JP2005517460A - 光酸化剤を含むカテーテルロック溶液 - Google Patents

Abstract

本発明は、留置カテーテル中へのカテーテルロック溶液の注入に関する組成物、方法及びデバイスに関する。本発明の組成物、方法及びデバイスは、カテーテルにおける感染の影響及びカテーテルの閉塞を低減するのに役立つ。本発明のロック溶液は、抗凝固剤及び光酸化剤を含み、好ましくは、ロック期間中に、カテーテル内に溶液が貯留するのに適する密度を有する。

Description

【０００１】
関連出願の参照
本出願は、引例として本明細書に完全に取り入れられる、２０００年５月１０日に出願された「光酸化剤を含むカテーテルロック溶液（A CATHETER LOCK SOLUTION INCLUDING A PHOTO-OXIDANT）」という名称の米国仮出願第６０／２０３，３５８号の利益をクレームする。
発明の背景
本発明は、一般的に、カテーテルと、例えば血管内カテーテル及び他の体腔カテーテルのようなカテーテルの汚染を防止する方法とに関する。更に詳しくは、本発明は、例えば留置血管内カテーテルのような留置カテーテル中にロック溶液を注入して、留置カテーテルを有する動物における感染を防止することに関するものであるが、それのみに限定されない。
【０００２】
背景として、カテーテルは、様々な医学的処置を要する患者を治療するために頻繁に用いられる。カテーテルは、多くの利点；例えば、大量の流体、栄養分、処方の投与及び採血のために繰り返し注射する必要が無い容易なアクセスを患者に提供する。例えば、化学療法で用いられる薬剤、電解質又は流体を注入するために、又は断続的に採血するために、カテーテルを用いることができる。例えば、高栄養療法において、カテーテルは、大量の流体を注入するために通常用いられる。化学療法では、カテーテルは、毎日から毎週、断続的に薬剤を注入するために用いられる。血液透析用には、典型的には、デュアルルーメンカテーテル（dual lumen catheter）が、通常は一週間に３回用いられ；１つのルーメンから血液を抜取り、もう一つのルーメンから血液を戻すことができる。
【０００３】
カテーテルは、短期間使用するために急性的もしくは短期的に、又は長期間使用するために慢性的に用いることができる。カテーテルは、通常は、末梢静脈から中心静脈（例えば、大静脈）中に挿入される。あるいは、デュアルルーメン長期（トンネル型でカフ付き）ＣＶＤＣを内頚静脈中に留置する。血液透析を充分に行うには、血液を１分間あたり２５０〜４００ｍＬ抜取り、そして戻す必要がある。長期カテーテル（chronic catheter）の留置及び使用では、アクセス部位における又は血管系内における患者の感染を防止するために非常に注意しなければならない。
【０００４】
長期静脈カテーテルは、通常は、カテーテルに取付けられ且つ皮膚の下に留置されるDACRONカフを含み、そのDACRONカフによって、線維組織の内殖が促進されて、適所にカテーテルが固定され、またカテーテル周囲への細菌の移入が防止される。今日米国で使用されているほとんどの長期中心静脈透析カテーテル（ＣＶＤＣ）は、 皮膚の刺入部位（exit site）の１〜４ｃｍ下に、トンネルに配置された単一の皮下Dacron（登録商標）カフを有する。Ash Split Cath（商標）及び Bard Hickman（登録商標）カテーテルのようなデュアルルーメンカテーテルに関しては、カテーテルに１つのカフがある。例えばTesioのようなシングルルーメンカテーテルに関しては、各カテーテル用に単一のDacronカフがある。これらのカフ付きトンネル型ＣＶＤＣに関しては、刺入部位感染又はカテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩ）の割合には、明らかな又は実証された違いは無い。現在米国における皮下Dacron カフを有しない唯一の長期ＣＶＤＣは、Schoen（商標）である。このカテーテルでは、皮下プラスチッククリップが２つのTesioカテーテルを結合する。このクリップは、カテーテルを適所に固定し、Dacronカフと同様な仕方でカテーテル周囲の細菌の移入を防止する。長期ＣＶＤＣは、典型的には、１つから３つのタイプの材料：すなわち、シリコーン、ポリウレタン、又はポリウレタン誘導体から作られる。
【０００５】
カテーテル、特に長期静脈カテーテルには欠点がある。短期カテーテル及び長期カテーテルの両方の使用は、カテーテルの抜去、カテーテルの取替え又は医学的治療の適用を必要とするかもしれないある種の合併症と関連がある。それらのカテーテルは血栓によって閉塞されることがあり、たとえ極度に注意しても、カテーテルによって患者が感染する危険性は増大し得る。腔内血栓形成により、カテーテル流が損なわれる可能性があり、カテーテル先端のほんの外側での血栓形成でも損なわれることがある。流れが損なわれた場合には、カテーテルを抜去したり、又はこれらの血栓を溶かすためのｔＰＡのような薬剤を投与しなければならないかもしれない。
【０００６】
使用と使用の間に、血管中においてカテーテルが凝固するのを防止するために、カテーテルを、通常は、通常用いられる抗凝固剤、すなわちヘパリンの濃縮溶液（通常は、カテーテルルーメン１つあたり１０，０００単位以下）を含むロック溶液で満たす。ヘパリンロック溶液は、各使用直後に、各ルーメンの中に注射し、典型的には、カテーテルが再び使用されるまで、カテーテル中に残す。次に、次の使用の前にヘパリンロック溶液を抜取る。その理由は、患者の血流中にこの量のヘパリンを注入すると、過剰な出血が引き起こされる危険性があるからである。カテーテルロック手順中において、注入される溶液の体積は、カテーテルの内容積と好ましくは正確に同じである。この体積が正確に注射される場合、注射された抗凝固剤の体積の約１／３は、カテーテルの末端に残り、透析手順後に、時間単位でいくらかの抗凝固作用を引き起こす。
【０００７】
更に、ヘパリンロック溶液を用いても、カテーテルは、使用と使用の間に、カテーテルにおける血液の凝固によって閉塞され得る。例えば、不充分な体積のヘパリンがカテーテルルーメン内に注入されると、ルーメンから拡散されるヘパリンか、又は残留血液が、カテーテルロック中にルーメンに残るので、血液をカテーテル中に認めることができる。それにより、しばしば、付随して起こるルーメンを通る流れの減少によって血栓が形成される。閉塞されたカテーテルは、しばしば、抜去され且つ／又は交換される。
【０００８】
更に、カテーテル上の血栓及びフィブリン沈着物は、血管内デバイスにおける微生物コロニー形成のための巣となる可能性があることが報告されており、またカテーテル血栓症は、長期カテーテルの感染と関連のある因子であるかもしれないと報告されている。而して、抗凝固剤（例えば、ヘパリン又はクエン酸塩）又は血栓溶解剤の使用は、カテーテル関連血流感染の防止に役立つ可能性がある。しかしながら、最近のin vitro研究は、カテーテル上における凝固酵素ネガティブなブドウ球菌の増殖も、ヘパリンの存在下で増強され得ることを示唆している。 幾人かの患者では、カテーテルの開存性を維持するためにヘパリンをルーティンで使用すると（１日あたり２５０から５００単位ほどの低い投与量でも）、抗ヘパリン抗体を有する患者では、へパリン誘導性血小板減少症（ＨＩＴ症候群）が引き起こされた。この重大な症候群は、重篤で急激な血栓塞栓性で出血性の合併症の原因となることがある。
【０００９】
ヘパリン溶液は、カテーテルハブ汚染後の感染を防止する、証明された固有の防腐特性を有していない。本明細書で用いる「防腐特性」とは、ステッドマン医学辞典で定義されているように、感染性病原体の増殖を抑制することによる感染の防止を意味している。実際には、ヘパリンは、カテーテル表面上におけるタンパク質の「生物膜」層内における細菌の増殖を促進するのを助けるかもしれない（プロタミンは反対の効果を有する）。カテーテル表面上の「生物膜」タンパク質は、抗体及び白血球から細菌を保護することができる。また、ヘパリンは、血小板の減少を誘発し、また逆説的に、幾人かの患者では、凝固を誘発することがある（ホワイトクロット症候群（white clot syndrome ））。更に、カテーテル、特に静脈カテーテルは、注射器でアクセスされ、又はキャップがはずされ、静脈系に直接に接続され、微生物感染の可能性が比較的高い状況を創り出す。
【００１０】
研究により、血液透析患者におけるカテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩ）は、最もしばしば、表皮ブドウ球菌のようなブドウ球菌によって引き起こされることが分かった。しかしながら、血液透析患者は、他の患者母集団に比べて、黄色ブドウ球菌によるＣＲＢＳＩが大きな割合を占めており、また感染の有意数はグラム陰性菌によるものであることが報告されている。５００単位／ｍＬのヘパリンロックの防腐特性の欠如は、標準ＵＳＰ抗菌有効性試験プロトコル下で、BEC Laboratories，Inc．で行われた研究によって確認された。
【００１１】
上記の短所を有しないカテーテルロックのためのヘパリン代替物に関する探索にかなりの資金が現在注ぎ込まれている。本発明者が開発した一つの代替は、引例として本明細書に完全に取り入れられる国際公開Ｎｏ．ＷＯ ００／１００３８５に記載されている、濃縮クエン酸ナトリウムの使用である。濃縮クエン酸ナトリウムは、特に抗トロンビン−ＩＩＩが欠損している患者（例えば、肝不全の患者）では、ヘパリンに比べて、更に有効な抗凝固剤である。更に、クエン酸塩は迅速に代謝され分布されるので、注射されたクエン酸塩のいくらかが循環に入る場合、患者の末梢抗凝固（peripheral anticoagulation ）を引き起こさない。更に、濃縮クエン酸塩は、ロック溶液で用いた場合、追加の利点を有することも発見した。
【００１２】
にもかかわらず、カテーテルロック手順中に、患者の血液に極めて過剰量のヘパリン又はクエン酸塩が注射されると、又は、透析手順中に注入されるいくつかの他の流体（例えば、生理的食塩水）とヘパリン又はクエン酸塩を間違えることによって、極めて過剰量のヘパリン又はクエン酸塩が注射されると、患者に悪影響となることがある。クエン酸塩に関しては、大量のクエン酸ナトリウム溶液を迅速に注射すると、低カルシウム血症、低血圧及び不整脈の一過性の症状が生じることがある。カルシウムレベルの一過性の低下は、心臓の不整脈を引き起こし得る。過剰のヘパリンによっては、患者の血液の過剰の抗凝固を引き起こし、多くの部位からの出血を引き起こすことがある。
【００１３】
重大な問題は、ヘパリン、クエン酸塩、生理的食塩水、及びリドカイン（麻酔薬）を含む、透析ユニットで用いられるすべての流体が、みな透明であるという点である。いったん注射器を流体で満たすと、注意書きの無い注射器内にある流体が何であるのか区別し難いか又は不可能である。前もって充填するときには注射器に充填した後、注射器を標識する試みがなされているが、注射器に何を充填したかを思い出すのは使用者の責任である。
【００１４】
更なる背景として、長期ＣＶＤＣと関連のある別の合併症の感染がある。上記したように、カテーテルを静脈又は動脈中に挿入するとき、カテーテルは、保護真皮層を迂回し、患者の血流への直接のアクセスを提供する。同じことは、別の体腔中へのカテーテルの挿入にも当てはまる。それにより、カテーテルが存在している部位の静脈又は動脈中への病原菌の不注意な移動が引き起こされることがある。
【００１５】
血液透析カテーテルは、様々な機構によって汚染され得る。カテーテルの交換中及び初期使用中に、カテーテルが細菌で汚染される場合、血流感染が、数日から数週間後に認められる。カテーテルを使用し始めて後に、他の因子によって、例えば：（ａ）刺入部位感染後の皮膚からカテーテル周囲への微生物の侵入；（ｂ）透析管又は透析注射器を取付け中のカテーテル接続部の感染；（ｃ）血液が透析システム中を通るときの血液の汚染、（ｄ）透析セッション中又は透析セッション後における、汚染された血液又は他の溶液のカテーテルを用いての投与、又は（ｅ）人工透析治療中もしくは人工透析治療と人工透析治療との間における内因性血液感染を含む他の因子によって、感染の危険性が決定される。
【００１６】
上記の理由から、カテーテルは、汚染性向を有する。血流感染及び皮膚刺入部位の局所感染は、血液透析患者では普通である。菌血症（血液中細菌）がある場合、静脈又は動脈内にあるカテーテル表面は細菌によって汚染されることがある。いずれの場合でも、患者は、敗血症（血液における感染）を発症し、重篤な病気になることがある。
【００１７】
長期ＣＶＤＣに関しては、カテーテル感染の最も普通の原因は、コネクターハブの汚染である。汚染の主要な経路は腔内（endoluminal）である。感染速度の決定因子は、カテーテルハブが開口される頻度であり、また主要な予防工程は、ハブの防腐及びハブの汚染防止に関する注意である。腔内汚染は長期ＣＶＤＣにおけるＣＲＢＳＩの主要な原因であるので、感染の決定因子は、カテーテルの手順及び取扱いに集中している。
【００１８】
更に、カテーテルの外面は、細菌が増殖できて、白血球が細菌を取り囲むことができないか、又は「食菌する」ことができない滑面を創り出すことができる。いくつかの研究では、長期ＣＶＤＣ使用中の血流感染の割合は、１，０００患者日（patient days）あたり１．１人から２．２人であることが示された。ある研究では、１，０００患者日あたり菌血症エピソードが２．２から３．８人というカテーテル関連菌血症率であり、Ｘ線透視下（radiologically）ではなく外科的に留置されたカテーテルに関しては、その率がより低いことが実証された。新しいトンネル型カテーテルに関する別の研究では、カテーテル留置後６２日の平均では、カテーテルの１９％が感染し、それは、１，０００日あたり感染者が３人であることを示していることが報告された。前記の事実は、各患者が、血流感染を発症する確率が毎月約１０％であることを意味している。ＣＲＢＳＩの割合が、長期ＣＶＤＣ使用の持続時間と共に増大するという証拠は無い。現実に、実際の経験及び様々な研究は、ＣＲＢＳＩの割合は何ヶ月にもわたって使用しても同じであることを示していた。試験によると、ＣＲＢＳＩの危険性は、患者にカテーテルを留置している各時間において同じであることを示している。感染の危険に曝される時間が更に延びるので、患者が感染する確率は時間が経つにつれて高くなる。長期ＣＶＤＣを患者に長く留置していればいるほど、感染が起こる確率は更に高くなるが、それは、単に、暴露される時間が更に長時間続くことに起因している。
【００１９】
透析患者におけるＣＲＢＳＩは、通常は、症状が穏やかであり、抗生物質による治療後に治癒する。しかしながら、幾人かの患者では、感染の徴候は、はるかに重症であり、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）（頻脈、頻呼吸症、体温異常及び白血球数異常）と低血圧の症状のすべてを含む。しばしば、これらの患者は、入院させて、静脈内に抗生物質を投与しなければならない。そのような治療を施しても、感染したカテーテルを抜去するまで、患者は、しばしば、重篤な状態のままである。
【００２０】
同様に、ＳＩＲＳは、中心静脈カテーテルに起因するＣＲＢＳＩに罹患しているＩＣＵ患者で発症することがある。ＩＣＵ患者におけるＣＲＢＳＩ後の死亡率は、３〜２５％であると報告された。米国において透析中の患者３００，０００人のうち約６０，０００人は長期ＣＶＤＣを有している。わずか２１，０００患者日のＣＲＢＳＩ平均発症率が危険であると仮定すると、これらの患者のうちの約１２０人がＣＲＢＳＩを毎日発症する。報告された最も低い死亡率３％では、ＥＳＲＤ患者３〜４人がＣＲＢＳＩが原因で毎日死亡する。報告された最も高い死亡率２５％では、ＣＲＢＳＩが原因で毎日３０人のＥＳＲＤ患者が死亡する。入院患者における単一のＣＲＢＳＩエピソードを看護するためのコストは、３，７００ドルから２９，０００ドルであると報告された。長期ＣＶＤＣと関連のあるＣＲＢＳＩを発症している患者と同じぐらいであるかもしれないが、長期ＣＶＤＣを抜去し取替えるコストが余計に掛かる。ＣＲＢＳＩの重大な結果、菌血症を明らかに有する患者の急性の病気、及び原因であると推定されるカテーテルを抜去するという決断を頻繁にしなければならないことを考慮すると、カテーテル感染と戦うための別の手段に関する大きなニーズが存在する。
【００２１】
更に、血流感染及び血管アクセス感染を治療するための頻回の入院及び抗生物質の頻回投与が原因となって、血液透析患者は、薬剤耐性菌による感染の危険性が高い。研究から、血管にアクセスするタイプの中では、患者自身の血管から創り出される動静脈瘻は、感染率が最も低く；合成材料から作られる移植片は中間の危険性を有し；静脈カテーテルは最も高い危険性を有する。米国におけるバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）の急激な増加は、抗生物質、特に経験的に処方されたバンコマイシンの使用が原因であった。バンコマイシンは、一週間に一度の投与が可能であり、また２種類の普通の病原体、すなわち凝固酵素陰性のブドウ球菌及び黄色ブドウ球菌に対して有効であるので、血流感染の症状を経験的に治療するために、透析患者において普通に用いられる。しかしながら、バンコマイシンの使用が増えれば、バンコマイシン耐性ブドウ球菌を誘発する危険性が高まり、また、これが敗血症の原因である場合、これらの患者を治療する有効な薬剤が存在しない。而して、カテーテル感染を防止するために予防的にバンコマイシン及び他の抗生物質を用いるべきではなく、またカテーテル感染と戦うための別の手段が非常に必要とされている。
【００２２】
カテーテルは、上記したように、静脈以外の他の体腔中へと、また他の体腔から流体を運ぶためにも用いられる。カテーテルを動脈中に留置して、血圧を測定したり、又は肺機能を反映するガスを分析するために動脈血を取出す。カテーテルを腹膜（腹膜によって取り囲まれていて、腹部にある器官の外部にある腔）中に留置して、腹膜透析を行い、患者から流体及び毒素を除去する。神経系周囲の流体（大脳脊髄液）中に他のカテーテルを留置して、前記流体を除去したり、又は薬剤を投与し、また、皮下腔中に留置して、様々な薬剤又は流体を投与する。そのようなカテーテルも、感染を受けたり、本明細書で取り組んでいる他の問題に遭遇する。
【００２３】
而して、上記問題に鑑みて、カテーテルロック溶液の分野における進歩に関して絶えることの無いニーズが存在する。本発明は、そのような進歩であり、また広範で様々な利益及び利点を提供する。
発明の概要
一つの形態において、本発明は、抗凝固剤及び光酸化剤を含むカテーテルロック溶液を提供する。一つの態様では、抗凝固剤はヘパリンであり、別の態様では、抗凝固剤はクエン酸塩である。一つの態様では、光酸化剤はメチレンブルーであり、他の態様では他の光酸化剤が用いられる。他の態様における溶液は、粘性付与剤（viscosifying agent）及び／又は追加の薬学的に許容できる材料も含む。ある種の態様では、ｐＨを調節して、溶液の安全性及び有効性を高める。ある種の態様では、溶液の相対密度も選択して、溶液がカテーテル中に残留している時間の長さを最適化する。
【００２４】
別の形態では、本発明は、固有の色（以下「着色剤」）を有する組成物を含むカテーテルロック溶液に関する。着色剤は、注射器又はカテーテルルーメンにおいて溶液を直ちに識別できるようにするための本発明のカテーテルロック溶液中に含ませることができる（患者への偶発的な注入を防止する）。着色された溶液は、クエン酸塩、ヘパリン、又はカテーテル内における凝固を防止できる他の抗凝固剤と有利に組合せることもでき、また別の抗細菌組成物及び／又は抗真菌組成物と共に用いることもできる。
【００２５】
もう一つ別の形態では、本発明は、留置血管内カテーテル（indwelling intravascular catheter）を有する患者を治療する方法を提供する。一つの態様では、本発明の方法は、その中を通るルーメンを画定している留置血管内カテーテルを有する患者を選択する工程；及びルーメン中に本発明のカテーテルロック溶液を注入する工程を含む。本発明は、カテーテルの存在と関連がある感染又は実質的な感染の危険性を有する患者を治療するのに特に有用である。メチレンブルーを含む溶液を用いるとき、本発明の方法は、溶液を光又は他の放射エネルギーに曝して、溶液の防腐特性を増強する工程も含むことができる。
【００２６】
更に別の形態では、本発明は、使用前に、カテーテル又は他の医療用インプラントの前処理に関するデバイス、方法及び組成物を提供する。一つの態様では、カテーテルを、ある時間メチレンブルー溶液中に浸漬し、それによってメチレンブルーで含浸して、感染に対する抵抗性を特徴とするカテーテルを提供する。
【００２７】
なお更に別の形態では、本発明は、患者の血管内系（intravascular system）にアクセスするためのキットを提供する。前記キットは、その中に、本発明のカテーテルロック溶液を有する容器；ルアーロック先端部（Luer lock tip）を有する注射器；交換キャップ；及びデッドキャップを有する針無し一回量バイアルアクセススパイク（needleless single-dose vial access spike with dead cap）を含む。
【００２８】
更なる目的、特徴、面、形態、利点及び利益は、本明細書に含まれる説明及び図面から明らかとなる。
本明細書でカバーされる発明の実際の性質は、添付した請求の範囲を参照することによってのみ決定され得るが、本明細書で開示される好ましい態様の特徴であるある種の形態及び特徴を以下で簡潔に説明する。
【００２９】
本発明の原理の理解を促進するために、本明細書で説明される態様について言及し、特異的な用語を用いて説明する。にもかかわらず、それによって本発明の範囲の限界が意図されないことが理解される。説明されるプロセス、システム又はデバイスにおける任意の変更及び更なる改良、及び本明細書で説明される本発明の原理の任意の更なる用途は、本発明と関係がある当業者には普通に考えられるものとして企図とされる。
【００３０】
本発明にしたがって、カテーテルロック溶液を用いて、使用と使用の間にロック溶液がカテーテル中に存在している移植されたカテーテル（implanted catheter）に対して抗凝固剤及び抗菌性を提供する。本明細書で用いている「ロック溶液」という用語は、典型的には追加の治療、ちなわち流体の注入又は抜取りのためにその特定のルーメンに再びアクセスすることが望まれる又は必要とされるまで、ロック溶液の少なくとも一部をルーメン中に残留させる意図の下にカテーテルのルーメン中に注射又は注入される溶液を指している。ロック溶液の少なくとも一部が、約１時間から３日又は４日間又はそれ以上長い所望の時間、ルーメン中に残留していることが望ましい。しかしながら、しばしば、ロック溶液は、定期的な治療中及び留置カテーテルの無菌維持中に、日単位で変化する。本発明にしたがうロック溶液の使用は、カテーテル関連の感染を抑制することによって、及びカテーテルの閉塞を防止することによって、カテーテルを有する患者に対して特別な利点を提供する。
【００３１】
本発明と関連して用いられるカテーテルは、典型的には、動物に手術で移植された急性（短期）カテーテル又は慢性（長期）カテーテルであることができる。カテーテルは、通常は、静脈又は動脈中に挿入される。身体中に流体、栄養分、及び処方を投与するために、カテーテルは、典型的には様々な間隔で用いられる。また、カテーテルを用いて、血液透析治療のために体液、例えば血液を抜取ることもできる。使用しないときは、次の治療が行われるまで、カテーテルを、その所与の位置、通常は血管内に残す。
【００３２】
本発明にしたがって用い得るカテーテルとしては、公知で通常用いられるカテーテルが挙げられ、様々な供給源から容易に入手できる。カテーテルは形状及びサイズを変えることができる。本発明にしたがって通常用いられるカテーテルの一つのタイプは、カテーテルを固定するために組織を内殖させるためのカフを含むトンネル型カテーテルである。用いてもよいカテーテルとしては、例えば、Ash Medical Systems （インディアナ州ウェストラフィエット）及びMedcomp （ ペンシルヴェニア州 ハリーズビル）から市販されているASH SPLIT CATH 及び DUOSPLIT ；Medcompから市販されているTesio Catheters；Quinton Instrument Company （ワシントン州シアトル）から市販されているPERM CATH；及びBard，Inc．（ユタ州 ソルトレークシティー）から市販されているHICKMAN及びVAS CATHが挙げられるが、これらに限定されない。全体として皮下ポート（subcutaneous port）を含むカテーテルも本発明で有用であり；例えば、Vasca （メイン州トップスフィールド（Topsfield））から市販されているLIFESITE；及びBiolink，Inc（マサチューセッツ州ボストン）から市販されているDIALOCKが挙げられる。
【００３３】
図１は、本発明で用いるカテーテル１０の一つの例である。カテーテル１０は、デュアルルーメンカテーテルであり、カフ３８と、第一及び第二ルーメン１４及び１６とをそれぞれ有する外鞘１２を含む。ルーメン１４及び１６は、末端先端部１８から、鞘１２を通って延びていて、接続部３６で鞘１２から出る。ルーメン１４及び１６のそれぞれは、着脱可能なクランプ２０及び２２を含む。ルーメン１４及び１６のそれぞれは、ねじ付き末端２４及び２６で終っていて、そのねじ付き末端は、保護末端キャップ２８及び３０それぞれにねじ結合することができる。例えばブタジエン及びアルコールで連続して浄化することにより保護末端キャップ２８及び／又は３０を滅菌した後、保護末端キャップ２８及び／又は３０を通して注射器３４の針３２を挿入することによって、ロック溶液を含む流体を、それぞれルーメン１４及び１６から注入又は抜取ることができる。別法として、１つ又は両方の保護末端キャップ２８及び３０を取り外し、且つ流体の注入又は抜取りのためのライン（図示されていない）に対してコネクター（図示されていない）を介してねじ付き末端２４及び２６をねじ結合させることができる。所望の治療セッションがが完了したら、針を抜くか、又はコネクターを新鮮な滅菌保護末端キャップに取替える。次に、通常の生理食塩水でルーメンを典型的にフラッシュし、その後に、ロック溶液を各ルーメン中に注入する。すべての手順は、当業において公知の標準的な滅菌技術を用いて行う。本発明で使用するためのカテーテルは、例えば珪素、ポリウレタン、ポリビニル、シリコーン、又はサイラスティックエラストマー（silastic elastomer）を含む様々な材料から作製できる。
【００３４】
長期カテーテルは、通常は、内頚静脈を通して上大静脈中に挿入する。通常、これらのカテーテルは、カテーテルの外部に取付けられ且つ皮膚の下に配置されるカフを含み、そのカフによって線維組織の内殖が促進され、その結果として、カテーテルが適所に配置され、カテーテル周囲の細菌の移入が防止される。カテーテルは数ヶ月機能するように製造される。例えば、TESIOカテーテルは、適当な間隔で最長４年間使用し続けることができる。しかしながら、本発明前の実際の使用時には、カテーテルは、閉塞及び／又は感染の故に、寿命が制限されていた。カテーテルは、しばしば、閉塞及び／又は感染が起こった場合には抜去及び／又は交換しなければならない。
【００３５】
一つの形態では、本発明は、抗凝固剤及び光酸化剤を含むカテーテルロック溶液を提供する。ある種の態様では、ロック溶液において防腐効果を有する光酸化剤を選択する。本明細書で用いているように、「光酸化剤」という用語は、光酸化特性を有し、且つ光のような放射エネルギーに曝されたときに酸化電位が増加する化合物（通常は有機染料）を指している。また「光酸化剤」という用語は、光によって攻撃されたときに１つ以上の電子を放出する組成物も指している。様々な態様では、ロック溶液は、留置カテーテルが感染及び閉塞するのを防止するのに役立つ。
【００３６】
光酸化剤は、例えば静脈内カテーテルのような患者の身体内に手術によって留置したカテーテルで用いるには安全であるべきであることが理解される。また、光酸化剤は、カテーテルロック溶液で用いるために選択される抗凝固剤が存在している場合、その抗凝固剤と相溶性でなければならない。本発明の一つの好ましい面では、光酸化剤は、メチレンブルーであり、メチレンブルーは、有利に、抗菌活性及び抗真菌活性を提供し、また、カテーテルの閉塞が起こる頻度を少なくすることによって特有な利点も提供し、更にまた、注射器又はカテーテル内においてカテーテルロック溶液を明確に識別可能とするための色も提供する。メチレンブルーに加えて、他の光酸化剤を用いて、メチレンブルーとは別に、抗菌活性及び抗真菌活性を有利に提供し、また、カテーテルの閉塞が起こる頻度を少なくすることによって特有な利点も提供し、更にまた、注射器又はカテーテル内においてカテーテルロック溶液を明確に識別可能とするための色も提供することができる。例えば、本発明の１つ以上の有利な結果を達成するために用いることができる別の光酸化剤としては、ローズベンガル、ヒペリシン、メチレンバイオレット、プロフラビン、リバノール、アクリフラビン、トルイドブルー（toluide blue）、トリパンブルー、ニュートラルレッド、様々な他の染料、又はそれらの混合物を含むことが予期される。而して、本発明の別の面では、１種類以上の別の光酸化剤、好ましくは着色された光酸化剤を、メチレンブルーの代わりに、本発明にしたがって用いる。
【００３７】
メチレンブルーは、本発明にしたがって用いるときに、特に光に暴露されるときに、驚くほど有効な抗菌活性を有することが予期外に測定された。一連の試験では、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に関して、メチレンブルーは、１日以内にすべての細菌を不活化させたが、ヘパリン及び４％濃度のクエン酸塩は、グラム陽性菌に関して全く効果がなかった（図２，３）。また、メチレンブルーは、ロック溶液を青色に着色して、ロック溶液と、注射器又はカテーテル中に存在し得る任意の他の溶液とを混同してしまうのを防止する場合に、医療従事者に対して有用な手段を提供する。
【００３８】
in vitro では、メチレンブルーは比較的低濃度で顕著な殺菌性を有する。これらの特性は、光の存在を要しないが、殺菌性は、光に暴露されることによって増強されることが予期される。
【００３９】
濃度０．０１％（１０ｍｇ／１００ｍＬ）のメチレンブルーは、１日以内にグラム陰性菌を死滅させることが分かった。更に、メチレンブルー及びｐＨ４．５の４％クエン酸塩（抗凝固性クエン酸塩ブドウ糖（ＡＣＤ）溶液の形態）は、例えば腸球菌のようなグラム陽性菌を１日以内に死滅させる。図４には、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に関するＡＣＤ（４％クエン酸塩）中０．０１％メチレンブルーの抗菌特性を示すデータが記載されている。図４に記載されているデータは、以下の表１にも掲げてある：
【００４０】
【表１】

【００４１】
有利な結果が得られる任意の理論によって本発明を限定するつもりはないが、メチレンブルーの防腐特性の機構は、その酸化電位によるものであると考えられる。水素イオンと酸化還元電位との相互作用の故に、メチレンブルーは、中性ｐＨ及び酸性ｐＨにおいて更に有効であることが予期される。
【００４２】
而して、本発明の一つの形態では、細菌を死滅させるのに有効な濃度でメチレンブルーを含むロック溶液を提供する。一つの態様では、ロック溶液は、約１５００ｍｇ／１００ｍｌ、好ましくは約１ｍｇ／１００ｍｌから約１５００ｍｇ／１００ｍｌの濃度でメチレンブルーを有する。別の態様では、ロック溶液は、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌのメチレンブルー濃度を有する。更に別の態様では、ロック溶液は、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌのメチレンブルー濃度を有する。なお更に別の態様では、ロック溶液は、約１ｍｇ／１００ｍｌから約５０ｍｇ／１００ｍｌのメチレンブルー濃度を有する。またなお更に別の態様では、メチレンブルー濃度は約１０ｍｇ／１００ｍｌである。
【００４３】
本発明にしたがう使用のために選択されるときのメチレンブルーの別の優れた特性は、その色であり、所与の溶液のための濃度は、生じる色の強度に一部基づいて決定される。色は、カテーテルがカテーテルロック溶液を含むことを観察者に示す安全な関数（function）である。１０ｍｇ／１００ｍｌでは、製剤は、注射器中では暗青色を有し、カテーテルの透明な外部区域（external segments）内では目立つ青色を有する。徐々に、メチレンブルー溶液は、ポリウレタン又はシリコーンから作製された外部区域の内側を軽く着色するが、それでもなお、注入されるロック溶液によって、外部区域は顕著により暗い色となる。而して、ロック溶液が存在していることが認識できる。
【００４４】
上記したように、本発明のある種の態様におけるカテーテルロック溶液は、抗凝固剤も含む。抗凝固剤としては、例えばヘパリン及びクエン酸塩が挙げられる。抗凝固剤がヘパリンを含むとき、ヘパリンは、好ましくは約１００単位／ｍｌから約１０，０００単位／ｍｌの濃度で存在する。
【００４５】
本発明のある種の好ましい態様では、抗凝固剤はクエン酸塩である。クエン酸塩は、好ましくは、患者の血液中において、少なくともカルシウム濃度程度のモル濃度で存在する。一つの好ましい態様では、クエン酸塩は、ロック溶液中において、約１．５から約４７重量％の濃度で存在する。別の態様では、クエン酸塩は約１．５から約２３重量％の濃度で存在する。もう一つ別の態様では、クエン酸塩は約１．５から約１５重量％の濃度で存在する。更に別の態様では、クエン酸塩は約７重量％の濃度で存在する。なお更に別の態様では、クエン酸塩は、少なくとも約０．００４Ｍ、更に好ましくは約０．０１から約１．０Ｍの濃度で存在する。別の態様は、約０．１から約０．５Ｍの濃度でクエン酸塩を含む。更に別の態様は、約０．２４Ｍの濃度でクエン酸塩を含む。
【００４６】
有利な結果が得られる任意の理論によって本発明を限定するつもりはないが、クエン酸塩を含むロック溶液では、隣接している血液中に存在するカルシウムをキレート化することによってクエン酸塩が凝固を防止することが考えられる。而して、一つの好ましい態様では、ロック溶液は、少なくとも、カテーテルルーメンの容積に等しい血液量中に存在する量のカルシウムを効果的にキレート化するのに充分なクエン酸塩イオンを含む。他の好ましい態様では、ロック溶液は、有意に高いクエン酸塩イオン濃度を有する。一般的に、トンネル型中心静脈カルシウムの動脈ルーメン及び静脈ルーメンは、典型的には、１．５〜２．５ｍｌの内容積を有する。０．２４Ｍクエン酸塩溶液は、カテーテルルーメン中に見出される血液体積中にあるカルシウムをキレート化するのに要するクエン酸塩の約５０倍であるクエン酸塩イオン０．２４ミリモル／ｍＬを含む。
【００４７】
更に、濃縮されたクエン酸塩が抗菌性及び抗真菌性を有することが見出された。上記したように、濃縮されたクエン酸塩の使用に関する情報は、引例として本明細書に取り入れられる国際公開Ｎｏ．ＷＯ ００／１０３８５に含まれている。微生物を死滅させるクエン酸塩の能力は、クエン酸塩の濃度が濃くなると共に増大することが分かった。クエン酸塩を多数のグラム陰性菌と混合すると、１〜７日以内にすべてが死滅する。ｐＨ及び濃度にしたがって、大量のグラム陽性菌が７〜２１日間で死滅する。真菌はクエン酸塩と接触させることによって死滅させることもできるが；真菌は死滅させるのにより長い時間が掛かる。細菌及び真菌を死滅させるクエン酸塩の能力は、透析中にカテーテルのコネクターを汚染する少数の微生物に関してはより高いと考えられる。微生物を死滅させる適当な速度を有しないクエン酸塩濃度を選択する場合、ロック溶液は、好ましくは、ロック溶液の防腐効果を増強するための別の抗菌成分を含む。
【００４８】
一つの好ましい態様では、本発明のカテーテルロック溶液は、０．２４Ｍクエン酸塩（例えば、クエン酸三ナトリウム二水和物の形態で）、及び１０ｍｇ／１００ｍｌの濃度でメチレンブルーを含む。この溶液をカテーテル中に注入するとき、メチレンブルーは生物膜を通ってゆっくり浸透して、カテーテルの内部を染色する。この濃度のメチレンブルーを有するロック溶液は、長期ＣＶＤＣの外部固定区域（external clamping segments）を明るく染色して、観察者に対して内部を更に可視化して、ロック溶液、生理食塩水、又は血液が含まれているかどうかを確認可能にする。メチレンブルーが生物膜を通ってゆっくりと浸透するとき、クエン酸塩も生物膜を通って浸透すると考えられる。また、生成物内に及びカテーテルの表面に、メチレンブルー及び／又はクエン酸塩が存在していると、これらの場所での細菌の増殖が防止されると考えられる。
【００４９】
本発明の別の態様では、ｐＨ約４から約８を有する、クエン酸塩／メチレンブルーロック溶液を提供する。別の態様では、ロック溶液はｐＨ約４．５から約８を有する。更に別の態様では、ロック溶液はｐＨ約６から約８を有する。もう一つ別の態様では、ｐＨは約６．７から約７．７を有する。別の態様は、ｐＨ約７．０から約７．４を有することを特徴とする。一つの好ましい態様では、ｐＨは約７．２である。in vitro での試験、及びｐＨと酸化電位との公知の関係に基づいて考えると、メチレンブルーの抗菌効果は、酸性のｐＨよりも、ほぼ中性のｐＨにおいてより大きいと考えられる。例えば、濃度１０ｍｇ／１００ｍｌのメチレンブルーの存在下において、濃度７％のクエン酸塩は、ｐＨ４．５のときよりも、ほぼ中性のｐＨにおいて更に効果的であることを見出した。詳しくは、ｐＨ７．２±０．１ｐＨ単位で、且つ２０℃において約１．０３５から約１．０４５の相対密度を有する、０．２４Ｍクエン酸塩（クエン酸三ナトリウム二水和物として）と１０ｍｇ／１００ｍｌメチレンブルーとを含む、本発明のクエン酸塩／メチレンブルーカテーテルロック溶液を試験して、グラム陰性菌及びグラム陽性菌の双方に対する抗菌性を測定した。図５に掲げてあるその結果は、高度に有効な抗菌性を示している。図５に示してあるデータは、以下の表２にも掲げてある：
【００５０】
【表２】

【００５１】
すべてのカテーテルロック溶液に関する問題は、それらが、カテーテル内に永久に留まっていないことである。カテーテルロック溶液のいくらかは、注入中に、カテーテルの末端から出る（しばしば注入された体積の約１／３）。更に、カテーテルの末端に残留している部分は、典型的には、カテーテルのサイドホール（存在する場合） から、血流によって、ゆっくりと洗い出される。他のロック溶液は、透析治療と透析治療の間に経過する時間中に、カテーテルの末端を通ってカテーテル本体からゆっくりと拡散する。
【００５２】
濃縮クエン酸塩の場合では、例えば、重力効果も加わる。もちろん、クエン酸塩溶液の密度は、その中に存在するクエン酸塩の濃度が濃くなると共に増加することが理解される。２３％クエン酸塩の相対密度は、例えば１．１２０であり、それは、血液の相対密度に比べて有意に高い。而して、患者が直立しているとき、大静脈中にあるカテーテルの内部区域は垂直である。重力によって、この濃度のクエン酸塩はカテーテルからゆっくりと出る。実験室では、垂直に配置されたカテーテルのいくつかのタイプ（例えば、ダブルＤ字型Ash Split Cathカテーテル）では、２３％クエン酸塩ロック溶液は、３〜５日間にわたって、血液又は血液代用物（同じ相対密度を有する）中へと、カテーテルの末端部からゆっくりと出ていくことが認められる。他のカテーテル（例えば、円筒形Tesioカテーテル）では、２３％クエン酸塩ロック溶液は時間が経過しても出ていかない。
【００５３】
細菌学的研究及び初期臨床試験結果から、有意な抗菌効果を有する他の成分が存在していないカテーテルロック溶液におけるクエン酸塩の最適濃度は、少なくとも１０％濃度であり、ｐＨ４．５であると考えられる。しかしながら、この濃度のクエン酸塩が有効であるためには、透析治療と透析治療との間に、カテーテルルーメン内にクエン酸塩が留まっているべきである。in vitro 研究によると、ロック溶液の密度は、ロック溶液がカテーテル中に残留している時間の長さを決定する場合に極めて重要であることが分かった。ヘマトクリット３２％の血液の相対密度は約１．０４５である。それよりも高い相対密度を有するカテーテルロック溶液を、垂直に配置されたカテーテル中に入れておくと、ロック溶液は、ゆっくりとした速度でカテーテルから出る。例えばＰＥＧのようなポリマー物質を用いて粘度を増加させても、ロック溶液の流出（egress）は遅くはなるが防止されない。而して、本発明のある種の態様では、ロック溶液におけるクエン酸塩濃度を選択して、ロック溶液がロック期間中に許容できない程度までカテーテルから出ていかない程度にロック溶液の密度を充分に患者の血液密度に近づける。０．２４Ｍクエン酸塩単独では、中性又は酸性のｐＨにおいて、有意な抗菌効果を有しないが；０．２４Ｍクエン酸塩の抗血栓効果は、カテーテルからいくらかが拡散した後でも非常に高いままであり、ロック溶液における抗菌作用は、例えば、ロック溶液中にメチレンブルーを含有させることによって、本発明にしたがって補充できると考えられる。
【００５４】
而して、本発明の一つの面では、約１．０００から約１．３００ｇ／ｍｌの密度を有するカテーテルロック溶液を提供する。別の態様では、約１．０００から約１．３００ｇ／ｍｌの密度を有するロック溶液を提供する。更に別の態様では、約１．０３０から約１．０５０ｇ／ｍｌの密度を有するロック溶液を提供する。なお更に別の態様では、本発明のロック溶液は、約１．０３５から約１．０４５ｇ／ｍｌの密度を有する。所与の患者の血液密度は、別の患者の血液密度とは異なっているかもしれないが；患者の全血の相対密度に対してカテーテルロック溶液の相対密度を適合させることは、当業者には公知であると理解される。前記密度を密接に適合させることは、治療と治療との間に、カテーテル内にカテーテルロック溶液を貯留させておくのに役立つ有利な効果を有する。相対密度が比較的近いとき、患者が立った場合に、重力によって、カテーテルから外にカテーテルロック溶液が押出される傾向は認められない。同様に、血液は、カテーテルが大腿静脈におけるように上方に指向されているとき、及び患者が立っているとき、カテーテの中に入ってこない（ヘパリンのような低密度カテーテルロックでは起こり得る）。
【００５５】
様々なカテーテルロック溶液の様々な処方の密度は、図６に記載してある直線図に示されているように、クエン酸塩濃度と直接関連がある。好ましい態様では、ロック溶液の密度は、３２のヘマトクリットを有する血液の密度を下回る（すなわち、約１．０３５から約１．０４５）。故に、一つの態様では、ロック溶液は、約０．２４Ｍ以下（すなわち、約７重量％以下）のクエン酸塩濃度を有する。０．２４Ｍクエン酸塩を有する溶液は、約１．０４５の相対密度を有する。このクエン酸塩の濃度は、強い防腐特性を有しないが、カテーテルの先端で血液によって希釈されたとしても、抗凝固剤として依然として高度に有効である。クエン酸塩と共に、ロック溶液中にメチレンブルーを含有させることによって、本発明にしたがって防腐機能を補充できる。実際に、約７％のクエン酸塩濃度では、濃縮ヘパリンに比べて優れた抗凝固性が提供される。クエン酸塩のより高い濃度は、防腐効果及び抗凝固効果にとって望ましいと考えられるが；カテーテル本体内に有意な割合でクエン酸塩を貯留させるために、血液密度に更に密接に密度を合わせることが好ましい。
【００５６】
本発明の別の態様では、カテーテルロック溶液は、引例として本明細書に取り入れられる国際公開Ｎｏ．ＷＯ ００／１０３８５に記載されているように、粘度を増加させるための薬剤を含んでいてもよい。粘性付与剤の存在は、例えば、所与のカテーテルロック溶液の相対密度が患者の血液密度と同じでないときに、特に有用である。
【００５７】
而して、ある種の好ましい態様では、光酸化剤、抗凝固剤、及び、カテーテル内にロック溶液を所望の時間貯留させるのに役立つ粘性を調製するための１種類以上の薬剤を含むロック溶液を提供する。様々な形状及びルーメン直径を有するカテーテルが製造されるのは公知である。例えば、カテーテルは、シングルルーメン又はダブルルーメンを含むことができる。ダブルルーメンは、互いに隣接させて融着させることができ、又はダブルルーメンは同心であることができる。そのルーメンは、様々な断面積及び形状を有することができ、実質的に円形から実質的に卵形の形状を有することができる。既に考察したように、ほとんどのロック溶液に共通の現象は、ルーメンの遠位末端にあるロック溶液の一部が患者の血流中に拡散し、カテーテル内において血液によって置換されるという現象である。ルーメンからのロック溶液の拡散速度は、ロック溶液の密度だけではなく、特定のルーメン（単数又は複数）の断面の形状と面積、及びロック溶液の密度によって影響され得る。本発明のロック溶液は、好ましくは、ロック溶液の実質的な部分が、数日以内に、カテーテルルーメンから拡散しないか又は流れ出ないような粘度及び密度を有するように調製される。
【００５８】
本発明にしたがう使用のために有利に選択することができる粘性付与剤としては、ヒトを含む動物の治療で公知の又は普通に用いられるそれらの薬学的に許容できる薬剤が挙げられる。例としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリゲリン（polygeline）、及び非代謝性の糖、例えばソルビトール及びマンニトール、及びこれらの化合物の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。而して、本発明の優れた面は、メチレンブルー（又は他の光酸化剤）、クエン酸塩（又は他の抗凝固剤）、及び粘性付与剤を含むロック溶液として有用な組成物である。粘性付与剤を用いると、ロック溶液が高密度となり、カテーテルからロック溶液が許容できないほど流出しないので、より高濃度のクエン酸塩を用いることが可能である。
【００５９】
最適な粘度及び密度は、特定のルーメンの形状及びサイズに左右されることが理解されるが、本明細書の説明を考慮すると、当業者は、過度の実験を行わずに、特定のカテーテルのための望ましい密度及び粘度を容易に決定できる。比較的低い濃度のクエン酸塩と、血液の密度に密接に適合させた密度とを有するロック溶液では、粘性付与剤のニーズは低下することは当然理解される。クエン酸塩濃度が薄くなると低下するクエン酸塩の防腐効果は、防腐効果を提供する量で、メチレンブルー又は他の光酸化剤を含有させることによって置き換えられる。
【００６０】
本発明のロック溶液を調製して、様々な他の薬学的に許容できる薬剤を含有させることができる。例えば、ロック溶液は、塩、例えば塩化ナトリウム又は他のナトリウム塩を含むことができる。また、ロック溶液は、様々な他の抗菌剤、抗微生物剤及び抗凝固剤を含むこともできる。そのような抗微生物剤及び抗凝固剤は、当業者には公知であり、ゲンタマイシン、バンコマイシン、及びそれらの薬剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の抗凝固剤としては、例えば、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化（tissue plasminogen activation（ｔＰＡ））及びそれらの薬剤の混合物が挙げられる。
【００６１】
「薬学的に許容できる」とは、ロック溶液及び含有される塩及び他の添加剤は、不適当な毒性、刺激及びアレルギー反応なども無く、ヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用するのに健全な医学的判断の範囲内において適当であって、妥当な利益／危険比に見合っているという意味である。また、組成物を滅菌して、感染の危険性を低下させることも典型的には必要である。例えば、薬学的に許容できる塩は、例えばS.M. Berge ら によって見出され、J．pharrnaceutical Science，66：1-19, 1977で詳細に説明されているように当業において公知である。
【００６２】
また、本発明は、留置血管内カテーテルを有する動物における感染を防止する方法も提供する。一つの態様では、光酸化剤を含むロック溶液を提供し、ある種の態様におけるロック溶液は、抗凝固剤も含み、次に、ルーメン又はカテーテル中に注入されて、カテーテルをロックする。
【００６３】
ロック溶液を、本発明にしたがってカテーテルのルーメン中に注入したら、好ましくは、特定のカテーテル又はルーメンが再びアクセスされることが望まれるまで、ロック溶液を残留させることができる。特にヘパリンを用いる場合は、透析手順を開始する前に、又は流体を注入するためにカテーテルを用いる前に、カテーテルロック溶液を除去することが重要である。
【００６４】
本発明にしたがって選択されるメチレンブルー又は他の着色された光酸化剤の大きな利点は、上記したように、ロック溶液に色を付与する点である。その色により、カテーテルを使用する医療専門家は、カテーテルがカテーテルロック溶液で満たされていることが分かる。実際に、医療従事者が、溶液の色を単に観察することによって、カテーテル又は注射器中にどのようなタイプの溶液が存在しているのかを確認できるように、本発明の別の面にしたがって、所与のシステムにおけるカテーテル及び／又は注射器に関連して用いられる様々な溶液中に異なる着色剤を含有させる。この点に関して、本発明にしたがう複数の光酸化剤組成物を、カラー標識システムで用いることができる。
【００６５】
本発明の別の優れた面では、メチレンブルー又は他の光酸化剤を含むロック溶液は、留置カテーテル中に注入する前又は注入した後に光に暴露される。有利な結果が得られる任意の理論によって本発明を限定するつもりはないが、メチレンブルー及び他の光酸化剤の抗菌効果は、光に暴露することによって増強されると考えられる。露光は、例えば、カテーテル中に注入する前に周囲光に対して溶液を暴露することによって、又はカテーテル中に注入する前に高強度の光に対して溶液を暴露することによって、又はカテーテル中に注入した後に１つ以上の光のパルスに対して溶液を暴露することによって達成できる。また、本発明は、様々な場所にある留置カテーテル上又は近傍に光源を配置して、ロック溶液が留置カテーテル中に存在しているときにロック溶液を光に暴露する方法を提供することも企図している。
【００６６】
別の態様では、メチレンブルー又は他の光酸化剤を含むカテーテルロック溶液を、静脈又は動脈以外の他の体腔にアクセスするために用いられるカテーテル中に注入することができる。例えば、腹膜透析で用いられるカテーテルは腹膜（腹膜によって画定され且つ腹部の器官に対して外側にある腔）にアクセスする。これらのカテーテルも、細菌及び真菌によって汚染される危険性がある。腹膜透析液を排出及び注入した後に、メチレンブルー又は他の光酸化剤を含むロック溶液をカテーテル中注入する。感染の危険性を有する他のカテーテルとしては、膀胱、大脳脊髄液（中枢神経系の周囲）及び皮下腔（皮膚の下）に留置するカテーテルが挙げられる。
【００６７】
また、本発明は、カテーテルを前処理して、感染抵抗性のカテーテルを提供することも企図している。而して、本発明の有利な面では、患者に、例えば患者の血管部位の中に移植するために選択されるカテーテルをメチレンブルー溶液で前処理して、メチレンブルーでカテーテル表面を被覆及び含浸し、それにより感染抵抗性のカテーテルを提供する。一般的に、過剰量のメチレンブルー水溶液中にカテーテルを浸漬し、続いて、水中で、又は使用する生理学的条件を模倣している溶液中で洗浄して、吸収されなかった材料を除去するだけで充分である。次に、このようにして前処理された、感染抵抗性が増しているカテーテルを所定の位置に配置することができる。
【００６８】
また、広範で様々な他のポリマー製医療用デバイスを上記したように処理できることも企図される。例えば、メチレンブルーよる被覆及び含浸に適する医療用デバイスは、熱可塑性材料又はポリマー材料のような非金属材料を含む。そのような材料としては、例えば、ゴム，プラスチック，ポリエチレン，ポリウレタン，シリコーン，Gortex（ポリテトラフルオロエチレン），Dacron（ポリエチレンテレフタレート），Teflon（ポリテトラフルオロエチレン），ラテックス，エラストマー、及びゼラチン、コラーゲン又はアルブミンでシールされたDacronが挙げられる。本発明の抗菌剤の組合せを適用するのに特に適するデバイスとしては、例えば外挿可能な（peripherally insertable）中心静脈カテーテル、透析カテーテル、長期トンネル型中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、短期中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、肺動脈Swan-Ganzカテーテル、尿カテーテル、長期尿デバイス、組織結合尿デバイス（tissue bonding urinary devices）、血管移植片、血管カテーテルポート、創傷ドレーンチューブ、水頭症シャント、腹膜カテーテル、ペースメーカーカプセル、小型又は短期的な関節交換（joint replacement）、尿路拡張器（urinary dilators）、及び心臓弁などが挙げられる。
【００６９】
而して、本発明の一つの態様は、細菌及び真菌の増殖を抑制するのに有効な濃度のメチレンブルー水溶液を作る工程；及びメチレンブルーが医療用インプラントの材料に浸透する条件下で、医療用インプラントの少なくとも一部分に対してメチレンブルー水溶液を施用する工程を含む、メチレンブルーで非金属の医療用インプラントを含浸する方法である。メチレンブルー溶液は、カテーテル又は他のデバイスにおいて含浸することが望まれるメチレンブルー量にしたがって、広範な濃度を有することができる。更に、カテーテル又は他のデバイスをメチレンブルー溶液中で浸漬する時間を変えて、含浸の程度を変えることができる。典型的には、少なくとも約１時間、しばしばそれよりも有意に長く、カテーテルを浸漬することが望ましい。
【００７０】
含浸されたインプラントを溶液から取出した後、任意に乾燥させることができ、好ましくは、液体でインプラントをすすいで、その表面から過剰なメチレンブルーを除去する。本発明を、ある種の態様で用いて、カテーテル又は他のデバイスの一部分を前処理できることは当然理解される。血管内カテーテルの場合では、カテーテルのルーメンのみを前処理することが望ましいかもしれない。それは、カテーテル全体を浸漬するのではなく、カテーテルのルーメン中に前処理溶液を単純に配置することによって達成できる。別法として、患者の動脈又は静脈内に存在するカテーテルの一部分のみを前処理するか、又は経皮的に横たわっている部分のみを前処理することができる。
【００７１】
本発明の別の面では、カテーテルロックキットを提供する。一つの好ましい態様では、キットは、次の４つの成分：すなわち、（１）カテーテルロック溶液（例えば、実施例３で説明してある溶液）５ｃｃ；（２）ルアーロック先端部を有する３ｃｃ注射器；（３）交換キャップ；及び（４）デッドキャップを有する針無し一回量バイアルアクセススパイクを含む。カテーテルロック溶液は、前記溶液を無菌充填した５ｍＬバイアルの形態で有利に提供できる。適当な滅菌単回使用皮下注射器は、ニュージャージー州フランクリンレイクOne Becton DriveにあるBecton Dickinsonから市販されている。適当なカテーテルルーメン交換キャップは、ペンシルベニア州ベツレヘム12th Avenue 824 にあるB．Braun Medical，Inc．から市販されている。適当な一回量バイアルアクセススパイクは、カリフォルニア州サンクレメンテCalle Amanecer 951 にあるICU Medical，Inc．から市販されている。
【００７２】
当業者には理解できるように、一つの態様において、抗凝固剤及び光酸化剤を含む約１．０００から約１．３００ｇ／ｍｌの密度を有する水性カテーテルロック流体を説明した。ある種の態様では、光酸化剤は、メチレンブルー、ローズベンガル、ヒペリシン、メチレンバイオレット、プロフラビン、リバノール、アクリフラビン、トルイドブルー、トリパンブルー、ニュートラルレッド、及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む。好ましくは、光酸化剤は防腐効果を有する。ある種の好ましい態様では、光酸化剤はメチレンブルーを含む。流体におけるメチレンブルーの濃度は好ましくは約１５００ｍｇ／１００ｍｌ以下である。
【００７３】
ある種の態様では、抗凝固剤は、クエン酸塩、ヘパリン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化（ｔＰＡ）及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む。一つの好ましい態様では、抗凝固剤はクエン酸塩を含む。別の態様では、流体におけるクエン酸塩の濃度は、少なくとも患者の血液のカルシウム濃度同じである。本発明の更に別の態様では、流体におけるクエン酸塩の濃度は、約１．５から約４７重量％である。もう一つ別の態様では、流体におけるクエン酸塩の濃度は、約０．０１から約１．０Ｍである。
【００７４】
一つの好ましい態様では、流体はクエン酸塩とメチレンブルーを含む。別の態様では、流体におけるクエン酸塩の濃度は約１．５から約２３重量％であり、流体におけるメチレンブルーの濃度は約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌである。好ましい態様では、流体におけるクエン酸塩の濃度は、約７重量％であり、流体におけるメチレンブルーの濃度は約１０ｍｇ／１００ｍｌである。一つの態様では、流体のｐＨは約４から約８である。別の態様では、流体のｐＨは約６から約８である。別の態様では、流体のｐＨは約７．２である。別の態様では、流体の相対密度は約１．０００から約１．０８０ｇ／ｍｌである。別の態様では、流体の相対密度は約１．０３５から約１．０４５ｇ／ｍｌである。
【００７５】
もう一つ別の態様では、流体は更に粘性付与剤を含む。粘性付与剤は、例えば、デキストラン、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリゲリン、及び非代謝性の糖、例えばソルビトール及びマンニトール、及びこれらの化合物の混合物から成る群より選択されるメンバーであることができる。
【００７６】
別の態様では、光酸化剤は、容易に検出できる色を特徴とし、その色によって、医療従事者は流体を容易に認識することができ、患者の血流中に流体を偶発的に注入することが防止される。
【００７７】
本発明の別の態様では、患者を治療する方法を提供する。その方法は：（１）その中を通るルーメンを画定している留置カテーテルを有する患者を選択する工程；及び（２）そのルーメン中に、抗凝固剤と光酸化剤とを含み、約１．０００から約１．３０００ｇ／ｍｌの密度を有する本発明の水性カテーテルロック溶液を注入する工程を含む。
【００７８】
別の形態では、本発明は、その中を通る少なくとも１つのルーメンを画定している留置カテーテルを有する動物における感染を防止する方法を提供する。その方法は、抗凝固剤と光酸化剤とを含む本発明にしたがう薬学的に許容できるロック溶液をルーメン中に注入する工程を含み、また該ロック溶液は、ロック溶液の実質的な部分を該ルーメン中に少なくとも約８時間維持するのに有効な密度及び粘性を有する。ある種の態様では、前記方法は、光酸化剤を光に暴露する工程も含む。
【００７９】
また、本発明は、手術で移植されたカテーテルを有する動物を治療する方法も提供する。その方法は、約１０ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌの濃度でメチレンブルーを含む薬学的に許容できるロック溶液をカテーテル中に注入する工程を含む。一つの態様では、カテーテルは、血管内カテーテル及び体腔カテーテルから成る群より選択される。別の態様では、カテーテルのルーメンは、内容積を有し、該注入は、内容積の約８０％から約１２０％を占める量のロック溶液を注入することを含む。
【００８０】
本発明の別の態様では、カテーテルのルーメン中にロック溶液を注入するための注入デバイスを提供する。そのデバイスは：（１）注射器；及び（２）注射器内に含まれる本発明にしたがう薬学的に許容できるロック溶液を含み、その場合、ロック溶液を含む前記注射器は滅菌される。
【００８１】
また、患者のカテーテルをロックするためのキットも提供する。そのキットは：（１）本発明のカテーテルロック溶液をその中に有する容器；（２）ルアーロック先端部を有する注射器；（３）交換キャップ；及び（４）デッドキャップを有する針無し一回量バイアルアクセススパイクを含む。
【００８２】
以下、具体的な実施例に関して更に説明する。これらの実施例も例示であり、本質的に本発明を限定するものではない。
実施例１
図２は、光に対する暴露が無い条件下での、グラム陰性菌、すなわち大腸菌の濃度に関するメチレンブルー（１２ｍｇ／１００ｍｌ）の効果を示している図である。すべての大腸菌は１日以内に死滅する。照明により、メチレンブルーによる細菌の死滅はなお更に増大することが予期される。
【００８３】
実施例２
図３は、光に対する暴露が無い条件下での、グラム陽性菌、すなわちエンテロバクター・フェカーリスの濃度に関するメチレンブルー（１２ｍｇ／１００ｍｌ）の効果を示している図である。すべての大腸菌は１日以内に死滅する。照明により、メチレンブルーによる細菌の死滅はなお更に増大することが予期される。
【００８４】
実施例３
代表的なカテーテルロック溶液の製造
方法
カテーテルロック溶液を、次の濃度：すなわち、０．２４Ｍクエン酸塩緩衝液及び０．０１％（Ｗ／Ｖ）メチレンブルーでＵＳＰグレードの化学薬品の滅菌混合物として処方する。前記溶液は、１．０３５から１．０４５の相対密度及び７．１〜７．３のｐＨを有するように設計される。クエン酸塩緩衝溶液は、０．２４Ｍクエン酸三ナトリウム二水和物溶液（７０．５８ｇ／Ｌ）１リットルと０．２４Ｍ無水クエン酸溶液（４６．１０ｇ／Ｌ）６．５ｍｌを混合することによって、所望のｐＨ（７．１〜７．３）で調製する。最終溶液は、実バッチサイズ（actual batch size）で、クエン酸塩緩衝溶液１００ｍｌあたりメチレンブルー三水和物０．０１１７ｇ（１１．７ｍｇ）を加えることによって得る。その溶液を室温で貯蔵するが；５０℃（１２２°Ｆ）以下での短時間の暴露は生成物に悪影響を及ぼさない。
【００８５】
次に、そのバルク溶液を無菌充填領域中にポンプで注入し、滅菌されたサージ型容器（surge type vessel）又は圧力型容器の中に流し入れる前に、副０．２ミクロン滅菌フィルターに、次に主０．２ミクロン滅菌フィルターに通す。滅菌容器中にある滅菌された溶液は、充填機（filler）へと流れ、そこでは、耐光性タイプの１ガラスバイアル（５mL，Kimble，タイプ１硼珪酸ガラス琥珀バイアル（Borosilicate Glass Amber Vial），１３-ｍｍ仕上げ，未処理）が運ばれ、そのバイアルは所定の充填体積で充填される。次に、充填されたバイアルに栓をする場所に運び、バイアルにストッパー（West，１３ｍｍ，４４３２／５０ゴムストッパー）をする。次に、そのバイアルを蓋締機（capping machine）へと運び、バイアルそれぞれに対して、フリップオフキャップを有するアルミニウム圧着シールを施用する（West，１３ｍｍアルミニウムシール，フリップオフボタン）。オーバーシール（Overseal）（圧着されたキャップ）を、無菌加工領域の外にあるキャッピング領域において施用する。
【００８６】
次に、充填され、ストッパーを付けられ及びキャップされたバイアルを、可視粒状物質及び他の欠陥について検査する。
供給元
この態様の溶液を作るための出発原料は市販されており、以下の表３に掲げてある供給元から入手できる：
【００８７】
【表３】

【００８８】
実施例４
実施例３で説明したクエン酸塩／メチレンブルーカテーテルロック溶液の１日後及び３日後の抗菌効果を、ＵＳＰ手順で試験した（サンプル１０ｍＬ）。その結果は以下の表４に示してある：
【００８９】
【表４】

【００９０】
結論として、この試験では、上記溶液は、１日で、細菌に関しては１．０log殺菌を達成し、真菌に関しては変化は認められなかった。黄色ブドウ球菌は、接種時に、即時に３log殺菌された。
【００９１】
実施例５
有効期間の研究の一環として、実施例３で説明した溶液の抗菌効果を、３種類の細菌及び１種類の真菌を用いて、ＵＳＰ手順（サンプル２ｍＬ）の下で、１日後又は３日後に試験した。この研究は製造後４５日間行った。この研究の結果は以下の表５に示してある：
【００９２】
【表５】

【００９３】
結論として、室温で４５日間の貯蔵後の溶液の抗菌効果には低下は認められなかった。
実施例６
各ルーメンに注射器を取付け、カテーテルルーメン容積よりも１ｍＬ多めに抜取り（総量約３ｍＬ）、注射器を廃棄し、次に、滅菌された通常の生理食塩水５ｍＬでカテーテルをフラッシュすることによって、各透析手順前に、カテーテルロック溶液を抜取る。
【００９４】
患者の血液透析治療の最後に、カテーテルの各ルーメンを、カテーテルルーメンの充填容積に等しい量のロック溶液で満たす。注入される体積の初めの２／３に関しては大量瞬時に注入し、次に注入される体積の最後の１／３に関しては緩徐に（１０秒にわたって）注入して、各ルーメンを先端部まで満たす。
【００９５】
図面及び上記の説明によって、本発明を詳細に図示し説明してきたが、図面及び説明は、例示であって、本発明を限定するものではないとみなすべきであり、好ましい態様のみを図示し説明したものであって、また本発明の精神内にあるすべての変更及び改良が保護されることが望まれることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
カテーテルと、本発明による使用のためにカテーテル中にロック溶液を注入するための注射器との一つの態様に関する透視図である。
【図２】
光に暴露せずに、グラム陰性菌、すなわち大腸菌の濃度に関するメチレンブルー（１２ｍｇ／１００ｍｌ）の効果を示しているグラフである（すべての大腸菌は１日以内に死滅している）。
【図３】
光に暴露せずに、グラム陽性菌、すなわちエンテロバクター・フェカーリスの濃度に関するメチレンブルー（１２ｍｇ／１００ｍｌ）の効果を示しているグラフである（すべてのエンテロバクターは１日以内に死滅している）。
【図４】
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に関するＡＣＤ（クエン酸塩４％）中０．０１％メチレンブルーの抗菌特性を示している図である。
【図５】
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に関するｐＨ４．５及び７．２における０．２４モルクエン酸塩緩衝液中０．０１％メチレンブルーの防腐特性を示している図である。
【図６】
様々なカテーテルロック溶液の密度とクエン酸塩濃度との関係を示している 直線図である。

Claims (86)

1. 抗凝固剤及び光酸化剤を含み、且つ約１．０００ｇ／ｍｌから約１．３００ｇ／ｍｌの密度を有する水性カテーテルロック流体。
2. 該光酸化剤が、メチレンブルー、ローズベンガル、ヒペリシン、メチレンバイオレット、プロフラビン、リバノール、アクリフラビン、トルイドブルー、トリパンブルー、ニュートラルレッド及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む請求項１記載の流体。
3. 該光酸化剤が、防腐効果を有する請求項１及び２記載の流体。
4. 該光酸化剤が、メチレンブルーを含む請求項１記載の流体。
5. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１５００ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項４記載の流体。
6. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１５００ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項４記載の流体。
7. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項４記載の流体。
8. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項４記載の流体。
9. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約５０ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項４記載の流体。
10. 該流体中メチレンブルー濃度が、約１０ｍｇ／１００ｍｌである請求項４記載の流体。
11. 該抗凝固剤が、クエン酸塩、ヘパリン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化（ｔＰＡ）及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む請求項１ 〜 １０のいずれかに記載の流体。
12. 該抗凝固剤が、クエン酸塩及びヘパリンから成る群より選択されるメンバーを含む請求項１ 〜 １０のいずれかに記載の流体。
13. 該抗凝固剤がクエン酸塩を含む請求項１〜１０のいずれかに記載の流体。
14. 該流体中クエン酸塩濃度が、少なくとも患者の血液中カルシウム濃度と同じである請求項１３記載の流体。
15. 該流体中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約４７重量％である請求項１３記載の流体。
16. 該流体中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約２３重量％である請求項１３記載の流体。
17. 該流体中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約２３重量％である請求項１３記載の流体。
18. 該流体中クエン酸塩濃度が、約７重量％である請求項１３記載の流体。
19. 該流体中クエン酸塩濃度が、約０．０１Ｍから約１．０Ｍである請求項１３記載の流体。
20. 該流体中クエン酸塩濃度が、約０．１Ｍから約０．５Ｍである請求項４記載の流体。
21. 該流体中クエン酸塩濃度が、約０．２４Ｍである請求項４記載の流体。
22. 該流体が、クエン酸塩及びメチレンブルーを含む請求項１記載の流体。
23. 該流体中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約２３重量％であり、該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌである請求項２２記載の流体。
24. 該流体中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約１５重量％であり、該流体中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌである請求項２２記載の流体。
25. 該流体中クエン酸塩濃度が、約７重量％であり、該流体中メチレンブルー濃度が、約１０ｍｇ／１００ｍｌである請求項２２記載の流体。
26. 該流体のｐＨが、約４から約８である請求項１〜２５のいずれかに記載の流体。
27. 該流体のｐＨが、約４．５から約８である請求項１〜２５のいずれかに記載の流体。
28. 該流体のｐＨが、約６から約８である請求項１〜２５のいずれかに記載の流体。
29. 該流体のｐＨが、約７．０から約７．４である請求項１〜２５のいずれかに記載の流体。
30. 該流体のｐＨが、約７．２である請求項１〜２５のいずれかに記載の流体。
31. 該流体の相対密度が、約１．０００ｇ／ｍｌから約１．０８０ｇ／ｍｌである請求項１〜３０のいずれかに記載の流体。
32. 該流体の相対密度が、約１．０３０ｇ／ｍｌから約１．０５０ｇ／ｍｌである請求項１〜３０のいずれかに記載の流体。
33. 該流体の相対密度が、約１．０３５ｇ／ｍｌから約１．０４５ｇ／ｍｌである請求項１〜３０のいずれかに記載の流体。
34. 粘性付与剤を更に含む請求項１〜３３のいずれかに記載の流体。
35. デキストラン、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリゲリン、及び非代謝性の糖、例えばソルビトール及びマンニトール、及びこれらの化合物の混合物から成る群より選択されるメンバーを更に含む請求項１〜３３のいずれかに記載の流体。
36. 該光酸化剤は、容易に検出できる色を特徴とし、その色によって、医療従事者は該流体を容易に認識することができ、患者の血流中に該流体を偶発的に注入することが防止される請求項１〜３５のいずれかに記載の流体。
37. 該抗凝固剤が、約１００単位／ｍｌから約１０，０００単位／ｍｌの濃度でヘパリンを含む請求項１〜３６のいずれかに記載の流体。
38. その中を通るルーメンを画定している留置カテーテルを有する患者を選択する工程；抗凝固剤及び光酸化剤を含み、且つ約１．０００ｇ／ｍｌから約１．３０００ｇ／ｍｌの密度を有する水性カテーテルロック溶液を注入する工程
    を含む、患者を治療する方法。
39. 抗凝固剤及び光酸化剤を含む薬学的に許容できるロック溶液をルーメン中に注入する工程を含み、且つ該ロック溶液が、ロック溶液の実質的な部分を該ルーメン中に少なくとも約８時間貯留させるのに有効な密度及び粘性を有することを特徴とする、その中を通る少なくとも１つのルーメンを画定している留置カテーテルを有する動物における感染を防止する方法。
40. 該光酸化剤が、メチレンブルー、ローズベンガル、ヒペリシン、メチレンバイオレット、プロフラビン、リバノール、アクリフラビン、トルイドブルー、トリパンブルー、ニュートラルレッド及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む請求項３８及び３９のいずれかに記載の方法。
41. 該光酸化剤が、防腐効果を有する請求項３８〜４０いずれかに記載の方法。
42. 該光酸化剤が、メチレンブルーを含む請求項３８〜４１いずれかに記載の方法。
43. 該光酸化剤は、容易に検出できる色を特徴とし、その色によって、医療従事者は該流体を容易に認識することができ、患者の血流中に該流体を偶発的に注入することが防止される請求項３８〜４２のいずれかに記載の方法。
44. 該光酸化剤を光に暴露する工程を更に含む請求項３８〜４３のいずれかに記載の方法。
45. 該光酸化剤が、抗菌活性を有する請求項３８〜４４のいずれかに記載の方法。
46. 約１ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌの濃度でメチレンブルーを含む薬学的に許容できるロック溶液を該カテーテル中に注入する工程を含む、手術で移植されたカテーテルを有する動物を治療する方法。
47. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１５００ｍｇ／１００ｍｌ以下である請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
48. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１５００ｍｇ／１００ｍｌである請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
49. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌである請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
50. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌである請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
51. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約５０ｍｇ／１００ｍｌである請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
52. 該溶液中メチレンブルー濃度が、約１０ｍｇ／１００ｍｌである請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法。
53. 該抗凝固剤が、クエン酸塩、ヘパリン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化（ｔＰＡ）及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバーを含む請求項３８ 〜 ５２のいずれかに記載の方法。
54. 該抗凝固剤が、クエン酸塩及びヘパリンから成る群より選択されるメンバーを含む請求項３８ 〜 ５２のいずれかに記載の方法。
55. 該抗凝固剤が、クエン酸塩を含む請求項３８〜５２のいずれかに記載の方法。
56. 該溶液中クエン酸塩濃度が、少なくとも患者の血液中カルシウム濃度と同じである請求項３８〜５５記載の方法。
57. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約４７重量％である請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
58. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約２３重量％である請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
59. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約１５重量％である請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
60. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約７重量％である請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
61. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約０．０１Ｍから約１．０Ｍである請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
62. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約０．１Ｍから約０．５Ｍである請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
63. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約０．２４Ｍである請求項３８〜５５のいずれかに記載の方法。
64. 該溶液が、クエン酸塩及びメチレンブルーを含む請求項３８〜６３のいずれかに記載の方法。
65. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約１５重量％であり、該溶液中メチレンブルー濃度が、約１０ｍｇ／１００ｍｌから約１０００ｍｇ／１００ｍｌである請求項６４記載の方法。
66. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約１．５重量％から約１５重量％であり、該溶液中メチレンブルー濃度が、約１ｍｇ／１００ｍｌから約１００ｍｇ／１００ｍｌである請求項６４記載の方法。
67. 該溶液中クエン酸塩濃度が、約７重量％であり、該溶液中メチレンブルー濃度が、約１０ｍｇ／１００ｍｌである請求項６４記載の方法。
68. 該溶液のｐＨが、約４から約８である請求項３８〜６７のいずれかに記載の方法。
69. 該溶液のｐＨが、約４．５から約８である請求項３８〜６７のいずれかに記載の方法。
70. 該溶液のｐＨが、約６から約８である請求項３８〜６７のいずれかに記載の方法。
71. 該溶液のｐＨが、約７．０から約７．４である請求項３８〜６７のいずれかに記載の方法。
72. 該溶液のｐＨが、約７．２である請求項３８〜６７のいずれかに記載の方法。
73. 該溶液の相対密度が、約１．０００から約１．０８０ｇ／ｍｌである請求項３８〜７２のいずれかに記載の方法。
74. 該溶液の相対密度が、約１．０３０から約１．０５０ｇ／ｍｌである請求項３８〜７２のいずれかに記載の方法。
75. 該溶液の相対密度が、約１．０３５から約１．０４５ｇ／ｍｌである請求項３８〜７２のいずれかに記載の方法。
76. 該溶液が、粘性付与剤を更に含む請求項３８〜７５のいずれかに記載の方法。
77. 該溶液が、デキストラン、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリゲリン、及び非代謝性の糖、例えばソルビトール及びマンニトール、及びこれらの化合物の混合物から成る群より選択されるメンバーを更に含む請求項３８〜７５のいずれかに記載の方法。
78. 該抗凝固剤が、約１００単位／ｍｌから約１０，０００単位／ｍｌの濃度でヘパリンを含む請求項３８〜７５のいずれかに記載の方法。
79. 該カテーテルを、血管内カテーテル及び体腔カテーテルから成る群より選択する請求項３８〜７８のいずれかに記載の方法。
80. 該カテーテルのルーメンが、内容積を有し、該注入が、該内容積の約８０％から約１２０％の量のロック溶液を注入することを含む請求項３８〜７９のいずれかに記載の方法。
81. 注射器；
    該注射器内に含まれる薬学的に許容できる、抗凝固剤と光酸化剤とを含むロック溶液；
    を含み、且つ該ロック溶液を含む該注射器を滅菌することを特徴とする、カテーテルのルーメン中に該ロック溶液を注入するための注入デバイス。
82. 該光酸化剤が、メチレンブルーを含む請求項８１記載のデバイス。
83. 該抗凝固剤が、クエン酸塩を含む請求項８１及び８２のいずれかに記載のデバイス。
84. 該ロック溶液が、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリゲリン及びそれらの混合物を含む請求項８１及び８２のいずれかに記載のデバイス。
85. 抗凝固剤と光酸化剤とを含み、且つ約１．０００ｇ／ｍｌから約１．３０００ｇ／ｍｌの密度を有するカテーテルロック溶液をその中に有する容器；
    ルアーロック先端部を有する注射器；
    交換キャップ；及び
    デッドキャップを有する針無し一回量バイアルアクセススパイク
    を含む、患者のカテーテルをロックするためのキット。
86. 該溶液が、クエン酸塩及びメチレンブルーを含む請求項８５記載のキット。

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