ES2337821T3 - Solucion de sellado para cateter que comprende citrato y un parabeno. - Google Patents

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Abstract

Una solución acuosa de sellado de catéteres que comprende citrato y azul de metileno disueltos en la solución caracterizada porque la solución comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma.

Description

Solución de sellado para catéter que comprende citrato y un parabeno.
Antecedentes
La presente invención versa en general acerca de catéteres y procedimientos para evitar la oclusión y la infección de los catéteres, como los catéteres intravasculares y otros catéteres de cavidades corporales. Más específicamente, pero no exclusivamente, la presente invención versa acerca de la infusión de una solución de sellado en un catéter permanente, como, por ejemplo, un catéter intravascular permanente, para inhibir la oclusión y la infección en un animal que tiene un catéter permanente.
A modo de antecedentes, los catéteres se usan con frecuencia creciente para tratar pacientes que requieren una variedad de procedimientos médicos. Los catéteres ofrecen muchas ventajas para los pacientes; por ejemplo, los catéteres proporcionan fácil acceso a la vasculatura de un paciente sin inyecciones reiteradas para la infusión de fluidos como fármacos, nutrientes, electrolitos o fluidos usados en la quimioterapia, o para la extracción de sangre de forma intermitente. En un tratamiento de hiperalimentación, los catéteres se usan habitualmente para la infusión de grandes volúmenes de fluidos. En la quimioterapia, se usan catéteres para la infusión de fármacos de forma intermitente, que oscila de diariamente a semanalmente. Para la hemodiálisis, se usan típicamente catéteres de luz doble - normalmente tres veces por semana - para extraer sangre del sistema circulatorio del paciente para su tratamiento y para devolver la sangre tratada al paciente. Una luz permite la extracción de la sangre, mientras que la otra luz permite que la sangre regrese.
Como se ha hecho notar anteriormente, los catéteres también se usan para llevar a cabo otras funciones y para transportar fluidos hacia el interior y el exterior de otras cavidades corporales además de las venas. Por ejemplo, se ponen catéteres en arterias para medir la presión sanguínea o para extraer sangre arterial para el análisis de gases que reflejan la función pulmonar; se ponen catéteres en el peritoneo (el espacio rodeado por la membrana peritoneal y externo a los órganos del abdomen) para llevar a cabo una diálisis peritoneal y para extraer fluidos y toxinas del paciente; y otros catéteres se ponen en el fluido que rodea el sistema nervioso (líquido cefalorraquídeo) para la extracción de este fluido o la administración de fármacos, y en el espacio subcutáneo para la administración de diversos fármacos o fluidos. Tales catéteres están también sujetos a infecciones y a otros problemas abordados en el presente documento.
Los catéteres pueden ser o bien ocasionales, o temporales, para su uso breve, o crónicos, para un tratamiento prolongado. Los catéteres usados para acceder al torrente sanguíneo del paciente son insertados comúnmente en las venas centrales (como la vena cava) a partir de sitios de venas periféricas. Otra alternativa es la colocación de un catéter venoso central de diálisis (un "CVCD") crónico de doble luz a través de la vena yugular interna. Una hemodiálisis adecuada requiere la extracción y el retorno de 250-400 mL de sangre por minuto.
Los catéteres, especialmente los catéteres venosos crónicos, tienen inconvenientes. El uso de CVCD, tanto temporales como crónicos, está asociado con ciertas complicaciones que pueden requerir la extracción del catéter, la sustitución del catéter y/o la administración de terapias médicas. Pueden llegar a ocluirse con un trombo, y, aunque se tenga máximo cuidado, los catéteres pueden aumentar el riesgo de infección de un paciente.
Considerando en primer lugar el problema de la infección, debe tenerse mucho cuidado en la colocación y el uso de un catéter crónico para evitar la infección del paciente en el sitio de acceso o dentro del sistema vascular. Las superficies foráneas de los catéteres pueden crear superficies lisas en las que pueden desarrollarse las bacterias, y en las que los glóbulos blancos son incapaces de rodear o "fagocitar" las bacterias. Una forma en que un catéter, particularmente un catéter crónico como un CVCD, puede dar lugar a una infección es mediante la migración de las bacterias por el catéter atravesando las capas dérmicas protectoras. Para abordar este problema, un CVCD crónico suele incluir un manguito de Dacron unido al catéter y colocado bajo la piel, que promueve el desarrollo interno de tejido fibroso, fija el catéter en su sitio y evita la migración bacteriana en torno al catéter. La mayoría de los CVCD crónicos en uso en EE. UU. en la actualidad tienen manguitos Dacron® subcutáneos únicos, situados en el túnel, 1-4 cm por debajo del sitio de salida de la piel. Para los catéteres de luz doble, como los catéteres Ash Split Cath^{TM} y Bard Hickman®, hay un manguito sobre el catéter. Para los catéteres de luz única, como los catéteres Tesio®, hay un único manguito Dacron para cada catéter. Los CVCD en túnel dotados de manguito presentan una disminución en la tasa de infecciones en el sitio de salida y de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres ("ITSRC") en comparación con los catéteres exentos de manguito, pero estas infecciones siguen ocurriendo. Se cree que, en la actualidad, el único CVCD crónico en EE. UU. que no tiene un manguito Dacron subcutáneo es el catéter Schon^{TM}. En este catéter, una brida subcutánea de plástico conecta dos catéteres Tesio. La brida fija los catéteres en su sitio y, aparentemente, evita la migración bacteriana pericatetérica de forma similar al manguito Dacron. Típicamente, los CVCD crónicos están fabricados de uno de tres tipos de materiales: silicona, poliuretano o derivados del poliuretano.
Para los CVCD crónicos, la causa más común de infección catetérica es la contaminación de la conexión del catéter, y la vía predominante de contaminación es la endoluminal. Los catéteres, particularmente los catéteres venosos, son objeto de acceso frecuente con jeringas o están descubiertos y conectados directamente a vías IV, creándose una situación en la que la probabilidad de infección microbiana es relativamente elevada. El determinante fundamental de la tasa de infección es la frecuencia con la que se abre la conexión del catéter, y el paso preventivo fundamental es el esmero en la desinfección de la conexión y la prevención de la contaminación de la conexión. Dado que la contaminación endoluminal es la causa fundamental de ITSRC en CVCD crónicos, los determinantes de la infección se centran en los procedimientos y la manipulación del catéter.
Varios estudios han indicado una tasa de infecciones del torrente sanguíneo durante el uso de CVCD crónicos de 1,1 a 2,2 por 1.000 días paciente. Un estudio demostró una tasa de bacteriemia relacionada con catéteres de 2,2 a 3,8 episodios bacteriémicos por 1.000 días paciente, siendo la tasa inferior para los catéteres colocados quirúrgicamente, no radiológicamente. Otro estudio de nuevos catéteres en túnel documentó que el 19% de los catéteres se infectan en una media de 62 días después de la colocación del catéter, lo que representa una tasa de 3 infecciones por cada 1.000 días. Esto significa que cada paciente tiene aproximadamente una probabilidad del 10% de desarrollar una infección del torrente sanguíneo cada mes. No hay evidencia alguna de que la tasa de ITSRC aumente con la duración del uso de un CVCD crónico. De hecho, la experiencia práctica y diversos estudios han demostrado que la tasa de ITSRC es la misma en el transcurso de muchos meses de uso. Los ensayos indican que el riesgo de ITSRC es el mismo para cada periodo de tiempo que el paciente tiene un catéter. Con el paso del tiempo, el paciente tiene una probabilidad más elevada de infección únicamente porque hay un tiempo mayor con riesgo de infección. Cuanto más tiempo los pacientes tengan un CVCD crónico, mayor es la probabilidad de que ocurra una infección, pero esto se debe únicamente al mayor tiempo con un riesgo constante de exposición.
La ITSRC en pacientes de diálisis está asociada habitualmente con síntomas moderados y se soluciona después de una terapia con antibióticos. Sin embargo, en algunos pacientes los síntomas de la infección son mucho más severos e incluyen todos los síntomas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ("SRIS") (taquicardia, taquipnea, temperatura y recuento leucocitario anormales), además de hipotensión. A menudo, estos pacientes tienen que ser hospitalizados y hay que darles antibióticos por vía intravenosa. A pesar de estos cuidados, a menudo los pacientes siguen seriamente enfermos hasta que se extrae el catéter infectado. Los estudios han demostrado que la causa más frecuente de la ITSRC en pacientes de hemodiálisis son las especies de estafilococos, como el S. epidermidis. Sin embargo, está documentado que los pacientes de hemodiálisis tienen una proporción mayor de ITSRC debidas al S. aureus que otras poblaciones de pacientes, y un número significativo de infecciones es debido a organismos gramnegativos.
Se ha documentado que la tasa de mortalidad tras ITSRC en pacientes de UCI es del 3-25%. Se documentó en un año reciente que aproximadamente 60.000 de los 300.000 pacientes sometidos a diálisis en EE. UU. tenían CVCD crónicos. Asumiendo una incidencia media de ITSRC de solo 21.000 días paciente en situación de riesgo, cabría esperar que aproximadamente 120 de estos pacientes desarrollaran ITSRC cada día. Con la tasa más baja documentada de mortalidad del 3%, cada día fallecen 3-4 pacientes con ERFT de ITSRC. Con la tasa más elevada documentada del 25%, cada día fallecen 30 pacientes con ERFT de ITSRC. Además, se ha documentado que el costo atribuible a atender un solo episodio de ITSRC en pacientes hospitalizados está entre 3.700 dólares y 29.000 dólares. Los costos pueden ser más elevados para pacientes con ITSRC relacionadas con CVCD crónicos, dado el costo más elevado de extraer y sustituir un CVCD crónico. Dadas la graves consecuencias de la ITSRC, de la enfermedad aguda del paciente que aparentemente tiene bacteremia, y de la frecuente decisión de extraer el catéter por la suposición de que sea la causa, existe una gran necesidad de medios alternativos para luchar contra la infección de los catéteres.
Volviendo ahora al problema de la oclusión de catéteres, la formación de un trombo intraluminal puede afectar significativamente el flujo por el catéter, igual que la formación de un trombo inmediatamente fuera de la punta del catéter. La afectación del flujo puede llevar a la extracción del catéter o a la administración de fármacos como tPA para resolver estas trombosis. Para evitar la coagulación de los catéteres en los vasos sanguíneos entre usos de un CVCD, comúnmente los catéteres se han llenado con una solución de sellado que comprende una solución concentrada del anticoagulante de uso común, la heparina (normalmente, hasta 10.000 unidades de heparina por luz de catéter). La solución de sellado con heparina se inyecta en cada luz inmediatamente después de cada uso, y típicamente se deja en el catéter hasta que se vuelve a acceder al catéter. A continuación, se retira del catéter la solución de sellado con heparina antes del uso siguiente, porque infundir esta cantidad de heparina en el torrente sanguíneo de un paciente corre el riesgo de causar un sangrado excesivo. Preferentemente, durante el procedimiento de sellado del catéter, el volumen inyectado de la solución es exactamente el mismo que el volumen interno del catéter. Sin embargo, aunque se inyecte exactamente este volumen, aproximadamente 1/3 del volumen del anticoagulante inyectado deja típicamente el extremo del catéter, causando algo de anticoagulación sistémica del paciente en las horas que siguen a un procedimiento de
diálisis.
Aun con el uso de una solución de sellado con heparina, el catéter puede llegar a ocluirse entre usos por la coagulación de la sangre en el catéter. Puede hallarse sangre en el catéter, por ejemplo, porque se infundiera en su momento un volumen inadecuado de heparina dentro de la luz del catéter, porque la heparina se difundiera o experimentase convección desde la luz, o porque haya restos residuales de sangre en la luz durante el sellado del catéter. A menudo, esto da por resultado la formación de un trombo, con una pérdida concomitante de flujo a través de la luz. Con frecuencia, los catéteres ocluidos tienen que ser extraídos y/o sustituidos.
Además, se ha documentado que los trombos y los depósitos de fibrina en los catéteres pueden servir de nido para la colonización microbiana de los dispositivos intravasculares, y que, por lo tanto, la trombosis de los catéteres podría ser un factor asociado con la infección de los catéteres colocados prolongado. Así, el uso de anticoagulantes o de agentes trombolíticos puede tener un papel en la prevención de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres. Sin embargo, estudios in vitro recientes sugieren que el desarrollo de estafilococos coagulasa-negativo en catéteres puede verse potenciado en presencia de heparina. Además, el uso rutinario de heparina para mantener la permeabilidad de los catéteres, incluso con dosis de tan solo 250 a 500 unidades por día, ha hecho que algunos pacientes con anticuerpos antiheparina experimenten trombocitopenia inducida por la heparina (síndrome TIH). Este grave síndrome puede dar por resultado serias complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas repentinas.
Las soluciones de heparina no tienen ninguna propiedad antiséptica intrínseca demostrada para evitar la infección después de la contaminación de la conexión del catéter. La falta de propiedades antisépticas de un sellado de heparina de 5000 U/mL fue confirmada por un estudio llevado a cabo en BEC Laboratories, Inc., bajo el protocolo de ensayos estándar de efectividad antimicrobiana USP. Tal como se usa en el presente documento, "antiséptico" significa "relativo a la prevención de la infección mediante la inhibición del desarrollo de agentes infecciosos", tal como se define en el diccionario médico de Stedman. De hecho, la heparina puede contribuir al desarrollo de bacterias dentro de la capa de "biopelícula" de proteínas de las superficies del catéter (la protamina tiene el efecto opuesto). Las proteínas de la "biopelícula" de las superficies del catéter pueden proteger de los antibióticos y los glóbulos blancos a las bacterias. Además, la heparina induce la pérdida de plaquetas y, paradójicamente, puede inducir la coagulación en algunos pacientes (el síndrome del "coágulo blanco").
Para lograr una solución de sellado de catéteres que sea resistente a la coagulación y resistente a la infección microbiana, hay quienes han propuesto la inclusión de antibióticos en las soluciones de sellado con heparina o la administración sistémica profiláctica de antibióticos a pacientes con CVCD. Sin embargo, debido a las frecuentes hospitalizaciones y a la recepción de antibióticos para tratar infecciones del torrente sanguíneo y de acceso vascular, los pacientes de hemodiálisis corren un riesgo elevado de infección con bacterias resistentes a los fármacos. El rápido aumento de los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) en los Estados Unidos se ha atribuido al uso de antimicrobianos, especialmente la vancomicina recetada empíricamente. La vancomicina se usa comúnmente en los pacientes de diálisis para la terapia empírica de los síntomas de la infección del torrente sanguíneo, porque puede ser administrada una vez por semana y es efectiva contra dos patógenos comunes: los estafilococos coagulasa-negativo y el Staphyiococcus aureus. Sin embargo, cuanto mayor es el uso de la vancomicina, mayor es el riesgo de inducir estafilococos resistentes a la vancomicina, y si esta es la causa de la septicemia, entonces no hay fármaco efectivo alguno con el que tratar a estos pacientes. Por lo tanto, se desaconseja el uso de la vancomicina profiláctica y de otros antibióticos para prevenir la infección de los catéteres, y hay gran necesidad de medios alternativos para luchar contra la infección de los catéteres.
En la actualidad se están invirtiendo recursos significativos en la búsqueda de alternativas al sellado de catéteres con heparina que no tengan las anteriores desventajas, y de formulaciones para catéteres que tengan propiedades antimicrobianas sin la inclusión de anticuerpos. Por ejemplo, el presente inventor ha descrito anteriormente soluciones de sellado de catéteres que incluyen concentraciones antimicrobianas de citrato. El citrato proporciona propiedades anticoagulantes efectivas cuando se usa en una solución de sellado de catéteres y, en una concentración elevada (es decir, en aproximadamente un 47% en peso), el citrato también proporciona propiedades antimicrobianas efectivas. Un reto presentado por tal solución es que la elevada gravedad específica de una solución concentrada de citrato hace que la solución en un catéter tienda a "agotarse" con el paso del tiempo. Además, hay efectos secundarios potenciales graves si se infunde citrato altamente concentrado en el torrente sanguíneo de un paciente. Estos problemas pueden reducirse disminuyendo la concentración de citrato en la solución, y se ha demostrado que incluso concentraciones bajas de citrato son al menos iguales que la heparina en términos del mantenimiento de la permeabilidad de los catéteres; sin embargo, disminuir la concentración de citrato sí resulta en una disminución de los efectos antimicrobianos.
En vista de los problemas anteriormente descritos, subsiste la necesidad de avances en el campo de las soluciones de sellado de catéteres. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona una amplia variedad de beneficios y ventajas.
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Resumen
En una forma, la invención proporciona una solución acuosa de sellado de catéteres que comprende citrato y azul de metileno disueltos en la solución caracterizada porque la solución comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno disuelta en la misma. Preferentemente, el citrato y los parabenos tienen concentraciones efectivas para eliminar la infección y reducir la probabilidad de infecciones subsiguientes. La solución de sellado de catéteres incluye azul de metileno, que es un fotooxidante que tiene excelentes propiedades antimicrobianas. Ventajosamente, el citrato puede proporcionarse en forma de citrato trisódico dihidratado o de otra sal de citrato. La densidad relativa de la solución se selecciona en ciertas realizaciones para que sea similar a la densidad relativa de la sangre del paciente y, por lo tanto, para que se optimice el lapso de tiempo que la solución permanece en el catéter. Las soluciones en otras realizaciones también incluyen un agente potenciador de la viscosidad y/o materiales adicionales farmacéuticamente aceptables. En uso, la solución de sellado de catéteres puede ser infundida en la luz de un catéter permanente. La presente invención es particularmente útil en el tratamiento de un paciente que tiene una infección o un riesgo sustancial de infección relacionados con la presencia de los catéteres.
En otra forma adicional de la invención, se proporciona un dispositivo de infusión para infundir una solución de sellado en una luz de un catéter. El dispositivo incluye una jeringa y una solución de sellado farmacéuticamente aceptable contenida dentro de la jeringa. La solución de sellado incluye citrato y azul de metileno disueltos en la solución, que comprende además una mezcla de metilparabeno y de propilparabeno disuelta o dispersa en la misma. En una realización preferida, la jeringa que contiene la solución de sellado está esterilizada.
En otra forma adicional, la invención proporciona dispositivos, procedimientos y composiciones relativos al tratamiento previo de un catéter o de otro implante médico, antes de su uso. En una realización, el catéter es puesto en remojo durante un periodo de tiempo en una solución que incluye un parabeno, y, por ello, queda impregnado con el parabeno para proporcionar un catéter que presenta resistencia a la infección. Preferentemente, tales soluciones de remojo incluyen el parabeno en una concentración elevada. Debido a los límites de solubilidad de los parabenos en agua, pueden proporcionarse concentraciones elevadas de los parabenos ventajosamente disolviendo el parabeno en alcohol o en una mezcla de agua/alcohol.
En otra forma, la presente invención proporciona un kit para sellar el catéter de un paciente. El kit incluye un recipiente que en su interior tiene una solución de sellado de catéteres que comprende citrato y azul de metileno disueltos en la solución que además comprende una mezcla de metilparabeno y de propilparabeno disuelta o dispersa en la misma; e instrucciones, registradas en un medio, para infundir la solución en una luz de un catéter permanente.
Objetos, características, aspectos, formas, ventajas y beneficios adicionales se harán evidentes a partir de la descripción y de los dibujos contenidos en el presente documento.
Aunque la naturaleza real de la invención cubierta en el presente documento solo puede ser determinada con referencia a las reivindicaciones adjuntas al mismo, ciertas formas y rasgos, que son característicos de las realizaciones preferidas dadas a conocer en el presente documento, se describen brevemente como sigue.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista en perspectiva de una realización de un catéter y una jeringa para infundir una solución de sellado en un catéter para su uso con la presente invención.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Con el fin de promover una comprensión de los principios de la invención, ahora se hará referencia a las realizaciones descritas en el presente documento y se empleará lenguaje específico para describir las mismas.
Conforme a la invención, se usa una solución de sellado de catéteres para proporcionar propiedades anticoagulantes y antibacterianas a un catéter implantado, ya que la solución de sellado reside en el catéter entre usos. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "solución de sellado" se refiere a una solución que se inyecta o que se infunde de otra manera en una luz de un catéter con la intención de permitir que al menos una porción de una solución de sellado permanezca en la luz hasta que se desee o se requiera acceder nuevamente a esa luz particular, típicamente para un tratamiento adicional, es decir, la infusión o la extracción de fluido. Se desea que al menos una porción de la solución de sellado permanezca en la luz durante la cantidad de tiempo deseada, que va de aproximadamente 1 hora a 3 o 4 días o más. Sin embargo, la solución de sellado es cambiada frecuentemente de forma diaria durante el cuidado regular y el mantenimiento de la esterilidad del catéter permanente. El uso de una solución de sellado conforme a la presente invención proporciona ventajas particulares para los pacientes con catéteres, al inhibir las infecciones relacionadas con catéteres y al evitar la oclusión de los catéteres.
Típicamente, un catéter usado en conexión con la presente invención puede ser o bien un catéter ocasional (temporal) o bien crónico (de uso prolongado) implantado quirúrgicamente en un animal. Habitualmente, el catéter es insertado en una vena o en una arteria. Típicamente, el catéter se usa a intervalos variables para administrar fluidos, nutrientes y medicaciones al cuerpo. El catéter también puede usarse para extraer fluidos corporales, como la sangre en el tratamiento de hemodiálisis. Cuando no está en uso, el catéter permanece en su sitio, comúnmente en una posición intravascular, hasta que se lleva a cabo un tratamiento subsiguiente.
Los catéteres que pueden usarse conforme a la presente invención incluyen catéteres conocidos y usados comúnmente, y están fácilmente disponibles en una variedad de fuentes comerciales. Los catéteres pueden variar en configuración y tamaño. Un tipo de catéter comúnmente usado conforme a la presente invención es un catéter en túnel que incluye un manguito para el desarrollo interno de tejido para anclar el catéter. Ejemplos de catéteres que pueden usarse incluyen, sin limitación, el ASH SPLIT CATH y el DUOSPLIT, de Ash Access Technology, Inc. (Lafayette, Indiana), y Medcomp (Harleysville, Pensilvania); los catéteres Tesio, de Medcomp; el PERM CATH, de Quinton Instrument Company (Seattle, Washington); y el HICKMAN y el VAS CATH, de Bard, Inc. (Salt Lake City, Utah). También son útiles en la presente invención los catéteres que contienen tomas totalmente subcutáneas; ejemplos incluyen LIFESITE, de Vasca (Topsfield, Maine); y DIALOCK, de Biolink, Inc. (de Boston, Massachusetts). Los catéteres están fabricados para que funcionen varios meses. Por ejemplo, los catéteres TESIO pueden durar hasta cuatro años con la debida intervención. Sin embargo, en la práctica real antes de la presente invención, los catéteres han exhibido una longevidad limitada, debido a la oclusión y/o la infección. Los catéteres tienen que ser extraídos y/o sustituidos con frecuencia tras la aparición de la oclusión y/o la infección.
La Figura 1 representa un ejemplo de un catéter 10 para su uso con la presente invención. El catéter 10 es un catéter de doble luz e incluye una envoltura exterior 12 que tiene un manguito 38 y luces primera y segunda, 14 y 16 respectivamente. Las luces 14 y 16 se extienden desde la punta distal 18 a través de la envoltura 12 y salen de la envoltura 12 en la conexión 36. Cada una de las luces 14 y 16 incluye pinzas soltables 20 y 22, respectivamente. Cada una de las luces 14 y 16 termina en un extremo roscado 24 y 26, que puede ser unido de forma roscada a tapas protectoras terminales 28 y 30, respectivamente. Pueden infundirse o extraerse fluidos, incluyendo una solución de sellado, de cada luz 14 y 16 realizando una conexión Luer entre una jeringa 34 y los extremos 24 y 26 del catéter 10. Alternativamente, pueden infundirse o extraerse fluidos de cada luz insertando una aguja (no mostrada) a través de las tapas protectoras terminales 28 y/o 30 después de que las tapas protectoras terminales 28 y/o 30 hayan sido esterilizadas limpiando sucesivamente, por ejemplo con Betadine y alcohol. Como otra alternativa adicional, una de las tapas protectoras terminales 28 y 30, o ambas, pueden retirarse y los extremos roscados 24 y 26 pueden unirse mediante rosca por medio de un conector (no mostrado) a vías para la infusión o la extracción de fluidos (no mostradas). Típicamente, una vez que se ha completado una sesión deseada de tratamiento, las luces son lavadas con suero fisiológico normal, después de lo cual se inyecta una solución de sellado en cada luz y se colocan nuevas tapas protectoras terminales estériles en los extremos 24 y 26 del catéter. Todos los procedimientos se llevan a cabo usando técnicas estériles estándar bien conocidas para las personas versadas en la técnica. Los catéteres para el uso con la presente invención pueden prepararse a partir de una variedad de materiales, que incluyen, por ejemplo, silicio, poliuretano, polivinilo, silicona o elastómero silástico.
La presente invención proporciona una solución de sellado de catéteres que incluye citrato y azul de metileno disueltos en la solución, que comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma. Una persona con un dominio normal de la técnica entenderá fácilmente que el término "parabeno" se usa para referirse a un éster de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico. En una realización preferida, el citrato se proporciona en forma de una sal de citrato como, por ejemplo, el citrato trisódico dihidratado.
La solución de sellado comprende citrato y una mezcla de metilparabeno y propilparabeno. En una solución de sellado de catéteres ejemplar con citrato/metilparabeno/propilparabeno, la concentración total de parabenos está entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 0,6%. En otra realización, la concentración total de parabeno está entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 0,3%. En otra realización adicional, la concentración de metilparabeno está entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 0,5%, y la concentración de propilparabeno está entre aproximadamente el 0,005 y aproximadamente el 0,5%. En todavía otra realización adicional, la concentración de metilparabeno está entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 0,3%, y la concentración de propilparabeno está entre aproximadamente el 0,005 y aproximadamente el 0,3%. En una realización particular que se ha descubierto que tiene excelentes propiedades, el metilparabeno tiene una concentración de aproximadamente el 0,18%, y el propilparabeno tiene una concentración de aproximadamente el 0,02% en el fluido. Tal como se usan en el presente documento, la expresión "por ciento" o el símbolo "%" se entiende que se refieren a una concentración medida en gramos por 100 mililitros de la solución final.
Se cree que el citrato evita la coagulación al quelar el calcio de la sangre adyacente. Disminuir la concentración de citrato disminuye el efecto del calcio para catalizar numerosas reacciones que forman coágulos sanguíneos. Preferentemente, el citrato como sellado anticoagulante de catéteres está presente en una concentración al menos tan elevada como resulte necesario para disminuir significativamente la concentración de calcio ionizado en sangre, incluso cuando la solución de sellado es diluida por la sangre de la punta de un catéter. En una realización preferida, hay presente citrato sódico en una solución de sellado en una concentración de entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 47%. En otra realización, el citrato está presente en una concentración de entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 23%. En otra realización adicional, el citrato está presente en una concentración de entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 15%. En otra realización, el citrato está presente en una concentración de hasta aproximadamente el 20%.
Las anteriores concentraciones se presentan como "porcentuales" de principalmente citrato trisódico en agua. Cuando se combinan diversas combinaciones de sales de citrato, como el citrato trisódico con ácido cítrico, por ejemplo para obtener un cierto pH, es más preciso y útil expresar la concentración de citrato como una concentración molar, siendo un cierto porcentaje de las sales sodio, hidrógeno u otros cationes. Así, en una realización el citrato está presente en una concentración de al menos aproximadamente 0,004 molar, más preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1,0 molar. Otra realización incluye citrato en una concentración entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5 molar. Otra realización adicional incluye citrato en una concentración de aproximadamente 0,24 molar.
Con una concentración de citrato del 7% en peso, el citrato tiene un fuerte efecto anticoagulante en la solución de sellado de catéteres. Sin embargo, se cree que con esta concentración que el citrato por sí solo no proporcionaría una propiedad antimicrobiana significativa. La presente invención se relaciona con el descubrimiento, que ha sido establecido experimentalmente, de que una mezcla de citrato, metilparabeno y propilparabeno tiene una actividad antibacteriana inesperada y sorprendentemente efectiva cuando se usa como solución de sellado de catéteres conforme a la presente invención. En una serie de ensayos con múltiples microorganismos, las soluciones que incluyen citrato, metilparabeno y propilparabeno dispersos o disueltos en las mismas mataron de manera efectiva todo tipo de bacterias al cabo de 1 día (y la mayoría al cabo de una hora), mientras que una solución que incluye heparina y un parabeno, una solución que incluye suero fisiológico y un parabeno, una solución que incluye únicamente un 7% de citrato y una solución salina convencional tienen poco o ningún efecto sobre los organismos.
Además, se ha descubierto con sorpresa que el excelente efecto antimicrobiano exhibido por la mezcla de citrato/parabeno es independiente del pH de la solución. En este sentido (y como se muestra en el Ejemplo de más abajo), se demostró que una solución que incluye 7% en peso de citrato, 0,18% en peso de metilparabeno y 0,02% en peso de propilparabeno tiene un efecto antimicrobiano sustancialmente idéntico sobre una amplia variedad de especies de bacterias a un pH de aproximadamente 4,5 que a un pH de aproximadamente 6,2. En los Ejemplos siguientes se presenta información adicional referente al trabajo experimental que implica a estas soluciones. En una realización preferida de la presente invención, el pH de la solución de sellado de catéteres de la invención está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8.
En una realización preferida, una solución de sellado de catéteres de la invención incluye citrato (proporcionado, por ejemplo, en la forma de citrato trisódico dihidratado) en una concentración de aproximadamente el 7%, y un componente de parabeno que tiene una concentración de aproximadamente el 0,2%. En una realización preferida, aproximadamente el 90% del componente de parabeno es metilparabeno y aproximadamente el 10% del componente de parabeno es propilparabeno.
Un problema que es preciso abordar con cualquier solución de sellado de catéteres es que las soluciones no permanecen permanentemente dentro del catéter. Parte de la solución de sellado de catéteres sale por el extremo del catéter durante la infusión (a menudo, aproximadamente 1/3 del volumen inyectado) cuando se inyecta un volumen en el catéter igual al volumen de la luz del catéter. Además, la porción que queda en el extremo del catéter típicamente desaparece lentamente por el flujo de sangre a través de los orificios laterales del catéter (si están presentes). Otra solución de sellado se difunde lentamente del cuerpo del catéter a través del extremo del catéter durante el tiempo que transcurre entre los tratamientos de diálisis.
En el caso del citrato concentrado, por ejemplo, también entran en juego los efectos gravitatorios. Naturalmente, se entiende que las densidades de las soluciones de citrato aumentan en la medida en que aumentan las concentraciones de citrato en las mismas. Por ejemplo, la densidad relativa del citrato al 23% es 1,120, que es significativamente más elevada que la densidad relativa de la sangre. Así, cuando el paciente está erguido, el segmento de la porción interior del catéter en la vena cava está vertical. La fuerza gravitatoria hace que el citrato con esta concentración abandone lentamente el catéter. En el laboratorio, en algunos tipos de catéteres posicionados verticalmente (tales como los catéteres Ash Split Cath con forma de doble D) puede demostrarse que un sellado de citrato al 23% sale lentamente de la parte distal del catéter a lo largo de 3-5 días, yendo a parar a la sangre o a un sustituto de la sangre (con la misma densidad relativa). En otros catéteres (tales como los catéteres cilíndricos Tesio), el sellado de citrato al 23% no sale con el paso del tiempo.
Los estudios in vitro han indicado que la densidad de una solución de sellado es importante para determinar el lapso de tiempo que la solución de sellado permanece en el catéter. La densidad relativa de la sangre con hematocrito del 32% es aproximadamente 1,040. Si se pone una solución de sellado de catéteres con densidad relativa mayor que esta en un catéter colocado verticalmente, la solución de sellado saldrá del catéter a velocidad lenta. Aumentar la viscosidad con sustancias poliméricas como el PEG ralentiza, pero no evita la salida de la solución de sellado. Por lo tanto, en ciertas realizaciones de la presente invención, la concentración de citrato en una solución de sellado se selecciona de tal modo que la densidad de la solución de sellado sea lo suficientemente próxima a la densidad de la sangre del paciente para que la solución no salga en un grado inaceptable del catéter durante el período de sellado.
Se cree que citrato sódico al 7% (citrato 0,24 molar) por sí solo es la concentración que coincide con la densidad relativa de la sangre de 1,040. La concentración del citrato no tiene un efecto antibacteriano significativo con un pH neutro o ácido; sin embargo, el efecto antitrombótico del citrato 0,24 molar seguirá siendo muy elevado incluso con alguna difusión fuera del catéter. No solo es la gravedad específica de esta solución idéntica o cercana a la de la sangre, minimizando o eliminando así el agotamiento de la solución del extremo de un catéter, sino que también se ha demostrado que exhibe un efecto antimicrobiano sorprendentemente elevado cuando se combina con una concentración baja de parabenos.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona una solución de sellado de catéteres que comprende citrato, azul de metileno, metilparabeno y propilparabeno que tiene una densidad entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 1,300 g/ml. En otra realización, una solución de sellado de catéteres que comprende citrato, azul de metileno, metilparabeno y propilparabeno tiene una densidad entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 1,080 g/ml. En otra realización adicional, se proporciona una solución de sellado de catéteres que comprende citrato, azul de metileno, metilparabeno y propilparabeno que tiene una densidad entre aproximadamente 1,030 y aproximadamente 1,050 g/ml. En todavía otra realización adicional, una solución de sellado de la invención que comprende citrato, azul de metileno, metilparabeno y propilparabeno tiene una densidad entre aproximadamente 1,035 y aproximadamente 1,045 g/ml. Se entiende que la densidad de la sangre de un paciente dado puede diferir de la densidad de la sangre de otro paciente. Así, la presente invención también contempla la coincidencia de la densidad relativa de una solución de sellado de catéteres, dentro de una tolerancia predeterminada de la densidad relativa de la totalidad de la sangre de un paciente dado (como, por ejemplo, dentro de 0,040 g/ml de la densidad relativa de la sangre del paciente). Teniendo en cuenta la presente descripción, tal coincidencia de densidades está dentro de la esfera de acción de una persona con un dominio normal de la técnica. Hacer coincidir estrechamente las densidades tiene el efecto ventajoso de contribuir a la retención de la solución de sellado del catéter dentro del catéter entre tratamientos. Cuando las densidades relativas son relativamente cercanas, la fuerza gravitatoria no tiende a obligar a la solución de sellado de catéteres a salir del catéter cuando el paciente está erguido. De modo similar, la sangre no entrará en el catéter cuando el catéter esté dirigido hacia arriba, como en la vena femoral cuando el paciente está de pie (como puede suceder con un sellado de baja densidad para catéteres, como la heparina).
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En otro aspecto de la invención, la solución de sellado de catéteres puede también incluir un agente para modificar la viscosidad, tal como se describe en la Publicación Internacional Nº WO 00/10385. La presencia de un agente potenciador de la viscosidad resulta particularmente útil, por ejemplo, cuando la densidad relativa de una solución de sellado de catéteres dada no es la misma que la densidad de la sangre de un paciente.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones preferidas, se proporciona una solución de sellado que comprende citrato, azul de metileno, metilparabeno, propilparabeno y uno o más agentes para ajustar la viscosidad para contribuir a mantener el sellado dentro del catéter durante un lapso deseado de tiempo. Es bien sabido que los catéteres se fabrican para que tengan una variedad de configuraciones y de diámetros de luz. Por ejemplo, los catéteres pueden incluir luces simples o dobles. Las luces dobles pueden fundirse adyacentes entre sí, o pueden ser concéntricas. El corte transversal de las luces pueden tener áreas y formas variadas, que van de la sustancialmente circular a la sustancialmente ovoide. Tal como se ha presentado anteriormente, un fenómeno común a la mayoría de las soluciones de sellado es que una porción de la solución en el extremo distal de la luz se difunde al torrente sanguíneo del paciente y es sustituida en el catéter por sangre. La tasa de difusión de una solución de sellado desde una luz puede verse influida no solo por la densidad de la solución de sellado, sino también por la forma y el área de la sección transversal de la luz o de las luces particulares y por la viscosidad de la solución de sellado. Una solución de sellado de la presente invención es prepara preferentemente para que tenga una viscosidad y una densidad tales que una porción sustancial de la solución de sellado
no se difunda o fluya al exterior de una luz del catéter en circunstancias normales en el transcurso de varios días.
Los agentes potenciadores de la viscosidad que pueden seleccionarse con ventaja para su uso conforme a la presente invención incluyen los agentes farmacéuticamente aceptables conocidos o usados comúnmente en el tratamiento de animales, incluidos los seres humanos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, dextrano, polietilenglicol, glicerina, poligelina, azúcares no metabolizables como el sorbitol y el manitol, y mezclas de estos compuestos. Los agentes potenciadores de la viscosidad que aumentan la viscosidad de una solución de sellado permiten que se use una concentración más elevada de citrato sin tener un grado inaceptable de salida de la solución de sellado del catéter debido a la elevada densidad de la solución de sellado.
Aunque se entiende que la viscosidad y la densidad óptimas dependen de la forma y el tamaño de una luz particular, una persona con un dominio normal de la técnica puede determinar fácilmente, teniendo en cuenta la descripción del presente documento, una densidad y una viscosidad deseadas para un catéter particular sin experimentación indebida. Naturalmente, se entiende que la necesidad de agentes potenciadores de la viscosidad se reduce o se elimina en una solución de sellado que tenga una concentración relativamente baja de citrato y una densidad estrechamente equivalente a la de la sangre. El efecto antiséptico del citrato, que se reduce por la reducción en la concentración de citrato, se logra por la inclusión de un parabeno o una mezcla de parabenos en una cantidad en la que el citrato y el parabeno, conjuntamente, exhiben un efecto antiséptico.
Puede prepararse una solución de sellado de la invención para que incluya una variedad de otros agentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la solución de sellado puede incluir sales, como, por ejemplo, cloruro sódico u otras sales de sodio. La solución de sellado puede incluir también una variedad de otros agentes antibacterianos, antimicrobianos y anticoagulantes. Tales agentes antibacterianos y antimicrobianos son bien conocidos para las personas versadas en la técnica y pueden incluir, sin limitación, gentamicina, vancomicina y mezclas de estos agentes. Agentes anticoagulantes adicionales que pueden ser incluidos en una solución de sellado de catéteres de la invención incluyen, por ejemplo, heparina, uroquinasa, activador tisular del plasminógeno (tPA) y mezclas de estos agentes. Cuando el anticoagulante incluye heparina, la heparina está presente, preferentemente, en una concentración de entre aproximadamente 100 unidades/ml y aproximadamente 10.000 unidades/ml.
Con "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que la solución de sellado y las sales y otros aditivos incluidos son, dentro del ámbito del juicio médico fundado, adecuados para el uso con contacto con tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas indebidas y similares, y que son proporcionales con la proporción razonable de beneficio/riesgo. Típicamente, también es necesario que una composición esté esterilizada para reducir el riesgo de infección. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica, y pueden hallarse ejemplos en S.M. Berge et al. descritos con detalle en J. Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977.
Un ejemplo de un agente farmacéuticamente aceptable que se incluye en una solución de sellado fabricada o seleccionada conforme a la invención es el azul de metileno. El uso de azul de metileno y de otros fotooxidantes en una solución de sellado de catéter se presenta en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nº US 2004/0092890. Los presentes inventores han descubierto que la inclusión de azul de metileno en una solución de sellado de catéteres junto con citrato y un parabeno da por resultado propiedades antimicrobianas mejoradas.
En una realización de la invención, la concentración del azul de metileno en la solución es de hasta
1500 mg/100 ml. En otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1500 mg/100 ml. En otra realización adicional, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/100 ml. En todavía otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/100 ml. En una realización adicional, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/100 ml. En otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es de aproximadamente 10 mg/100 ml.
Además de la mejora de las propiedades antimicrobianas de una solución de sellado de catéteres, el azul de metileno es ventajoso porque imparte un color a la solución. La presente solicitud también contempla el uso de otros agentes colorantes en las soluciones de sellado de catéteres fabricadas o usadas conforme a la presente invención. Por ejemplo, pueden usarse agentes colorantes para proporcionar una función de seguridad que indique a los observadores que el catéter contiene una solución de sellado de catéteres. Por ejemplo, el azul de metileno, con una concentración de 10 mg/100 ml tiene un color azul oscuro en una jeringa, y un color manifiestamente azul dentro de los segmentos externos transparentes del catéter. Con el paso del tiempo, la solución de azul de metileno mancha ligeramente el interior de los catéteres fabricados de poliuretano o silicona, pero la solución de sellado inyectada sigue volviendo los segmentos manifiestamente de color más oscuro. Por lo tanto, la presencia de la solución de sellado es reconocible. Además, resulta posible usar un sistema de coordinación de colores en los que se usen diferentes agentes colorantes para identificar, por ejemplo, diferentes concentraciones de citrato, diferentes concentraciones o mezclas de parabeno o quizá soluciones de sellado que incluyan otros aditivos, como, por ejemplo, anticoagulantes o antibióticos.
Tal como se describe anteriormente, las soluciones de sellado de catéteres de la invención pueden usarse para inhibir infecciones en un animal que tiene un catéter intravascular permanente. La solución de la presente invención puede usarse en un procedimiento que incluye seleccionar un paciente que tiene un catéter permanente que define una luz que lo atraviesa e infundir una solución acuosa de sellado de catéteres en la luz. El procedimiento puede comprender infundir una cantidad de la solución de sellado que está entre aproximadamente el 80% y el 120% del volumen interno del catéter que se está sellando.
Preferentemente, una vez que se infunde una solución de sellado en la luz de un catéter, se la deja que permanezca hasta que sea el momento de volver a acceder ese catéter o esa luz particulares. Es deseable eliminar el sellado del catéter antes de comenzar el procedimiento de diálisis o de usar el catéter para la infusión de fluidos, especialmente si la solución de sellado del catéter incluye heparina.
Alternativamente, la solución de sellado de catéteres puede inyectarse en catéteres usados para el acceso a otros espacios corporales aparte de venas o arterias. Por ejemplo, los catéteres usados en la diálisis peritoneal acceden al peritoneo (el espacio rodeado por la membrana peritoneal y exterior a los órganos del abdomen). Estos catéteres también corren el riesgo de una contaminación bacteriana o fúngica. Después de drenar e infundir soluciones dializadoras peritoneales, se infunde en el catéter la solución de sellado que incluye citrato y un parabeno. Otros catéteres con riesgo de infección incluyen los catéteres en la vejiga urinaria, en el líquido cefalorraquídeo (alrededor del sistema nervioso central) y en el espacio subcutáneo (debajo de la piel).
La presente invención también contempla el pretratamiento de un catéter para proporcionar un catéter resistente a las infecciones. Por lo tanto, en un aspecto ventajoso de la presente invención, un catéter elegido para la implantación en un paciente, como, por ejemplo, en un emplazamiento vascular de un paciente, puede ser pretratado con una solución que incluye un parabeno para recubrir e impregnar las superficies del catéter con el parabeno, proporcionando con ello un catéter resistente a las infecciones. En general, es suficiente poner en remojo el catéter en un volumen en exceso de una solución acuosa de parabeno, seguido por el lavado en agua o en una solución que imita las condiciones fisiológicas de uso para eliminar el material no absorbido. Sin embargo, en una realización preferida, resulta deseable poner el catéter a remojo en una concentración elevada de parabeno que supera los límites de solubilidad del parabeno en agua. En una realización preferida, el parabeno es disuelto en alcohol o en una mezcla de agua/alcohol, y el catéter es puesto en remojo en su interior. Pretratado de esta manera, el catéter tiene una resistencia aumentada a la infección cuando se pone en su sitio, particularmente cuando se pone en su interior una solución que comprende citrato o una solución que comprende citrato y parabeno.
También se contempla que una amplia variedad de dispositivos poliméricos médicos pueda ser tratada según se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, los dispositivos médicos que son susceptibles de recubrimiento e impregnación por una solución de parabeno incluyen materiales no metálicos como los materiales termoplásticos o poliméricos. Ejemplos de tales materiales son el caucho, el plástico, el polietileno, el poliuretano, la silicona, el Goretex (politetrafluoroetileno), Dacron (tetraftalato de polietileno), Teflon (politetrafluoroetileno), látex, elastómeros y Dacron sellado con gelatina, colágeno o albúmina. Los dispositivos especialmente aptos para la aplicación de las combinaciones antimicrobianas de la presente invención incluyen, por ejemplo, los catéteres venosos centrales insertables de manera periférica, los catéteres de diálisis, los catéteres venosos centrales de largo plazo en túnel, los catéteres venosos periféricos, los catéteres venosos centrales de corto plazo, los catéteres arteriales, los catéteres Swan-Ganz de la arteria pulmonar, los catéteres urinarios, los dispositivos urinarios de largo plazo, los dispositivos urinarios de unión tisular, los injertos vasculares, las tomas de catéteres vasculares, los tubos de drenaje de heridas, las válvulas de derivación para la hidrocefalia, los catéteres peritoneales, las cápsulas de marcapasos, las sustituciones articulares pequeñas o temporales, los dilatadores urinarios, las válvulas cardíacas y similares.
Por lo tanto, una realización de la presente invención es un procedimiento para impregnar un implante médico no metálico con un parabeno que comprende las etapas de formar una solución acuosa de una concentración eficaz de un parabeno para inhibir el crecimiento de un organismo bacteriano o fúngico; y aplicar la solución a al menos una porción de un implante médico bajo condiciones en las que el parabeno impregna el material del implante médico. La solución de parabeno puede tener una amplia variedad de concentraciones, dependiendo de la cantidad de parabeno que se desee que se impregne en el catéter u otro dispositivo. Además, el lapso de tiempo que el catéter u otro dispositivo estén en remojo en la solución puede variarse para modificar el grado de impregnación. Típicamente, se deseará dejar el catéter en remojo durante por lo menos una hora aproximadamente, y a menudo significativamente más tiempo.
Preferentemente, después de que el implante impregnado se retira de la solución y, opcionalmente, de que se deje secar, el implante es aclarado con un líquido para eliminar el parabeno sobrante de la superficie del mismo. Por supuesto, se entiende que la presente invención puede usarse en ciertas realizaciones para pretratar una porción de un catéter u otro dispositivo. Por ejemplo, en el caso de un catéter intravascular puede resultar deseable pretratar únicamente la luz del catéter. Esto puede llevarse a cabo poniendo, sencillamente, una solución de pretratamiento en la luz del catéter, en vez de poner todo el catéter en remojo. Alternativamente, es posible pretratar únicamente una porción de un catéter que residirá dentro de una arteria o una vena de un paciente, o pretratar únicamente la porción que yace de forma transcutánea.
Como será apreciado por las personas con un dominio normal de la técnica, en una forma de la invención se ha descrito una solución acuosa de sellado de catéteres que comprende citrato y azul de metileno disueltos en la solución, que además comprende una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma.
La solución comprende una mezcla de metilparabeno y propilparabeno. En una realización preferida, la concentración de metilparabeno en la solución está entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 0,5% y la concentración de propilparabeno en la solución está entre aproximadamente el 0,005 y aproximadamente el 0,5%. En otra realización preferida descrita en el presente documento, la concentración de metilparabeno en la solución es de aproximadamente el 0,18% en peso y la concentración de propilparabeno en la solución es de aproximadamente el 0,02% en peso.
Preferentemente, la concentración de citrato en la solución es al menos igual de elevada que la concentración de calcio en la sangre de un paciente. En una realización preferida, la concentración de citrato en la solución está entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 47% en peso. En otra realización preferida, la concentración de citrato en la solución está entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 23% en peso. En otra realización preferida adicional, la concentración de citrato en la solución está entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 15% en peso. En aún otra realización preferida, la concentración de citrato en la solución es de aproximadamente el 7% en peso.
En otra solución de sellado de catéteres descrita en el presente documento, el citrato tiene una concentración entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 15% y el parabeno tiene una concentración entre aproximadamente el 0,005 y aproximadamente el 0,6%. En otra solución de sellado de catéteres, la concentración de citrato en la solución está entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 15% en peso y la concentración de parabeno en la solución está entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 0,3%. En otra solución de sellado de catéteres adicional, la concentración de citrato en la solución es de aproximadamente el 7% en peso y la concentración de parabeno en la solución es de aproximadamente el 0,2% en peso.
En ciertas realizaciones preferidas, el citrato se proporciona en la solución en forma de una sal de citrato. En una realización preferida, el citrato se proporciona en la solución en forma de citrato trisódico dihidratado.
En ciertas realizaciones preferidas descritas en el presente documento, se proporciona una solución de sellado de catéteres en la que el pH de la solución está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8. En otras realizaciones preferidas, la densidad relativa de la solución está entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 1,300 g/ml. En otra realización, la densidad relativa de la solución está entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 1,080 g/ml.
En otras realizaciones preferidas, se describen soluciones de sellado de catéteres que incluyen además un agente potenciador de la viscosidad. El agente potenciador de la viscosidad puede ser, por ejemplo, un miembro seleccionado del grupo constituido por dextrano, polietilenglicol, glicerina, poligelina, azúcares no metabolizables como el sorbitol y el manitol, y mezclas de estos compuestos.
La solución de sellado del catéter también incluye azul de metileno.
En una realización descrita en el presente documento, la concentración de azul de metileno en la solución es de hasta 1500 mg/100 ml. En otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1500 mg/100 ml. En otra realización adicional, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/100 ml. En todavía otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/100 ml. En una realización adicional, la concentración del azul de metileno en el fluido es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/100 ml. En otra realización, la concentración del azul de metileno en el fluido es de aproximadamente 10 mg/100 ml.
Un procedimiento para tratar a un paciente incluye: (1) seleccionar un paciente que tiene un catéter permanente que define una luz que lo atraviesa; y (2) infundir en la luz una solución acuosa de sellado de catéteres fabricada o seleccionada conforme a la presente invención. En una manera de poner en práctica este procedimiento de la invención, el catéter se selecciona del grupo constituido por un catéter intravascular y un catéter de cavidad corporal. En una realización preferida, la luz del catéter tiene un volumen interno y dicha infusión incluye infundir una cantidad de la solución de sellado de entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 120% del volumen interno.
\newpage
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo de infusión para infundir una solución de sellado en la luz de un catéter. El dispositivo incluye una jeringa; y una solución de sellado farmacéuticamente aceptable contenida dentro de la jeringa. La solución de sellado puede ser una cualquiera de entre una amplia variedad de soluciones de sellado proporcionadas conforme a la presente invención, en todos sus diversos aspectos y realizaciones descritos en el presente documento. En una realización preferida, la jeringa que contiene la solución de sellado está esterilizada.
En otro aspecto adicional de la presente invención, se describe un kit para sellar el catéter de un paciente. El kit incluye (1) un recipiente que tiene en su interior una solución de sellado de catéteres; y (2) instrucciones, registradas en un medio, para infundir la solución en una luz de un catéter permanente. La solución de sellado es una de entre una amplia variedad de soluciones de sellado proporcionadas conforme a la presente invención, en todos sus diversos aspectos y realizaciones descritos en el presente documento. En una realización preferida, el catéter está seleccionado del grupo constituido por un catéter intravascular y un catéter de una cavidad corporal. En otra realización preferida, la luz del catéter tiene un volumen interno y las instrucciones incluyen instrucciones para infundir una cantidad de la solución de sellado de entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 120% del volumen
interno.
La presente invención será descrita adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos específicos. Se entenderá que estos Ejemplos tienen el propósito de ser de naturaleza ilustrativa y no restrictiva.
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Ejemplo 1
Se preparó una solución de sellado de catéteres conforme a la presente invención para que incluyera citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,18% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,02% en peso. El pH diana de la solución de sellado de catéteres era de 4,5, y el pH real de la solución durante el ensayo se midió en 4,58. Esta solución fue puesta en contacto con colonias de múltiples especies de bacterias mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 60 minutos, en 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la
Tabla I:
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TABLA I
1 
\newpage
Ejemplo 2
Se preparó una solución de sellado de catéteres conforme a la presente invención para que incluyera citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,18% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,02% en peso. El pH diana de la solución de sellado de catéteres era de 6,2, y el pH real de la solución durante el ensayo se midió en 6,26. Esta solución fue puesta en contacto con colonias de múltiples especies de bacterias mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 60 minutos, en 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la
Tabla II:
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TABLA II
2 
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Ejemplo 3
Ejemplo comparativo
Se preparó una solución de sellado de catéteres para que incluyera heparina con conservantes en una concentración de 2.500 unidades/ml. Esta solución de sellado se preparó combinando 1 ml de heparina de 5.000 unidades/ml, metilparabeno a 1,5 mg/ml y propilparabeno a 0,15 mg/ml con 1 ml de suero fisiológico estéril al 0,9%. Esta solución fue puesta en contacto con colonias de múltiples especies de bacterias mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 60 minutos, en 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la Tabla III:
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TABLA III
3
Ejemplo 4 
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Ejemplo comparativo
Se preparó una solución de sellado de catéteres que contenía únicamente suero fisiológico (0,85%). La solución de suero fisiológico fue puesta en contacto con colonias de múltiples especies de bacterias mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 60 minutos, en 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la Tabla IV:
TABLA IV
4
Ejemplo 5
Ejemplo comparativo
Se preparó una solución de sellado de catéteres para que incluyera metilparabeno en una concentración del 0,09% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,01% en peso (en suero fisiológico, sin citrato). Esta solución fue puesta en contacto con colonias de múltiples especies de bacterias mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 60 minutos, en 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Con base en las inspecciones visuales periódicas de las muestras a lo largo de un periodo de 72 horas, no se observó que la solución de sellado de catéteres que contenía únicamente parabenos tuviera ningún efecto antibacteriano significativo en el crecimiento de colonias de S. aureus (ATCC 33591); E. coli (ATCC 35218); E. coli (ATCC 25922); P. aeruginosa (ATCC 27853); C. alibicans (ATCC 10231); y E. faecalis (ATCC 376). La solución que únicamente contenía parabenos sí tuvo un efecto antibacteriano sobre el S. epidermidis (ATCC 12228), sobre el cual la solución tuvo un efecto antibacteriano significativo dentro del primer periodo de 24 horas.
Ejemplo 6
Se prepararon dos soluciones de sellado de catéteres conforme a la presente invención. La primera incluía citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,18% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,02% en peso. La segunda incluía el mismo citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,18% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,02% en peso más azul de metileno en una concentración del 0,01% en peso. El pH diana de ambas soluciones de sellado de catéteres era de 6,2, y el pH real de las soluciones durante el ensayo se midió en 6,2. Estas soluciones fueron puestas en contacto con colonias de bacterias de E. faecalis mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 0 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 40 minutos y 60 minutos) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la Tabla V:
TABLA V
5
Ejemplo 7 
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Se prepararon dos soluciones de sellado de catéteres conforme a la presente invención. La primera incluía citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,045% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,005% en peso. La segunda incluía el mismo citrato en una concentración del 7% en peso (proporcionado como citrato trisódico), metilparabeno en una concentración del 0,045% en peso y propilparabeno en una concentración del 0,005% en peso más azul de metileno en una concentración del 0,015% en peso. El pH diana de ambas soluciones de sellado de catéteres era de 6,2, y el pH real de las soluciones durante el ensayo se midió en 6,2. Estas soluciones fueron puestas en contacto con colonias de bacterias de E. faecalis mediante inyección de esporas de bacterias en la solución preparada, y se hizo un recuento de bacterias periódicamente (a los 0 minutos, 1 hora, 24 horas, 48 horas y 72 horas) para determinar el número de unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro. Los datos se presentan a continuación en la Tabla VI:
TABLA VI
6 
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Ejemplo 8 Fabricación de una solución de sellado de catéteres representativa Procedimiento
Se formula una solución de sellado como una mezcla estéril de productos químicos de grado USP con las siguientes concentraciones: solución de citrato al 7% en peso, metilparabeno al 0,18% en peso y propilparabeno al 0,02% en peso. La solución está concebida para que tenga una densidad relativa de 1,035 a 1,045, y un pH de aproximadamente 6,2. La solución de citrato se prepara al pH deseado (6,2) mezclando 428 ml de una solución de citrato trisódico dihidratado 0,24 M (70,58 g/L) y 72 ml de una solución de ácido cítrico anhidro 0,24 M (46,10 g/L). La solución final se obtiene añadiendo 0,18 g de metilparabeno y 0,02 g de propilparabeno por cada 100 ml de la solución de citrato en el tamaño del lote real. La solución se almacena a temperatura ambiente.
A continuación, la solución base se bombea en una zona aséptica de llenado, pasando por un filtro de esterilización secundario y luego por uno primario de 0,2 micrómetros antes de fluir a un recipiente esterilizado de tipo de equilibrio o de tipo de presión. La solución esterilizada del recipiente estéril fluye a la llenadora, a la que son transportados viales ligeros y resistentes de vidrio de tipo 1 (vial de vidrio Kimble ámbar de tipo 1 de borosilicato de 5 mL, acabado de 13 mm, sin tratar) y llenados con el volumen de llenado predeterminado. A continuación, los viales llenados son transportados a la zona de taponado, en la que se ponen tapones (tapón West de caucho 4432/50, de 13 mm) en los viales. A continuación los viales son transportados a una máquina de encapsulado, que aplica sellos de reborde de aluminio con cubierta arrancable (sello West de aluminio de 13 mm, botón arrancable). Los sobretapones (cubiertas estampadas) se aplican en una zona de encapsulación fuera de la zona de tratamiento aséptico.
A continuación, los viales rellenos, taponados y encapsulados son inspeccionados para detectar materia particulada visible y otros defectos.
Los materiales de inicio para fabricar la solución de esta realización son fácilmente disponibles comercialmente.
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Ejemplo 9 Uso de una solución de sellado de catéteres de la invención
Al final del tratamiento de hemodiálisis de un paciente, cada luz del catéter es llenada con la solución de sellado en una cantidad igual al volumen de llenado de la luz del catéter. Cada luz es llenada hasta la punta usando una técnica de inyección rápida para los primeros 2/3 del volumen inyectado, y una infusión lenta (de más de 10 segundos) para el último 1/3 del volumen inyectado.
La solución de sellado de catéteres se elimina antes del procedimiento de diálisis uniendo una jeringa a cada luz del catéter y extrayendo 1 mL más que el volumen de luz del catéter (aproximadamente un total de 3 mL), desechando la jeringa y después lavando abundantemente con 5 mL de suero fisiológico estéril normal.

Claims (17)

1. Una solución acuosa de sellado de catéteres que comprende citrato y azul de metileno disueltos en la solución caracterizada porque la solución comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma.
2. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la concentración de metilparabeno en la solución está entre el 0,05 y el 0,5% y la concentración de propilparabeno en la solución está entre el 0,005 y el 0,5%.
3. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la concentración de citrato en la solución es al menos igual de elevada que la concentración de calcio en la sangre de un paciente.
4. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la concentración de citrato en la solución está entre el 1,5 y el 47% en peso.
5. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la concentración de citrato en la solución está entre el 1,5 y el 23% en peso.
6. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que el citrato tiene una concentración entre el 1,5 y el 15% y en la que la concentración total de los parabenos está entre el 0,005 y el 0,6%.
7. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que el citrato se proporciona en la solución en forma de citrato trisódico dihidratado.
8. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que el pH de la solución está entre 4 y 8.
9. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la densidad relativa de la solución está entre 1,000 y 1,300 g/ml.
10. La solución conforme a la reivindicación 1 que comprende además un agente potenciador de la viscosidad.
11. La solución conforme a la reivindicación 10 en la que el agente potenciador de la viscosidad comprende un miembro seleccionado del grupo constituido por dextrano, polietilenglicol, glicerina, poligelina, azúcares no metabolizables como el sorbitol y el manitol, y mezclas de estos compuestos.
12. La solución conforme a la reivindicación 1 en la que la concentración de azul de metileno en la solución llega hasta 1500 mg/100 ml.
13. Un dispositivo de infusión para infundir una solución de sellado en una luz de un catéter, comprendiendo dicho dispositivo:
\quad
una jeringa; y
\quad
una solución de sellado farmacéuticamente aceptable contenida dentro de la jeringa, incluyendo dicha solución de sellado citrato y azul de metileno disueltos en la solución
\quad
caracterizado porque la solución comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma.
14. El dispositivo conforme a la reivindicación 13 en el que dicha jeringa que contiene la solución de sellado está esterilizada.
15. Un kit para sellar el catéter de un paciente, que comprende:
\quad
un recipiente que tiene en su interior una solución de sellado de catéteres, comprendiendo la solución de sellado de catéteres citrato y azul de metileno disueltos en la solución, que comprende además una mezcla de metilparabeno y propilparabeno dispersa o disuelta en la misma; e
\quad
instrucciones, registradas en un medio, para infundir la solución en una luz de un catéter permanente.
16. El kit de la reivindicación 15 en el que el catéter está seleccionado del grupo constituido por un catéter intravascular y un catéter de una cavidad corporal.
17. El kit de la reivindicación 15 en el que la luz del catéter tiene un volumen interno y las instrucciones incluyen instrucciones para infundir una cantidad de la solución de sellado de entre el 80% y el 120% del volumen interno.
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