CN105031742B - 一种具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液 - Google Patents

Abstract

本发明包括了具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液，该封管溶液包含局部麻醉剂和稠化剂。本发明所述的局部麻醉剂可以是氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N‑苯基脒化合物；N‑氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述的局部麻醉剂是丁卡因或地布卡因。

Description

一种具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液

本申请是申请日为2010年6月10日、申请号为201080029495.0、发明名称为“一种具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求享有提交于2009年6月11日，名为“一种具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液(catheter locking solution)”的美国临时专利申请第61/186,173号的优先权，该专利申请的全部公开内容通过参考并入本文。

背景技术

技术领域

本发明涉及维持导管在基本上无微生物建群的状态。具体地，本发明涉及具有抗微生物和抗凝血性质的溶液在导管腔内一次性的应用。

相关领域的描述

导管(具体地是静脉内(IV)导管)可以用于注入流体，例如将药物注入患者体内或从患者体内抽出流体(例如血液)。导管可能包含腔或槽，该腔或槽含有将要注入患者体内或从患者体内移除的流体或药物。在某些配置中，注射口可能装配有导管。

与导管相关的并发症包括与它们的插入相关的并发症(例如气/血胸、动脉穿刺和神经损伤)和由于它们的使用而发生的并发症(例如血栓形成、感染和凝血)。经常会因血栓性并发症(其与在导管腔内形成纤维蛋白鞘(fibrin sheath)相关)而发生导管阻塞。纤维蛋白鞘的形成可能会使细菌附着至导管腔内部并且它可能会充当导管相关感染的场所。

为了避免在使用间的导管阻塞并发症，可以将导管填充封存溶液(locksolution)，该封存溶液包含了常用的抗凝血肝素浓缩液。肝素封存溶液填满整个有溶液的导管腔。在每次使用后立即将肝素封存溶液注入导管腔，并且优选将该溶液滞留于导管内直到再次接近该导管。在下一次使用之前必须将肝素封存溶液从导管取出，以至于肝素封存溶液不被引入患者体内。典型地，每个导管腔的肝素封存溶液包含至多10,000单位的肝素。这种量的肝素注入进患者体内可能会导致过量流血。

但是，即便使用了传统的肝素封存溶液，导管也会在使用间因血液凝固在导管内而闭塞。由于导管腔内注入了不足体积的肝素、肝素封存溶液由腔进行扩散或残余的血液滞留在腔中，血液可以在导管内存在。这经常导致血栓形成伴发通过腔的流量损失。

肝素并没有实质的抗菌性，并且实际上可能有助于促进细菌在导管表面的蛋白质生物被膜内生长。在导管表面的生物被膜蛋白可以保护在导管腔内生长的细菌免受抗生素和白血细胞的破坏。已经发现肝素还会诱导血小板损失并可以诱导某些患者凝血。

为了避免使用间的导管阻塞并发症，可以用包含柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的封存溶液填充某些导管。尽管柠檬酸钠是一种已知的抗凝剂，与约20单位/mL的肝素相等(按照体内测定)，但它在低浓度(<10％)下并不具有抗微生物活性。这就是一个问题，因为给予高浓度的柠檬酸钠可能会引起患者毒性。

如果植入患者体内的导管被感染，患者可能需要额外的全身性抗生素治疗和/或移除导管。导管相关感染的风险可能会根据导管放置在体内的持续时间、插入部位、血管的解剖学位置、不适宜的导管插入技术和使用不适宜的导管材料种类而变化。

大部分严重的导管相关感染与中央静脉导管有关，特别是放置在重症监护病房(ICU)中患者体内的导管。在ICU环境中，感染的发病率常常比在不那么严重的住院或门诊环境(ambulatory setting)中更高。某些导管，例如肺动脉导管和外周动脉导管，可能每天会为血液动力学测定或为得到用于实验室分析的样品而多次使用，这就增加了污染和并发临床感染的可能性。

最常见的与导管相关的血流感染(CR-BSI)有关的病原体的实例包括凝固酶阴性生物体、革兰氏阳性病原体、革兰氏阴性病原体和真菌生物体。革兰氏阳性病原体的具体实例包括葡萄球菌(Staphylococci)生物体(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、肠球菌属(Enterococci)和孢子杆菌属(Bacillus)。革兰氏阴性病原体包括：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、大肠杆菌(E.coli)和克雷伯菌属(Klebsiella)。常见的与CR-BSI有关的真菌微生物的实例包括念珠菌属(Candida)，例如白色念珠菌(Candidaalbicans)。

此外，细菌种属正快速地获得对抗生素治疗的耐药性，该细菌种属包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus)、中度耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate S.aureus)和耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistantenterococci)。

一旦微生物病原体建群在导管腔的内表面，病原体就有可能嵌入自产的细胞外聚合基质中。在该基质内，病原体免受宿主防御和传统抗生素的破坏。

因此，需要可替代的方法来防止微生物病原体建群于额外提供抗凝血性的导管。

发明概述

本发明的一个实施方案涉及封管溶液，该封管溶液包含局部麻醉剂和稠化剂(viscosifying agent)。

具体地，本发明的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺(aminoacylanilide)；氨基烷基苯甲酸酯(aminoalkyl benzoate)；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺(N-aminoalkylamid)；氨基酮或其组合和混合物。所述的局部麻醉剂可以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹及其组合和混合物，并且可以以0.05mg/mL-100mg/mL的量(例如，以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量)存在。

所述稠化剂可以是聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、右旋糖酐或其任意混合物。具体的是，所述的局部麻醉剂可以是丁卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇，或所述的局部麻醉剂可以是地布卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇。所述的局部麻醉剂可以以重量百分比为0.001％至99.99％的浓度存在于封管溶液中，并且所述的稠化剂可以以重量百分比为0.001％至99.99％的浓度存在于封管溶液中。所述的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂和/或另外的抗凝剂。

本发明的另一个实施方案涉及用于在导管中抑制微生物活性和凝血(coagulation)的方法，并且包括提供限定了腔的导管，以及用包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液注入该导管的腔。

所述的导管腔可以在特定时间(例如，小于1周)后用封管溶液再注入。此外，所述的导管腔可以具有内部体积，并且所述的封存溶液可以注入进该腔中，以便所述的封存溶液填充腔的约80％至约100％内部体积。所述的导管腔可以注入1至1000次。

本发明的另一个实施方案涉及预填充的注射器。所述的预填充注射器含有封存溶液，所述的封存溶液包含局部麻醉剂和稠化剂。

包含在本发明所述的预填充注射器中的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。所述的局部麻醉剂可以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹，及其组合和混合物，并且可以以0.05mg/mL-100mg/mL的量(例如，以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量)存在。

所述的稠化剂可以是聚乙二醇、甘油、右旋糖酐或聚明胶肽。具体的是，所述的局部麻醉剂可以是丁卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇，或所述的局部麻醉剂可以是地布卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇。所述的局部麻醉剂可以以重量百分比为0.001％至99.99％的浓度存在于封管溶液中，并且所述的稠化剂可以以重量百分比为0.001％至99.99％的浓度存在于封管溶液中。包含在所述的预填充注射器中的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂和/或另外的抗凝剂。

本发明的另一个实施方案涉及包含管的导管，所述的管限定了穿过其中的腔，其中至少一部分的腔用封管溶液填充。所述的封管溶液包含具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂和稠化剂。

具体地，本发明所述的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。所述的局部麻醉剂可以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹及组合和混合物。

本发明的一个另外的实施方案涉及包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液，所述的局部麻醉剂具有抗凝血和抗微生物活性。所述的局部麻醉剂是地布卡因并且其以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量存在。所述的稠化剂是聚乙二醇。

本发明的另一个另外的实施方案涉及包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液，所述的局部麻醉剂具有抗凝血和抗微生物活性。所述的局部麻醉剂是丁卡因并且其以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量存在。所述的稠化剂是聚乙二醇。

附图简述

图1是表皮葡萄球菌对依照本发明的多种试剂随时间的敏感性的图示。

图2是以mg/mL为单位的布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和丁卡因对表皮葡萄球菌、白色念珠菌和铜绿假单胞菌的生物被膜最小抑制浓度(MBIC)的图示。

图3是多种麻醉剂对抗在有机硅管道上的表皮葡萄球菌的导管测试图示，该测试是通过导管段的对数集落形成单位/英寸而测定的。

图4是多种麻醉剂对抗在有机硅管道上的白色念珠菌的导管测试图示，该测试是通过导管段的对数集落形成单位/英寸而测定的。

图5是含有本发明要求保护的封管溶液的预填充注射器的纵向剖视图。

图6是当导管浸入水中时，不同时间导管段的多个位置上所测定的任意荧光单位的图示。

图7是当导管浸入3％右旋糖酐溶液中时，不同时间导管段的多个位置上所测定的任意荧光单位的图示。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供了包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液。本发明所述的封存溶液可以增强导管的开放性(开放或畅通的状态)并且显示出抗凝血作用和抗微生物活性。本发明所述的封存溶液可能会带来延长导管寿命、降低导管阻塞的发生率或降低患者中败血症或细菌感染的发生率的特殊优点。

如本文所用，术语“封存溶液”或“封管溶液”意指一种溶液，将所述的溶液注入或以其他方式注入进导管腔意欲使大部分溶液滞留在腔中，直到要求或需要使用或再使用该腔，典型地用于另外的处理。另外的处理可以包括，例如，流体的注入导管腔或从中取出。封管溶液可以放入导管中以提供短期或长期的保护。优选地，封存溶液可以在腔中滞留一段所需的时间(持续约1周)。但是，所述的封存溶液可能会以每日为基础来变化，例如在导管的常规护理或无菌维护期间。通过抽吸在导管腔外的封存溶液，以及用导管内新的封管溶液封存(locking)导管持续一段所需的时间，可以将所述的导管改变或更新。使用本发明的封存溶液可以延长导管的寿命、延长封存溶液需要更换的间隔或抑制患者中的感染。

如本文所用，术语“局部麻醉剂”意指引起可逆的局部麻痹和/或镇痛及伤害感受(具体地是编码和处理伤害性刺激的神经过程)丧失的化合物或溶液。适合随本发明使用的局部麻醉剂通常属于如下两个类别之一：氨基酰胺局部麻醉剂和氨基酯局部麻醉剂。但是，其它类别和亚类的局部麻醉剂也可能适合随本发明使用，其包括但不限于，在环系统或胺基氮上具有多种取代基的氨基酰基苯胺化合物和相关的化合物；氨基烷基苯甲酸酯化合物；氨基碳酸酯化合物；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺化合物；氨基酮化合物；以及氨基酯化合物。在本发明的一个实施方案中，所述的局部麻醉剂可以是氨基酰胺，并且在本发明的另一个实施方案中，所述的局部麻醉剂可以是氨基酯。或者，所述的局部麻醉剂可以是氨基酰胺和氨基酯的混合物。

适合随本发明使用的局部麻醉剂的实例包括：地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹及其组合和混合物。

所述封管溶液可以包含0.05mg/mL-100mg/mL的量(例如，0.1mg/mL-50mg/mL的量)的局部麻醉剂。在另一个实施方案中，所述的封管溶液可以包含0.24mg/mL-28.2mg/mL的量(例如0.59mg/mL-18.8mg/mL的量)的局部麻醉剂。在另一个实施方案中，所述封管溶液可以包含0.94mg/mL-4.75mg/mL的量的局部麻醉剂。在又一实施方案中，稠化剂占了封管溶液剩余的部分。

所述的封存溶液具有足以保持封存溶液在腔中持续所需量的时间的粘度。如果没有稠化剂，封存溶液的粘度就接近于水的粘度(1mPa·s)。通过使用稠化剂可以增加封存溶液的粘度。通过增加封存溶液的粘度以使其接近于血液的粘度，可以防止所述的封存溶液从导管腔吸出，并进入周围的血液环境。优选地，所述的封存溶液具有接近等于或小于血液粘度的粘度，例如，小于或等于约4mPa·s或小于或等于约3mPa·s。

适合随本发明使用的稠化剂包括已知的或通常用于治疗动物(包括人)的药学上可接受的试剂。术语“药学上可接受的”意指适宜用于与人类和低级动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的化合物、溶液或混合物。稠化剂的实例包括，但不限于，聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、右旋糖酐或者聚乙二醇、甘油、聚明胶肽和右旋糖酐的某种混合物。能够随本发明使用的其它稠化剂包括聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇海藻酸盐、海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆(cabopol)、淀粉、甲基纤维素、羧聚乙烯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、不可代谢的糖类(例如山梨醇和甘露醇)、右旋糖酐或其任意混合物。

包含局部麻醉剂和稠化剂的所述封管溶液可以提供抗微生物和抗凝血活性，由此对身体的一部分(例如静脉或其它血管)具有插入或植入导管的患者提供保护。

具体地，单个局部麻醉剂可以具有作为抗微生物剂和抗凝剂的双重功能。与目前维持导管开放(patent)并不受感染的尝试(其中同时使用抗生素和其它螯合剂(例如EDTA或柠檬酸盐))相比，这是一种显著的改善。单组分具有双重功能使得封存溶液的产品开发、制备和临床实践都很轻松。

具体地，本发明所述的局部麻醉剂可以是提供抗微生物活性的抗微生物剂。如本文所使用的术语“抗微生物剂”意指提供“抗微生物活性”的试剂。如本文所使用的“抗微生物活性”意指破坏、抑制或防止有害生物体繁殖、生长或倍增。术语“生物体”包括，但不限于，微生物、细菌、波形细菌、螺旋体、孢子、产孢子生物体、革兰氏阴性生物体、革兰氏阳性生物体、酵母菌、真菌、霉菌、病毒、需氧生物体、厌氧生物体和分枝杆菌。这类生物体的具体实例包括黑曲霉菌(Aspergillus niger)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、黑色根霉菌(Rhizopus nigricans)、植物标本分枝孢子菌(Cladosporium herbarium)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)等真菌；例如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌(Streptococcusfaecalis)、克雷伯菌、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、其它革兰氏阴性菌和其它革兰氏阳性菌、分枝杆菌素等细菌；以及例如酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌等酵母菌。此外，微生物的孢子和病毒被认为是在本发明范围内的生物体。

此外，具有局部麻醉剂和稠化剂的本发明所述的局部麻醉剂可以是提供抗凝血活性的抗凝剂。如本文所用的术语“抗凝剂”意指提供“抗凝血活性”的试剂。如本文所用的“抗凝血活性”意指抑制或预防血液凝固。

本发明所述的封存溶液可以与或不与另外的抗凝剂和/或其它抗微生物剂使用。因此，在本发明的一个实施方案中，所述的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂或抗凝剂或包含其两者。这类抗细菌剂和抗微生物剂对于本领域的技术人员而言是熟知的，并且其可以包括，不限于，庆大霉素、万古霉素、柠檬酸钠盐以及这些试剂的混合物。另外的抗凝剂包括，例如，肝素、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(tPA)，以及这些试剂的混合物。

如上所述，本发明所述的封存溶液可以用于抑制在导管中的微生物活性和凝血由此增强了导管的开放性(patency)。如本发明所规定的导管是限定了穿过其中腔的管，该导管可以插入身体部分或提供与身体或其它生物培养物的连通来向其递送流体或从其中移除流体。在一个实施方案中，本发明的封管溶液可以用于抑制细软管(例如软导管)或者固体管(例如硬导管)的微生物活性和凝血。本发明的封管溶液还可以用于抑制导管的微生物活性和凝血，将该导管放置于机体的特定部位以便进行，例如，如在导尿管插入术中从膀胱引流尿；流体采集的引流；流体、药物或产前营养的静脉内的施用；血管成形术；血管造影术；球囊间隔造口术(balloon septostomy)；以及直接测量动脉或静脉中的血压。当本发明的封管溶液可以用于抑制任何导管的微生物活性和凝血时，所述的封管溶液可以用于抑制例如，用于血液透析和血液滤过(其依赖于植入静脉内的单独抽取和放回的导管来进行血液的体外处理)或用于腹膜透析(其依赖于植入腹膜中的单根导管来导入和抽取透析液进行原位透析)的导管的微生物活性和凝血。

本发明的封管溶液可以用于抑制任何导管的微生物活性和凝血，例如，用于流体和药物的静脉内施用的导管，包括外周静脉导管(PVC)；外周动脉导管；中线导管(midlinecatheters)；非隧道中心静脉导管(noritunneled central venous catheters)(CVC)；肺动脉导管；经皮插入的中心静脉导管(percutaneously inserted central catheters)(PICC)；隧道导管(tunneled catheters)；完全植入导管；以及脐导管。PVC主要用于外周静脉或不在胸部或腹部中的静脉(例如上臂和手静脉、腿和足静脉以及头皮静脉)。

在患者需要较长期的经静脉内治疗时，本发明的封管溶液可以用于抑制导管的微生物活性和凝血，所述导管将被插入较大的静脉(例如，锁骨下静脉或颈静脉)中。较长期治疗的导管可以是CVC，其伸入上腔静脉中使得能够在药物和流体的施用中更快的通向血流，并且可以在适当的地方滞留至多7天。需要滞留在适当地方数周的CVC可以植入或穿入皮肤下并且放置在大静脉内。

长期中心静脉导管例如PICC还可以插入肘窝，其随后延伸至上腔静脉中，并且可以滞留在该静脉中数周。PICC导管通常用于医院环境(例如重症监护病房和危重护理)中，除此之外还广泛用于家庭护理环境以及用于需要长期(例如，从数周至数月)治疗的患者。

本发明的封存溶液可以在抑制导管中微生物活性和凝血的方法中使用，该方法包括提供具有内表面和外表面的导管，以及用封管溶液注入至少一部分内表面的步骤。优选地，将所述封存溶液注入进内表面中以使内表面基本上被填满。导管内表面的非限制性实例包括腔、相关的管道、活塞、盖和延伸装置，所述的导管可以涂布或填充本发明的封管溶液。能够涂布或填充本发明的封管溶液的其它装置包括血管通路装置以及无针通路装置的内腔。所述的封存溶液可以通过本领域的技术人员熟知的任何常规方法来注入，例如浸渍、喷雾或注射。

当将本发明的封存溶液注入进导管的内表面时，可以注入足够量的封存溶液来填满或基本上填满导管的内表面和任何邻近的表面或任何附属存取装置(access device)的腔。或者，可以将小于需要填充导管的流体量的体积注入进内表面。例如，可以将足够量的封存溶液注入进导管中来填充，例如，导管的80％至100％的内部体积。在又一个实施方案中，可以注入大于导管内部体积的量。例如，可以将大于导管内部体积的封存溶液的量注入进腔中，而对患者的凝血系统并无不良影响。

根据封存溶液中所用的局部麻醉剂，封存溶液可以1至1000次注入进或流入导管。本发明的封管溶液可以在室温下简单混合制备并且可以在约1周的时间段提供抗微生物和抗凝血活性。

在一个实施方案中，所述的导管包含限定了穿过其中腔的管，该管在插入患者体内之前用本发明的封管溶液预填充。

或者，封存溶液可以在注入装置中提供，例如显示在图5中的预填充注射器10，其含有本发明的封管溶液20。如本文所预计的，任何通常已知的注射器都可以和本发明的封存溶液一起使用。

然而，为说明的目的已在上文中描述了本发明具体的实施方案，对于本领域的技术人员而言，显然本发明细节的多种变体可以在不偏离如在所附权利要求中所定义的本发明的前提下进行制备。

具体实施方式

为说明本发明封存溶液中所选的局部麻醉剂的抗微生物功效，进行了3项不同的测试并在下文中对其进行解释。

为试验所选的病原体种类示于表1中。表皮葡萄球菌是凝固酶阴性和革兰氏阳性菌种，白色念珠菌是真菌，并且铜绿假单胞菌是革兰氏阴性菌种。如上所注，这些是在导管相关的血流感染(CR-BSI)中的代表性菌株。为功效测试所选的麻醉剂(市售的，例如，购自Sigma-Aldrich Co.)列于表2中。

表1所选的病原体种类清单

生物体	生物体类型	ATCC存放号
			表皮葡萄球菌	革兰氏阳性菌	12228
白色念珠菌	真菌	10231
			铜绿假单胞菌	革兰氏阴性菌	27853

表2测试中所含麻醉剂的清单

进行3类测试来说明在本发明封存溶液中的这些麻醉剂的抗微生物功效。这些测试是：A)对悬浮液中的细胞或浮游细胞进行的测试；B)为防止生物被膜形成进行的测试(生物被膜最小抑制浓度)；和C)对在模拟导管模型上已建立的生物被膜进行的测试。

A.浮游细胞测试

在浮游细胞测试中，测试布比卡因抗非附着的凝固酶阴性表皮葡萄球菌，该菌是在CR-BSI的发病机制中最为突出的菌种。浮游细胞试验通过下列方法实施：首先，制备细菌悬浮液。具体地，使用BD BBL^TMQualiswab^TM，将表皮葡萄球菌涂于胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)培养皿(Petri Dish)上并且让其在37℃下生长过夜。使用无菌环，将表皮葡萄球菌的集落从TSB培养皿中挑出，并放入含有25mL无菌TSB培养基的无菌烧瓶中。然后将烧瓶放置在37℃摇床培养箱中并以150RPM摇动过夜。次日，将制备的15mL细菌悬浮液放入高压釜离心管中，并使用Sorval离心机以10,000RPM离心10分钟。通过弃去液体培养基(在离心步骤之后)并通过将微生物粒状沉淀再悬浮于20mL无菌0.9％盐水中，将来自细菌悬浮液的细菌在0.9％盐水中漂洗。将细菌离心并漂洗两遍以上，盐水漂洗总共3遍。

将细菌再次离心，并再悬浮在10mL 0.9％盐水中。使用比浊计检查细菌悬浮液的浓度，其中等于0.5MacFarland标准的悬浮液就等于～1×10⁸CFU/mL。两次连续100倍稀释在0.9％盐水中制备，各次的终体积为50mL，浓度为1×10⁴CFU/mL。然后在0.9％盐水中配制10倍稀释物，50mL终体积的浓度为1×10³CFU/mL。

在单独的烧杯中制备多批浓度(bulk concentrations)的布比卡因和/或万古霉素(如图1中所注)并将其过滤除菌。每个药物浓度的3支平行试管通过用总体积为4mL的0.9％盐水调节至所需的药物浓度而制备。制备3支平行对照管，其含有0.9％的盐水4mL。然后样品用1mL配制的细菌悬浮液接种并在37℃摇床培养箱中温育。将该细胞在3个时期(即30、60和120分钟)内暴露于多种局部麻醉制剂中，到那时，将100μl的药物/细菌悬浮液涂于TSB琼脂平板上。制备每管3份平行以得到集落形成单位。还在0时评价样品，这时样品并没有暴露于抗微生物剂中。

图1显示表皮葡萄球菌的对数计数，采用95％置信区间值(通过误差线表示)。在本实施例中，致死活性或生物体的减少以固定浓度的物质杀灭生物体的速率来表达。这些结果指明布比卡因与200μg/mL万古霉素组合是抗表皮葡萄球菌的高度有效微生物试剂。浓度为12mg/mL的布比卡因还在30和60分钟显示出显著的抗微生物作用。具体地，这些结果显示，尽管肝素和盐水溶液实际上并没有抗表皮葡萄球菌的抗微生物作用，但12mg/mL的布比卡因却在30和60分钟具有显著的作用。浮游细胞测试说明本发明封管溶液局部麻醉剂(具体的是不同浓度下的布比卡因)的抗微生物功效。

B.生物被膜最小抑制浓度(MBIC)测试

为进一步评价本发明抗微生物封存溶液中局部麻醉剂的功效，测定了这些药物可以抑制生物被膜生长的最小浓度。测试局部麻醉剂(表4中所鉴定的)抗3个不同菌种(表3中所鉴定的)来评价对附着微生物的抗微生物功效。已知与浮游细胞相比，附着的微生物或生物被膜可能对抗微生物剂更有抵抗力。

表3微生物生长进入对数期所需要的时间

菌种	进入对数期所需要的近似时间
		表皮葡萄球菌	3-4小时
白色念珠菌	18小时
		铜绿假单胞菌	2-3小时

表4封存溶液中局部麻醉剂的MBIC

对在降低浓度下的封管溶液进行评价，因为该溶液在导管尖端可能会受到一定稀释。

抗附着微生物的试验如下进行：首先，用BD BBL^TMQualiswab^TM将含有10mL无菌TSB的试管接种感兴趣的品种。将该管放入37℃培养箱中过夜。次日，将含有25mL无菌TSB(或用于真菌的沙氏右旋糖肉汤培养基(SDB))的烧瓶接种1mL的细菌悬浮液。将烧瓶置于37℃培养箱中并以150RPM摇动。次日将先前的1mL培养物接种含有25mL的TSB(或SDB)培养基的新烧瓶。使细菌或真菌生长至对数期。具体地，如表3中所示，表皮葡萄球菌的生长期为3-4小时，白色念珠菌为18小时以及铜绿假单胞菌为2-3小时。

在微生物进入对数期之后，检查它们的浓度以确保它们已经达到至少1×10⁸CFU/mL(按照0.5MacFarland标准)。使用比浊计将微生物稀释至浓度为1×10⁵CFU/mL并将200μL的微生物悬浮液涂于96孔板的各孔上。将该板在37℃标准培养箱中温育2小时以使微生物细胞附着。接着，制备所需浓度抗微生物剂的稀释物。在隔开的、空白板中，用最高浓度的抗微生物剂在板的左侧制备1:2连续稀释物，向板的右侧降低浓度。例如，将170μL最高浓度的抗微生物剂分配于第1列(板的左边)中。其余各列加入170μL的盐水。第2列加入170μL抗微生物剂，配制出了1:2稀释物(或50％原始浓度)。然后将第2列的内容物转移至第3列，再从第3列至第4列等等。各孔补充20％培养基(TSB用于表皮葡萄球菌和铜绿假单胞菌，并且SDB用于白色念珠菌)，由此确保在测定时期内(24小时)细胞的活力。阳性对照孔加入含20％培养基的盐水。将菌板从培养箱中移走，并弃去细菌悬浮液(附着的细胞留在板上)。然后将表4中鉴定的抗微生物制剂加至菌板并且在37℃标准培养箱中温育24小时。这段时期后，弃去该板中的溶液并且用200μL的盐水漂洗板。然后将细胞用200μL的95％乙醇固定30分钟，并且使其风干10分钟。接着，用250μL 2％结晶紫染料的过滤溶液使细胞染色20分钟。然后将该板用水漂洗3遍，并用300μL的95％乙醇溶解该2％的结晶紫染料。使该板静置10分钟以完全溶解，然后在分光光度计上读出该板在570nm处的吸光度，其中高的吸光度读数>0.600指明的微生物生长。该板中无生长的列作为生物被膜最小抑制浓度(MBIC)而记录。图2说明对应具体局部麻醉剂的MBIC。

具体地，当将5种氨基酰胺化合物进行对比时，可看到丁卡因抑制生物被膜生长需要的浓度最低(对表皮葡萄球菌为0.9mg/mL，对铜绿假单胞菌为1.88mg/mL并且对于白色念珠菌为0.24mg/mL)。地布卡因显示抑制生物被膜生长需要次低的浓度，其具有下列值：对表皮葡萄球菌为0.59mg/mL，对铜绿假单胞菌为4.794mg/mL并且对白色念珠菌为0.59mg/mL。布比卡因显示抑制生物被膜形成需要次低的浓度。同样地，甲哌卡因和丙胺卡因所需的浓度大于丁卡因和地布卡因。总之，本实施例说明本发明封管溶液的各局部麻醉剂(即丁卡因、地布卡因、布比卡因、甲哌卡因和丙胺卡因)抑制了生物被膜生长。

导管生物被膜的根除(导管段测试)

为获悉用于本发明的封存溶液中的局部麻醉剂在临床环境中的抗微生物作用，让生物被膜在有机硅导管样管道上生长，并用不同浓度的局部麻醉剂处理。首先，用BDBBL^TMQualiswab^TM接种含有10mL TSB培养基的无菌有机硅导管样管道，并且置于37℃培养箱中过夜。次日，将培养的细胞接种于含有25mL TSB(用于细菌)或25mL SDB(用于真菌)的无菌烧瓶。试验初期，将含有25mL培养基的新烧瓶接种新的过夜悬浮液。采取这些步骤以确保细胞处于对数期中，对于表皮葡萄球菌对数期是～3-4小时，且对于白色念珠菌对数期是～18小时左右。使用比浊计，检查浓度以确保其已经达到最少1×10⁸CFU/mL(按照0.5MacFarland标准)。通过用适当的培养基稀释将微生物浓度调节至1×10⁵CFU/mL。将有机硅导管样管道通过高压灭菌在121℃下终端灭菌45分钟。将灭菌的导管样管道用1×10⁵CFU/mL恒流下接种2小时。通过使用蠕动泵制造出恒流，在蠕动泵中细菌悬浮液通过导管段流入废液槽。2小时后，使用相同的装置再泵送TSB培养基通过管道24小时，以使生物被膜在导管腔壁上形成。24小时之后，泵送灭菌的盐水通过该腔30分钟来漂洗导管。然后使用无菌技术将导管切成1英寸的段。导管的段落入含有4ml抗微生物剂的无菌管中，并将其在37℃摇床培养箱中温育1小时。从处理管中移除段，并将其置于用6mL无菌盐水填充的新管中。各段用无菌拭子擦拭并且将管和拭子超声处理(VWR型250T超声清洗器)3分钟。然后将管和拭子各涡旋(Fisher Scientific Vortex Mixer#02-215-365)30秒。将100微升悬浮液涂于TSB琼脂板(SDB用于真菌)上。让剩余的5.9mL悬浮液通过0.4μm的滤纸，并将滤纸置于TSB板上。采用该步骤以确保所有可能存在的细菌都被回收。然后将所有的TSB板在静态培养箱中37℃下温育24-48小时，此时计数集落形成单位。图3和4显示在有机硅导管段上(分别在1英寸测试管道截面中)的表皮葡萄球菌的生物被膜和白色念珠菌的生物被膜的根除。该图显示了，以Log₁₀为刻度，在处理段上得到的两个菌种的对照样品和计数。对于表皮葡萄球菌，28mg/mL的甲哌卡因和30mg/mL的丁卡因根除了所建立的生物被膜，分别显示1.6和1.7Log的减少。布比卡因(16mg/mL)和地布卡因(38mg/mL)具有略微更低的减少，各显示约0.5Log的减少。丙胺卡因具有最低的抗微生物作用。对于白色念珠菌，地布卡因(38mg/mL)和丁卡因(30mg/mL)完全根除了所建立的生物被膜，布比卡因具有接近于1Log的减少。具体地，本导管生物被膜根除试验说明本封管溶液的局部麻醉剂(即，布比卡因、地布卡因、丙胺卡因和丁卡因)是如何有效地减少在有机硅导管样管道(类似于在临床环境中所用的管道)上的微生物。

稠化剂测试

如先前所指明，多种稠化剂(包括聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、右旋糖酐或者聚乙二醇、甘油、聚明胶肽和右旋糖酐的某种混合物)可以用于本发明的封管溶液。进行试验以获悉在本发明的封管溶液中会被优选的稠化剂的范围。通过将3g的右旋糖酐与50mL的水混合来制备6％的右旋糖酐溶液。涡旋该溶液，并搅拌直到溶解。接着，将4.27mL的该溶液与10mL的牛血清混合，以模拟血液粘度(SD溶液)。接着，用粘度接近水的抗微生物剂从纯荧光染料Alexa 488(分子探针#A20-000)的1000μg/mL浓度制备出10mL的50μg/mL荧光浓度。接着，制备4根有机硅PICC导管(BD First PICC 16g(5Fr)×65cm ID/OD0.76/1.70(BD#384158))，其是通过移除它们的导线以及通过切断连接器装置以使导管伸出16cm而制备的。然后用荧光抗微生物溶液填充该导管并夹住一端，就如在临床实践中将做的那样。然后将整根导管浸入6％右旋糖酐溶液(具有类似于血液的粘度)或水中。将用荧光抗微生物溶液填充的导管浸泡2小时或浸泡过夜(16小时)。在所需的时间点之后，将导管从它们的装置中取回并对其加工。使导管伸出至疏水表面(例如一片Teflon)上。接着，使用保险刀片，将导管段在导管表面上所找到的各1cm刻度处切开。将各段置于含有1mL水的离心管中。然后将各管涡旋10秒，并从各溶液中取出200μL置于96孔板中，每管平行3份。图6和7都按照y-轴显示任意荧光单位，并且x-轴显示导管标记的厘米数(第一段是离导管夹最远的)显示结果。如图6中所示，当将导管浸入水中时，导管内容物有逐渐的渗漏(模拟封存溶液)。甚至在浸泡2小时后，我们都可以看到在距离尖端6cm处，有相当少量从段回收的荧光，这指明封管溶液的损失。相比之下，如图7中所示，甚至在16小时之后，仍有导管浓度的轻微损失。通过一个空心的菱形在图上指明对照数据(不浸泡的导管)，该对照数据显示任意荧光单位在45,000范围内。该试验的结论是：稠化剂(如果封存溶液中含有)应该具有比血液更低的粘度。我们从该数据推断：本发明封存溶液中的稠化剂可以小于3-4Pa·s，以使导管内容物滞留在导管腔中。具体地，本实施例说明了本封管溶液的稠化剂如何增加封存溶液的粘度以使其接近于血液的粘度，并且因此可以防止封存溶液从导管腔吸出，并进入周围的血液环境。

抗凝血作用测试

所述的局部麻醉剂还显示出具有抗凝血作用。为了获悉用于受试麻醉剂的工作浓度范围，进行了绵羊血浆凝血测试。该测试以美国药典(USP)用于凝血的标准测试为基础，并且该测试常用于获悉肝素效力。为了获悉局部麻醉剂与肝素相比的等量，将麻醉剂与肝素标准进行比较。在设定至37℃的水浴中将绵羊血浆解冻。为了促进解冻，将在瓶子中的血浆每15分钟倒转。约45-60分钟之后血浆解冻。将解冻的绵羊血浆通过玻璃棉过滤或将其过滤入洁净的玻璃烧杯或烧瓶中，以移除颗粒物并活化它。收集约70-80mL的过滤绵羊血浆。接着，在一个6×12的支架中准备一组试管(13×100mm一次性的VWR)。各测试溶液需要10支试管，包括用于肝素标准的10支试管。各试验进行3次以显示抗凝血作用的一致性。对于各测试溶液，每支(10支)试管加入不同体积0.9％NaCl。具体地，从在第1支试管中的520μL至在第10支试管中的340μL的体积排列，其中试管二(2)至试管十(10)的各支都有20μL的体积的减少。接着，加入局部麻醉剂，即，30mg/mL丁卡因、30mg/mL地布卡因和38mg/mL布比卡因。向10支试管中的各支加入不同体积的测试溶液，从280μL开始并增加20μL的体积直到第10支试管的体积达到460μL。盐水和测试溶液在各管中的总体积是800μL。以同样的方式再制备标准溶液(即，USP肝素钠标准)，肝素的起始浓度是5.6U/mL。接着，将用于肝素测试的1mL绵羊血浆(Bio-Supplies，Inc，P-SPR-1500)用移液管移入各管，并轻轻地摇动支架以确保混合。将200μL 1％CaCl₂溶液放入各管中。各管总体积为2mL。各管用VWR插入式盖盖上，并且将各管内容物倒转6次以确保各管整个内壁都是湿的。将管在室温下温育1小时。在1小时之后，通过轻轻地摇动各支单独的试管(轻轻敲击末端是可取的)然后倾斜该管以垂直地和水平地观察凝块来确定各管中凝血的程度。使用下列用于目测管的标准(按USP标准)记录各管形成凝块的程度。

0％凝血＝没有明显的凝块形成。

25％凝血＝小块可观察到的凝块与大部分液体。凝块易于流动。

50％凝血＝血浆完全凝固但是是流动的。

75％凝血＝凝块不流动但是液体依然存在。

100％凝血＝凝块不流动并且没有液体存在。

该测试结果的概述显示于表5中并且按照测试制剂显示。

表5用于本发明封存溶液中的局部麻醉剂的抗凝血作用及与其等量的肝素

根据测试方案，麻醉剂的起始浓度从原始制剂开始稀释。可以进行计算，通过计算标准样品和测试样品都产生50％凝血的临界点从而比较这些麻醉剂与标准抗凝剂肝素的功效。使用该计算，麻醉剂浓度可以往回参考以U/mL为量度等量的肝素。例如作为如何计算的实例，我们看到肝素标准中的平行测定1在麻醉剂为370μL的体积时有50％凝血。丁卡因平行测定1在350μL的体积时有50％凝血。假设肝素等量效价为5.9U/mL(肝素的起始浓度)，那么我们计算出丁卡因5.1至5.4mg/mL的最终浓度等同于6.25U/mL的肝素(即，(370μL/350μL)×5.9)。对于布比卡因，凝血测试得到的值显示受试浓度在所有受试浓度都产生了75％的凝血。地布卡因显示出极为一致的结果，获得与6.23U/ml等量的肝素(在进行的3次试验所得到的3个数中)，并且浓度也在5.1-5.4mg/ml之间。因此，本发明显示了本发明封管溶液局部麻醉剂(即，丁卡因、地布卡因和布比卡因)防止和抑制凝血的功效。

本发明要求保护的主要优点之一(如通过实施例所示)是所要求保护的封管溶液包含了局部麻醉剂和稠化剂，通过所述的局部麻醉剂提供抗微生物和抗凝血性质。具体地，所述实施例说明了单个局部麻醉剂可以具有作为抗微生物剂和抗凝剂的双重功能。与目前维持导管开放并不受感染的尝试(其中同时使用了抗生素和其它螯合剂)相比，这是一种显著的改善。此外，本发明封管溶液的稠化剂增加了封存溶液的粘度以使其接近于血液的粘度，并且可以因此防止封存溶液从导管腔吸出，并进入周围的血液环境。因此，本发明的封管溶液解决了先前与封管溶液相关的问题，并进一步通过提供包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液而提供抗微生物保护以及凝血抑制。

尽管已详细描述了本发明具体的实施方案，但本领域的技术人员可以理解，根据本发明公开内容的所有教导有可能发展对那些细节的多种修饰和替代。目前本文描述的优选实施方案仅仅是说明性的并不限制本发明的范围(将赋予其完全宽度的所附权利要求)和其任何及所有等同物。

Claims (26)

1.封管溶液，其包含：

具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和

稠化剂，其中所述封管溶液的粘度小于或等于4mPa·s。

2.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。

3.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂选自布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹，及其组合和混合物。

4.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂以0.05mg/mL-100mg/mL的量存在。

5.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量存在。

6.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的稠化剂包括聚乙二醇、甘油、聚明胶肽或其任意混合物。

7.权利要求6所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂在5.1-5.4mg/ml的玻璃棉过滤的、活化的绵羊血浆中具有50％凝血范围，其中所述局部麻醉剂是丁卡因、地布卡因或布比卡因。

8.权利要求1所述的封管溶液，其还包含另外的抗微生物剂。

9.预填充注射器，其包括含有封管溶液的注射器，所述的封管溶液包含：

具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和

稠化剂，其中所述封管溶液的粘度小于或等于4mPa·s。

10.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。

11.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂选自布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、丙美卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹，及其组合和混合物。

12.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂以0.05mg/mL-100mg/mL的量存在。

13.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂以0.24mg/mL-28.2mg/mL的量存在。

14.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的稠化剂包括聚乙二醇、甘油、聚明胶肽或其任意混合物。

15.权利要求9所述的预填充注射器，其还包含另外的抗微生物剂。

16.权利要求9所述的预填充注射器，其还包含另外的抗凝剂。

17.包含管的导管，所述的管限定了穿过其中的腔，其中至少一部分所述的腔用封管溶液注入，所述的封管溶液包含：

具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和

稠化剂，其中所述封管溶液的粘度小于或等于4mPa·s。

18.权利要求17所述的导管，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物。

19.权利要求17所述的导管，其中所述的局部麻醉剂选自布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、布他卡因、丙美卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、二甲异喹，及其组合和混合物。

20.在导管中抑制微生物活性和凝血的方法，所述的方法包括：

提供具有内表面和外表面的导管；以及

将封管溶液注入进至少一部分所述内表面，所述的封管溶液包含具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂和稠化剂，其中所述封管溶液的粘度小于或等于4mPa·s。

21.权利要求20所述的方法，其还包括在特定时间后用所述封管溶液再注入所述导管的所述内表面，其中所述的特定时间是小于1周。

22.权利要求20所述的方法，其中所述导管的所述内表面具有内部体积并且所述的注入包括用一定量的所述封管溶液注入所述内表面，所述的量足以填充所述内表面80％至100％的所述内部体积。

23.权利要求20所述的方法，其中所述导管的所述内表面可以注入1至1000次。

24.权利要求1所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂包括氨基烷基苯甲酸酯或氨基碳酸酯。

25.权利要求9所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂包括氨基烷基苯甲酸酯或氨基碳酸酯。

26.权利要求17所述的导管，其中所述的局部麻醉剂包括氨基烷基苯甲酸酯或氨基碳酸酯。