CN104053460A - 抗真菌导管 - Google Patents

Abstract

一种用于留置在人类身体的一部分内的持续释放抗微生物套管或导管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物套管或导管。用于导管的所述抗微生物套管包括具有内表面和外表面的管，所述内表面限定内部管腔。所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的至少一部分内的抗微生物剂。所述聚合物基体包括固化的硅橡胶，并且所述抗微生物剂是精细分割的硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或其组合。所述抗微生物剂是溶于水的，并且当在含水环境溶解至所述抗微生物剂于37℃在其中的溶解度极限时，对于阻止在否则支持生长的所述含水环境中的某些微生物的增殖是有效的。所述抗微生物剂的溶解度为，例如在约6的pH和约25℃的温度下，约0.5％重量或更低。所述聚合物基体接触到这样的含水生物环境时，所述抗微生物剂可以扩散出所述聚合物基体并且进入含水生物环境。在实施方案中，接近所述外表面的所述聚合物基体的至少有限部分包括从约10％到约60％重量的量的所述抗微生物剂，并且在所述套管在所述人类身体内正常使用期间，所述抗微生物剂的量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散的潜能，为期不少于约三周。还公开制造持续释放抗微生物套管以及为病人插管的方法。

Description

抗真菌导管

本申请于2012年12月6日作为PCT国际专利申请递交，并且要求2011年12月8日递交的美国临时申请No.61/568,290以及2012年12月5日递交的美国实用专利申请No.13/705,695的优先权，所述申请通过引用被并入本文。

发明领域

本发明涉及持续释放抗微生物套管或导管，所述持续释放抗微生物套管或导管或者可植入到或者可插入到人类身体。这些装置具有合并到所述装置内的抗微生物剂，所述抗微生物剂自原位扩散出以阻止微生物在邻近(adjacent to)套管或导管的外部的区增殖或定植。本发明还涉及用于制造所述持续释放抗微生物套管或导管的方法、由这些方法制造的产品，以及使用所述持续释放抗微生物套管或导管以阻止微生物种群在邻近分别的套管或导管的外部的区增殖、定植或持续的生存力。

发明背景

大多数导管是套管或管状装置，所述套管或管状装置被插入人体的一部分，以便将流体或气体转移入或转移出身体的那个特定部分。为了到达其目的地，在通过身体的任何特定部分时，导管会接触到身体中的各种组织。例如，用于排干人的膀胱的导管(如“弗林”导管)必须通过尿道以便到达膀胱。鼻胃导管必须通过鼻通道和食道以便到达胃。为了到达它们的目的地，一些导管(如这些)被插入通过现有通道，而其他导管被插入通过外科手术创建的通道。

事实上在每个插管中，对于沿着导管的外部表面的微生物生长都有显著的可能性，所述微生物生长可以导致严重的感染，如尿道感染、膀胱感染等。当邻近组织由于来自与此导管的摩擦或擦损的刺激而发炎时，这样的感染可以加重。这是因为发炎的或受刺激的组织不易有效地反应以抑制局部微生物感染。在这样的情况中，感染可以传播和加强，将病人置于更进一步的风险中。这样的感染可以导致膀胱脓毒症，特别是在失禁并且对于用内置自留(self-retaining)导管(如“弗林”导管)插管有长期需要的年长的病人中。在疗养院的病人中内置尿道管的长期使用是熟知的由于这样的感染的显著的发病率的潜在原因。

这个问题被广泛意识到，并且在过去已经对这个问题提出许多方案。然而，这些方案中没有一个已经完全免除继发并发症和/或在消除该问题上完全成功。例如，已试过抗微生物药或抗微生物剂的全身使用。然而，当全身使用时，这些药物对于病人一般具有不良的继发效应，尤其当对于插管有持久需要和药物必须长时期使用时。这样的药物或药剂的局部使用可以是短时期内有效的，但是由于一些原因还没有发现对于长期使用是有效的。首先，如果有尿液通过导管外侧的尿道泄露，药物或药剂容易被洗去。其次，药物或药剂可能仅被递送到尿道的某些区域，以及第三，药物或药剂可能被邻近导管的身体组织吸收并且被转移到身体内别处。

已经提出其他的阻止尿道周污染的方法。这些方法包括在常规基础上的尿道周区域的仔细清洁，用防腐败溶液浸透海绵等并且使其保持在邻近尿道区域的位置上，对尿道外部部分应用抗微生物药膏，通过单独的通道对尿道的尿道内冲洗，用含有抗微生物剂的材料对导管的润滑以及用抗微生物剂浸透的导管的使用。这些方法中的每个都已被探索过，并且没有一个被发现是令人十分满意的。被浸透导管的体内试验表明导管内的抗微生物剂具有在短时期内浸出或扩散出导管的倾向。通常，抗微生物活性在插入尿道内24到48小时内或者消失或者明显减弱。因此，将被理解的是，需要持续释放抗微生物套管或导管以便解决要求长期插管等病人的需要。

相应地，将被理解的是，存在对于将解决与现有技术装置相关联的这些和其他问题的医疗装置、套管或者导管的需要。本发明提供相对于现有技术的套管和导管的优势，相对于用于制造套管或导管的现有技术方法的优势，并且还提供相对现有技术的其他优势，并且解决与现有技术相关联的其他问题。

发明内容

相应地，提供用于留置在人类身体内的持续释放抗微生物套管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物套管。所述持续释放抗微生物套管包括具有内表面以及外表面的管，所述内表面限定内部管腔。所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的至少一部分内的抗微生物剂，其中所述聚合物基体可以包括固化的硅橡胶。

抗微生物剂可以是，例如，精细分割的硝基呋喃(如呋喃西林)、精细分割的尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)或其组合。这样的抗微生物剂是溶于水的，并且当在含水环境溶解到达抗微生物剂的于37℃在其中的溶解度极限时，对于阻止在否则支持生长的所述含水环境中的某些微生物的增殖是有效的。在实施方案中，抗微生物剂具有在约6的pH和约25℃的温度下在水中约0.5％重量或更低的溶解度。

当聚合物基体接触到这样的含水生物环境时，抗微生物剂可以扩散出聚合物基体并且进入含水生物环境。在实施方案中，聚合物基体接近(proximate)外表面的至少有限部分包括从约10％到约60％重量的量的抗微生物剂，并且在所述套管在人类身体内正常治疗使用期间，只要含水生物流体对于抗微生物剂不是饱和的，在聚合物基体的有限部分中的抗微生物剂和抗微生物剂的溶解度协作(cooperate)提供抗微生物剂持续释放扩散进入人类身体内的含水生物流体的潜能，从而聚合物基体的有限部分内的抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻(immediately adjacent)套管的某些微生物的增殖有效的量，继续扩散进入人类身体内的含水生物流体，为期不少于约三周。在某些实施方案中，所述套管是用于留置在尿道内的尿导管，例如“弗林”导管，其具有可膨胀的球囊腔、与可膨胀的球囊腔相联的第二管腔，以及在导管邻近球囊腔的外部表面的至少一部分上的覆层，所述覆层是，例如，合并了在含水环境中能够扩散出聚合物基体的抗微生物剂的固化的硅橡胶聚合物基体。在实施方案中，当可膨胀的球囊部分膨胀时，抗微生物剂从聚合物基体扩散的速率可以增加。

一实施方案为本发明提供持续释放抗微生物套管或导管，所述套管或导管可以在长期基础上使用以减少或消除尿道感染在对插管有持久需要的病人中的发生率。本发明提供具有大的百分比的并入固化的硅橡胶外覆层的活性抗微生物剂的导管。

在实施方案中，抗微生物剂是精细分割的硝基呋喃化合物(如具有约0.2％重量或更低的溶解度的呋喃西林)、尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)或其组合。在实施方案中，为了在套管或导管上创建非常平滑的外表面，抗微生物剂颗粒的平均颗粒尺寸为约200微米或更小。这对于减少对尿道内的组织的刺激的发生率是重要的。将被理解的是，要在聚合物基体内合并大的百分比的固体抗微生物剂，并且仍提供平滑的外表面，还提供足够的柔性和耐久性以便合适于预期使用可能是困难的。在本发明的某些实施方案中，抗微生物剂颗粒的平均颗粒尺寸为约100微米或更小，以使此剂能够以甚至更高的百分比合并到聚合物基体中，同时仍然保持外覆层期望的平滑性、柔性和耐久性。

附图简述

在附图中，其中类似的和主要的参考数字贯穿若干视图表明相应的部分，

图1是挤出的双管腔(double lumen)管(tube)局部剖面的横向示意图；

图2是当从图1的线2-2看时的挤出的双管腔管的剖面视图；

图3是图1中在局部剖面示出的管在外表面上穿孔出开口后的横向示意图；

图4是当从图3的线4-4示出时的管的剖面视图；

图5是图3中在局部剖面示出的双管腔管在第一管腔的一部分已被聚合物结合组合物填充后的横向示意图；

图6是当从图5的线6-6看时的管的剖面视图；

图7是图5中在局部剖面示出的双管腔管在尖端被附接到管的远端(distal end)后的横向示意图；

图8是在一系列浸蘸步骤期间用来保持多个管的挂物架(rack)的一部分的示意图；

图9是类似于图7中示出的管，在一系列浸蘸步骤的第一个之前的制作中间阶段的中间管的局部剖面的横向示意图；

图10是类似于图9中示出的管的中间管的局部剖面的横向示意图，但是在第一浸蘸步骤之后，其中外表面一直到线A指定的点被防结合剂盖覆；

图11当从线11-11示出时的图10的中间管的剖面视图；

图12是类似于图10中示出的管的中间管的局部剖面的视图，但是是在后续的一个或多个浸蘸步骤以后，在浸蘸步骤中中间管的外表面的一部分上的防结合剂覆层已被除去；

图13是由图12示出的中间管形成的球囊导管的一部分的局部剖面的横向示意图，在创建外套层的多个浸蘸步骤之后；

图14是图13中示出的球囊导管从线14-14的剖面视图；

图15是由图13示出的球囊导管形成的被盖覆的球囊导管的一部分的局部剖面的横向示意图，在创建外抗微生物释放层的进一步的盖覆步骤之后；

图16是图15中示出的球囊导管从线16-16的剖面视图；

图17是依据本发明制造的在测试和清洁之后的弗林导管的横向示意图，并示出弗林导管的多个部分的剖面视图；

图18是图15中示出的弗林导管的一部分的示意图，但伴随以膨胀时的导管的球囊部分被示出；

图19是依据本发明，用来使球囊导管的生产自动化的设备的示意说明图；

图20a、20b和20c是表示依据本发明的某些步骤的流程图；

图21是替换的挤出的双管腔管局部剖面的横向示意图；

图22是替换的挤出的双管腔管从图21的线22-22看时的剖面视图；

图23是图21中示出的替换的管在外表面上穿孔出开口后的横向示意图；

图24是从图23的线24-24示出的替换的管的剖面视图；

图25是图23中示出的替换的双管腔管在第一管腔的一部分已被聚合物结合组合物填充后的横向示意图；

图26是替换的管从图25的线26-26看时的剖面视图；

图27是图25中示出的替换的双管腔管在尖端被附接到管的远端后的横向示意图；

图28是在一系列浸蘸步骤期间用来保持多个管的挂物架或保持装置(pallet)的一部分的示意图；

图29是类似于图27中示出的替代的管，在一系列浸蘸步骤的第一个之后的制作中间阶段的替代的中间管的局部剖面的横向示意图，所述第一个浸蘸步骤在外表面上创建防结合的润滑剂覆层；

图30是图29中示出的替代的中间管的横向示意图，但是在第二浸蘸步骤之后，其中外表面上防结合的润滑剂覆层已被部分除去；

图31是图30的中间管从线31-31示出时的剖面视图；

图32是图30中示出的替代的中间管的横向示意图，但是是在后续的浸蘸步骤以后，该浸蘸步骤在外表面的一部分上创建防结合的润滑剂的第二覆层，所述第二覆层从保留被第一覆层盖覆的部分开始被去除；

图33是由图32示出的替换的中间管的横向示意图，但是是在再另一个浸蘸步骤或者被设计成从外表面的进一步的部分上除去第二覆层的步骤以后；

图34是图33中示出的球囊导管从线34-34的剖面视图；

图35是图33中示出的中间管的横向示意图，在浸蘸创建外套层的一个或多个进一步的浸蘸步骤之后；

图36是由图35中示出的替换的中间管形成的替换的球囊导管的一部分的局部剖面的横向示意图，在浸蘸创建外抗微生物释放层的一个或多个进一步的浸蘸步骤之后；

图37是图35中以局部剖面示出的球囊导管的一部分的立体视图，但是其中球囊导管已经通过管套腔被切断，并且管套留下的部分已被绞拧以证明其对于用来制造球囊导管的挤出的双管腔管的外表面的独立性；

图38是图35中示出的球囊导管的横向示意图，但是是以局部剖面的形式，但包括端片并且示出导管的一部分的截面视图，其中导管的球囊部分是膨胀的；

图39是类似于图38中示出的实施方案的，本发明的再另一个实施方案的局部剖面的横向示意图；

图40是横向示意截面图，示出当被插入尿道时图39中示出的导管的一部分；

图41是依据本发明用来使导管的生产自动化的设备的示意说明图；

图42a、42b和42c是图示说明依据本发明的方法中的某些步骤的流程图；

图43是另一个替换的挤出的管的局部剖面的横向示意图；

图44是由图43中示出的替换的挤出的管形成的替换的中间管的横向示意图；

图45是在一系列被设计成为管提供聚合物结合组合物的外套层的步骤期间，用来保持多个替换的中间管的替换的挂物架或保持装置的一部分的局部剖面的示意图，其中在第一浸蘸步骤之后，像图44中示出的中间管那样的单个替换的中间管被示出被固定于单个支撑条，浸蘸其中替换的中间管的外表面的一部分被盖覆以防结合的润滑材料；

图46是图43和44中示出的替换的中间管的横向示意图，但是是在第二浸蘸步骤之后，浸蘸其中替换的中间管的外表面上的防结合的润滑材料的覆层已被部分除去；

图47是图46中示出的替换的中间管的横向截面示意图，在后续的一个或多个浸蘸步骤之后，在所述浸蘸步骤中在替换的中间管的外表面上形成外套层；

图48是图47中示出的替换的中间管的横向截面示意图，在后续的一个或多个浸蘸步骤之后，在所述浸蘸步骤中在外套层的一部分上形成外抗微生物释放层；

图49是依据本发明的细长导管的部分剖面的横向示意图，所述细长导管是由图48中示出的替换的中间管制造的。

详细描述

现在一般地参考附图，并且特别参考图15-18中示出的套管和导管4、5；图36-38中示出的4′、5′；图39和40中示出的4″；以及图48和49中示出的4″′，本发明提供具有外抗微生物释放层61的套管和/或导管4、5，所述外抗微生物释放层61能够持续释放或扩散抗微生物剂进入接近外抗微生物释放层61的含水环境。外抗微生物释放层61是，例如，固化的硅橡胶聚合物基体。在固化的硅橡胶聚合物基体内浸透的是至少一种抗微生物剂。

本发明中利用的抗微生物剂可以被利用来抑制或者杀死微生物，如细菌、真菌和/或病毒，并且例如，至少抑制或杀死细菌和真菌。抗微生物剂是含有抑制一种或更多种微生物(如细菌、真菌和/或病毒)生长或将其杀死的化合物或药物的化合物、药物或组合物。在实施方案中，抗微生物剂被利用来抑制细菌和真菌的生长或将其杀死，并且因此被称作抗细菌剂和抗真菌剂。在实施方案中，抗微生物剂是抗细菌剂、抗真菌剂或其组合。

在实施方案中，抗微生物剂包括抗细菌剂和抗真菌剂。例如，抗细菌剂和抗真菌剂可以各自是硝基呋喃化合物和尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)。在实施方案中，抗细菌剂是呋喃西林并且抗真菌剂是尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)。

本发明中利用的硝基呋喃化合物具有下式：

其中，R是连续的碳基团，例如在药物化学进展(卷5)第320-381页(G.P.Ellis&G.B.West(编辑)，Plenum出版社，纽约，纽约州(1967))中K.Miura等，题目为“硝基呋喃”中公开的那个，其公开通过引用被并入本文。合适的硝基呋喃是溶于水并且在含水环境中具有抗微生物活性的那些。

合适的硝基呋喃化合物包括呋喃咀啶、呋喃西林、尼屈昔腙(nidroxyzone)、硝呋拉定(nifuradene)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃它酮(furaltidone)、硝呋醛肟(nifuroxime)、尼海屈腙(nihydrazone)、硝呋烯腙(nitrovin)、硝呋吡醇(nifurpirinol)、硝呋拉嗪(nifurprazine)、硝呋地腙(nifuraldezone)、硝呋拉太(nifuratel)、硝呋齐特(nifuroxazide)、硝呋妥英(urfadyn)、硝呋莫司(nifiirtimox)、硝呋氨唑(triafur)、硝呋妥因醇(nifurtoinol)、硝呋肼(nifurzide)、硝呋复林(nifurfoline)、硝呋罗喹(nifuroquine)及其衍生物，以及其他相似的既溶于水又具备抗细菌和抗微生物活性的硝基呋喃。上面引用的硝基呋喃化合物的每个的参考可以在《默克索引》，特别是Merck&Co.,Inc.,Rahway,N.J.出版的其第九版(1976)和第十一版(1989)中找到，其公开通过引用被各个并入本文。将被理解的是，合适的硝基呋喃化合物包括医学上可接受用于局部使用(例如用于粘膜表面的局部使用)的硝基呋喃化合物。

在实施方案中，硝基呋喃化合物具有在约6的pH和约25℃的温度下的水中约0.2％重量或更低的溶解度。在实施方案中，硝基呋喃化合物具有在约6的pH和约25℃的温度的水中约0.2％到约0.001％重量的水溶解度。在实施方案中，硝基呋喃在这些条件下的溶解度为约0.1％重量或更低。

将被理解的是，具有对于阻止在含水系统内微生物的增殖和定植有效的抗微生物剂是重要的，并且具有没有那么溶于含水系统以至于它会即刻扩散出它被合并入内的聚合物基体的抗微生物剂也是重要的。为了提供抗微生物剂持续释放进入含水系统以便提供长期的抗微生物活性，这些特征是重要的。也将被理解的是，抗微生物剂快速释放或扩散进入与外抗微生物释放层61接触的含水环境，还将会导致导管或套管4、5的表面的不规则，这可以刺激病人尿道内的邻近组织。

将被进一步理解的是，外抗微生物释放层61的外表面是平滑的以便使对于尿道组织的刺激的发生率最小化是重要的。为了提供更平滑的外表面，使合并入外抗微生物释放层61的精细分割的抗微生物剂颗粒的颗粒尺寸最小化是重要的。抗微生物剂颗粒的平均颗粒直径是，例如，约200微米或更小，约150微米或更小，或者约100微米或更小。平均颗粒直径的尺寸可以通过将更大的颗粒从混合物中滤出来控制，所述混合物是用来盖覆用来制造成品导管或套管4、5的中间管的。

在本发明的某些实施方案中，外抗微生物释放层61包括被并入外抗微生物释放层61中的硅油(silicone fluid)，以提供当暴露于含水介质时抗微生物剂的更快速的扩散。有人认为，但是不足为凭，硅油允许固化的硅酮聚合物基体提供含水介质进入聚合物基体或从聚合物基体出来的更多扩散。另外，硅油是期望的，因为硅油提供更柔软的、更柔韧的也更容易拉长的聚合物基体。进一步有人认为，硅油的合并与抗微生物剂颗粒的平均颗粒直径的最小化一起协作使外抗微生物释放层61的外表面的平滑度最大化，并且使释放层61的结构完整性、柔软度和拉伸性最大化。结构完整性也是重要的，以使被合并入释放层61的抗微生物剂的量可以被最大化。将被理解的是，聚合物基体的结构完整性越高，基体就越少会损坏和碎裂。如果附接到导管或套管4、5的释放层因为缺少更好的结合而碎裂或者剥落，该产品在市场上将是不可接受的。尽管有人认为，就这一点而言最重要的因素是小的颗粒尺寸，合并一些硅油以使聚合物基体柔软并且允许聚合物基体是更加可拉伸的，从而使聚合物基体的刚性最小化也是重要的。尽管使用事实上任何尺寸的抗微生物剂颗粒都是可能的，将被理解的是，合适的平均颗粒直径包括小于约500微米、约400微米或更小、约300微米或更小或者约200微米或更小，以能够合并更多的药剂到聚合物基体中，并且仍然具有柔软的和柔韧的聚合物基体和平滑的外表面，以便提供商业上可接受的产品。

在本发明的某些实施方案中，外抗微生物释放层61包括，例如，在本发明中，约2-80％重量、约5-70％重量、约10-60％重量或约15-55％重量的抗微生物剂。

外抗微生物释放层61还可以包括抗炎剂，抗炎剂的量类似于本文引用的抗微生物剂的量。合适的抗炎剂是水溶的抗炎剂，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、磷酸氢化可的松、氢化可的松半琥珀酸钠盐、氢化可的松叔丁乙酸酯等。就这一点而言，将被理解的是，当导管或套管4、5被插入到人类身体时，为了减轻邻近本导管或套管4、5的组织的炎症，任何在治疗上可接受的、水溶的抗炎剂可以在本发明中使用。在本发明的替换的实施方案中，氢化可的松化合物具有在水中低于约0.1％重量的溶解度。

为了提供长期持续释放的抗微生物活性，本导管或套管4、5，例如，提供具有更平滑的外表面的外抗微生物释放层61，从而使所述导管或套管4、5对邻近组织的刺激最小化。此释放层61，例如，包括约10-60％重量的具有200微米或更小的平均颗粒直径的合适的抗微生物剂。在实施方案中，本发明的导管或套管4、5提供合并到外抗微生物释放层61的抗微生物剂持续释放为期至少约两周的潜能，例如至少约三周、至少约四周或约五周。在进一步的实施方案中，抗微生物剂释放为期至少约六周、七周、八周或更久，取决于被合并入释放层61的固体抗微生物剂的量和固体抗微生物剂在水中的溶解度。然而，将被理解的是，尽管合并大量的抗微生物剂到释放层61是期望的，但是保持一般对于用于类似导管或套管中的纤弹膜(cellastic membrane)可用的细长特征和平滑性也是重要的。

将被理解的是抗微生物剂释放进入周围含水环境的速率是取决于流体交换的速率的。已经观察到，在普通女性尿道内每24小时一般发生3毫升的流体交换。因为抗微生物剂在邻近释放层61的流体中的浓度一般会到达与在释放层61内的抗微生物剂平衡的点，当浓度到达并入释放层61的特定抗微生物剂的最大溶解度时，抗微生物剂扩散出释放层61的速率会被减慢。当额外的流体进入尿道且稀释已经存在的流体或者将流体洗去，扩散速率会增加。用这种方式，本发明被设计成试图使抗微生物剂在尿道内的含水流体中的浓度维持在一般与抗微生物剂的最大溶解度同量的水平。然而，会领会到，这不会一直是这种情况。

因此，提供当导管或套管4、5插入时尿道中抗微生物剂的突释，以便即刻消除尿道中可存活的微生物的存在也是重要的。当例如在图15-18中示出的那种弗林导管4、5被插入尿道，并且可膨胀的球囊部分58膨胀，由此拉伸接近可膨胀的球囊部分58的释放层61时，实现抗微生物剂的突释。抗微生物剂的突释增加抗微生物剂从接近可膨胀的球囊部分58的释放层61扩散的速率，并且允许在邻近可膨胀的球囊部分58的流体中抗微生物剂的浓度的突然增加。

在实施方案中，呋喃西林是硝基呋喃化合物的选择，并且尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)是抗真菌剂的选择。当使用呋喃西林时，为了最小化并且例如消除尿道内的抗微生物增殖，使呋喃西林在邻近导管的含水流体中的浓度维持在约0.02％重量是期望的。

当使用尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)TM时，使尼泊金酯类在邻近导管的含水流体中的浓度维持在约.05％到.10％重量是期望的。在一实施方案中，从0.075％到.10％重量。在一实施方案中，约0.085％重量。

将被理解的是，呋喃西林是期望的，不仅仅因为它在水中有限的溶解度，还因为它针对通常感染膀胱和尿道的革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物二者的宽的抗细菌和抗微生物活性。呋喃西林还因为它为商业展示提供有吸引力的产品的黄颜色而是期望的。另外，呋喃西林和尼泊金酯类抗真菌剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯)两者似乎相对好地承受在加工期间用来固化释放层61内的硅酮橡胶的高温。

在某些实施方案中，硅酮橡胶/呋喃西林/尼泊金酯类分散体或混合物按如下制备：用大约10液盎司的1,1,1–三氯乙烷(Hydrite Chemical Co.,LaCrosse,Wis.)润湿100克呋喃西林粉末和400克尼泊金酯类。该混合物被用力搅拌。在单独的容器中，100克未固化的硅酮橡胶(2份铂固化系统，1/2份A和1/2份B(Dow Corning,Midland,Mich.))与约20克硅油(360流体，20厘沲(Dow Corning,Midland,Mich.))以5份比1份的比例被分散在大约10液盎司的1,1,1–三氯乙烷(Hydrite Chemical Co.,LaCrosse,Wis.)中。另一30液盎司的1,1,1–三氯乙烷被添加到呋喃西林/尼泊金酯类/三氯乙烷混合物中，并且持续搅拌。该呋喃西林/尼泊金酯类/三氯乙烷混合物通过滤器除去较大的呋喃西林和尼泊金酯类颗粒。在实施方案中，来自TUFCO的两个6英寸锥形的过滤器(中筛)被背对背(一个在另一个里面)使用用来过滤该呋喃西林/尼泊金酯类/三氯乙烷混合物。过滤步骤被重复三或四次以除去不会通过中筛的TUFCO过滤器的较大的、超尺寸的呋喃西林和尼泊金酯类的颗粒。当较大的颗粒已被除去时，呋喃西林/尼泊金酯类/三氯乙烷混合物或分散体与硅酮橡胶分散体组合并且持续搅拌。在实施方案中，固体呋喃西林和尼泊金酯类颗粒在硅酮橡胶分散体中的流体混合物被允许刚好在浸蘸之前沉淀，以形成外套层44的外表面上的释放层61，如本文下文进一步讨论的。将被理解的是，分散体可以被泵送通过单个过滤器或者一系列过滤器，所述过滤器被设计以提供具有精确的平均颗粒直径的呋喃西林/尼泊金酯类分散体。

现在更具体地参考附图，并且具体地是图1和2，依据本发明制造球囊导管的第一步是提供双管腔管2，所述管2是由，例如，硅酮橡胶挤出和制造的。然而，将被理解的是，该双管腔管可以由任何已知出产双管腔管的工艺制造。将被进一步理解的是，该管可以由任何弹性聚合物材料制造，例如可以被插入人类身体的腔的生物相容的聚合物材料。双管腔管2包括较小的毛细管腔6和较大的流体管道管腔8。

现在也参考图3和4，在双管腔管被切割成期望的尺寸以后，毛细管腔出入开口12在双管腔管2的外表面14上被创建。毛细管腔出入开口12与毛细管腔6相通。

现在也参考图5-7，中间管3之后由图3中示出的双管腔管2制备。在这个过程的第一步，测量量的聚合物结合组合物(例如未固化的硅酮橡胶或者另一个合适的聚合物结合材料)被从双管腔管2的远端16注入毛细管腔6，以便毛细管腔6被聚合物填充材料18填充到刚好在毛细管腔出入开口12下面的点。尖端20(例如圆的硅酮橡胶尖端)随后被附加到管2的远端16，以完成图7中示出的中间管3的形成。在实施方案中，管2的远端16被插入模制设备(未示出)，所述模制设备被设计成在管2的端上模制尖端20。

现在也参考图7-16和19，本发明的实施方案涉及使多个中间管3(像图7中示出的中间3)固定到挂物架或保持装置24上。挂物架或保持装置24会包括多个支撑条26，每个装备有固定夹(retaining clip)28。通过将单独的支撑条26接合到两个管腔中较大的那个(叫做流体管道管腔8)，并且使中间管3向上滑过支撑条26，直到中间管3的近端30邻接固定夹28的基部，或者，例如，中间管3的每个的尖端20紧密地贴靠着支撑条26的每个的远侧尖端，如图9和10中示出的，中间管3被固定在支撑条26上。尽管没有示出，有人认为，中间管3可以被固定在支撑条26上，而不需要固定夹28的辅助。这是因为当被吊起时，用来制造中间管3的挤出的双管腔管2一般具有向一个方向或另一个方向轻微的弯曲。这导致中间管3中的轻微弯曲，所述轻微弯曲准许中间管3被固定在支撑条26上，而不需要夹28的辅助。因为一般被用来制造中间管3的聚合物材料的性质，所述聚合物材料还具有依附于其他表面，并且提供对一表面沿着这个材料的表面移动的阻力的倾向。

当中间管3已经被固定在支撑条26上时，保持装置24可以到处转移，并且在保持装置24上的中间管3可以被浸蘸在一系列浴料中(参见图19)，所述一系列浴料被制备来实现一系列加工步骤。在实施方案中，中间管3几乎全部由硅酮橡胶制造，并且被固定在由弹簧钢制造的支撑条26上。图7中示出的中间管3的尖端20和填充材料18是由与双管腔管2相同的材料(硅酮橡胶)制造的。因此，尖端20和填充材料18形成中间管3的整体部分，其在图9-16中作为由单一材料制造的完整聚合物部件示出。

在中间管3被固定于保持装置24以后，形成球囊导管4(图13中示出)的球囊部分32的自动化的盖覆和浸蘸过程的第一步，是用防结合剂(例如可除去的防结合剂)盖覆中间管3。在实施方案中，这是通过使保持装置24上的管3的每个同时进入含有可除去的防结合剂的浴料33a的第一浸蘸槽33中浸蘸完成的，所述可除去的防结合剂例如当接触冷却之后有机会干燥时而在表面上形成半固体膜的材料。这样的材料的示例包括石油膏(petroleum jelly)或凡士林、冷却到室温时形成半固体的其他的油基物质、干燥形成半固体的液体肥皂、含水肥皂或者去污剂溶液、固体乳剂形成的水基或油基膜等。在本文描述的一个实施方案中，使用热凡士林，而在另一个实施方案中使用液体肥皂，例如来自Proctor&Gamble,Cincinnati,Ohio的液体象牙肥皂。

当中间管从可除去的防结合剂的该第一浴料33a中除去时，试剂粘附在中间管3的外表面14上，并且进入毛细管腔出入开口12，并且向上行进入毛细管腔6。在试剂是凡士林的一个实施方案中，凡士林被加热到约140°-160℉，例如约150℉。在这些温度下，在“毛细管效应”的辅助下，凡士林会通过毛细管腔出入开口12向上行进入毛细管腔6，“毛细管效应”将流体吸入毛细管腔6中到第一槽33中的凡士林的水平。当中间管3从热凡士林被取出时，每个管上的凡士林冷却并凝固，以形成外表面14上的半固体覆层38以及毛细管腔6和毛细管腔出入开口12中的半固体填充物34，覆层38和填充物34协作堵住毛细管腔出入开口12。在替换的实施方案中，第一槽33中的防结合剂是室温(约62°-74°)下的液体肥皂。当管3从第一浸蘸槽33中被取出时，液体肥皂刚好形成如热凡士林冷却时的半固体。尽管这些防结合剂二者都是有效的，使用肥皂有一些优势，因为它不需要用于加热的额外开支。再者，有人认为，肥皂更容易从毛细管腔6和球囊腔54除去。

在以这个方式用防结合剂盖覆中间管3同时堵住毛细管腔出入开口12(参见图10)以后，管3随后在浸蘸浸蘸提供以从外表面14在B指定的短划线以下的部分14a除去防结合剂的一系列浸蘸槽中浸蘸(参见图19)。在外表面14的这个部分14a后续被脱去防结合剂的任何残留物以后，如图12示出的，现在被防结合剂在A和B指定的短划线之间部分地盖覆的中间管3，在提供以盖覆中间管3以创建图13-14中示出的球囊导管4的一个或多个步骤中，被浸蘸在聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶)中。在某些实施方案中，中间管3在两个或更多个连续的浸蘸步骤中被浸蘸在硅酮橡胶中，从而所得到的外套层包括至少上盖覆层和下盖覆层，分别为43和44，上盖覆层和下盖覆层形成球囊导管4的整体的部分，并且结合在一起，并且上盖覆层和下盖覆层的部分14a和14b结合到外表面14上，14a和14b分别定位在B指定的短划线之下和A指定的短划线之上。线A之上的部分14b在最终浸蘸步骤之前没有被盖覆，所述最终浸蘸步骤被设计成提供外套层42，线B之下的部分14a在那些步骤之前被脱去它的覆层。球囊导管4随后被浸蘸在本文中上文描述的硅酮橡胶/呋喃西林/尼泊金酯类流体混合物中，以形成图15和16中示出的外杀真菌剂释放层61。

在后续的步骤中，球囊导管4的近端30被固定到端片46，以形成完整的弗林导管5(如图17中示出)。端片46可以包括用来对流体管道管腔8关闭近端出入开口49的盖48，并且端片46可以装备有鲁尔接口阀50，用于接入和关闭与毛细管腔6相通的近侧毛细管腔出入上开口52。在端片46附接到球囊导管4以形成完整的弗林导管5之前，完整的球囊导管4，例如允许空气干燥，以准许外抗微生物释放层61的溶剂挥发，并且之后在升高的温度下固化。小心保持固化温度在溶剂的沸点温度之下，以便防止在外套层42或外抗微生物释放层61内溶剂的难看的气泡。因为外套层42和外杀真菌剂释放层61是由相同的聚合物结合组合物制造的，尽管每个的分别的层42、61可以在多个浸蘸步骤中被创建，它们在图15-18中表示为单个层42、61。

完整的弗林导管5还包括在完整的弗林导管5的外部表面63上的流体管道出入开口56。流体管道出入开口56和流体管道管腔8相通。在某些实施方案中，在固化步骤之后向导管5内开口出入开口56。在实施方案中，向导管5内开口两个出入开口56，一个各在导管5的一侧(第二个出入开口56未示出)。在替换的实施方案(未示出)中，出入开口56是在中间管4在硅酮抗微生物剂覆层混合物(硅酮/硝基呋喃/尼泊金酯类化合物流体混合物)中浸蘸以前创建的。在这个实施方案中，合并杀真菌剂15的内表面层(未示出)是沿着流体管道管腔8的内侧创建的。

在依据本发明的某些方法中，端片46是由注模工艺制造的。在实施方案中，在外套层42和释放层61已被固化以后，球囊导管4的近端30被插入注模设备。聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶)随后被注入模具(未示出)中，并且端片46在球囊导管4的近端30上被模制，以制造图17中示出的完整的弗林导管5。在进一步的干燥固化步骤之后，所述步骤被认为是必须的，考虑到用来制造完整的弗林导管5的一个或多个聚合物结合组合物的种类，测试完整导管5看它是否有功能并且是否有任何泄露。这个测试可以在流体管道出入开口56在外部表面62上创建以与流体管道管腔8相通以前或者以后完成。在这样的测试期间要小心以避免释放层61或者任何其他浸透在基质的抗微生物剂在含水环境中的任何不必要的暴露。

为了测试完整导管5的完整性，在使塞50接合在端片46的近侧毛细管腔出入开口52上之前，近侧毛细管腔出入开口52滑过热水喷嘴(未示出)，并且在约120-160℉之间的温度(例如约140℉)下测量量的热的含水溶液(例如水或者含有痕量表面活性剂的水)通过商业上可获得的水泵(未示出)从标准的热水加热器(未示出)被泵进毛细管腔6，从而球囊部分58膨胀。外套层42的球囊部分58是外套层42没有结合在中间管3的外表面14上的部分。外套层42的球囊部分58与外表面14的部分14c协作限定球囊腔54，14c在中间管3在聚合物结合组合物中的浸蘸步骤之前保持盖覆有防结合剂。球囊腔54经由毛细管腔出入开口12与毛细管腔6相通。当热水溶液被泵送或者注入进入毛细管出入管腔6以测试完整的导管5和球囊部分58时，球囊部分58和球囊腔54膨胀。如果球囊部分58有显著的完整性的不足，当水被以这种方式引入时，所述不足会暴露出。除了测试球囊部分58以外，当除去水溶液时，水溶液也会除去球囊管腔54和毛细管腔6上剩下的防结合剂。尽管防结合剂中的一些可以在固化外套层42的步骤期间，经由近侧毛细管腔出入开口52从毛细管腔6中出来，一般认为热的含水溶液除去大部分的防结合剂，尽管可能留下残留物。

在依赖于目测观察来确定是否有任何完整性不足的初步测试之后，进一步的测试被用来获得球囊部分58没有泄漏的进一步的保证。进一步的测试是通过使近侧毛细管腔出入开口52接合到商业上可获得的泄露测试器(未示出)的喷嘴来实现的。一种这样的装置是来自Caps Himmelstein(Hoffman Estates,111.60195)的型号6510的盖测试器。一旦完整的导管5被紧密地固定在喷嘴上，电子开关(如手动开关，例如脚踏板)被用来释放进入毛细管腔6的空气的已测量的突释。当空气被引入毛细管腔6时，空气还经由毛细管腔出入开口12进入球囊腔54，并且使球囊部分58充气，并且由此使球囊腔54膨胀。泄露测试器被设计成一旦球囊部分58被充气时检测任何压力损失，因此，如果有任何可测量的泄露，会给出指示。在完成这个测试以后，已经通过所有测试的完整的导管5随后被包装在，例如透气材料(如Tyvek^TM(来自杜邦公司))中，并装箱。箱子随后用ETO(环氧乙烷)灭菌并且随后为装运储存。

在某些实施方案中，球囊生产是几乎完全自动化的。整套球囊导管4是同时制作的。在实施方案中，保持装置24具有400个附接到保持装置的弹簧钢支撑条26，20个条一行，20行，其中条26的每个距每个邻近条约1英寸。双管腔管件(未示出)是，例如由本领域技术人员已知的挤出工艺制造的。随着管件离开挤出机(未示出)，管2被切割成一定长度。例如用空心钻头或钻管(未示出)在外表面14上创建开口12，以便与毛细管腔6相通。位于管2的远端16和毛细管腔出入开口12之间的毛细管腔6的远侧部分6a，被注入以测量量的聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶)，从而远侧部分6a被填充和密封。圆的尖端20是，例如通过在模制装置(未示出)中插入管2，在双管腔管2的远端16处形成的。

在本方法的一个实施方案中，400个中间管3随后被以之前描述过的方式垂直地安装在保持装置24上的刚性的弹簧钢支撑条26上。保持装置24随后经由运送机械装置22(参见图19)在一系列浸蘸槽上移动，在这些实施方案中的一个中如下：

(A)保持装置24停在含有加热到约67℃(约150℉)的白色USP凡士林的第一槽33上。所述槽被升起以便使中间管3浸没在凡士林中直到这样的深度，凡士林到达期望的球囊位置的近端。浸蘸槽33随后被降低，而中间管3的外表面14的一部分被盖覆有凡士林。这个部分从球囊部分58的近端将开始的点延伸到中间管3的尖端20的远端。

(B)保持装置24随后自动前进并且停在含有加热到约120℃(约250℉)的白色USP凡士林的第二浸蘸槽35上。第二浸蘸槽35被升起以便使中间管3浸没在过热的凡士林中，从而所述过热的凡士林开始与中间管3的外表面14上来之前的浸蘸步骤的凡士林覆层接触，直到球囊部分58的远端将终止的位置。第二浸蘸槽35随后被降低。这个浸蘸步骤引起来自之前的浸蘸步骤的凡士林覆层被从中间管3的外表面14的部分14a上大量地除去，从球囊管腔54的远端会位于的(由短划线B指定)位置到中间管3的尖端20的远端20a。一些残留的凡士林会留在中间管3的外表面14上，在外表面14的这个部分14a上。然而，大部分的凡士林被除去。

(C)保持装置24随后自动前进并且停在含有加热到约200℉的矿物溶剂(mineralspirits)的第三浸蘸槽37上。第三浸蘸槽37随后被升起以便使中间管3浸没在矿物溶剂中，到中间管在第二浸蘸槽35中过热的凡士林中浸没的深度相同的深度。槽37随后被降低，并且除了痕量的凡士林之外，所有的凡士林都从在外表面14的部分14c之下的外表面14的部分14a上除去，其最终接近球囊管腔54。

(D)保持装置24随后自动前进并且停在含有挥发性有机溶剂(如甲苯、三氯甲烷等)的第四浸蘸槽39上。第四浸蘸槽39随后被升起以使中间导管3浸没与之前在第二和第三槽35和37浸没深度相同的深度，由此实质上从外表面14的这个部分14a上除去所有的痕量的凡士林。中间导管管3现在具有位于围绕中间管3的轴向圆周的半固体凡士林带38，在这个位置上会创建球囊腔54。凡士林不仅盖覆位于这个区域的外表面14的部分14c，还填充毛细管腔6的一部分并且堵住毛细管腔出入开口12，所述开口12最终会被用来使完整的弗林导管5的球囊部分58充气。

(E)保持装置24随后被降低并且自动前进到含有低固体的六甲基二硅氧烷或甲苯硅酮橡胶溶液的第五浸蘸槽41，所述溶液对于使留在中间管3上邻近外表面14的部分14c的凡士林覆层38的完整性的任何破裂最小化有效，其中球囊管腔54会在后续的浸蘸步骤期间被创建。第五槽41随后被升起以实质上使中间管3的整个长度浸没在溶液中。这个步骤可以后续地间隔重复，例如允许溶剂显著挥发的时间，在相同槽或者在后续的含有更大浓度的硅酮橡胶的槽中，直到外套层42和外套层42的球囊部分58具有期望的球囊厚度。外套层42和球囊部分58上的厚度可以是，例如，千分之17.5英寸(加减千分之2.5英寸)。槽41随后被降低，并且外套层42被允许干燥且溶剂被允许挥发约15分钟，例如约30分钟或约一小时。

(F)保持装置24前进到含有硅酮橡胶/硝基呋喃化合物混合物或分散体17的第六浸蘸槽43，并且管3再次完全浸没。槽43被降低。保持装置随后前进通过允许溶剂挥发的干燥区域，并且随后通过加热固化步骤，其中这个过程形成的球囊导管4刚好在用在任意的硅酮橡胶浸蘸溶液的任意溶剂的沸点之下的温度固化一个小时或两个小时。对于甲苯，这个温度是约200°。

(G)在加热固化以后，球囊导管4被允许冷却并且随后从支撑条26上除去。球囊导管4的每个的近端30随后被插入注模设备(未示出)，其形成完整的弗林导管5的端片46。

(H)完整的弗林导管5随后通过在外部表面62开口出流体管道出入开口56而完成，从而使所述完整的弗林导管5与流体管道管腔8在球囊部分58之下或者远侧的位置相通。

(I)完整的弗林导管5随后被送去通过本文中上文描述的测试序列，在所述测试序列期间，每个完整的弗林导管5的球囊部分58被充气，并且球囊腔54内的凡士林带38被大部分除去。现在参考图20a、20b和20c，本发明提供制造球囊导管的方法，所述方法包括以下步骤：

(A)提供具有外表面以及第一和第二管腔的管；

(B)切割管成期望的长度；

(C)在外表面上创建第一管腔出入开口以与第一管腔相通；

(D)用聚合物结合组合物填充第一管腔，从管距第一管腔出入开口最近的端直至第一管腔出入开口；

(E)密封管离第一管腔出入开口最近的端；

(F)将管固定于可移动的保持装置。

在这些步骤之后是以下步骤：

(A)用可除去的防结合剂同时地盖覆外表面的第一部分并且堵住第一管腔出入开口；

(B)将可除去的防结合剂的覆层从外表面接近第一部分的部分上脱离；

(C)用合适的形成膜的聚合物结合组合物的外套层盖覆外表面和可除去的防结合剂的剩下的覆层；

(D)用硅酮橡胶/抗微生物覆层混合物盖覆外套层以形成外抗微生物释放层；

(E)空气干燥外抗微生物释放层；以及

(F)固化外套层和外抗微生物释放层。

在那些步骤之后，本发明的方法包括以下步骤：

(A)将端片固定到管距第一管腔出入开口最远的端；

(B)同时测试所得到的导管的球囊部分并且从外表面的第一部分和第一管腔出入开口上基本上除去可除去的防结合剂；

(C)针对泄漏进一步测试导管毛细管腔和球囊部分；

(D)在导管的外部表面上开口出第二管腔出入开口，以与第二管腔相通；

(E)包装所得到的球囊导管；以及

(F)灭菌球囊导管。

在本发明的某个实施方案中，在将多个中间管3固定到可运送的保持装置24之后，球囊导管按以下生产：

(A)保持装置24停在含有液体肥皂(来自Proctor&Gamble,Cincinnati,Ohio45202的液体象牙肥皂)的第一槽33上。肥皂被保持在室温(在约60°-80℉之间，例如65°-72℉)下。浸蘸槽33被升起以便使中间管3浸没在液体肥皂中，从而所述肥皂盖覆管3，直到图10中由字母A指定的短划线。浸蘸槽33随后被降低，并且液体肥皂在中间管的每个的外表面14上形成半固体覆层38，所述半固体覆层38从短划线A延伸到中间管3的尖端20的远端。

(B)保持装置24随后自动前进并且停在含有含水溶液的第二浸蘸槽35上，所述含水溶液含有痕量的合适的润湿剂或表面活性剂。在实施方案中，三加仑水与两盎司合适的表面活性剂混合。表面活性剂一般会少于溶液总体积的一个百分比。第二浸蘸槽35随后被升起以便使中间管3浸没在含水流体中，直到图10和12中由字母B指定的短划线。第二浸蘸槽35随后被降低，并且盖覆外表面14在B指定的短划线之下的部分14a的半固体液体肥皂被基本上除去。

(C)保持装置24随后自动前进并且停在含有水的第三浸蘸槽37上。第三浸蘸槽37随后被升起并且使中间管浸没在水中直到如在之前的浸蘸步骤中B指定的线。第三浸蘸槽37随后被降低，并且实质上所有的液体肥皂被从外表面14在B指定的线之下的部分14a上除去。

(D)保持装置24随后自动前进并且停在含有低固体的六甲基二硅氧烷硅酮橡胶溶液的第四浸蘸槽39上，所述溶液对于使留在中间管的每个上邻近外表面14的部分14c的液体肥皂覆层38的完整性的任何破裂最小化有效，其中球囊管腔会在后续的浸蘸步骤期间被创建(在由A和B指定的短划线之间的部分)。第四浸蘸槽39随后被升起以实质上使中间管3的每个的整个长度浸没在硅酮橡胶溶液中。将被理解的是，其他的有机溶剂(如甲苯等)可以取代这个实施例中使用的六甲基二硅氧烷溶剂。也将被理解的是，浸蘸步骤可以在后续间隔重复，例如间隔足够长以允许显著的溶剂挥发(在任何后续的浸蘸之前)，以被添加到外套层42的厚度和外套层42的球囊部分58。进一步的步骤，涉及不同的溶液，也可以随后进行。

(E)一旦第四浸蘸槽39被降低，并且外表面14的盖覆部分的未固化的硅酮橡胶以及肥皂覆层38被允许干燥，保持装置24再次前进到例如含有不同的硅酮橡胶溶液的第五浸蘸槽41，所述不同的硅酮橡胶溶液具有高于第四浸蘸槽39中的固体含量的固体含量。这个步骤可以被消除，但是如果需要可以是对增加厚度是有用的。当第五浸蘸槽41被升起时，中间管再次被浸没在后续的硅酮橡胶溶液中。第五浸蘸槽41随后被降低，并且盖覆管3的硅酮橡胶覆层被允许干燥。

(F)保持装置24随后再次自动前进到含有本文中上文描述的硅酮橡胶/抗微生物化合物流体混合物的第六浸蘸槽43。在允许干燥约10-15分钟以后，管可以被第二次浸蘸。第六浸蘸槽43随后被降低，并且盖覆管3的硅酮橡胶/抗微生物化合物被允许干燥约15分钟。

(G)保持装置24随后前进通过干燥步骤，跟着是加热固化步骤(在200℉下空气干燥1小时)，并且每个完整的球囊导管4随后被固定到端片，被测试，被提供以流体管道出入开口56，被包装和灭菌。

申请人要求保护的自动化系统会准许完整的弗林导管5以每小时约1600个导管的速率被制作。因为不涉及手工，生产的导管5会是一致的并且高品质的。外部表面62比手工胶粘的球囊更平滑，并且球囊部分58的外直径实质上与完整的弗林导管5的其他部分的外直径是相同的。另外，通过在硅酮橡胶球囊导管4的制作中消除在将球囊部分58粘附到中间管3中涉及的手工劳动，特别是通过消除也需要手工劳动的生产球囊部分的单独步骤，并且通过消除手工加工失误产生的对产量的显著影响，相对现有技术的硅酮橡胶球囊导管的估算的成本，申请人的新工艺将准许所有种类的硅酮橡胶球囊导管的直接的生产成本减少约25-50％。

现在也参考图21-38，参考图21和22，依据本发明制造可替换的球囊导管4′第一步是提供，例如是由硅酮橡胶挤出和制造的，双管腔管2′。然而，将被理解的是，双管腔管2′可以由任何已知出产双管腔管2′的工艺制造。将进一步被理解的是，管2′可以由任何弹性的聚合物材料制造，例如可以被插入人类身体腔的生物相容的聚合物材料。双管腔管2′包括较小的毛细管腔6′和较大的流体管道管腔8′。现在特别还要参考图23和24，在双管腔管2′被切割成期望的尺寸以后，毛细管腔出入开口12′在双管腔管2′的外表面14′上被创建。毛细管腔出入开口12′与毛细管腔6′相通。

现在特别还要参考图25-27，中间管3′之后由图9中示出的双管腔管2′制备。在这个工艺的第一步骤中，测量量的聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶或另一种合适的聚合物结合材料)被从双管腔管2′的远端16′注入毛细管腔6′，从而毛细管腔6′被用聚合物填充材料18′填充直到刚好在毛细管腔出入开口12′之下的点。尖端20′(例如圆的硅酮橡胶尖端)随后被附接到管2′的远端16′上，以使图13中示出的中间管3′的形成完成。在所述方法的实施方案中，管2′的远端16′被插入到模制设备(未示出)，所述模制设备被设计成在管2′的端上模制尖端20′。

现在也参考图28-36和41，本发明的工艺涉及将多个中间管3′(像图13中示出的中间管3′)固定到挂物架或保持装置24′上。挂物架或保持装置24′上会包括多个支撑条26′，每个装备有固定夹28′。中间管3′通过使单个支撑条26′接合在两个管腔8′中较大的那个(叫做流体管道管腔8′)上而被固定到支撑条26′上，并且使中间管3′向上滑动越过支撑条26′，直到中间管3′的近端30′紧靠固定夹28′的基部，或者，例如，中间管3′的每个的尖端20′紧密地贴靠着支撑条26′的每个的远尖端26a′，如图29和30中示出的。尽管没有示出，有人认为，中间管3′可以被固定在支撑条26′上，而不需要固定夹28′的辅助。这是因为当被吊起时，用来制造中间管3′的挤出的双管腔管2′一般具有向一个方向或另一个方向轻微的弯曲。这导致中间管3′的轻微弯曲，所述轻微弯曲准许中间管3′被固定在支撑条26′上，而不需要夹28′的辅助。因为一般被用来制造中间管3′的聚合物材料的性质，所述聚合物材料还具有依附于其他表面的倾向并且提供对一表面沿着这个材料的表面的移动的阻力，如同大部分聚合物管包括本文中上文描述的那些管2做的那样。

当中间管3′已被固定到支撑条26′上时，保持装置24′可以到处转移，并且在保持装置24′上的中间管3′可以被浸蘸在被制备来实现一系列加工步骤的一系列浴料中。在本发明的方法的实施方案中，中间管3′是全部由硅酮橡胶制造的，并且被固定在弹簧钢制造的支撑条26′上。图27中示出的中间管3′的尖端20′和填充材料18′是由与双管腔管2′相同的材料(硅酮橡胶)制造的。因此，尖端20′和填充材料18′，例如，形成中间管3′的整体部分，在图29-36中示出。

在中间管3′被固定到保持装置24′以后，形成球囊导管4′(图36中示出)的弹性管套44′和球囊部分32′的自动化盖覆或浸蘸过程的第一步，是用防结合润滑剂或物质38′(例如可除去的防结合润滑剂)盖覆中间管3′。在实施方案中，这是通过使保持装置24′上的管3′中的每个同时进入含有可除去的结合剂的浴料33a′的第一浸蘸槽33中浸蘸来实现的，所述可除去的结合剂例如当接触冷却之后有机会干燥时在表面上形成半固体膜的材料。这样的材料的示例包括石油膏(petroleum jelly)或凡士林、冷却到室温时形成半固体的其他的油基物质、干燥形成半固体的液体肥皂、含水肥皂或者去污剂溶液、固体乳剂形成的水基或油基膜等。在本文描述的一个实施方案中，使用热凡士林，而在另一个实施方案中使用液体肥皂，例如来自Proctor&Gamble,Cincinnati,Ohio的液体象牙肥皂。

当中间管3′从可除去的防结合润滑剂38′的该第一浴料33a′中除去时，试剂或物质38′粘附在中间管3′的外表面14′上，并且占据毛细管腔出入开口12′和毛细管腔6′。在试剂是凡士林的一个实施方案中，凡士林被加热到约140°-160℉，例如约150℉。在这些温度下，在“毛细管效应”的辅助下，凡士林会通过毛细管腔出入开口12′向上行进入毛细管腔6′，“毛细管效应”将流体吸入毛细管腔6′中到第一槽33′中的凡士林的水平。当中间管3′从热凡士林被取出时，每个管上的凡士林冷却并凝固，以形成外表面14′上的半固体覆层38′以及毛细管腔6′和毛细管腔出入开口12′中的半固体填充物(未示出)，覆层38′和填充物协作堵住毛细管腔出入开口12′。在替换的实施方案中，第一槽33′中的防结合剂是室温(约62°-74℉)下的液体肥皂。当管3从第一浸蘸槽33中被取出时，液体肥皂形成刚好如热凡士林冷却时形成的半固体。

在本发明的方法的实施方案中，当浸蘸在含有凡士林的第一浴料33a′中时，中间管3′被盖覆，所述凡士林被维持在对于准许凡士林盖覆管的外表面14′，同时限制凡士林进入较小的管腔6′的程度有效的温度下。凡士林会进入第一管腔出入开口12′，但是，例如，不会进入较小的管腔6′很远。为这个目的，第一槽33′中的凡士林的温度，例如，被维持在约40°-80、约50°-70°、约55°-65°或约60℃。如在图29中示出的，通过使中间管3′浸蘸进入第一浸蘸槽33′中直到那个点浸蘸，中间管3′盖覆有防结合润滑剂38′直至图29中示出的接近短划线A的中间管3′的表面14′上的位置。

在该步骤之后，中间管3′的外表面14′被脱去防结合润滑剂38′，直到接近图29和30中B指定的短划线的位置。这可以通过依据本文下文描述的用于脱去特定的润滑剂的所述方法的一个或更多个浸蘸步骤实现。中间管随后，例如，如图30中示出的在接近短划线A和B的位置之间被盖覆。图30中示出的中间管3′随后浸蘸在后续的持有第二防结合剂的浸蘸槽中。在这个步骤中可以采用液体肥皂，尽管凡士林和其他试剂也会起作用。在这个步骤期间，图30中示出的中间管3′被浸蘸在槽中直到中间管3′的外表面14′上接近短划线C的点，以便盖覆中间管3′的从尖端20′的最低的部分向上到接近C指定的短划线的位置的部分。在本发明的某些实施方案中，可以使用任何上文列举的防结合润滑剂。然而，在实施方案中，防结合润滑剂是加热到约130-150℉，例如约140℉(约60℃)的热凡士林，或者室温(约62°-74℉)下的液体肥皂。当中间管3′从热凡士林被取出时，凡士林会冷却和凝固，以在外表面14′上形成半固体覆层39′，以及在毛细管腔6′和毛细管腔出入开口12′中形成半固体填充物34′，所述覆层39′和填充物34′协作堵住毛细管腔出入开口12′，如在图32中示出的。如上文陈述的，室温下的肥皂会提供与凡士林同样的功能。中间管随后经受进一步的浸蘸步骤，其中图32中示出的中间管被浸蘸在一个或更多个浸蘸槽中，以便从中间管3′接近图32和33中D指定的短划线的外表面14′上的位置之下的部分上，脱去防结合剂覆层39′，以便脱去管在那个位置以下的防结合剂。

在中间管3′在用这种方式盖覆和毛细管腔出入开口12′被用防结合剂40′堵住以后，管3′随后被浸蘸在一系列浸蘸槽(参见图41)中，所述一系列浸蘸槽被提供以用聚合物结合组合物(如硅酮橡胶)盖覆中间管3′，在提供以形成外套层42′的一个或多个步骤中，并且在短的干燥间隔之后，通过使中间管3′浸蘸入最后的浸蘸槽57′中的硅酮橡胶/呋喃西林/尼泊金酯类化合物混合物或分散体17创建外杀真菌剂释放层61′。外释放层61′随后被空气干燥约一小时，并且随后被固化。为了避免释放层61′和管3的其余部分之间的结合不良，释放层61′仅被盖覆在未固化的硅酮橡胶外套层42′上。为了避免弹性管套44′或者图35中示出的球囊导管5′的球囊部分58′的任何的松垂、拉长或者拉伸，导管4′在160℉的热的液体浴料中固化约15min，并且随后在200℉的热空气中固化额外一小时。当管套的内容物被升至高温，这阻止管套下垂。在某些实施方案中，中间管3′在两个或更多个连续的浸蘸步骤中被浸蘸到硅酮橡胶中，从而所得到的外套层42′包括下覆层和上覆层(未示出)，所述下覆层和上覆层形成球囊导管5′的整体部分，并且被结合在一起，并且在其部分14a′、14b′和14d′处结合到外表面14′上，所述部分14a′、14b′和14d′分别位于D指定的短划线之下、B和C指定的短划线之间以及A指定的短划线之上。线A之上的部分14d′在设计成提供外套层42′的最终浸蘸步骤之前没有盖覆，并且线D之下的部分14a′在那些步骤之前被脱去其覆层。

在后续的步骤中，球囊导管5′的近端30′被固定到端片46′以形成完整的弗林导管4′(图38中示出)。端片46′可以包括用于向流体管道管腔8关闭近端出入开口49′的盖48′，并且所述端片46′可以装备有鲁尔接口阀50′，用于接入和关闭近侧毛细管腔出入上开口52′，所述毛细管腔出入上开口52′与毛细管腔6′相通。在将端片46′附接到带管套的球囊导管5′以形成完整的带管套的弗林导管4′之前，所述带管套的球囊导管5′，例如，被允许空气干燥以准许在外套层42′中的溶剂挥发，并且之后在升高的温度下固化。小心保持固化温度在溶剂的沸点温度之下，以便防止在外套层42′内溶剂的难看的气泡。因为外套层42′是，例如由相同的聚合物结合组合物制造的，尽管外套层42′可以在多个浸蘸步骤中被创建，在图35-39中其表示为单个外套层42′。然而，将被理解的是，这个单个外套层42′可以或可以不表示在一系列浸蘸步骤中形成的整体的层，其中可以有任意数量的下覆层或上覆层。完整的弗林导管4′还包括完整的弗林导管4′的外部表面62′上的流体管道出入开口56′。流体管道出入开口56′与流体管道管腔8′相通。

现在也参考图37，弹性管套44′的独立性和可拉伸性被图示说明。包括外套层42′和释放层61′的弹性管套44′，不仅具有比导管5′的内壁21′更窄的厚度，而且还是比内壁21′更柔性的、更加可拉伸的以及，例如更低刚性的。套管腔45′中含有的润滑物质38′准许当管套44′与外表面14′润滑接触的同时并且被独立地拉伸时，管套44′沿着并且相对外表面14′滑动。如图37中图示说明的，弹性管套44′可以相对于内壁21′绞拧，而不绞拧内壁21′或者各自的管腔6′和8′。还可以拉伸弹性管套44′而不拉伸导管5′的内表面21′。如本文中上文陈述的，这使得即使当带管套的球囊导管5′剩余的部分(如内壁21′)响应沿着导管5′的长度在其他点影响导管5′的力而被迫移动，弹性管套44′仍能够保持与所述弹性管套44′接触的邻近的身体组织(未示出)的相对接触或者粘附。为了匹配弹性管套44留置的通道的形状或者轮廓，弹性管套44还可以从它初始的圆周形状变成更像带状的椭圆形状。套管腔45′的体积，例如会使导管接近管套部分的外直径增加至少约5％，例如约10％、约20％、约25％、约35％或约50％。会想到的是，当在管套腔45中的润滑物质的厚度增加以便增加管套腔的体积，从而导管接近管套44的外直径会，取决于特定的应用，增加从约50％到100％，或者50％到200％或者更多时，也会发现应用。重要的因素是管套是柔软的并且顺应的(compliant)，从而管套可以符合管套留置的特定通道的形状，并且同时填充通道以便限制流体沿着通道壁或导管外表面的任一个的通过，并且同时允许导管的内管道部分相对独立于导管的管套44′的外部表面移动。

在依据本发明的某些方法中，端片46′是由注模工艺制造的。在实施方案中，在外套层42′和释放层61已被固化以后，带管套的球囊导管5′的近端30′被插入注模设备(未示出)中。然而，将被理解的是，端片46′可以在浸蘸过程起始之前被加到中间管3′上。聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶)随后被注射入模具(未示出)中并且端片46′被模制在球囊导管5′的近端30′上，以制造图38中示出的完整的弗林导管4′。在视为必须进一步的干燥、固化步骤之后，考虑到用于制造完整的弗林导管4′的一个或多个聚合物结合组合物的形状，完整的导管4′被测试来看它是否有功能并且它是否有任何泄露。这个测试可以在流体管道出入开口56′在外部表面62′上被创建以与流体管道管腔8′相通之前或者之后完成。

为了测试完整导管4′的完整性，在端片46′中将塞子50′接合在近侧毛细管腔出入开口52′之前，近侧毛细管腔出入开口52′滑动越过热水喷嘴(未示出)，并且在约120°-160℉之间的温度(例如约140℉)下的测量量的热的含水溶液(例如水或含有痕量的表面活性剂的水)，通过商业上可获得的水泵(未示出)，被从标准热水加热器(未示出)泵送进入毛细管腔6′，从而球囊部分58′膨胀。将被理解的是，可以使用更高或更低的温度，只要可以获得用于期望的特定应用的期望的覆层性质。外套层42′的球囊部分58′是外套层42′没有结合在中间管3′接近球囊腔54′的外表面14′上的部分。外套层42′的球囊部分58′与外表面14′的部分14c′协作限定球囊腔54′，所述部分14c′在将中间管3′浸蘸在聚合物结合组合物中的步骤之前保持盖覆有防结合剂。球囊腔54′与毛细管腔6′经由毛细管腔出入开口12′相通。当热水溶液被泵送或者注入毛细管腔6′中以测试完整的导管4′和球囊部分58′时，球囊部分58′和球囊腔54′膨胀。如果在球囊部分58′中有显著的整体性的不足，当水以这种方式被引入时，所述整体性的不足会被暴露出。除了测试球囊部分58′，当水溶液被除去时，水溶液还会除去在球囊管腔54′和毛细管腔6′中剩下的防结合剂。尽管在固化外套层42′的步骤期间，防结合剂中的一些可以经由近侧毛细管腔出入开口52′从毛细管腔6′中出来，一般认为热的含水溶液除去大部分的防结合剂，尽管可能留下残留物。

在依赖于目测观察来确定是否有任何完整性不足的初步测试之后，进一步的测试被用来获得球囊部分58没有泄漏的进一步的保证。这种进一步的测试是通过使近侧毛细管腔出入开口52′接合到商业上可获得的泄露测试器(未示出)的喷嘴来实现的。一种这样的装置是来自Caps Himmelstein(Hoffman Estates,111.60195)的型号6510的盖测试器。一旦完整的导管4′被紧密地固定在喷嘴上，电子开关(如手动开关，例如脚踏板)被用来释放进入毛细管腔6′的已测量的空气突释。当空气被引入毛细管腔6′时，空气还通过毛细管腔出入开口12′进入球囊腔54′，并且使球囊部分58′充气，并且由此使球囊腔54′膨胀。泄露测试器被设计成一旦球囊部分58′被充气时检测任何压力损失，因此，如果有任何可测量的泄露，会给出指示。在完成这个测试以后，已经通过所有测试的完整的代管套的弗林导管4′随后被包装在，例如透气材料(如Tyvek^TM(来自杜邦公司))中，并装箱。箱子随后用ETO(环氧乙烷)灭菌并且随后为装运储存。

现在具体参考图43-49，本发明提供具有内部表面7″′和外部表面9″′的细长导管4″′(参见图49)。内部表面7″′限定管腔8″′。细长导管4″′是，例如由最后覆盖有弹性聚合物材料的外套层42″′的管2″′(参见图43)制造，所述外套层42″′结合到管2″′的外表面14″′，除非所述聚合物材料的结合被外表面14″′上的其他材料或手段阻止。

依据本发明，细长导管4″′的外套层42包括包围管套腔45″′的管套44″′，所述管套腔45″′含有润滑材料38″′。润滑材料或物质38″′对于准许管套44″′沿着管2″′接近管套44″′的外表面14″′滑动，同时与外表面14″′润滑接触。当施加到足够的厚度，润滑材料对从管2″′上分开柔软的外管套44″′起作用，从而外管套44″′提供柔软的、缓冲的、顺应的外部表面，所述外部表面在轻微压力下可以适应并且符合外管套44″′被插入或留置的通道的形状。取决于导管应用和/或种类，润滑物质38″′的量和管套腔45″′可以被最小化，以提供导管接近外管套44″′的外直径的仅仅有限的增加。外管套44″′盖覆有类似于本文中上文描述的那个的外杀真菌剂释放层61″′。在其他的情形中，可以改变其形状的柔软的、缓冲的、顺应的管套是期望的。在这些实施方案中，在管套腔45″′中有相对厚的润滑材料38″′的覆层，这会在接近管套44″′的外部表面上给管套44″′以球囊状的感觉和外观。细长导管4″′是，例如由柔性的弹性材料(如乳胶、硅酮橡胶等)制造的，例如大多数是硅酮橡胶。润滑材料或物质38″′是，例如任何的生物相容的润滑物质，当与其润滑接触时，所述生物相容的润滑物质对准许各自的聚合物表面相对于彼此滑动有效。在实施方案中，润滑物质38″′是疏水的油或者其他基于石油的产品或者水溶的肥皂、去污剂等，任何一个对于润滑聚合物表面都是有效的，并且当由此被盖覆时，对于一般地阻止被其他聚合物物质结合到其上是有效的。在实施方案中，润滑物质38″′是凡士林。

依据本发明所述的方法，制造细长导管4″′的第一步是提供具有外表面14″′和内表面7″′的管2″′，所述内表面7″′限定第一管腔8″′。管2″′的远端16″′被，例如，插入模制设备(未示出)，所述模制设备被设计成在管2″′的远端16″′上模制尖端20″′，以形成中间管3″′(参见图44)。在本发明的工艺中，中间管3″′随后被固定到挂物架或保持装置24″′的支撑条26″′上，所述挂物架或保持装置24″′例如包括多个支撑条26″′。在实施方案中，在使固定在支撑条26″′上的中间管3″′经受一系列浸蘸步骤之前，多个中间管3″′被固定在多个支撑条上。

在中间管3″′由初始管2″′形成以后，外表面从尖端20″′的最低的部分向上到外表面14″′由短划线A指定的位置被用润滑物质盖覆，如图45中示出的。之后，如图45和46中示出的，盖覆管的外表面14在接近B指定的短划线的位置之下的润滑物质，被从外表面14″′和尖端20″′上脱离。中间管3″′随后盖覆有弹性聚合物结合组合物，形成外套层42″′。外套层42″′结合到尖端20″′，以及外表面14a″′在B指定的短划线之下的部分到外表面14b″′在A指定的短划线之上的部分上。在接近外表面14c″′在A和B分别指定的短划线之间的部分的区域中，所述部分保持盖覆有润滑材料38″′，外套层42″′形成包围润滑材料38″′的管套44″′，所述润滑材料38″′盖覆外表面14a″′在A和B指定的短划线之间的部分，所述部分与管套44″′协作限定管套腔45″′，所述套腔45″′中含有接近管套44″′的润滑材料38″′。在外套层42″′在中间管3″′上形成以后，外杀真菌剂释放层61″′被形成，并且例如一对流体管道开口56被创建，例如被开口，以准许流体进入接近远端16″′的管腔8″′或者从接近远端16″′的管腔8″′出去。将被理解的是，尽管外套层42″′和管2″′的壁11″′在图49中示出为单独的元件，当由相同的聚合物材料制造时，壁11″′和外套层42″′会结合在一起，其中它们彼此相互作用，从而实质上不可能区别壁11″′和外套层42″′，并且从而例如，没有分部线(part line)，尽管有在图47和49中示出分部线的事实。在某些实施方案中，当这些元件联接在一起时，将被理解的是，这些元件形成整体的膜或壁。

用来形成本细长导管4″′的具体的程序会包括类似于如本文中上文描述的用于类似的目的的步骤的步骤。

在某些实施方案中，球囊和管套生产几乎完全是自动化的。整套带管套的球囊导管5′是同时制作的。保持装置24具有400个附接到保持装置上的弹簧钢支撑条26，20个条一行，20行，其中条26的每个距每个相邻条约1英寸。单管腔和双管腔管件(未示出)是，例如由本领域技术人员已知的挤出工艺制造的。随着管件离开挤出机(未示出)，管2和2′被切割成一定长度。例如用空心钻头或钻管(未示出)在双管腔管2′的外表面14′上创建开口12，以便与在那些管2′中毛细管腔6′相通。位于管2′的远端16′和毛细管腔出入开口12′之间的毛细管腔6′的远侧部分6a′，随后被用测量量的聚合物结合组合物(例如硅酮橡胶)注入，从而远侧部分6a′被填充和密封。圆的尖端20′是随后，例如通过在模制装置(未示出)中插入管2′，在双管腔管2′的远端16′处形成的。

现在也参考图39，本发明的另一个实施方案在本发明的这个实施方案中说明为带管套的弗林导管4″。所述带管套的弗林导管4″非常类似于图38中示出的导管，除了在球囊腔54″和管套腔45″之间的空间被减小，从而其会适应于膀胱的尿道括约肌。另外，管套腔45″中的润滑物质38″″的体积显著多于图38中示出的体积。这是通过增加润滑物质38的厚度来实现的，所述润滑物质38被盖覆在实行制作过程的中间管上。润滑材料38″的厚度的增加允许带管套的弗林导管4″提供非常柔软的、“舒适的(cushy)”、顺应的接近管套44″的外部表面9″，所述外部表面9″可以适应开始与导管4″接触的表面的变化。

现在也参考图40，图39中示出的带管套的弗林导管4″被示出当被插入女性70的尿道74中时，导管4″的球囊部分58″留置在该女性70的膀胱72内。球囊部分58″膨胀以使导管4″留在尿道74中。管套腔45″中的润滑物质38″的粗体积(harsh volume)被示出，以提供接近管套44″的外部表面9″，所述外表面9″顺应尿道74的壁。润滑物质38″还允许内壁46″或导管4″的管道部分46″在尿道74″内以被限制的程度前后移动，而不干扰接近管套44″的外部表面9″和尿道的邻近的身体组织之间的界面。这允许导管4″在所有方向上以被限制的程度移动，而不干扰这个界面，由此增加导管4″留置的病人的舒适。

在本方法的某些实施方案中，400个中间管3′随后被以之前描述过的方式垂直地安装在保持装置24′的刚性的弹簧钢支撑条26′上。保持装置24′随后经由运送机械装置22(参考图28)在一系列浸蘸槽上面移动，在下文中如下。

本发明可以参考以下实施例而被更好的理解。这些实施例意在代表本发明的具体的实施方案，而不是意在限制本发明的范围。

实施例I

(A)保持装置24′停在含有加热到约60℃(约140℉)的白色USP凡士林的第一槽33′上。所述槽被升起以便使中间管3′浸没在凡士林中，到凡士林到达期望的管套位置的近端这样的深度。浸蘸槽33′随后被降低，并且中间管3′的外表面14′的一部分被凡士林盖覆。这个部分从弹性管套44′的近端将开始的一般点上，延伸到中间管3′的尖端20′的远端20a′。当需要增进润滑物质的厚度和所得到的管套腔的体积，以便增加所得到的特定导管的外侧直径相对本发明的管道部分或者管2或2′的圆周直径的增加时，这个步骤被重复。

(B)保持装置24′随后自动前进并且停在含有加热到约120℃(约250℉)的白色USP凡士林的第二浸蘸槽35′上。第二浸蘸槽35′被升起以便使中间管3′浸没在过热的凡士林中，从而所述过热的凡士林开始与中间管3′的外表面14′上来自之前的浸蘸步骤的凡士林覆层38′接触，直到弹性管套44′的远端将终止的一般位置。第二浸蘸槽35′随后被降低。这个浸蘸步骤引起来自之前的浸蘸步骤的凡士林覆层被从外表面14′的部分14a′上大量地除去，所述部分14a′是在弹性管套44′的远端会一般地位于的位置(由短划线B指定)之下，到中间管3′的尖端20′的远端20a′。一些残留的凡士林会留在中间管3′的外表面14′上，在外表面14′的这个区域中。然而，大部分的凡士林被除去。

(C)保持装置24′随后自动前进并且停在含有加热到约200℉的矿物溶剂的第三浸蘸槽37′上。第三浸蘸槽37′随后被升起以便使中间管3′浸没在矿物溶剂中，到中间管在第二浸蘸槽35′中过热的凡士林中浸没的深度相同的深度。槽37′随后被降低，并且除了痕量的凡士林之外，所有的凡士林都从一般定位于短划线B以下的外表面14′上除去，最后会接近管套44′。

(D)保持装置24′随后自动前进并且停在含有挥发性有机溶剂(如甲苯、三氯甲烷等)的第四浸蘸槽40′上。第四浸蘸槽40′随后被升起以使中间导管3浸没与之前在第二和第三槽35′和37+浸没深度相同的深度，由此实质上从外表面14′的这个部分上除去所有的痕量的凡士林。中间导管管3′现在具有位于围绕中间管3′的轴向圆周的半固体凡士林带38′，在所述位置上会创建管套腔45′。

(E)保持装置24′随后分别停在第五、第六、第七和第八浸蘸槽41′、43′、51′和53′上，其中步骤A、B、C和D分别列举的步骤可以带有以下的变化重复。当保持装置24′停在第五浸蘸槽41′上时，中间管3′被浸没只到接近如图18和19中示出的C指定的短划线的位置。当保持装置24′之后顺序停在浸蘸槽43′、47′和49′上时，保持装置24′上的中间管3′被浸没只到接近如图32和33中示出的短划线D的位置。在这些步骤之后，凡士林被从外表面14′的定位于在接近线D指定的短划线的位置之下的部分14a′脱离。凡士林不只盖覆外表面14′定位在这个区域的部分14c′，而且还填充一部分毛细管腔6′并且堵住毛细管腔出入开口12′，所述开口12′最终被用来使完整的弗林导管4′的球囊部分58′充气。

(F)在这些浸蘸槽中的最后一个(53′)被降低以后，保持装置24′自动前进到含有低固体硅酮橡胶/溶剂分散体的第九浸蘸槽55′，所述低固体硅酮橡胶/溶剂分散体对于使留在中间管3′上邻近外表面14′的部分14e′和14c′的凡士林覆层38′或40′的完整性任何破裂最小化有效，其中管套腔45′球囊管腔54′会在后续的浸蘸步骤期间被创建。第九槽51′随后被升起以使中间管3′浸没在溶液中，直到在图33中A指定的短划线之上的位置。这个步骤可以之后间隔重复，例如间隔允许溶剂显著挥发的时间，在相同槽或者在后续的含有更大浓度的硅酮橡胶的槽，直到外套层42′和外套层42′的球囊部分58′具有期望的球囊厚度。浸蘸槽55′随后被降低，并且外套层42′被允许空气干燥约15分钟。保持装置24′前进到含有硅酮橡胶/硝基呋喃/尼泊金酯类化合物流体混合物或分散体17′的第十浸蘸槽57，并且管3′再次完全浸没。弹性管套44′和球囊部分58′的厚度可以是千分之17.5英寸(加减千分之2.5英寸)，尽管适度的增加没有被认为对于弹性管套44′和球囊部分58′的功能是不利的。当后续的硅酮橡胶浸蘸槽被提供时，在后续的槽中的硅酮橡胶的浓度为，例如大于在第九槽51中的硅酮橡胶的浓度。更改用于最后覆层的硅酮橡胶以提供更大的光泽和更平滑的光洁度也是期望的，浓度和溶剂可以如要求的适当调整。

(G)保持装置24′随后前进通过允许溶剂挥发的干燥区域，并且随后通过两个口(液体/热空气)加热固化步骤，其中通过这个过程形成的带管套的球囊导管5′被固化，首先在160℉的热液体浴料中15分钟，并且随后在热空气(200℉)，或者刚好在用在任意硅酮橡胶浸蘸分散体中的任意溶剂的沸点之下的温度一个小时。对于甲苯，这个温度是约200℉。

(H)在加热固化以后，带管套的球囊导管5′被允许冷却并且随后从支撑条26′上除去。球囊导管4的每个的近端30′随后被插入注模设备(未示出)，其形成完整的带管套的弗林导管4′的端片46′。

(I)完整的弗林导管5随后通过在外部表面61′开口出流体管道出入开口56′而完成，从而使所述完整的弗林导管5与流体管道管腔8′在外套层42′的球囊部分58′之下或者远侧的位置相通。

(J)完整的弗林导管4′随后被送去通过本文中上文描述的测试序列，在所述测试序列期间，每个完整的弗林导管4′的球囊部分58′被充气，并且球囊腔54′内的凡士林带40′被大部分除去。现在也参考图42a、42b和42c，本发明提供制造带管套的弗林导管4′的方法，所述方法包括以下步骤：

(A)提供具有外表面以及第一和第二管腔的管；

(B)切割管成期望的长度；

(C)在外表面上创建第一管腔出入开口以与第一管腔相通；

(D)用聚合物结合组合物填充第一管腔，从管距第一管腔出入开口最近的端直至第一管腔出入口；

(E)密封管距第一管腔出入开口最近的端；

(F)将管固定到可移动的保持装置上。

这些步骤之后是以下步骤：

(A)用可除去的防结合润滑剂盖覆外表面的第一部分并且堵住第一管腔出入开口；

(B)将可除去的防结合润滑剂的覆层从外表面上接近第一部分的第二部分上脱离；

(C)用可除去的防结合剂同时盖覆外表面上接近外表面的第二部分的第三部分并且堵住第一管腔出入开口；

(D)将可除去的防结合剂的覆层从外表面上接近外表面的第三部分以及在外表面的第三部分之下的第四部分上脱离；

(E)用合适的形成膜的聚合物结合组合物的外套层盖覆外表面和可除去的防结合剂的剩下的覆层；

(F)用硅酮橡胶/抗微生物覆层混合物盖覆外套层以形成外抗微生物释放层；

(G)空气干燥外抗微生物释放层；以及

(H)固化外套层。

那些步骤之后，本发明的方法包括以下步骤：

(A)将端片固定到管离第一管腔出入开口最远的端；

(B)同时测试所得到的导管的球囊部分，并且从外表面的第一部分和第一管腔出入开口基本上除去可除去的防结合剂；

(C)针对泄漏进一步测试导管毛细管管腔和球囊部分；

(D)在导管的外部表面上开口出第二管腔出入开口，以与第二管腔相通；

(E)包装所得到的带管套的弗林导管；以及

(F)灭菌带管套的弗林导管。

在本发明的另一个实施方案中，在将多个中间管3′固定于可运送的保持装置24′之后，球囊导管按以下步骤生产：

(A)保持装置24′停在含有加热到约60℃的白色USP凡士林的第一槽33′上。那个槽33′随后被升起以便使中间管3′浸没在凡士林中，到凡士林到达接近图29中A指定的短划线的期望的弹性管套位置的近端这样的深度。浸蘸槽33′随后被降低，并且中间管3′的外表面14′的一部分被凡士林盖覆。这个部分从弹性管套44′的近端将开始的一般点，延伸到每个中间管3′的尖端20′的远端2a′。在其他的实施方案中，这个步骤可以被重复来增加润滑覆层38′的厚度，以及使管套腔45′的极限体积和导管5′接近管套44′的外侧直径的尺寸。

(B)随后一般地如实施例I中概述的跟着本文中上文呈现的实施例I的段B、C和D中概述的步骤。

(C)保持装置24′随后停在含有液体肥皂(来自Proctor&Gamble,Cincinnati,Ohio45202的液体象牙肥皂)的第五浸蘸槽41′上。肥皂被保持在室温(在约6°-80℉之间，例如65°-72℉)下。第五浸蘸槽41′被升起以便使中间管3′浸没在液体肥皂中，从而所述肥皂盖覆管3′，直到图32中由字母C指定的短划线。浸蘸槽41′随后被降低，并且液体肥皂在中间管3′的每个的外表面14′上形成半固体覆层40′，所述半固体覆层40′从C指定的线延伸到中间管3′中的每个的尖端20′的远端20a′。

(D)保持装置24随后自动前进并且停在含有含水溶液的第六浸蘸槽43′上，所述含水溶液含有痕量的合适的润湿剂或表面活性剂。在实施方案中，三加仑水与两盎司合适的表面活性剂混合。表面活性剂一般会少于溶液总体积的一个百分比。第六浸蘸槽43′随后被举起以便使中间管3′浸没在含水流体中，直到图32和33中由字母D指定的短划线。第六浸蘸槽43′随后被降低，并且盖覆在外表面14′在D指定的短划线之下的部分14a′上的半固体液体肥皂被基本上除去。

(E)保持装置24′随后自动前进并且停在含有水的第七浸蘸槽51′上面。第七浸蘸槽51′随后被升起并且使中间管3′浸没在水中，直到如在之前的浸蘸步骤中D指定的线。第七浸蘸槽51′随后被降低，并且实质上所有的液体肥皂被从外表面14′在D指定的线之下的部分14a′上除去。

(F)保持装置24′随后自动前进并且停在含有低固体的硅酮橡胶/溶剂分散体的第八浸蘸槽53′上，所述硅酮橡胶/溶剂分散体对于任何使留在中间管的每个上邻近外表面14′的部分14c′的液体肥皂覆层40′的完整性破裂的最小化有效，其中球囊腔54会在后续的浸蘸步骤期间(在由C和D指定的短划线之间的部分)被创建。第八浸蘸槽53′随后被升起以使中间管3′浸没在硅酮橡胶分散体中。将被理解的是，可以使用任何对于提供合适的硅酮橡胶分散体和盖覆特定的润滑剂的合适的溶剂。也被理解的是，这个步骤可以在后续间隔重复，例如间隔足够长以允许显著的溶剂挥发，以添加到外套层42′的厚度和外套层42′的球囊部分58′。然而，涉及不同的溶液的进一步的步骤也可以随后进行。

(G)第四浸蘸槽39′随后被降低，并且盖覆外表面14′的部分的硅酮橡胶以及凡士林覆层38′和肥皂覆层40′被允许干燥。保持装置24′随后再次前进到含有不同的硅酮橡胶分散体的第九浸蘸槽55′，所述不同的硅酮橡胶分散体具有高于第八浸蘸槽53′中的固体含量的固体含量。当第九浸蘸槽55′被升起时，中间管3′再次被浸没在后续的硅酮橡胶分散体中。第九浸蘸槽55′随后被降低，并且盖覆管3′的硅酮橡胶被允许干燥。

(H)保持装置24′随后再次自动前进到第十浸蘸槽53，所述第十浸蘸槽53含有硅酮橡胶/硝基呋喃/尼泊金酯类化合物流体混合物17′，所述流体混合物17′包括与硝基呋喃化合物混合的硅酮橡胶和三氯乙烷中硅油，例如与furazone和尼泊金酯类抗真菌剂混合，例如具有100微米或更小的平均颗粒直径的尼泊金酯类颗粒。管3′如之前被再次浸蘸，并且第十浸蘸槽51′随后被降低，并且覆盖管3′的硅酮橡胶被允许干燥。

(G)保持装置24′随后前进通过干燥步骤，跟着是两部分(液体/热空气)加热固化步骤，并且每个完整的带管套的球囊导管5′随后被固定到端片46′，被测试，被提供以流体管道出入开口56′，被包装和灭菌。

申请人要求保护的自动化系统会准许完整的带管套的弗林导管4′以每小时约1600个导管的速率被制作。因为实质上在球囊和管套的构建中不涉及手工，生产的导管4′会是一致的并且高品质的。外部表面62′比手工胶粘的球囊更平滑，并且球囊部分58′的外侧直径与完整的弗林导管4′的其他部分的外侧直径是实质上相同的。将被理解的是，较大外侧直径的球囊部分是不期望的，因为所述球囊部分在某种程度上更难插入和取出，并且当取出时引起额外的创伤。另外，通过在硅酮橡胶球囊导管5′的制作中消除在将球囊部分58′粘附到中间管3′中涉及的手工劳动，特别是通过消除也需要手工劳动的制作球囊部分的单独步骤，并且通过消除手工加工失误产生的对产量的显著影响，相对现有技术的硅酮橡胶球囊导管的估算的成本，申请人的新工艺会准许所有种类的硅酮橡胶球囊导管的直接的生产成本减少约25-50％。

应该注意到，当在本说明书和所附的权利要求书中使用时，单数形式“a”、“an”和“the”包括多个所指对象，除非上下文明确另外指示。因此，例如，提及含有“化合物(acompound)”的组合物，包括两个或更多个化合物的混合物。也应该注意到，术语“或(or)”一般地采用它的意义包括“和/或(and/or)”，除非上下文明确另外指示。

也应该注意到，当在本说明书和所附的权利要求书中使用时，术语“配置(configured)”描述构建或配置来执行特定任务或采取特定配置的系统、设备或其他结构。术语“配置”可以与其他类似的短语交换使用，如布置(arranged)和配置、构建(constructed)和布置、采取和配置、采取、构建、制造和布置等。

本说明书中所有的出版物和专利申请表示本申请属于的领域的普通技术人员的水平。

本发明已参照各种具体和优选的实施方案和技术被描述。然而，应该被理解的是，可以进行许多变化和修饰，但仍留在本发明的精神和范围之内。

Claims (47)

1.一种用于留置在人类身体的一部分内的持续释放抗微生物套管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物套管，所述抗微生物套管包括：具有内表面和外表面的管，所述内表面限定内部管腔，所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的至少一部分内的抗微生物剂；

其中所述聚合物基体包括固化的硅酮橡胶；并且当所述聚合物基体接触到含水生物环境时，所述抗微生物剂可以扩散出所述聚合物基体并且进入所述含水生物环境；并且其中接近所述外表面的所述聚合物基体的至少有限部分包括从约10％到约60％重量的量的所述抗微生物剂，并且在所述套管在所述人类身体内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，所述抗微生物剂在所述聚合物基体的所述有限部分中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而在所述聚合物基体的所述有限部分内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述套管的某些微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体，为期不少于约三周。

2.如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂具有在约6的pH和约25℃的温度下，在水中从约0.001％到约0.5％重量的溶解度。

3.如权利要求2所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由硝基呋喃、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。

4.如权利要求2所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃它酮、呋喃唑酮、尼泊金酯类、或其混合物组成的组。

5.如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂包括呋喃西林和尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、或尼泊金丙酯。

6.如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述聚合物基体包括硅油。

7.如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述聚合物基体的所述有限部分含有足够扩散进入所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述套管的炎症的水溶性抗炎剂。

8.一种用于留置在人类身体的尿道内的持续释放抗微生物尿导管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物尿导管，所述抗微生物尿导管包括：具有内表面和外表面的管，所述内表面限定内部管腔，所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体内的抗微生物剂，其中所述聚合物基体包括硅酮橡胶，所述抗微生物剂包括硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或其组合；所述抗微生物剂是溶于水的并且当于37℃在所述含水环境溶解到达所述抗微生物剂的溶解度极限时，对于减轻在以其他方式生长支持的含水环境中的微生物增殖是有效的，并且当所述聚合物基体接触到含水生物环境时，所述抗微生物剂可以扩散出所述聚合物基体并且进入所述含水生物环境；并且接近所述外表面的所述聚合物基体的至少有限部分含有从约10％到约60％重量的量的所述抗微生物剂，并且在所述导管在所述尿道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，所述抗微生物剂在所述聚合物基体的所述有限部分中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而所述聚合物基体的所述有限部分内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述导管的某些微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述尿道内的所述含水生物流体，为期不少于约三周。

9.如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述聚合物基体的至少一部分包括固化的硅酮橡胶基体，并且所述固化的硅基体包括硅油。

10.如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂是留置在所述聚合物基体内的精细分割的固体化合物，并且所述外表面是平滑的聚合物表面，当所述外表面接触到含水环境时，所述抗微生物剂可以通过所述平滑的聚合物表面扩散。

11.如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂的在约6的pH和约25℃的温度下，在水中的所述溶解度为从约0.001％到约0.5％重量。

12.如权利要求11所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂选自由硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。

13.如权利要求11所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂包括硝基呋喃化合物以及尼泊金酯类抗真菌剂。

14.如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述聚合物基体的所述有限部分含有足够扩散进入所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述导管的炎症的量的水溶性抗炎剂。

15.如权利要求14所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述水溶性抗炎剂是氢化可的松化合物。

16.如权利要求15所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述氢化可的松化合物具有在水中低于约0.1％重量的溶解度。

17.一种用于留置在人类身体的尿道内的持续释放抗微生物尿导管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物尿导管，所述持续释放抗微生物尿导管包括：限定第一管腔的内部表面，具有可膨胀的球囊腔的可膨胀的球囊，与所述可膨胀的球囊腔联通的第二管腔，以及外部表面，其中所述外部表面被盖覆以形成覆层，所述覆层具有硅酮橡胶聚合物基体，所述硅酮橡胶聚合物基体合并在含水环境中能够扩散出所述聚合物基体的抗微生物剂，在所述硅酮橡胶聚合物基体中的所述抗微生物剂以范围从所述覆层的约10％到约60％重量的量存在，并且在所述套管在所述尿道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，其中所述抗微生物剂在所述覆层中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而所述覆层内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述导管的微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述尿道内的所述含水生物流体，为期不少于约三周。

18.如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述硅酮橡胶聚合物基体是固化的硅酮橡胶基体，所述硅酮橡胶聚合物基体包括硅油，并且所述抗微生物剂选自由硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。

19.如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层的第一部分盖覆接近所述可膨胀的球囊的所述外部表面，当所述可膨胀的球囊膨胀时所述第一部分拉伸，其中当第一部分拉伸时，所述抗微生物剂从所述聚合物基体扩散的比率可以增加。

20.如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层含有足够扩散进入所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述导管的炎症的量的水溶性抗炎剂。

21.如权利要求20所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层含有范围从所述覆层的约10％到约60％重量的量的所述抗炎化合物，并且所述抗炎化合物是具有在约6的pH和约25℃的温度下，在水中约0.5％重量或更低的溶解度的氢化可的松化合物。

22.一种细长的持续释放抗微生物套管，所述抗微生物套管包括内部表面，所述内表面限定第一管腔，外部表面，以及封闭的管套腔，所述封闭的管套腔定位在所述各自的内部和外部表面之间并且包围所述第一管腔，所述细长的抗微生物套管还包括包围所述第一管腔和所述管套腔的弹性管套部分，所述管套腔含有润滑物质，其中所述抗微生物套管还包括硅酮橡胶覆层，所述硅酮橡胶覆层合并对于当浸没在含水环境中时，扩散出所述硅酮橡胶覆层有效的量的抗微生物剂，所述硅酮橡胶是含有硅油的固化的硅酮橡胶覆层，在所述硅酮橡胶覆层中的所述抗微生物剂的量是范围从所述覆层的约10％到约60％重量的量。

23.如权利要求22所述的细长的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。

24.如权利要求23所述的细长的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂包括呋喃西林和尼泊金酯类抗真菌剂。

25.一种用于制造持续释放抗微生物套管的方法，所述套管由管制造，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤：

(a)提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及有效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中0.2％重量或更低的溶解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中0.5％重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌剂；

(b)用所述含有抗微生物剂的混合物盖覆所述管的所述外表面的至少一部分，以形成未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层；以及

(c)固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的所述硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10％到约60％重量的所述抗微生物剂。

26.一种用于制造尿套管的方法，所述导管由管制造，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤：

(a)提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及有效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中0.2％重量或更低的溶解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中0.5％重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌剂；

(b)用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层；以及

(c)固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的所述硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物含有足够量的所述硝基呋喃化合物，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10％到约60％重量的所述抗微生物剂。

27.一种持续释放抗微生物导管，制造所述导管的方法包括步骤：

(a)提供管，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面；

(b)提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油，以及有效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中0.2％重量或更低的溶解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中0.5％重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌剂；

(c)用所述含有抗微生物剂的混合物盖覆所述管的所述外表面的至少一部分，以形成未固化的含有硝基呋喃的硅酮橡胶外层；以及

(d)固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10％到约60％重量的所述抗微生物剂。

28.一种尿导管，制造所述导管的方法包括步骤：

(a)提供管，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面；

(b)提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油，以及有效量的微粒固体抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中0.2％重量或更低的溶解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中0.5％重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌剂；

(c)用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层；以及

(d)固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10％到约60％重量的所述抗微生物剂。

29.如权利要求25所述的方法，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的平均直径的颗粒。

30.如权利要求26所述的方法，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的平均直径的颗粒。

31.如权利要求27所述的持续释放抗微生物套管，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的平均直径的颗粒。

32.如权利要求28所述的尿导管，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的平均直径的颗粒。

33.如权利要求25所述的方法，其中所述抗微生物剂包括作为所述硝基呋喃化合物的呋喃西林和尼泊金酯类抗真菌剂。

34.一种用于制造持续释放抗微生物导管的方法，所述导管由管制造，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤：

(a)提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及精细分割的固体抗微生物剂颗粒，其中所述抗微生物剂包括具有在水中0.2％重量或更低的溶解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中0.5％重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌剂，或其组合；

(b)用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层；以及

(c)固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物含有足够量的所述硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或所述化合物的组合物，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10％到约60％重量的所述硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或其组合物。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述覆盖步骤包括使所述管浸蘸在含有所述抗微生物剂的流体混合物中，以形成所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层。

36.如权利要求34所述的方法，其中所述固化步骤包括加热所述管到至少约140℉的温度，固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层二者的硅酮橡胶，以形成控制释放抗微生物导管。

37.如权利要求34所述的方法，其中所述管包括第二管腔以及球囊腔，所述球囊腔在所述内表面和所述外表面之间并且包围所述内管腔，其中接近所述球囊腔的所述外表面限定球囊部分，并且所述盖覆步骤包括用所述含有抗微生物剂的流体混合物盖覆所述球囊部分的至少一部分。

38.如权利要求34所述的方法，其中所述固体抗微生物剂的所述最后分割颗粒具有不大于约200微米的平均颗粒直径。

39.如权利要求37所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃它酮、呋喃唑酮、硝呋拉定、尼屈昔腙、硝呋醛肟、尼海屈腙、尼泊金酯类、两性霉素B、杀念珠菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴虫霉素及其组合组成的组。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述抗微生物剂具有在约6的pH和约25℃的温度下，在水中从约0.001％到约0.5％重量的溶解度。

41.如权利要求37所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃它酮、呋喃唑酮、尼泊金酯类、两性霉素B、杀念珠菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴虫霉素及其组合组成的组。

42.如权利要求38所述的方法，其中所述抗微生物剂是呋喃西林和尼泊金酯类的组合。

43.一种为病人装导管的方法，所述病人具有含水流体可以通过的尿道，所述方法包括步骤：

(a)提供持续释放抗微生物尿导管，所述导管包括内部表面和外部表面，所述内部表面限定第一管腔，其中所述外部表面盖覆有固化的硅酮橡胶聚合物基体，所述固化的硅酮橡胶聚合物基体形成合并抗微生物剂的覆层，所述抗微生物剂在含水环境中能够扩散出所述固化的硅酮橡胶聚合物基体，所述抗微生物剂选自由硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组，并且所述抗微生物剂在所述固化的聚合物基体中的量在所述固化的硅酮橡胶聚合物基体的总重量的约10-60％重量的范围内，并且其中在所述导管在所述尿道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，所述抗微生物剂在所述覆层中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而所述覆层内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述导管的某些微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述尿道内的所述含水生物流体，为期不少于约三周；

(b)将所述导管放置在所述尿道内以留置在所述尿道中，其中所述尿道内的所述含水流体与所述固化的硅酮聚合物基体相互作用，并且提供足够量的所述抗微生物剂，从而所述抗微生物剂可以扩散进入所述含水流体为期至少约三周，从而作为所述抗微生物剂存在的结果，在这段时期内，所述含水流体较少能够支持微生物在所述含水流体内的生长。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃它酮、呋喃唑酮、硝呋拉定、尼屈昔腙、硝呋醛肟、尼海屈腙、尼泊金酯类、两性霉素B、杀念珠菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴虫霉素及其组合组成的组。

45.如权利要求43所述的方法，其中所述放置步骤包括使所述导管在所述尿道内保留为期至少约20天，其中当所述含水流体通过所述尿道时，所述聚合物基体内的所述抗微生物剂继续扩散进入所述尿道中的所述含水流体。

46.如权利要求43所述的方法，其中所述持续释放抗微生物尿导管包括与包围所述第一管腔的可膨胀的球囊腔联通的第二管腔，所述外部表面包括所述外部表面包围所述球囊腔的第一部分，其中所述第一部分的第一截面盖覆有所述固化的硅酮橡胶基体，并且其中当所述可膨胀的球囊膨胀因而所述第一部分的第一截面拉伸时，所述抗微生物剂扩散出所述聚合物基体进入所述含水流体的比率可以增加。

47.一种由权利要求34所述的方法制造的持续释放杀细菌剂的导管。