, odontología, etc., en concreto usos en
los que es necesario un polímero biodegradable, por ejemplo,
vendajes de curas, matrices tisulares soporte para la fijación de
células y crecimiento para la regeneración de tejido, suturas,
mallas para hernias, cartílago, ligamentos, implantes, etc.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a un material poroso biodegradable tal como se define en el
presente documento para uso en tratamientos, odontología o
cirugía.
Más particularmente, la invención también se
refiere al uso de un material poroso biodegradable tal como se
define en el presente documento para la preparación de una matriz
tisular soporte para el soporte de la adhesión celular o el
crecimiento para la regeneración de tejido, y al uso de un material
poroso biodegradable tal como se define en el presente documento
para la preparación de un vendaje de curas.
La biodegradabilidad del material poroso
biodegradable se puede determinar como se indica a continuación.
Se sumerge completamente aprox. 1 gramo de un
material poroso en un medio (suero fetal bovino al 10% en DMEM
(medio Eagle modificado por Dulbecco)) y se almacena a 37ºC durante
un período de 28 días. El medio se cambia dos veces a la semana, es
decir, los días 3, 7, 10, 14, 17, 21 y 24. El día 28, el material
poroso se analiza por GCP. La biodegradación se mide como el peso
molecular medio numérico respecto al valor inicial.
Se ensayó MPEG-PLGA poroso
(2-30 kDa, L:G 50:50) y la biodegradación se
determinó como aprox. 0,5 (valor M_{n/w} respecto al valor
inicial).
Como intento de hacer el PLGA más hidrófilo, el
MPEG o PEG se copolimerizó con PLGA para proporcionar copolímeros
con un bajo contenido de MPEG/PEG (<20% (p/p) MPEG/PEG). Cuando
estos polímeros se ensayaron y compararon con PLGA solo, las
adhesiones iniciales de las células al MPEG-PLGA y
PLGA-PEG-PLGA fueron superiores a
las del PLGA solo y la morfología y fijación de las células fueron
mejores.
Esto es sorprendente, puesto que los polímeros
que contienen PEG son conocidos en la bibliografía por resistir la
adhesión de proteínas y células. La clave para el rendimiento
mejorado de nuestros polímeros parece ser que el contenido de PEG
en el polímero se mantiene bajo (como máximo del 14% en moles),
puesto que los polímeros con elevado contenido de PEG
proporcionaron una mala adhesión y morfología en los ensayos
biológicos.
El PLA tiene tiempos de degradación prolongados
en comparación con el PLGA y nuestros experimentos muestran que un
mayor contenido de láctido en la parte de PLGA del
poliéter-PLGA proporciona una adhesión más lenta de
las células.
Polímeros biodegradables sintéticos conocidos
son típicamente materiales hidrófobos con una lenta adhesión
inicial de las células en un entorno biológico. Hemos intentado
modificar la hidrofília del PLGA mediante la síntesis de un
copolímero en bloque de MPEG-PLGA. Nuestro primer
polímero fue MPEG-PLGA de 1,9-3 0
kDa con una relación G:L de 50:50 (mol). Éstos se transforman en
finas láminas porosas mediante secado en congelación. En un ensayo
biológico la adhesión de las células tanto inicial como a largo
plazo fue excelente y el rendimiento fue superior al del PLGA no
modificado. Esto es sorprendente puesto que la bibliografía describe
que la incorporación de PEG en polímeros los hace resistentes a la
adhesión de células y proteínas. La clave de nuestro éxito parece
ser que tenemos un contenido de PEG bajo (6% (p/p)) (véase tabla 2
posterior). Cuando el contenido de PEG es mayor
(MPEG-PLGA de 5-30 kDa, 14% de PEG
(p/p)) observamos una adhesión reducida de las células, tanto
inicial como a largo plazo, en comparación con los materiales con
bajo contenido de PEG y con PLGA solo.
El DL-láctido y el glicólido se
recristalizan en etilacetato seco en atmósfera de nitrógeno y se
secan al vacío. El PEG/MPEG se disuelve en un disolvente adecuado,
se precipita en hexano frío, se filtra y se seca durante toda la
noche. Se destila al vacío y se almacena en nitrógeno
2-etilhexanoato estañoso. Se destila etilacetato a
partir de hidruro de calcio en nitrógeno. Se destila dioxano a
partir de benzofenona de sodio en nitrógeno. Se destila tolueno a
partir de benzofenona de sodio en nitrógeno.
Se añade PEG/MPEG, DL-láctido,
glicólido y octanoato estañoso al 4% (p/v) en tolueno a un vial en
una cámara de guantes con atmósfera de nitrógeno. El vial se
cierra, se calienta y se agita hasta que el contenido es claro y
homogéneo y, a continuación, se coloca en un horno a
120-200ºC durante de 1 min a 48 horas, por ejemplo,
hasta 6 h.
La síntesis también se puede realizar en una
disolución en un disolvente adecuado (por ejemplo, dioxano) para
facilitar la posterior purificación. A continuación, se añade
PEG/MPEG, DL-láctído, glicólido y
2-etilhexanoato estañoso al 4% (p/v) en tolueno a
un vial en una cámara de guantes con atmósfera de nitrógeno y se
trata como anteriormente.
El polímero (véase tabla 1) se disuelve en un
disolvente adecuado (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano,
cloroformo, acetona) y se precipita con agitación en un no
disolvente (por ejemplo, agua, metanol, etanol,
1-propanol o 2-propanol) a una
temperatura de -40 a 40ºC. El polímero se deja reposar, se elimina
el disolvente y el polímero se seca en un horno al vacío a
40-120ºC durante toda la noche.
Los polímeros se analizan por espectroscopía de
RMN y por GPC para confirmar su estructura, peso molecular y
pureza.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El polímero (por ejemplo, de
1,9-30 kDa) se disuelve en un disolvente adecuado
(por ejemplo, dioxano) hasta una concentración de
0,5-10% (p/v). La disolución se vierte en un molde,
se congela y se seca en congelación hasta lograr una lámina porosa.
Los componentes de la matriz extracelular se pueden incorporar bien
mediante dispersión de tales componentes en el disolvente o bien
mediante tratamiento posterior de la lámina porosa con una
dispersión/disolución de componentes de la matriz extracelular.
Los estudios de biocompatibilidad (véase tabla
2) de las diferentes matrices tisulares soporte de
MPEG-PLGA y PLGA se realizaron sembrando
fibroblastos primarios en una concentración de 2,5 x 10^{4}
células/cm^{2} en la superficie de las matrices tisulares
soporte. La evaluación de la fijación, viabilidad y crecimiento de
las células se realizó los días 1, 3 y 7 tiñendo las células usando
rojo neutro seguido de evaluación usando un microscopio invertido
Leica DMIRE2 equipado con una cámara a color enfriada Evolution MP
(Media Cybernetics) y se tomaron imágenes digitales usando el
software Image Pro Plus 5.1 (Media Cybernetics).
Los estudios comparativos de la
biocompatibilidad de las matrices tisulares soporte secadas en
congelación de PLGA mostraron la adhesión general de células con
morfología fina pero una cantidad inicial muy baja de células.
Comparando estas matrices tisulares soporte con las de
MPEG-PLGA de 2-30 kDa, observamos
una mejor compatibilidad de las matrices tisulares soporte de
MPEG-PLGA debido a que se adhiere una mayor cantidad
de células a esta matriz tisular soporte debido a una mejor
capacidad de mojado.
Las células crecen con una morfología fina y se
observa una buena adherencia al MPEG-PLGA de
1,9-30 kDa desde el principio del ensayo y un
aumento en la cantidad de células desde el día 1 al día 7. El
aumento del tamaño de la parte de MPEG del
MPEG-PLGA hasta 5-30 kDa proporciona
únicamente células redondeadas con muy poca o ninguna adherencia a
la superficie de las matrices tisulares soporte, proporcionando un
biocompatibilidad disminuida pronunciada y que empeora del día 1 al
días 7.
Si se ensaya MPEG-PLGA de
2-15 kDa y se compara con MPEG-PLGA
de 2-20 kDa y con MPEG-PLGA de
2-30 kDa, observamos una fijación y viabilidad
mayores de los fibroblastos cuando se aumentó el tamaño de la parte
de PLGA. Esto significa que la mejor biocompatibilidad se obtenía
con 2-30 kDa. El aumento del tamaño de
2-15 kDa a 2-20 kDa proporciona el
mayor efecto positivo sobre la biocompatibilidad en comparación con
la diferencia de 2-20 kDa a 2-30
kDa.
El aumento de la proporción L:G en
MPEG-PLGA de 2-20 kDa de 50:50 a
80:20 proporciona una fijación y viabilidad menores de los
fibroblastos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los resultados se clasifican subjetivamente de +
a +++++; + significa baja fijación y baja viabilidad, mientras que
+++++ es fijación y viabilidad excelentes.
\newpage
Los queratinocitos humanos se pueden cultivar
in vitro en matrices tisulares soporte de
MPEG-PLGA pobladas con fibroflastos para formar
epidermis reconstituida multicapa y diferenciada (véase figura 1).
La epidermis reconstituida muestra características morfológicas que
se asemejan a la epidermis normal in vivo.
En las muestras histológicas encontramos pruebas
claras de capas de células basales (estrato basal) y una capa
córnea superior final con capas que se asemejan, sin embargo, a
capas granulares y espinosas inmaduras ligeramente
hiperproliferativas. La falta de maduración final se debería
atribuir al modelo in vitro elegido más que al material de
la matriz tisular soporte.
Preparación de matrices tisulares soporte de un
material compuesto de MEPG-PLGA y ME: Se disolvió
metoxi-polietilenglicol-poli(láctido-co-glicólido)
(M_{n} 2.000-30.000, L: G 1:1; preparado como se
ha descrito anteriormente) en 1,4-díoxano hasta
lograr una disolución al 1,5%. Para muestras que contenían UBM
(Acell Inc., USA), el UBM se añadió a la disolución con agitación;
se mezclaron a alta velocidad 0, 0,017, 0,038, 0,064, 0,1, 0,15,
0,225 g/matriz tisular soporete (0, 10, 20, 30, 40, 50, 60% p/p) y
se vertieron 10 ml en un molde de 7,3x7,3 cm. La disolución se
congeló a -5ºC y se liofilizó a -20ºC durante 5 h y a 20ºC durante
aprox. 15 h. Las muestras se colocaron en un desecador a vacío
durante toda la noche para eliminar el dioxano residual.
Las imágenes de SEM demuestran que las
partículas de ME están homogéneamente distribuidas en la matriz
tisular soporte, figura 4.
Preparación de matrices tisulares soporte de un
material compuesto de MEPG-PLGA y
glicosaminoglicanos (GAG): Se disolvió
metoxi-polietilenglicol-poli(láctido-co-glicólido)
(M_{n} 2.000-30.000, L:G 1:1; preparado como se
ha descrito anteriormente) en 1,4-dioxano hasta
lograr una disolución al 1,5%. Para muestras que contenían GAG, los
GAG se añadieron a la disolución con agitación; se mezclaron a alta
velocidad 0, 0,0015, 0,0031, 0,00625, 0.013 g/matriz tisular
soporte (0, 1, 2, 4, 8% p/p) y se vertieron 10 ml en un molde de
7,3x7,3 cm. La disolución se congeló a -5ºC y se liofilizó a -20ºC
durante 5 h y a 2 0ºC durante aprox. 15 h. Las muestras se
colocaron en un desecador a vacío durante toda la noche para
eliminar el dioxano residual.
Para evaluar la morfología celular y el
crecimiento 3D de las matrices tisulares soporte de material
compuesto, se realizaron biopsias de cada tipo de matriz tisular
soporte y se sembraron con fibroblastos humanos primarios (3^{a}
pasada) en la superficie de las matrices tisulares soporte con una
densidad de 2,5x10^{4} células/cm^{2} en un pequeño volumen de
medio de crecimiento (10% FCS. en DMEM) que contenía antibióticos
(penicilina, estreptomicina y anfotericina B) Las matrices
tisulares soporte se incubaron a 37ºC con el 5% de CO_{2} antes de
la adición de medio de crecimiento adicional. La evaluación de la
fijación, morfología, crecimiento y población de las células de la
matriz tisular soporte se realizó los días 1, 3 y 7 tiñendo las
células usando rojo neutro seguido de evaluación usando un
microscopio invertido Leica DMIRE2 equipado con una cámara a color
enfriada Evolution MP (Media Cybernetics). Se tomaron imágenes
digitales usando el software Image Pro Plus 5.1 (Media
Cybernetics).
La morfología celular y el crecimiento 3D en la
matriz tisular soporte de MPEG-PLGA sin GAG mostró,
los primeros días del estudio, células adheridas creciendo como una
combinación de células redondeadas y células con forma de huso. Las
células crecían en la superficie de las matrices tisulares soporte.
Durante el resto del estudio todas las células adquirieron forma de
huso y desde el día 3 se observó crecimiento dentro de las matrices
tisulares soporte. La adición del 1% de GAG (p/p) a las matrices
tisulares soporte no cambió la forma en que crecían las células en
este estudio en comparación con una matriz tisular soporte de
MPEG-PLGA sin GAG. El aumento de la concentración
de GAG hasta el 2% (p/p) condujo, el día 1, a un crecimiento de las
células más bien en regiones pequeñas en las que las células
crecían cercanas. El aumento de la concentración de GAG hasta el 4
y el 8% (p/p) aumentó el tamaño de las regiones e hizo difícil
distinguir células separadas.
El día 3 las células comenzaron a extenderse más
sobre la superficie de las matrices tisulares soporte. Este efecto
fue más pronunciado con el 2 y el 4% (p/p) en comparación con las
matrices tisulares soporte que contenían el
8% (p/p).
8% (p/p).
El días 7 las células crecían más sobre la
superficie de las matrices tisulares soporte en la matriz tisular
soporte de MPEG-PLGA puro y baja concentración de
GAG en contraste con un mayor crecimiento interno en las matrices
tisulares que contenían mayores concentraciones de GAG y, como
consecuencia de esto, las células crecían más extendidas con
mayores concentraciones de GAG.
Preparación de matrices tisulares soporte de
material compuesto de MEPG-PLGA y GAG: Se disolvió
metoxi-polietilenglicol-poli(láctido-co-glicólido)
(M_{n} 2.000-30.000, L: G 1:1; preparado como se
ha descrito anteriormente) en 1,4-dioxano hasta
lograr una disolución al 1,5%. Para muestras que contenían GAG, los
GAG se añadieron a la disolución con agitación; se mezclaron a alta
velocidad 0, 0,0015, 0,0031, 0,013 g/matriz tisular soporte (0, 1,
2, 8% p/p) y se vertieron 10 ml en un molde de 7,3x7,3 cm. La
disolución se congeló a -5ºC y se liofilizó a -20ºC durante 5 h y a
20ºC durante aprox. 15 h. Las muestras se colocaron en un desecador
a vacío durante toda la noche para eliminar el dioxano
residual.
En el ensayo con azul de dimetilmetileno (DMMB)
el contenido de GAG sulfato se mide aumentando el OD a 52 5 nm. La
disolución coloreada con DMMB se preparó según Farndale y col. (RW
Farndale y col. Biochimica et Biophysica Acta
883:173-177, 1986). Brevemente, se disolvieron 16 mg
de azul de 1,9-dimetilmetileno en 1 L de agua que
contenía 3,04 g de glicina, 2,37 g de NaCl y 95 ml de HCl 0,1 M, pH
3,0. Para medir la liberación de GAG de las matrices tisulares
soporte de MPEG-PLGA que contenían el 0, 1, 2 y 8%
(p/p) de GAG se realizaron biopsias de cada tipo de matriz tisular
soporte. Estas biopsias se colocaron por duplicado en una placa de
48 pocillos y se vertieron 200 \mul de disolución de DMMB sobre
las matrices tisulares soporte, correspondiendo a la cantidad
necesaria para cubrir las matrices tisulares soporte. Cinco minutos
después se transfirieron 100 \mul de la disolución coloreada de
los pocillos a una placa de 96 pocillos y se midieron a 525 nm. Se
usó un lector de microplacas Synergy^{TM} HT
Multi-Detection de Bio-Tek.
El resultado del estudio mostró una liberación
inmediata de GAG de todas las matrices tisulares soporte que
contenían GAG y ninguna liberación de las matrices tisulares soporte
de MPEG-PLGA puro (véase figura 5). Se observó una
liberación ligeramente mayor en la matriz tisular soporte con el 8%
(p/p) en comparación con el 1 y el 2% (p/p).
Se realizó una biopsia de 8 mm a dos grupos de 4
ratones (ratones NMRI de M&B-Taconic) en
Pipeline Biotech A/S de matrices tisulares soporte respectivamente
de Integra (Integra LifeSciences Corporation, USA) o de
MPEG-PLGA (1,5% 2-30 50L) implantada
bajo la piel en la región del cuello. La incisión en la piel se
cerró con suturas. Los días 10 y 28, se eutanizaron 2 ratones de
cada grupo con CO_{2} y se extrajo la zona de la implantación,
incluyendo la zona circundante, y se transfirió a una disolución
tampón de formalina de Lilly antes de embeberla en parafina. Cada
bloque de parafina se seccionó cuidadosamente en incrementos de 5
\mum hasta localizar cada matriz tisular soporte y las capas
posteriores se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Se
recogieron imágenes digitales usando un microscopio de luz
BX-60 Olympus equipado con una cámara a color
enfriada Evolution MP (Media Cybernetics) y las imágenes digitales
se tomaron usando el software Image Pro Plus 5.1. Un patólogo
independiente realizó la evaluación histopatológica del estudio.
Integra mostró una buena integración con el
tejido circundante y un crecimiento ligeramente fibrótico a lo
largo del borde de la matriz tisular soporte el día 10. No se
observaron fibroblastos en el medio de las matrices tisulares
soporte. El día 10 había una inflamación mínima en las matrices
tisulares soporte y sus alrededores; sin embargo, había algunas
células gigantes. Las matrices tisulares soporte estaban todavía
intactas tras 28 días, pero sin crecimiento adicional de
fibroblastos.
El MPEG-PLGA mostró una muy
buena integración con el tejido circundante el día 10, con una
respuesta inflamatoria leve y un crecimiento significativo de
células fibroblastos a lo largo del borde, correspondiendo a una
respuesta fibrótica deseable, y células migratorias en el medio de
la matriz tisular soporte. Al contrario que con Integra, el
crecimiento continuó hasta el día 28 con formación de neodermis y
sin respuesta inflamatoria.
En conclusión, el estudio en animales mostró que
el MPEG-PLGA era el material para matrices tisulares
soporte más adecuado, soportando el crecimiento de fibroblastos, la
formación de neodermis y siendo bien tolerado por el huésped.
El presente estudio pretende investigar la
respuesta regenerativa de cartílago de una matriz tisular soporte
porosa de MPEG-PLGA combinada con una suspensión de
condrocitos en un modelo con defectos en todo el grosor del
cartílago de cóndilo femoral de cabra.
Se usaron 10 cabras adultas para el estudio, y
el estudio se llevó a cabo en el Centro de Investigación de Foulum,
Dinamarca. Se creó un defecto circular de 6 mm en ambos cóndilos
femorales medios. Se recogió tejido cartilaginoso para el cultivo
de condrocitos. Los defectos se aleatorizaron con cirugía abierta
secundaría para los siguientes dos grupos de tratamiento.
1. Defecto vacío (control)
2. Disolución de fibrina/condrocitos en una
matriz tisular soporte de MPEG-PLGA porosa secada en
congelación (4% 2-30 50 L). Se realizó un
seguimiento de los animales durante 4 meses. Análisis: puntuación
macroscópica ICRS (0-12).
Se realizó un ensayo mecánico para evaluar la
rigidez del tejido regenerado. Se realizaron análisis histológicos
con puntuaciones de O,Driscoll y Pinada y llenado en tanto por
ciento de los defectos.
Las puntuaciones ICRS e histológicas demostraron
una diferencia muy significativa entre los grupos. La regeneración
de cartílago en el grupo MPEG-PLGA/células demostró
un gran llenado de defectos y características tisulares cercanas al
cartílago de hialina, mientras que en los defectos vacíos no se
observó tejido regenerado. El ensayo mecánico demostró que no había
diferencias entre los grupos de tratamiento.
El constructo MPEG-PLGA/células
demostró una respuesta regenerativa de cartílago extensa con buenas
características fenotípicas. Como se esperaba, no se observó
regeneración en los defectos vacíos. La matriz celular de
MPEG-PLGA poroso en combinación con condrocitos
cultivados parece ser una buena técnica de ingeniería tisular de
cartílago in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es solo para utilidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en su
recopilación, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP
declina toda responsabilidad a este respecto.
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Claims (22)
1. Un material poroso biodegradable que
comprende un polímero de fórmula general
A-O-(CHR^{1}CHR^{2}O)_{n}-B
en la
que
A es un resto de poli
(láctido-co-glicólido) de un peso
molecular de al menos 4.000 g/mol, estando la relación molar entre
(i) unidades de láctido [-CH(CH_{3})-COO-]
y (ii) unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en el
resto de
poli(láctido-co-glicólido) en
el intervalo de 80:20 a 10:90,
B es bien un resto de poli
(láctido-co-glicólido) como se ha
definido para A o bien se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilos C_{1-6} y grupos protectores
de hidroxi,
uno de R^{1} y R^{1} dentro de cada unidad
-(CHR^{1}HR^{2}O)- se selecciona de hidrógeno y metilo y el
otro de R^{1} y R^{2} dentro de la misma unidad
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- es hidrógeno,
n representa el número medio de unidades
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un
número entero en el intervalo de 10-1000,
la relación molar entre (iii) unidades de
polialquilenglicol [-(CHR^{1}CHR^{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido) es
como máximo de 14:86, y en el que el peso molecular medio numérico
del copolímero es de al menos 10.000 g/mol,
en el que la porosidad es al menos del 50%.
2. El material poroso según la reivindicación 1,
en el que el peso molecular medio numérico del copolímero es de al
menos 20.000 g/mol.
3. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que ambos R^{1} y R^{2}
dentro de cada unidad son hidrógeno.
4. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B es un resto de
poli(láctido-co-glicólido)
como se ha definido para A.
5. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B es un alquilo
C_{1-6}.
6. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B es grupo protector de
hidroxi.
7. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B es hidrógeno.
8. El material poroso según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero tiene la
fórmula general:
A-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-metilo
en la
que
A es un resto de
poli(láctido-co-glicólido) de
un peso molecular de al menos 8.000 g/mol, estando la relación molar
entre (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
está en el intervalo de 80:20 a 10:90,
n representa el número medio de unidades
-(CH_{2}CH_{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un número
entero en el intervalo de 16-250,
la relación molar entre (iii) unidades de
polietilenglicol [-(CH_{2}CH_{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH/CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de glicólido
[-CH_{2}-COO-] en el(los) resto(s)
de poli(láctido-co-glicólido)
está en el intervalo de 1:99 a 12:88,
y en el que el peso molecular medio numérico del
copolímero es de al menos 20.000 g/mol.
9. El material según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, que se seca en
congelación.
10. El material según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que los poros del
material están al menos parcialmente ocupados por uno o más
componentes de la matriz extracelular.
11. El material según la reivindicación 10, en
el que el componente de la matriz extracelular se selecciona de
sulfato de condroitina, hialuronano, ácido hialurónico, sulfato de
heparína, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, factores de
crecimiento, trombina, fibrina, fibronectina, elastina, colágeno,
gelatina y agrecano.
12. Un polímero biodegradable de fórmula
general:
A-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-metilo
en la
que
A es un resto de poli
(láctido-co-glicólido) de un peso
molecular de al menos 8.000 g/mol, estando la relación molar entre
(i) unidades de láctido [-CH(CH_{3})-COO-]
y (ii) unidades de glicólido [-CH_{2}-COO-] en el
resto de
poli(láctido-co-glicólido) en
el intervalo de 80:20 a 10:90,
n representa el número medio de unidades
-(CHR^{1}CHR^{2}O)- dentro de una cadena polimérica y es un
número entero en el intervalo de 16-250,
la relación molar entre (iii) unidades de
polietilenglicol [-(CH_{2}CH_{2}O)-] respecto a la cantidad
combinada de (i) unidades de láctido
[-CH(CH_{3})-COO-] y (ii) unidades de
glicólido [-CH_{2}-COO-] en el(los)
resto(s) de
poli(láctido-co-glicólido)
está en el intervalo de 1:99 a 12:88,
y en el que el peso molecular medio numérico
del copolímero es de al menos 20.000 g/mol.
13. Un procedimiento para la preparación de un
material poroso biodegradable de un polímero, comprendiendo el
procedimiento las etapas de:
- (a)
- disolver un polímero tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en un disolvente no acuoso para obtener una disolución polimérica;
- (b)
- congelar la disolución obtenida en la etapa (a) para obtener una disolución polimérica congelada; y
- (c)
- secar en congelación la disolución polimérica congelada obtenida en la etapa (b) para obtener el material poroso biodegradable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la disolución polimérica, después de la etapa (a), se
vierte o cuela en un molde adecuado.
15. Un elemento de un dispositivo médico de un
material que comprende un polímero tal como se define en la
reivindicación 12.
16. El elemento de un dispositivo médico según
la reivindicación 15, en el que el elemento es el recubrimiento
externo de un dispositivo médico.
17. Un dispositivo médico de un material que
comprende un polímero tal como se define en la reivindicación
12.
18. El dispositivo médico según la
reivindicación 17, que está en forma de malla o red.
19. El dispositivo médico según la
reivindicación 17, que está en forma de fibra.
20. Un material poroso biodegradable como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, para uso en tratamientos, odontología o
cirugía.
21. El uso de un material poroso biodegradable
tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, para la preparación de una matriz tisular
soporte para el soporte de la adhesión celular o el crecimiento
para la regeneración de tejido.
22. El uso de un material poroso biodegradable
tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, para la preparación de un vendaje de
curas.
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