CN101442956A - 包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及与将封管溶液输注到留置导管中相关的组合物、方法、装置和试剂盒。本发明的组合物、方法、装置和试剂盒有助于减少导管中微生物感染的作用以及导管堵塞。由本发明提供的封管溶液包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。所述溶液的密度优选在封管期间适合于溶液在导管中滞留。本发明提供的另一种封管溶液包含柠檬酸盐、对羟基苯甲酸酯和光氧化剂，例如亚甲蓝。

Description

包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液

技术领域

本发明一般涉及例如血管内导管和其它体腔导管的导管和防止所述导管阻塞和感染的方法。更具体地，但不是唯一地，本发明涉及将封管溶液输注到例如留置血管内导管的留置导管中，用于抑制具有留置导管的动物中的阻塞和感染。

背景技术

通过背景，导管用于治疗需要多种医学操作的患者的频率增加。导管可向患者提供许多益处；例如，导管易于接近患者的脉管系统用于如药物、营养素、电解质的液体或化学治疗中使用的液体的输注，或用于间歇基础上取出血液，而不必重复注射。在高营养治疗中，导管用于输注大体积的液体。在化学治疗中，导管用于在从每天至每周的间歇基础上输注药物。对于血液透析，一般使用双腔导管—通常每周三次—从患者的循环系统取出血液用于处理，以及将处理的血液返回给患者。一个管腔使血液取出，而另一个管腔使血液返回。

导管也用于执行其它功能以及如上所述将液体输送进或输送出除血管外还有其它体腔。例如，将导管置于动脉中以测定血压或取出动脉血用于反映肺功能的气体分析；将导管置于腹膜中(腹膜围绕并在腹部器官外的空间)以进行腹膜透析和由患者取出液体和毒素；以及将其它导管置于神经系统周围的液体(脑脊髓液)用于除去这种液体或给予药物，将其置于皮下空间用于给予多种药物或液体。这种导管也受到感染和文中提到的其它问题的影响。

导管可用于急性或暂时的短期用途，或用于慢性的长期处理。将用于接近患者血流的导管通常从外周静脉部位插入到中央静脉(如腔静脉)。另一个可选择的方法是通过颈内静脉放置长期双腔中央静脉透析管(“CVDC”)。充分的血液透析需要每分钟移出和返回250～400mL的血液。

导管，特别是长期静脉导管有缺点。暂时和长期CVDC的使用与某些并发症相关，其需要取下导管、更换导管和/或给予药物治疗。它们可被血栓阻塞，即使非常小心，导管也可增加患者感染的风险。

第一考虑到感染的问题，放置和使用长期导管必需非常小心以防止在进入部位或血管系统中感染患者。导管的外表面可产生可生长细菌的光滑表面，而在所述光滑表面白细胞不能包围或“吞噬”所述细菌。可引起导管，特别是长期导管如CVDC感染的一种途径是通过导管周围的细菌通过保护皮肤层移行。为了解决这个问题，长期CVDC通常包括粘附在导管上的DACRON套囊并置于皮肤下，其促进纤维组织的向内生长、将导管固定在适当位置以及防止细菌围绕导管移行。现在美国使用的大部分长期CVDC具有置于皮肤出口部位下1～4cm的通路中的单一皮下套囊。对于双腔导管如Ash Split Cath^TM和Bard 

导管，在导管上有一个套囊。对于单腔导管如

导管，各导管有单一Dacron套囊。对于不带套囊的导管，带套囊、通路的CVDC出口感染率和导管相关血流感染(“CRBSI”)率降低，但是这些感染仍然会发生。认为现在美国的唯一没有皮下Dacron套囊的长期CVDC是Schon^TM导管。在这个导管中皮下塑料夹连接两个Tesio导管。这个夹子将导管固定在适当的位置并以与Dacron套囊相似的方式明显地防止了导管外周的细菌移行。长期CVDC一般由下述三种类型的材料之一制成：硅酮、聚氨酯或聚氨酯衍生物。

对于长期CVDC，导管感染的最常见原因为连接管头(connectorhub)的污染，以及污染的主要途径是管腔内。导管特别是静脉导管，常常接触注射器，或打开帽并直接连接IV管，产生微生物感染的概率相对高的情况。感染率的主要决定因素是导管头(catheter hub)打开的频率，并且主要的预防步骤是对导管头小心消毒和防止导管头的污染。由于管腔内污染是长期CVDC中CRBSI的主要原因，所以感染的决定因素集中在导管的操作和处理。

几项研究表明在使用长期CVDC期间每1,000患者日血流感染率为1.1～2.2。一项研究证实每1,000患者日导管相关菌血症率为2.2～3.8个菌血症发生，较低的感染率是由于外科而不是放射放置导管。另一项新带通路导管的研究报道，在放置导管后平均62天，19％的导管受到感染，表示每1,000天有3个感染率。这表明在各个月期间各患者具有大约10％的机会发生血流感染。没有CRBSI率随使用长期CVDC时间而增加的证据。实际上，实际经验和多项研究显示，在许多月的使用中CRBSI率相同。试验表明CRBSI的危险对有导管的患者各时间段相同。只是因为存在更多感染的时间的危险，所以随时间延长患者具有较高的感染机会。患者具有长期CVDC的时间越长，感染发生的机会越大，但这仅仅是由于不断暴露危险的时间延长。

透析患者中CRBSI通常与轻微症状相关并在抗生素治疗后清除。然而，在一些患者中，感染症状更严重并包括所有全身炎症反应综合征(“SIRS”)症状(心动过速、呼吸急促、温度和白细胞计数异常)加上低血压。常常这些患者必需住院治疗并静脉内给予抗生素。虽然这样照料，患者还是病得非常严重直到将感染的导管取出。研究显示血液透析患者的CRBSI最常常由如表皮葡萄球菌(S.Epidermidis)的葡萄球菌(Staphylococcus)种引起。然而，报道的血液透析患者比其它患者群具有由金黄色葡萄球菌(S.Aureus)引起的更大比率的CRBSI，并且相当数目的感染是由革兰阴性生物体引起的。

已经报道ICU患者中CRBSI后的死亡率为3～25％。近几年的报道在美国透析的300,000名患者中大约60,000人有长期CVDC。假设每天CRBSI的平均发生率为仅仅21,000患者日处于危险中，预计这些患者中每天约120名发生CRBSI。以最低报道的3％的死亡率，每天3～4名ESRD患者死于CRBSI。以最高报道的25％的死亡率，每天30名ESRD患者死于CRBSI。此外，已经报道用于照顾住院患者中单一CRBSI事件的费用在$3,700和＄29,000之间。考虑到取出和更换长期CVDC的更高的费用，具有与CVDC相关的CRBSI的患者的费用可更高。由于CRBSI的严重后果，显然具有菌血症的患者的急性疾病，以及取出推测其为起源的导管的通常决定，所以非常需要用于抵抗导管感染的可选择的方法。

现在转向导管阻塞的问题，如正好在导管尖端外形成血栓可显著减少导管流通一样，管腔内血栓形成可显著减少导管流通。减少流通可能导致取出导管或给予如tPA的药物以溶解这些血栓。为了防止在使用CVDC之间血管中导管的堵塞，通常已经使导管填充包含通常使用的抗凝剂肝素(通常每导管管腔最高至10,000单位的肝素)的浓缩溶液的封管溶液。在每次使用后立即将肝素封管溶液注射到各个管腔中，并且一般留在导管中直到再次使用导管。因为向患者血流中输注该量的肝素引起过量流血的危险，所以在下次使用前将肝素封管溶液从管中抽出。在导管封管步骤中，溶液的注射量优选正好与导管的内部容积相同。然而，即使正好注射该容积时，大约1/3注射的抗凝剂容积一般离开导管端，在透析操作后一段时间引起患者一些全身抗凝作用。

即使使用肝素封管溶液，导管也可在使用之间由导管中血液的凝固而阻塞。因为，例如在导管管腔中最初输注不充足容积的肝素，肝素从管中扩散或对流，或在导管封管期间残留的血液留在管腔中，所以可在导管中发现血液。这常常导致形成血栓伴随通过管腔的流通丧失。常常必需将该阻塞的导管取出和/或更换。

而且，已经报道导管上的血栓和纤维蛋白沉着物可作为血管内器件的微生物聚集的滋生地，且因此导管血栓形成可以为与长期导管感染相关的一个因素。因此，抗凝剂和血栓溶解剂的使用可以具有防止导管相关的血流感染的作用。然而，最近体外研究提出，在存在肝素的条件下也可增加导管上凝固酶阴性葡萄球菌的生长。另外，保持导管开放的肝素的日常使用，甚至在每天低至250～500单位剂量，已经引起一些患者经历肝素诱发的血小板减少症(HIT综合征)。这个严重的综合征可导致严重且突然的血栓栓塞和出血并发症。

肝素溶液没有经过证实的内在抗菌性质以防止导管头污染后的感染。在标准USP抗微生物效力检验协议下，通过BEC实验室公司进行的研究证实了5000U/mL的肝素封管溶液缺乏抗菌性质。本发明所用的“抗菌”表示如Stedman’s医学辞典中定义的“涉及通过抑制传染因子生长的防止感染”。实际上，肝素有助于促进导管表面上蛋白质的“生物膜”层中细菌的生长(鱼精蛋白具有相反的作用)。导管表面上“生物膜”蛋白质可保护细菌免受抗生素和白细胞作用。并且，肝素引起血小板损失，以及矛盾地，可在一些患者中引起血块(“白色血栓”综合征)。

为了得到抗凝块和抗微生物感染的封管溶液，一些人提出在肝素封管溶液中包含抗生素或者向有CVDC的患者预防性全身递送抗生素。然而，由于经常住院治疗和接受抗生素以治疗血流和血管入口的感染，血液透析患者处于抗药性细菌感染的高度危险中。在美国抗万古霉素肠球菌(VRE)的快速增加已经归因于抗微生物剂，特别是以经验开处方的万古霉素的使用。因为万古霉素可一周一次给药并且对两种普通病原体，凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌(StaphylococcusAureus)有效，所以通常在血液透析患者中使用万古霉素用于血流感染症状的经验治疗。然而，万古霉素的使用越多，引起抗万古霉素的葡萄球菌的危险越大，并且如果这是败血症的原因，那么没有有效的治疗这些患者的药物。因此阻碍了使用预防性万古霉素和其它抗生素预防导管感染，并且非常需要对抗导管感染的可选择方法。

目前正在投资重要的资源致力于寻找没有上述缺点的用于导管封管的肝素的替代物，以及不包括抗生素的具有抗微生物性质的导管配方。例如，本发明人以前描述了包括抗微生物浓度的柠檬酸盐的封管溶液。当在封管溶液中使用时柠檬酸盐提供了有效的抗凝血性质，并且在高浓度(即，大约47重量％)时，柠檬酸盐也提供了有效的抗微生物性质。这种溶液提出的一个挑战是浓缩的柠檬酸盐溶液的高比重使溶液随时间趋向于“跑出”导管。另外，如果高度浓缩的柠檬酸盐输注到患者的血流中，有潜在的严重副作用。通过降低溶液中柠檬酸盐的浓度可以解决这些问题，并且已经显示，即使低浓度的柠檬酸盐也在维持导管开放性方面至少等于肝素。然而，降低柠檬酸盐的浓度导致抗微生物作用降低。

鉴于上述问题，在封管溶液领域不断需要改进。本发明致力于这个需求并提供了多种益处和优点。

发明内容

在一个形式中，本发明提供了一种包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯(paraben)的含水封管溶液。所述的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯优选具有对清除感染并降低随后感染可能性有效的浓度。在本发明的可选择的形式中，所述的对羟基苯甲酸酯为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合，或对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的任一种或混合物。本发明使用“丁基”时，意指任意的衍生自丁烷的四种异构单价基团C₄H₉。所述的柠檬酸盐可有益地以柠檬酸三钠二水合物或其它柠檬酸盐的形式提供。在特定实施方式中所选择的溶液的相对密度与患者血液的相对密度相似，从而使溶液在导管中保持的时间长短最优化。在其它实施方式中的溶液也包括增粘剂和/或额外的可药用材料。在一个特别优选的实施方式中，提供了包括柠檬酸盐、对羟基苯甲酸酯和具有抗微生物作用的光氧化剂的封管溶液。本发明人已经显示具有优异抗微生物性质的一种光氧化剂为亚甲蓝。

在另一个形式中，本发明提供了一种用于治疗具有留置血管内导管的患者的方法。在一个实施方式中，所述方法包括选择具有其中形成管腔的留置导管的患者；以及将含水封管溶液输注到所述管腔中，所述溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。本发明特别用于治疗具有与存在导管相关的感染或实质的感染危险的患者。

在本发明的另一个形式中，提供了一种用于向导管管腔输注封管溶液的输注装置。所述装置包括注射器和注射器中包含的可药用封管溶液。所述封管溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。在优选的实施方式中，将包含封管溶液的注射器灭菌。

本发明也提供了一种治疗具有外科植入导管的动物的方法。所述方法包括将包含基本上由柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯组成的杀菌组分的可药用封管溶液输注到导管中。在优选的实施方式中，所述杀菌组分不包括抗生素。

在再一个形式中，本发明提供了涉及在使用前导管或其它医学植入物的预处理的装置、方法和组合物。在一个实施方式中，将导管在包含对羟基苯甲酸酯的溶液中浸泡一段时间，从而浸透对羟基苯甲酸酯以向导管提供抗感染性。所述的浸泡溶液优选以高浓度包含对羟基苯甲酸酯。由于对羟基苯甲酸酯在水中的溶解度限制，通过在醇中或水/醇混合物中溶解对羟基苯甲酸酯可有益地提供高浓度的对羟基苯甲酸酯。

在另一个形式中，本发明提供了用于封管患者的导管的试剂盒。所述试剂盒包括具有包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液的容器；以及记录在媒介物中的，用于将溶液输注到留置导管的管腔中的说明书。

从下文包括的说明和附图中，进一步的目的、特征、方面、形式、优点和益处将变得显而易见。

参照所附的权利要求书，可仅仅确定文中覆盖的本发明的真实性质，以下简要描述了为文中公开的优选实施方式的特征的某些形式和特征。

附图说明

图1为用于本发明的将封管溶液输注导管中的导管和注射器的一个实施方式的透视图。

具体实施方式

为了促进对本发明的原理的理解，现在将参照文中描述的实施方式并使用特定的语言对所述的实施方式进行描述。尽管如此应该理解对本发明的范围在介质中没有任何限制。描述的液体、方法、装置或试剂盒的任何改变和进一步的修改，以及如本文所述的本发明的原理的进一步的应用被认为是对于本发明涉及的本领域技术人员通常会发生的。

根据本发明，由于在使用之间封管溶液留在导管中，所以封管溶液用于向植入的导管提供抗凝血和抗菌性质。本发明所用的术语“封管溶液”指注射到或输注到导管管腔的溶液，其意使一部分封管溶液留在管腔中，直到希望或需要再进入通常用于另外的治疗，即输注或抽出液体的特定的管腔。希望至少一部分封管溶液留在管腔中持续约1小时至3或4天或更长的需要时间。然而，在留置导管的常规照料和无菌维持的日常基础上，常常更换封管溶液。通过抑制导管相关的感染和通过防止导管堵塞，使用根据本发明的封管溶液对具有导管的患者提供了特定益处。

与本发明相关使用的导管一般可以为外科植入到动物中的急性(临时)或慢性(长期)导管。通常将导管插入静脉或动脉。一般以不同的间隔使用导管以向身体给予液体、营养素和药物。导管也可用于抽出体液，如用于血液透析治疗的血液。在不使用时，导管留在其位置，通常为血管内位置，直到进行下一次治疗。

根据本发明可以使用的导管包括已知和通常使用的导管，并易于从多种商业来源获得。导管的形态和尺寸可不同。根据本发明通常使用的一类导管为包括套囊用于组织向内生长以固定导管的带通路导管(tunneled catheter)。可以使用的导管包括但不限于Ash AccessTechnology公司(拉法叶，印第安那州)和Medcomp(Harleysville，宾夕法尼亚州)的ASH SPLIT CATH和DUOSPLIT；Medcomp的Tesio导管；Quinton Instrument公司(西雅图，华盛顿州)的PERM CATH；以及Bard公司(盐湖城，犹他州)的HICKMAN和VAS CATH。包括完全皮下口的导管也用于本发明中；例子包括Vasca(托普斯费尔德，缅因州)的LIFESITE；以及Biolink公司(波士顿，马萨诸塞州)公司的DIALOCK。制造所述导管以起数个月的作用。例如，TESIO导管适当介入可维持高达4年。在本发明前的实际实施中，导管由于堵塞和/或感染表现有限的寿命。在发生堵塞和/或感染时，常常必需取出和/或更换所述导管。

图1描述了在本发明中使用的导管10的一个例子。导管10为双腔导管并且包括一个具有套囊38的外部护套12以及分别的第一和第二管腔14和16。管腔14和16从远端顶部18延伸穿过护套12并在接头36处从护套12出来。各管腔14和16分别包括可松开的夹子20和22。各管腔14和16在螺纹末端24和26终止，其分别可与保护末端帽28和30螺纹连接。通过注射器34和导管10末端24和26之间进行露尔连接(Luer connetion)可以将包括封管溶液的液体输注或抽出各管腔14和16。或者，在用例如聚维酮碘和乙醇连续清洗而灭菌保护末端帽28和/或30后，通过保护末端帽28和/或30插入针(未显示)将液体输注或抽出各管腔。作为另一种选择，可以取下一个或两个保护末端帽28和30，并且通过连接器(未显示)使螺纹末端24和26与用于输注或抽出液体的管(未显示)螺纹连接。一旦需要的处理期完成后，一般将管腔用生理盐水冲洗，然后将封管溶液注射到各管腔，并将新鲜的无菌保护末端帽置于导管的末端24和26。使用对本领域技术人员众所周知的标准无菌技术进行所有操作。用于本发明的导管可以由多种材料，包括例如硅、聚氨酯、聚乙烯、硅酮或硅橡胶高弹体(silastic elastomer)制备。

在一个形式中，本发明提供了一种包括分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液。本领域技术人员容易理解本发明所用的术语“对羟基苯甲酸酯”指对羟基苯甲酸的烷基酯。在一个实施方式中，对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、和所述对羟基苯甲酸酯的任意两种或更多种的混合物。在另一个实施方式中，对羟基苯甲酸酯为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其混合物。在一个优选的实施方式中柠檬酸盐以例如柠檬酸三钠二水合物的柠檬酸盐形式提供。

在一个实施方式中，封管溶液包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸甲酯。溶液中对羟基苯甲酸甲酯的量仅受含水柠檬酸盐溶液中对羟基苯甲酸甲酯的溶解度的限制。在示例性的柠檬酸盐/对羟基苯甲酸甲酯封管溶液中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.005～约0.5％。在另一个实施方式中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.01～约0.5％。如本发明所用的术语“百分比”或符号“％”指测定的以每100毫升终溶液中的克数表示的浓度。

在可选择的实施方式中，封管溶液包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸丙酯。溶液中对羟基苯甲酸丙酯的量仅受含水柠檬酸盐溶液中对羟基苯甲酸丙酯的溶解度的限制。在示例性的柠檬酸盐/对羟基苯甲酸丙酯封管溶液中，对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。在另一个实施方式中，对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.01～约0.2％。

在另一个优选的实施方式中，封管溶液包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。在示例性的柠檬酸盐/对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯封管溶液中，对羟基苯甲酸酯的总浓度为约0.05～约0.6％。在另一个实施方式中，对羟基苯甲酸酯的总浓度为约0.1～约0.3％。在又一个实施方式中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05～约0.5％，以及对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。在再一个实施方式中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05～约0.3％，以及对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.3％。在发现具有优异性质的特定实施方式中，液体中对羟基苯甲酸甲酯具有约0.18％的浓度以及对羟基苯甲酸丙酯具有约0.02％的浓度。

虽然本发明不意由达到其有益结果的任何理论的限制，但是相信柠檬酸盐通过螯合邻近血液中的钙防止了凝固。降低柠檬酸盐的浓度降低了钙催化形成血液凝块的多种反应的作用。作为抗凝血导管封管的柠檬酸盐，即使在导管顶端封管溶液被血液稀释时，优选以至少高至显著降低血液中的离子钙浓度所需的浓度存在。在一个优选的实施方式中，柠檬酸钠在封管溶液中以约1.5～约47％的浓度存在。在另一个实施方式中，柠檬酸盐以约1.5～约23％的浓度存在。在又一个实施方式中，柠檬酸盐以约1.5～约15％的浓度存在。在另一个实施方式中，柠檬酸盐以最高至约20％的浓度存在。

上述浓度表示为水中主要是柠檬酸三钠的“百分率”。例如为了获得特定pH，当将多种柠檬酸盐的盐组合物，如柠檬酸三钠与柠檬酸组合时，将柠檬酸盐的浓度表示为摩尔浓度是更精确和更有益的，特定百分率的盐为钠、氢或其它阳离子。因此，在一个实施方式中，柠檬酸盐以至少约0.004摩尔，更优选约0.01～约1.0摩尔的浓度存在。另一个实施方式包括约0.1～约0.5摩尔浓度的柠檬酸盐。又一个实施方式包括约0.24摩尔的柠檬酸盐。

7重量％浓度的柠檬酸盐，所述柠檬酸盐在封管溶液中具有强的抗凝血作用。然而，在这个浓度，认为单独柠檬酸盐不会提供显著的抗微生物性质。本发明涉及已经实验建立的如下发现，根据本发明当作为封管溶液时，柠檬酸盐、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物具有意想不到的和令人惊奇的有效抗微生物活性。在使用多种微生物的一系列试验中，包括分散或溶解于其中的柠檬酸盐、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的溶液在1天(并且大部分在1小时)内有效杀死所有细菌种，而包括肝素和对羟基苯甲酸酯的溶液、包括盐水和对羟基苯甲酸酯的溶液、仅包括7％柠檬酸盐的溶液和纯盐水溶液对生物体具有很小或没有作用。

此外，令人惊奇地发现由柠檬酸盐/对羟基苯甲酸酯混合物表现的优异的抗微生物作用与溶液的pH无关。在这方面(以及如下述实施例所示)，包括7重量％的柠檬酸盐、0.18重量％的对羟基苯甲酸甲酯和0.02重量％对羟基苯甲酸丙酯的溶液在pH约4.5和pH约6.2，显示对多种细菌种具有基本上相等的抗微生物作用。在下述实施例中示出了关于涉及这些溶液的试验工作的进一步信息。在本发明优选的实施方式中，发明的封管溶液的pH为约4～约8。

在一个优选的实施方式中，发明的封管溶液包括约7％浓度的柠檬酸盐(例如，以柠檬酸三钠二水合物的形式提供)和具有约0.2％浓度的对羟基苯甲酸酯组分。在一个优选的实施方式中，约90％的对羟基苯甲酸酯组分为对羟基苯甲酸甲酯，以及约10％的对羟基苯甲酸酯组分为对羟基苯甲酸丙酯。

对于任何封管溶液必需注意的问题在于，溶液不是永久地停留在血管中。当向导管注射等于导管管腔容积的体积时，在输注期间一些封管溶液流出导管末端(常常约1/3的注射体积)。另外，在导管末端的剩余部分一般通过导管的侧孔(如果存在)被血流缓慢冲洗掉。其它封管溶液在透析治疗之间间隔的时间，通过导管末端缓慢扩散出导管体。

在浓缩柠檬酸盐的情况下，例如，重力效应也开始作用。当然应该理解柠檬酸盐溶液的密度随其柠檬酸盐浓度的增加而增大。例如，23％柠檬酸盐的相对密度是1.120，其显著高于血液的相对密度。因此，当患者站立时，腔静脉中导管的内部部分节段是垂直的。重力引起这个浓度的柠檬酸盐缓慢离开导管。在实验室中，垂直放置的一些类型的导管(如双-D形状的Ash Split Cath导管)，23％柠檬酸盐封管溶液在3～5天表现出缓慢流出导管的远端部分至血液或血液替代物(具有相同的相对密度)中。在其它导管(如圆柱状Tesio导管)，23％柠檬酸盐封管溶液不随时间流出。

体外研究表明封管溶液的密度对于确定封管溶液停留在导管中的时间长短是重要的。血细胞比容为32％的血液的相对密度大约为1.040。如果将具有高于此密度的相对密度的封管溶液置于垂直放置的导管中，封管溶液将以缓慢速度流出导管。用如PEG的聚合物质增加粘度减慢但没有防止封管溶液的流出。因此，在本发明的特定实施方式中，选择封管溶液中柠檬酸盐浓度使得封管溶液的密度充分接近于患者血液的密度，从而在封管阶段期间溶液不以不可接受的程度流出导管。

相信单独7％柠檬酸钠(0.24摩尔柠檬酸盐)的浓度相当于1.040的血液相对密度。这个柠檬酸盐的浓度在中性或酸性pH没有显著的抗菌作用；然而，即使一些扩散出导管，0.24摩尔柠檬酸盐的抗血栓形成作用也非常高。不仅仅这个溶液的比重等于或接近血液，从而最小化或消除了溶液从导管末端“流出”，而且当与低浓度的对羟基苯甲酸酯组合时，也已经表现令人惊奇的高抗微生物作用。

因此，在本发明的一方面，提供了一种具有约1.000～约1.300g/ml密度的包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液。在又一个实施方式中，包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液具有约1.000～1.080g/ml的密度。在再一个实施方式中，提供了一种具有约1.030～约1.050g/ml密度的包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液。在又一个实施方式中，包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的发明的封管溶液具有约1.035～约1.045g/ml的密度。应该理解给定患者血液的密度不同于另一个患者血液的密度。因此，本发明也考虑到使封管溶液的相对密度在给定患者全血相对密度的预定耐受量内(例如，在患者血液相对密度的0.040g/ml内)匹配。考虑到本说明，这种密度匹配在本领域技术人员的范围内。严密地匹配密度具有有助于在治疗之间封管溶液在导管中停留的有益效果。当相对密度相对接近时，当患者直立时重力不趋向于推动封管溶液流出导管。类似地，当患者站立导管在股静脉中向上指向时，血液将不进入导管(如肝素的低密度封管溶液可发生)。

在本发明的另一方面，如在此全部引入作为参考的国际公开号WO00/10385中描述地，封管溶液也可包括改变粘度的试剂。例如，当给定封管溶液的相对密度与患者血液的密度不同时，增粘剂的存在特别有用。

因此，在特定优选的实施方式中，提供了一种包含柠檬酸盐、对羟基苯甲酸酯和调节粘度以帮助封管溶液在导管内停留需要量的时间的一种或多种试剂的封管溶液。众所周知将导管制造成具有多种构型和管腔直径。例如导管可包括单腔和双腔。可将双腔融合以彼此接近或其可为同心。管腔可以具有不同的横截面积和形状，从基本圆形至基本卵形。如上述讨论，对于大多数封管溶液的共同现象在于，在管腔的远末端的部分溶液扩散到患者的血流中，并且在导管中被血液代替。不仅封管溶液的密度，而且特定管腔的横截面形状和面积以及封管溶液的粘度可影响封管溶液从管腔的扩散速度。优选制备本发明的封管溶液以具有在几天内在正常条件下，封管溶液的实质部分不扩散或流出导管腔的粘度和密度。

根据本发明可有益地选择使用的增粘剂包括已知或常规用于治疗包括人的动物的可药用试剂。例子包括但不限于葡聚糖、聚乙二醇、甘油、聚明胶肽，以及如山梨糖醇和甘露醇的不可代谢糖，及这些化合物的混合物。增强封管溶液粘度的增粘剂允许使用较高浓度的柠檬酸盐，而没有由于封管溶液的高密度引起的不可接受程度的从导管流出封管溶液。

尽管认为最佳粘度和密度取决于特定管腔的形状和尺寸，本领域技术人员考虑到文中的说明，不需要过多的实验，可以容易地确定用于特定导管的需要的密度和粘度。当然应该理解，在具有相对较低浓度的柠檬酸盐和与血液的密度严密匹配的密度的封管溶液中，增粘剂的需求减少或消除。通过以柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯一起表现抗菌作用的量包括对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物，达到由柠檬酸盐浓度的降低而减小的柠檬酸盐的抗菌作用。

可制备包括多种其它可药用试剂的发明的封管溶液。例如，封管溶液可包括盐，例如，氯化钠或其它钠盐。封管溶液也可包括多种其它抗菌剂、抗微生物剂和抗凝血剂。此种抗菌剂和抗微生物剂对本领域技术人员是公知的，并且不受限制地包括庆大霉素、万古霉素以及这些物质的混合物。在发明的封管溶液中可以包括的额外的抗凝剂包括，例如肝素、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(tPA)及这些物质的混合物。当抗凝剂包括肝素时，优选肝素以约100单位/ml～约10,000单位/ml的浓度存在。

“可药用”表示在可靠的医学判断下，封管溶液和包括的盐和其它添加剂适合用于与人和低等动物的组织接触而没有异常毒性、刺激、过敏反应等，并具有相称的合理的益处/危险比率。也一般需要将组合物灭菌以降低感染危险。例如，可药用盐是本领域公知的，并且在S.M.Berge等人，在J.Pharmaceutical Science，66:1-19，1977中详细描述中可找到实例。

根据本发明制备或选择的在封管溶液中可包括的可药用物质的另一个例子为光氧化剂，例如亚甲蓝。如本发明所用的，术语“光氧化剂”定义为表示当在发明的溶液中以适当浓度存在时，具有抗微生物性质的光氧化剂。在此全部引入作为参考的美国专利申请号US2004/0092890中讨论了封管溶液中亚甲蓝和其它光氧化剂的用途。本发明人已经发现封管溶液中与柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯一起包含光氧化剂导致增强的抗微生物性质。这样，在本发明的另一个优异的技术方案中，提供了包含溶解在溶液中的柠檬酸盐、对羟基苯甲酸酯和光氧化剂的封管溶液。在一个优选的实施方式中，光氧化剂为亚甲蓝。根据本发明可以选择使用的可选择的光氧化剂不受限制地包括玫瑰红、金丝桃素、亚甲紫、原黄素(proflavine)、核黄素、利凡诺(rivanol)、吖啶黄素、甲苯胺蓝(toluide blue)、台盼蓝、中性红及其混合物。

在本发明的一个实施方式中，溶液中光氧化剂的浓度最高至约1500mg/100ml。在另一个实施方式中，液体中光氧化剂的浓度为约1～约1500mg/100ml。在又一个实施方式中，液体中光氧化剂的浓度为约1～1000mg/100ml。在又一个实施方式中，液体中光氧化剂的浓度为约1～约100mg/100ml。在进一步的实施方式中，液体中光氧化剂的浓度为约1～约50mg/100ml。在另一个实施方式中，液体中光氧化剂的浓度为约10mg/100ml。

除了增强封管溶液中的抗微生物性质外，光氧化剂的优点在于，其使溶液有颜色。本申请也考虑在根据本发明制备或使用的封管溶液中使用其它着色剂。可以使用着色剂，例如，以提供向观察者表明导管包含封管溶液的安全功能。例如，10mg/100ml的亚甲蓝在注射器中具有深蓝色，以及在导管的澄清外部节段内为明显的蓝色。随时间流逝，亚甲蓝溶液对由聚氨酯或硅酮制成的导管内部轻微着色，但是注射的封管溶液仍然使节段颜色明显地深。因此可以辨别封管溶液的存在。另外，可以使用色坐标体系，其中使用不同着色剂以鉴别，例如不同的柠檬酸盐浓度、不同的对羟基苯甲酸酯或混合物的浓度，或也可能包括其它添加剂例如抗凝血剂或抗生素的封管溶液。

除了发明的封管溶液外，如上所述，本发明也提供了抑制具有留置血管内导管的动物感染的方法。因此，一方面，本发明提供了一种方法，所述方法为选择具有其中形成管腔得留置导管的患者，以及向管腔中输注含水封管溶液，所述溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。在实施本发明的优选方式中，所述方法包括输注被封管的导管的约80％～约120％内部容积的封管溶液的量。

一旦根据本发明将封管溶液输注到导管的管腔中，优选使其停留直到再进入特定导管或管腔时。在透析过程开始前或使用导管用于液体输注，特别是如果封管溶液包括肝素时，除去封管溶液是有利的。

在本发明的其它技术方案中，可以将包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液注射到用于进入除静脉或动脉外还有其它体间隙的导管。例如，在腹膜透析中使用的导管进入腹膜(腹腔中由腹膜和器官外部限定的间隙)。这些导管也具有细菌和真菌污染的危险。引流和输注腹膜透析溶液后，向导管中输注包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的封管溶液。其它处于感染危险的导管包括膀胱、脑脊液(中枢神经系统周围)和皮下间隙(皮肤下)中的导管。

本发明也考虑到导管的预处理以提供抗感染的导管。因此，在本发明的有益的技术方案中，可以将选择用于植入到患者中，例如，植入到患者的血管部位的导管用包含对羟基苯甲酸酯的溶液预处理，以使对羟基苯甲酸酯涂敷和浸渍所述导管表面，从而提供抗感染的导管。一般而言，将导管在过量体积的含水对羟基苯甲酸酯溶液中浸泡，接着在水或模仿使用的生理条件的溶液中清洗，以除去未吸收的材料是足够的。然而，在优选的实施方式中，在超过对羟基苯甲酸酯在水中的溶解度限制的高浓度的对羟基苯甲酸酯中浸泡导管是有利的。在一个优选的实施方式中，将对羟基苯甲酸酯溶于醇或水/醇混合物，并将导管在其中浸泡。当将其置于适当的位置时，以这种方式预处理的导管对感染具有增强的抗性，特别是将包含柠檬酸盐的溶液或包含柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯的溶液置于其中时。

也考虑到多种其它聚合医学装置可以如上所述处理。例如，受对羟基苯甲酸酯溶液涂敷和浸渍的医学装置包括非金属材料如热塑性或聚合材料。此种材料的例子为橡胶、塑料、聚乙烯、聚氨酯、硅酮、Gortex(聚四氟乙烯)、涤纶(聚对苯二甲酸乙二酯)、特氟隆(聚四氟乙烯)、胶乳、高弹体和用明胶、胶原或白蛋白密封的涤纶。特别适合用于本发明抗微生物组合应用的装置包括，例如，外周可插入中心静脉导管、透析导管、长期带通路的中心静脉导管、外周静脉导管、短期中心静脉导管、动脉导管、肺动脉斯旺-甘兹(Swan-Ganz)导管、导尿管、长期导尿装置、组织结合导尿装置、人造血管、血管导管口、伤口引流管、脑积水分流管、腹膜导管、起博器囊(pacemaker capsule)、小的或临时的关节代替物、尿道扩张器、心脏瓣膜等。

因此，本发明的一个实施方式为用对羟基苯甲酸酯浸渍非金属植入物的方法，包括以下步骤：形成有效浓度的对羟基苯甲酸酯水溶液以抑制细菌和真菌生物体的生长；以及在对羟基苯甲酸酯渗入医学植入物材料的条件下，将所述溶液涂敷到医学植入物的至少一部分。根据人们希望渗入到导管或其它装置中的对羟基苯甲酸酯的量，对羟基苯甲酸酯溶液可具有不同浓度。另外，导管或其它装置在溶液中浸泡的时间量可以改变，以改变渗入程度。一般将导管浸泡至少约1小时，且常常显著地更长将是有利的。

将浸渍的植入物从溶液中取出后，任选地进行干燥，优选将植入物用液体漂洗以从其表面除去过量的对羟基苯甲酸酯。当然应该理解本发明可用于特定实施方式以预处理导管或其它装置的一部分。在血管内导管的情况下，例如，仅仅预处理导管的管腔可能是所希望的。这可通过仅仅将预处理溶液置于导管的管腔中完成，而不是浸泡整个导管。或者，可仅仅预处理在患者动脉或静脉中存留的导管部分，或仅仅预处理位于经皮的部分。

另一方面，本发明涉及一种用于将封管溶液输注到导管管腔的输注装置。所述的输注装置包括注射器和包含在所述注射器中的可药用封管溶液，所述封管溶液包括分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。在优选的实施方式中，将包含封管溶液的注射器灭菌。通过在注射器上连接针并将针注射到附着在导管上的注射口，有益地将注射器用于向导管中输注封管溶液。或者，通过打开导管的帽并将注射器直接连接在导管上而使用注射器。

在本发明的另一方面，提供了一种导管封管试剂盒。在一个优选的实施方式中，试剂盒包括其中具有封管溶液的容器，所述封管溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯；以及记录在媒介物上，用于将溶液输注到留置导管管腔的说明书。

如本领域技术人员应该理解地，在本发明的一个形式中，已经描述了包含分散或溶解于其中的含水封管溶液。所述的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯优选具有有效清除感染和降低随后感染的可能性的浓度。所述溶液可包括，例如和没有限制地，选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及这些的任意两种或更多种混合物组成的组的成分。

在本发明的一个实施方式中，所述溶液包含对羟基苯甲酸甲酯。在本发明描述的优选的实施方式中，溶液中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.005～约0.5％。在另一个实施方式中，溶液包含对羟基苯甲酸丙酯。在优选的实施方式中，溶液中对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。在又一实施方式中，溶液包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。在优选的实施方式中，溶液中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05～约0.5％以及溶液中对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。在本发明描述的另一个优选的实施方式中，溶液中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.18重量％以及溶液中对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.02重量％。

溶液中柠檬酸盐的浓度优选为至少与患者血液中钙的浓度一样高。在一个优选的实施方式中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约47重量％。在另一个优选的实施方式中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约23重量％。在又一个优选的实施方式中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约15重量％。在又一个实施方式中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约7重量％。

在本发明描述的一种封管溶液中，柠檬酸盐具有约1.5～约15％的浓度以及对羟基苯甲酸酯具有约0.005～约0.6％的浓度。在另一种封管溶液中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约15重量％以及溶液中对羟基苯甲酸酯的浓度为约0.05～约0.3％。在又一种封管溶液中，溶液中柠檬酸盐的浓度为约7重量％以及溶液中对羟基苯甲酸酯的浓度为约0.2重量％。

在特定优选的实施方式中，溶液中以柠檬酸盐的形式提供柠檬酸盐。在一个优选的实施方式中，溶液中以柠檬酸三钠二水合物的形式提供柠檬酸盐。

在本发明描述的特定优选的实施方式中，提供了溶液的pH为约4～约8的封管溶液。在其它优选的实施方式中，溶液的相对密度为约1.000～约1.300g/ml。在另一个实施方式中，溶液的相对密度为约1.000～约1.080g/ml。

在其它优选的实施方式中，描述了进一步包括增粘剂的封管溶液。例如，所述的增粘剂可以选自由葡聚糖、聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、如山梨糖醇和甘露醇的不可代谢糖以及这些化合物的混合物组成的组的成分。

在本发明的又一个形式中，描述了一种包括分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯，以及也包括溶解在溶液中的光氧化剂的封管溶液。光氧化剂没有限制地可以为，例如选自由亚甲蓝、玫瑰红、金丝桃素、亚甲紫、原黄素、核黄素、利凡诺、吖啶黄素、甲苯胺蓝、台盼蓝、中性红及其混合物组成的组的成分。在本发明优选的实施方式中，光氧化剂包括亚甲蓝。

在本发明描述的一个实施方式中，溶液中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度最高至约1500mg/100ml。在另一个实施方式中，液体中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度为约1～约1500mg/100ml。在再一个实施方式中，液体中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度为约1～约1000mg/100ml。在又一个实施方式中，液体中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度为约1～约100mg/100ml。在进一步的实施方式中，液体中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度为约1～约50mg/100ml。在另一个实施方式中，液体中亚甲蓝或其它光氧化剂的浓度为约10mg/100ml。

在本发明的另一方面，描述了一种治疗患者的方法，其包括：(1)选择具有其中形成管腔的留置导管的患者；以及(2)向管腔输注根据本发明制备或选择的含水封管溶液。在实施该发明的方法的一种方式中，所述导管选自由血管内导管和体腔导管组成的组。在优选的实施方式中，导管的管腔具有内部容积，以及所述的输注包括输注为约80％～约120％内部容积的封管溶液的量。

在又一个技术方案中，本发明提供了一种将封管溶液输注到导管管腔中的输注装置。所述装置包括注射器；以及在所述注射器中包含的可药用封管溶液。所述的封管溶液可以为在本发明描述的所有的多种技术方案和实施方式中，根据本发明提供的多种封管溶液中的任一种。在一个优选的实施方式中，将包含封管溶液的注射器灭菌。

在本发明的又一个技术方案中，描述了一种用于封管患者导管的试剂盒。所述试剂盒包括(1)其中具有封管溶液的容器；以及(2)记录在媒介物中，用于将溶液输注到留置导管管腔的说明书。所述的封管溶液为在本发明描述的所有的多种技术方案和实施方式中，根据本发明提供的多种封管溶液的一种。在一个优选的实施方式中，导管选自由血管内导管和体腔导管组成的组。在另一个优选的实施方式中，导管管腔具有内部容积，以及说明书包括输注为约80％～约120％内部容积的封管溶液的量的说明。

在进一步的技术方案中，本发明提供了一种治疗具有外科植入导管的动物的方法。所述方法包括向所述导管中输注包含杀菌组分的可药用封管溶液，其中所述的杀菌组分基本上由柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯组成。在一个实施方式中，杀菌组分基本上由柠檬酸盐、对羟基苯甲酸酯和光氧化剂组成。在另一个实施方式中，杀菌组分不包括抗生素。

参照下述具体实施例对本发明进行进一步描述。应该理解这些实施例本质上意以举例说明并不是限制性的。

实施例1

根据本发明制备封管溶液以包括7重量％浓度的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.18重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.02重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯。封管溶液的目标pH为4.5，并且在测试期间测定的实际pH为4.58。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在以下表I中示出：

表I

实施例2

根据本发明制备封管溶液以包括7重量％浓度的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.18重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.02重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯。封管溶液的目标pH为6.2，并且在测试期间测定的实际pH为6.26。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在以下表1I中示出：

表II

实施例3

对比例

制备封管溶液以包括2,500单位/ml浓度具有防腐剂的肝素。通过组合1ml的5,000单位/ml肝素、1.5mg/ml对羟基苯甲酸甲酯和0.15mg/ml对羟基苯甲酸丙酯与1ml 0.9％无菌盐水制备该封管溶液。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在以下表1II中示出：

表III

实施例4

对比例

制备只有盐水(0.85％)的封管溶液。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使所述的盐水溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在以下表1V中示出：

表IV

实施例5

对比例

制备封管溶液(盐水中，无柠檬酸盐)以包括0.09重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯和0.01重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。基于72小时对样品的周期性视觉检查，观察到仅有对羟基苯甲酸酯的封管溶液对金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)；大肠杆菌(ATCC 35218)；大肠杆菌(ATCC 25922)；铜绿假单胞菌(ATCC27853)；白色念珠菌(ATCC 10231)以及粪肠球菌(ATCC 376)菌落的生长没有显著的抗菌作用。仅有对羟基苯甲酸酯的溶液对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)有抗菌作用，其中溶液在最初24小时内具有显著的抗菌作用。

实施例6

根据本发明制备了两种封管溶液。第一种包括7重量％浓度的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.18重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.02重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯。第二种包括7重量％浓度的相同的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.18重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.02重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯，加上.01％重量％浓度的亚甲蓝。两种封管溶液的目标pH为6.2，并且在测试期间测定的实际pH为6.2。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与多种细菌菌落接触，并且周期性(60分钟、10分钟、20分钟、40分钟和60分钟)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在表V中示出：

表V

实施例7

根据本发明制备了两种封管溶液。第一种包括7重量％浓度的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.045重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.005重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯。第二种包括7重量％浓度的相同的柠檬酸盐(以柠檬酸三钠提供)、0.045重量％浓度的对羟基苯甲酸甲酯、0.005重量％浓度的对羟基苯甲酸丙酯，加上.015％重量％浓度的亚甲蓝。两种导管溶液的目标pH为6.2，并且在测试期间测定的实际pH为6.2。通过向制备的溶液中注射细菌孢子使该溶液与粪肠球菌细菌菌落接触，并且周期性(0分钟、1小时、24小时、48小时和72小时)地对细菌评分以确定每毫升菌落形成单位(CFU)的数目。数据在表V中示出：

表VI

实施例8

代表性封管溶液的制备

方法

以下述浓度USP级化学品作为无菌混合物制备封管溶液：7重量％的柠檬酸盐溶液、0.18重量％的对羟基苯甲酸甲酯以及0.02％的对羟基苯甲酸丙酯。设计溶液以具有1.035～1.045的相对密度，和6.2的pH。通过混合428ml的0.24M柠檬酸三钠二水合物溶液(70.58g/L)和72ml的0.24M无水柠檬酸溶液(46.10g/L)将柠檬酸盐溶液制备为需要的pH(6.2)。通过在实际投料量的每100ml柠檬酸盐溶液中加入0.18g对羟基苯甲酸甲酯和0.02g对羟基苯甲酸丙酯获得最终溶液。将该溶液室温储存。

然后将总体溶液抽到无菌填充区，在流入到灭菌的冲击型和压力型容器前，通过二级及然后通过初级0.2微米无菌过滤器。无菌容器中的灭菌溶液流入耐光的灌装机，传送1型玻璃瓶(5mL，Kimble，1型硼硅玻璃琥珀色瓶，13-mm成品，未处理)并填充预定的填充体积。然后将填充的瓶传送到塞塞子位置，在瓶子上塞上塞子(West，13mm，4432/50橡胶塞)。然后将瓶传送到压盖机，其向各瓶加上具有弹开帽的铝质钳口盖(West，13mm铝密封盖，弹开钮)。在无菌加工区外的压盖区加上覆盖密封盖(钳口帽)。

然后对填充的、加塞和加帽的瓶检查可见不溶性微粒和其它缺陷。

制备本实施方式的溶液的原料是易于市售得到。

实施例9

使用发明的封管溶液

在患者血液透析治疗结束后，将导管的各管腔以等于导管管腔填充容积的量填充。对于注射体积的最初2/3使用快速推注技术以及对于注射体积的最后1/3缓慢输注(10秒以上)将各管腔填充至顶部。

各透析步骤前，通过将注射器连接到各导管管腔，并抽出比导管管腔体积多1mL(共约3mL)，弃去注射器，然后用5mL无菌生理盐水冲洗导管而抽出封管溶液。

虽然在附图和上述说明中已经详细图解和描述了本发明，认为本发明为举例说明并不限制其特征，理解为仅仅已经示出和描述了优选的实施方式，并且在本发明的实质范围内的所有变化和修改希望得到保护。

Claims (39)

1、一种含水封管溶液，包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。

2、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和所述成分的任意两种或更多种的混合物组成的组的成分。

3、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含对羟基苯甲酸甲酯。

4、根据权利要求3所述的溶液，其中，溶液中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.005～约0.5％。

5、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含对羟基苯甲酸丙酯。

6、根据权利要求5所述的溶液，其中，所述溶液中对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。

7、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。

8、根据权利要求7所述的溶液，其中，所述溶液中对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05～约0.5％，且溶液中对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005～约0.5％。

9、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液中柠檬酸盐的浓度为至少与患者血液中钙的浓度一样高。

10、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约47重量％。

11、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液中柠檬酸盐的浓度为约1.5～约23重量％。

12、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述的柠檬酸盐具有约1.5～约15％的浓度，且所述对羟基苯甲酸酯具有约0.005～约0.6％的浓度。

13、根据权利要求1所述的溶液，其中，以柠檬酸三钠二水合物的形式向溶液中提供柠檬酸盐。

14、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液的pH为约4～约8。

15、根据权利要求1所述的溶液，其中，所述溶液的相对密度为约1.000～约1.300g/ml。

16、根据权利要求1所述的溶液，进一步包含增粘剂。

17、根据权利要求16所述的溶液，其中，所述的增粘剂包括选自由葡聚糖、聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、如山梨糖醇和甘露醇的不可代谢糖以及这些化合物的混合物组成的组的成分。

18、根据权利要求1所述的溶液，进一步包含溶解于所述溶液中的光氧化剂。

19、根据权利要求18所述的溶液，其中，所述的光氧化剂包括选自由亚甲蓝、玫瑰红、金丝桃素、亚甲紫、原黄素、核黄素、利凡诺、吖啶黄素、甲苯胺蓝、台盼蓝、中性红和其混合物组成的组的杀菌成分。

20、根据权利要求18所述的溶液，其中，所述的光氧化剂包括亚甲蓝。

21、根据权利要求20所述的溶液，其中，溶液中亚甲蓝的浓度最高至约1500mg/100ml。

22、一种治疗患者的方法，包括：

选择具有其中形成管腔的留置导管的患者；以及

向所述管腔输注含水封管溶液，所述溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。

23、根据权利要求22所述的方法，其中，所述的导管选自由血管内导管和体腔导管组成的组。

24、根据权利要求22所述的方法，其中，所述的导管的管腔具有内部容积，并且所述的输注包括输注约80％～约120％内部容积的量的封管溶液。

25、根据权利要求26所述的方法，其中，所述的溶液进一步包含溶解在溶液中的光氧化剂。

26、根据权利要求25所述的方法，其中，所述的光氧化剂包括亚甲蓝。

27、一种用于将封管溶液输注到导管管腔中的输注装置，所述装置包括：

注射器；以及

包含在所述注射器内的可药用封管溶液，所述封管溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯。

28、根据权利要求27所述的装置，其中，使所述包含封管溶液的注射器无菌。

29、根据权利要求27所述的装置，其中，所述的溶液进一步包含溶解在溶液中的光氧化剂。

30、根据权利要求29所述的装置，其中，所述的光氧化剂包括亚甲蓝。

31、一种用于封管患者导管的试剂盒，包括：

其中具有封管溶液的容器，所述封管溶液包含分散或溶解于其中的柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯；以及

记录在媒介物中，用于将溶液输注到留置导管管腔的说明书。

32、根据权利要求31所述的试剂盒，其中，所述导管选自由血管内导管和体腔导管组成的组。

33、根据权利要求31所述的试剂盒，其中，所述导管的管腔具有内部容积，且说明书包括输注约80％～约120％内部容积量的封管溶液的说明。

34、根据权利要求31所述的试剂盒，其中，所述的溶液进一步包含溶解在溶液中的光氧化剂。

35、根据权利要求34所述的试剂盒，其中，所述的光氧化剂包括亚甲蓝。

36、一种治疗具有外科植入导管的动物的方法，所述方法包括将包含杀菌组分的可药用封管溶液输注到所述导管中，其中所述的杀菌组分基本上由柠檬酸盐和对羟基苯甲酸酯组成。

37、根据权利要求36所述的方法，其中，所述的杀菌组分不包括抗生素。

38、根据权利要求36所述的试剂盒，其中，所述的溶液进一步包含溶解在溶液中的光氧化剂。

39、根据权利要求38所述的试剂盒，其中，所述的光氧化剂包括亚甲蓝。