ES2333893T3 - Procedimiento y dispositivo para el aislamiento de un radionuclido 68ga quimica y radioquimicamente purificado para el marcado de un precursor de marcado con el radionuclido 68ga. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la obtención de un radionúclido 68 Ga a partir de un eluido de generador de 68 Ge/Ga que contiene 68 Ga en forma iónica, en el que el eluido de 68 Ge/Ga inicial se alimenta directamente a un intercambiador de cationes y se adsorbe cuantitativamente el 68 Ga en el intercambiador de cationes, al mismo tiempo se purifica química y radioquímicamente y el radionúclido 68 Ga se combina con un precursor de marcado formado por un ligando para obtener un radiofármaco, caracterizado porque como intercambiador se selecciona un intercambiador de cationes del grupo de los intercambiadores de cationes ácidos fuertes de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) con una proporción de DVB de 2 a 20%, referida a los polímeros reticulados de la resina, y la matriz del intercambiador de cationes se carga con 68 Ga.

Description

Procedimiento y dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ^{68}Ga química y radioquímicamente purificado para el marcado de un precursor de marcado con el radionúclido ^{68}Ga.

La invención se refiere a un procedimiento y a un dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ^{68}Ga de un eluido de generador de ^{68}Ga/Ga y para el marcado de un precursor de marcado con el radionúclido ^{68}Ga.

El radionúclido ^{68}Ga que emite positrones con T_{1/2} = 68 min es de gran importancia práctica para la tomografía por emisión de positrones (TEP) clínica. Para la generación de radionúclidos se utilizan generadores de radionúclidos conocidos, teniendo los radionúclidos hijos en general valores de semidesintegración T_{1/2} más cortos en comparación con sus radionúclidos madre.

Tales generadores de radionúclidos se basan en un concepto de la separación radioquímica efectiva de los radionúclidos madre e hijo que se desintegran tal que el radionúclido hijo debe obtenerse en la forma radionuclídica y radioquímica más pura posible.

En comparación con instalaciones de producción de radionúclidos internas, como aceleradores o reactores nucleares, la disponibilidad de radionúclidos de vida corta de generadores de radionúclidos ofrece una alternativa barata y sencilla.

El desarrollo de generadores de radionúclidos de las últimas tres décadas ha estado siempre marcado por el creciente espectro de la aplicación de radionúclidos y agentes marcados en la medicina, en especial para el diagnóstico y terapia en medicina nuclear. Además, en los últimos años se han desarrollado en la medicina nuclear, oncología y cardiología muchas aplicaciones prometedoras de radionúclidos terapéuticos basados en generadores. Esta importancia creciente de los generadores de radionúclidos ha estimulado un amplio desarrollo de la producción de radionúclidos por generadores de radionúclidos, por separaciones radioquímicas adecuadas como también por un diseño técnico fiable de sistemas de generador de radionúclidos. El primer generador para aplicaciones en ciencias biológicas se desarrolló ya en 1920 y hizo disponible a través de ^{226}Ra (T_{1/2} = 1,60 \cdot 10^{3} a) el hijo ^{222}Rn (T_{1/2} = 3,825 d) para la producción de semillas de radón para la radioterapia.

Sin embargo los generadores de radionúclidos solo tienen importancia práctica a partir de 1951 en forma del generador de ^{132}Te (T_{1/2} = 3,26 d/^{132}I (T_{1/2} = 1,39 h), y se consigue en medida mucho más importante en 1957 mediante el desarrollo del generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc que abre perspectivas (Stang y col. 1954, 1957). Enseguida se vio claramente el potencial del núclido hijo tecnecio para aplicaciones médicas y de hecho se describieron ya en 1961 las primeras aplicaciones clínicas que desde entonces han revolucionado la química radiofarmacéutica y la medicina nuclear.

El amplio aprovechamiento del sistema generador de ^{99}Mo/^{99}Tc en la medicina nuclear es un ejemplo típico de la importancia de los generadores de radionúclidos en clínica y para el fabricante de radiofármacos para una amplia gama de radiofámacos de diagnóstico. Se llevan a cabo de modo aproximado más de 35.000 estudios diagnósticos diarios con ^{99m}Tc solo en los EEUU, es decir más de 12 millones de aplicaciones por año.

Frecuentemente se han sistematizado los desarrollos de los generadores de radionúclidos. Informes detallados al respecto se han dedicado a distintos aspectos: tiempos de semidesintegración madre-hijo, núclidos producidos en reactor, núclidos producidos en acelerador, producción en ciclotrón de núclidos madre de generador, radionúclidos producidos en generador de vida ultracorta, radionúclidos emisores de positrones basados en generador, aplicaciones clínicas.

Entretanto se han desarrollado otros sistemas de generador distintos y algunos de ellos han adquirido una importancia práctica significativa. Actualmente los sistemas de generador de ^{68}Ge (T_{1/2} = 270,8 d)/^{68}Ga (T_{1/2} = 68 min) definen el estado de la técnica. A continuación se habla de distintos tipos de separación, rendimientos de ^{68}Ga y contenidos de ^{68}Ge.

Los sistemas de generador iniciales separaban el ^{68}Ga como complejo con EDTA del ^{68}Ge, que se absorbía sobre óxido de aluminio u óxido de circonio, sirviendo la solución de [^{68}Ga]EDTA neutra resultante para la obtención de tumores. Conforme a un concepto análogo se retuvo ^{68}Ge sobre óxido de antimonio Sb_{2}O_{5} y se eluyó ^{68}Ga con soluciones de oxalato. Resinas intercambiadoras de aniones y soluciones de HF diluidas como eluyente permitieron separaciones muy efectivas debido a la diferencia significativa de los coeficientes de reparto de los elementos. La fracción de ^{68}Ge se encontraba por debajo de 10^{-4} por ciento hasta con 600 eluciones; el rendimiento de ^{68}Ga fue mayor del 90%.

En todos estos sistemas de generador no era posible otro aprovechamiento directo de los eluidos del generador para marcados con ^{68}Ga. Por consiguiente se desarrollaron generadores de ^{68}Ge/^{68}Ga que condujeron a eluidos iónicos de ^{68}Ga^{3+}. En estos casos se fijó ^{68}Ge sobre matrices inorgánicas como alúmina Al(OH)_{3} y Fe(OH)_{3}, sobre SnO_{2}, ZrO_{2}, TiO_{2} o CeO_{2}. El óxido de estaño(IV) SnO_{2} mostró los mejores parámetros en lo referente a la fracción de ^{68}Ge (10^{-6}-10^{-5} % por bol) y al rendimiento de elución del ^{68}Ga^{3+} (70-80%) en HCl 1 M. El Ge(IV) forma como es sabido complejos estables con grupos fenol, también se ha aprovechado la adsorción de ^{68}Ge(VI) sobre resinas de 1,2,3-trihidroxibenceno(pirogalol)-formaldehído. Con ello se describieron para un generador de 370 MBq (10 mCi) rendimientos de elución de ^{68}Ga^{3+} mayores del 50% y fracciones de ^{68}Ge inferiores a 0,01 ppm en el transcurso de las primeras utilizaciones.

El contenido de ^{68}Ge define la pureza radioquímica de la fracción de ^{68}Ga separada. Incluso una contaminación inicial de aproximadamente 10^{-2} %, correspondiente por ejemplo a 1 \muCi de ^{68}Ge en una fracción de ^{68}Ga de un sistema de generador de ^{68}Ge/Ga de10 mCi resulta ya un valor límite con vistas a una subsiguiente aplicación médica.

El volumen de eluido de ^{68}Ga y la pureza química son otras magnitudes decisivas para el uso de ^{68}Ga para la síntesis de radiofármacos.

En todos los sistemas de generador de ^{68}Ge/Ga que pueden obtenerse comercialmente hasta ahora son precisos volúmenes de elución de varias soluciones de HCl distintas. Además de los considerables volúmenes, la pureza química de estos eluidos de ^{68}Ga es otro aspecto crítico de los sistemas de generador de ^{68}Ge/Ga.

Para reacciones de marcado eficientes con altos rendimientos son precisas las máximas purezas químicas, en especial un contenido mínimo de diversos cationes metálicos. Esto es válido especialmente en los casos en los que la química de marcado está concebida a través de formadores de quelatos bifuncionales. De este modo pueden impedirse ya a bajos contenidos de ^{68}Zn estable como producto de desintegración directo del ^{68}Ga, de titanio en los casos en los que la columna de intercambio iónico del sistema de generador esté formada por TiO_{2}, y especialmente también de hierro, elevados rendimientos de marcado.

Actualmente los sistemas de generador de ^{68}Ge/Ga disponibles comercialmente se limitan a eluciones de ^{68}Ga efectivas y no incluyen las modalidades para minimización de volúmenes y la purificación de los eluidos del generador ni marcados de potenciales radiofármacos.

Los volúmenes iniciales de los eluidos se encuentran en desde pocos ml hasta 10 ml de soluciones de HCl de distintas concentraciones. Tanto las reacciones de marcado como también el llenado de bombonas requieren por regla general volúmenes menores de aproximadamente 0,5 ml a 0,1 ml. Por consiguiente son necesarias estrategias químicas o tecnológicas que reduzcan inmediatamente a continuación el volumen de eluido en la elución inicial del
generador.

En segundo lugar el eluido del generador puede contener impurezas químicas y radioquímicas que impiden los rendimientos de marcado radioquímico eficientes con elevado rendimiento. Estas impurezas químicas pueden proceder de:

-

el material de la columna del generador (por ejemplo TiO_{2});

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Fe trivalente, que está omnipresente en trazas y que puede introducirse en especial con diversos electrolitos durante la preparación o utilización del generador;

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^{68}Zn como impureza metálica estable que se genera de modo inherente al sistema de modo continuo como producto de desintegración del ^{68}Ga en la columna del generador;

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^{68}Ge como radionúclido madre, representando incluso bajas contaminaciones de menos del 0,01% del ^{68}Ge en el eluido un número similar de átomos que el propio ^{68}Ga,

-

y que pueden actuar tóxicamente radiactivamente y químicamente.

Además del aspecto de la impurificación química por ^{68}Ge en el eluido del generador esta contaminación también es relevante radioquímicamente en lo que respecta en especial a las potenciales aplicaciones médicas. El procedimiento de post-elución debería incluir por consiguiente explícitamente una estrategia química para la posterior separación del ^{68}Ge.

En tercer lugar el marcado con ^{68}Ga de potenciales radiofármacos juega un papel central, para lo cual deben optimizarse los correspondientes parámetros químicos de reacción.

El galio trivalente se hidroliza ya a partir de pH > 2 y posee una marcada tendencia a la adsorción en superficies de vidrio y polímeros a pH > 3, en especial en el estado de las bajas concentraciones de ^{68}Ga (no-carrier-added, sin vehículo añadido) como el que resulta del sistema de generador. Finalmente, en el caso de la química del marcado de vectores dirigidos mediante quelantes bifuncionales como por ejemplo DOTA, deben seleccionarse condiciones de reacción especiales por la cinética de complejación así como por la química del agua del catión de Ga(III).

Además de las impurezas metálicas asociadas al funcionamiento del sistema de generador que se eluyen con el ^{68}Ga, pueden impedir también en determinadas circunstancias altos rendimientos de marcado las impurezas contenidas en los sistemas tampón utilizados por regla general en los marcados con ^{68}Ga.

También procesos de las evaporaciones de disolventes para la reducción de los volúmenes de los eluidos del generador o de las soluciones finales de los radiofármacos de ^{68}Ga pueden conducir a pérdidas de actividad, tanto por la prolongada duración de los procesos asociada a ellas como también por pérdidas de adsorción en las paredes de los recipientes.

Se han desarrollado distintas concepciones experimentales para la minimización del volumen de eluido para sistemas de generador de ^{68}Ge/Ga. Algunas de estas realizaciones (Meyer y col. 2004, Velikyan y col. 2004) minimizan el volumen de eluido inicial por mezcla con algunos ml de HCl concentrado, resultando una solución de HCl en total 6 M de un volumen incrementado de aprox. 15 ml. Este gran volumen se transfiere a continuación a una columna intercambiadora de aniones en la que se adsorbe el ^{68}Ga. Después de esto se eluye el ^{68}Ga con menos de 1 ml de agua. Ciertamente este procedimiento costoso en tiempo consigue una reducción del volumen de la fracción de ^{68}Ga, sin embargo no hay ninguna estrategia paralela clara para la separación de impurezas químicas del eluido inicial del generador.

A esta fracción se le añaden a continuación 10-20 nmol de DOTATOC en un volumen pequeño de una solución acuosa 1M de HEPES u otra solución tampón. Tampoco pueden excluirse aquí potenciales impurezas por el sistema tampón concentrado.

Estos factores pueden ser causa de que con protocolos de calefacción estándar se consigan rendimientos de marcado de ^{68}Ga-DOTATOC y compuestos análogos de solamente 58\pm20% (Meyer y col. 2004). Se describen rendimientos mayores por calefacción auxiliada con microondas (Velikyan y col. 2004).

Otro procedimiento que utiliza un polímero orgánico como adsorbente se ha dado a conocer en Nakayama y col., Applied Radiation and Isotopes 58 (2003) 9-14. Un ejemplo de un dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ^{68}Ga a partir de un eluido de generador de ^{68}Ge/Ga se ha dado a conocer en el documento WO 99/49935.

Ninguno de los sistemas de generador actualmente disponibles comercialmente contiene en suma las correspondientes estrategias químicas o tecnológicas para resolver totalmente los problemas mencionados.

Es objetivo de la invención proporcionar un procedimiento y un dispositivo que ponga a disposición eluido de ^{68}Ga de alta pureza que esté ampliamente exento de impurezas químicas y radioquímicas con un elevado rendimiento y muy pequeño volumen de eluido. En el marco de este objetivo deben optimizarse también los parámetros químicos de reacción como el valor del pH del ^{68}Ga para el marcado de precursores de marcado. Además debe proporcionarse un procedimiento para el marcado de radiofármacos potenciales para la tomografía por emisión de positrones.

A este respecto todos los pasos del procedimiento deben satisfacer los requisitos de una utilización sencilla y sistemática en un entorno médico.

Este objetivo se consigue conforme a la invención mediante un procedimiento en el que se alimenta el eluido de ^{68}Ge/Ga inicial directamente a un intercambiador de cationes y se adsorbe cuantitativamente el ^{68}Ga en el intercambiador de cationes, al mismo tiempo se purifica química y radioquímicamente y el radionúclido ^{68}Ga se combina con un precursor de marcado formado por un ligando o un péptido o proteína enlazado covalentemente con un ligando para obtener un radiofármaco.

En una variante del procedimiento el intercambiador de cationes se selecciona del grupo de los intercambiadores de cationes ácidos fuertes de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) con una proporción de DVB de 2 a 20%, referida a los polímeros reticulados de la resina, y la matriz del intercambiador de cationes se carga con ^{68}Ga. Las resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) sulfonadas poseen una estructura de tipo gel y presentan grupos ácido sulfónico cargados negativamente de modo permanente. Cada uno de estos grupos activos tiene una carga eléctrica determinada y está en equilibrio con un número de iones cargados de modo contrario equivalente que están libres para intercambiarse con otros iones de la misma carga.

Ya durante la absorción del ^{68}Ga en el intercambiador de cationes tiene lugar una purificación química porque el ^{68}Ge eluido inicialmente no se absorbe y por consiguiente se reduce la contaminación radioquímica por ^{68}Ge hasta un valor inferior a 10^{-8} por ciento.

En una realización del procedimiento se purifica además la fracción de ^{68}Ga adsorbida en el intercambiador de cationes con soluciones ácidas del tipo de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos de modo que se eluyen del intercambiador de cationes impurezas químicas como Fe(III) y Zn(II). Durante la elución el ^{68}Ga permanece totalmente en el intercambiador de cationes y tiene lugar una amplia separación del Ti(IV) eluido inicialmente.

El radionúclido ^{68}Ga química y radioquímicamente puro obtenido mediante la elución puede utilizarse directamente para la síntesis de radiofármacos.

De las características de las reivindicaciones 6 a 16 se desprenden otras configuraciones de este procedimiento.

El dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ^{68}Ga purificado química y radioquímicamente a partir de un eluido de un generador de ^{68}Ge/Ga y para el marcado de un precursor de marcado con el radionúclido ^{68}Ga contiene en la configuración de la invención un dispositivo de transporte unido a través de una conducción con un generador de ^{68}Ge/Ga, una serie de dispositivos de transporte para la purificación de la fracción de ^{68}Ga adsorbida en el intercambiador de cationes, un dispositivo de síntesis al que conduce una conducción desde la salida del intercambiador de cationes y en el que se hacen reaccionar el radionúclido ^{68}Ga y el precursor de marcado para obtener un radiofármaco, así como un cartucho para la purificación del radiofármaco a cuya entrada están conectados dispositivos de transporte a través de conducciones y a su salida está conectada una conducción a través de una válvula de 3 vías que conduce afuera del dispositivo de síntesis, un recipiente de aprovisionamiento y un recipiente de producto para el alojamiento del radiofármaco.

Con ayuda de las Figuras 1 y 2 se describe el dispositivo y su modo de funcionamiento para el aislamiento de una fracción de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/Ga, su purificación y reducción de volumen para la obtención del radionúclido ^{68}Ga así como el marcado de precursores de marcado con el radionúclido ^{68}Ga purificado. Estas muestran:

Fig. 1 esquemáticamente el dispositivo conforme a la invención, y

Fig. 2 el esquema de operaciones del modo de funcionamiento del dispositivo.

Correspondientemente al relativamente corto tiempo de semidesintegración de 68 min del ^{68}Ga, el proceso completo de la elución del generador, purificación, reducción de volumen así como marcado se optimiza: Cada 10 min se desintegra más del 10% de la radiactividad del ^{68}Ga. Muchos de los sistemas de generador con reacción de marcado subsiguiente establecidos hasta ahora necesitan hasta una hora hasta la finalización del proceso completo. Procedimientos alternativos con por ejemplo la mitad de este tiempo total significan ya un incremento significativo de la radiactividad del radiofármaco marcado con ^{68}Ga. Esto es por tanto especialmente relevante porque esto también puede tener por consecuencia una correspondiente minimización de la actividad de ^{68}Ge inicial necesaria del sistema de generador, lo que se traduce en un factor de coste.

El dispositivo conforme a la Fig. 1 comprende un generador de ^{68}Ge/Ga 1 al que está preconectado un dispositivo de transporte 2, por ejemplo en forma de un pistón, una jeringa o una bomba peristáltica, a través de una conducción. El dispositivo de transporte 2 está unido de modo no indicado con un depósito o recipiente de aprovisionamiento lleno de líquido si se trata de una bomba peristáltica. En el caso de un pistón o una jeringa estos están directamente llenos de un líquido. La salida del generador 1 está unida a través de una primera válvula de 3 vías 12 con el intercambiador de cationes 14 por el lado de entrada. Además, están conectados dispositivos de transporte 3, 4, 5, 6, 7 a través de conducciones a la válvula de 3 vías 12. Para estos dispositivos de transporte, al igual que para los dispositivos de transporte descritos seguidamente, son válidas igualmente las afirmaciones hechas para el dispositivo de transporte 2. En lugar de una válvula de 3 vías 1 también puede utilizarse una compuerta de varias vías. Es posible igualmente incorporar en las distintas conducciones válvulas de regulación, válvulas todo-nada o grifos, que abran en distinta medida o abran completamente o cierren completamente las distintas conducciones.

Preferiblemente, de modo no indicado, se eluyen simultánea o sucesivamente varios generadores de radionúclidos ^{68}Ge/Ga y los eluidos iniciales se transfieren conjuntamente al intercambiador de cationes 14. Los generadores de ^{68}Ge/Ga pueden permanecer a este respecto todavía operativos o utilizables si su eluido de ^{68}Ga inicial contiene ya inadmisiblemente mucho ^{68}Ge. Esto prolonga significativamente la duración útil de un generador de ^{68}Ge/Ga, sobre todo en generadores con 50 o más mCi de ^{68}Ge.

El intercambiador de cationes 14 está conectado por el lado de salida a una segunda válvula de 3 vías 15. Una conducción 25 conduce de la válvula de 3 vías 15 a un recipiente de desechos 19, otra conducción 23 conduce de la válvula de 3 vías 15 a un recipiente de marcado 21 que está dispuesto en un dispositivo de síntesis 20 del dispositivo. El dispositivo de síntesis 20 que puede calentarse está provisto de una calefacción 22 y está colocado sobre un tablero 27 desplazable verticalmente. Bajando el tablero 27 se facilita el acceso al recipiente de marcado 21. Los componentes del dispositivo descritos hasta ahora sirven para el aislamiento del eluido de ^{68}Ga, su reducción de volumen y purificación. En lugar de un tablero desplazable verticalmente, una placa fija puede alojar el dispositivo de síntesis 20, igualmente un carro desplazable lateralmente sobre carriles o rodillos.

Una conducción 24 conduce desde el recipiente de marcado 21 a una tercera válvula de 3 vías 13. La válvula de 3 vías 13 está conectada por el lado de entrada con un cartucho 11. De la válvula de 3 vías 13 una conducción 25 conduce además a un recipiente de aprovisionamiento 18 para el agente de marcado purificado. Otra conducción 26 une el recipiente de aprovisionamiento 18 con el recipiente de producto 17. En esta conducción 26 antes de la entrada en el recipiente de producto 17 está dispuesto un filtro 16. En el recipiente de producto 17 se prepara el radiofármaco para la administración y puede retirarse en cualquier momento del mismo.

La unidad de filtro 16, recipiente de producto 17, conducción 26 sirve para la esterilización por filtración que se trata de un paso de proceso independiente que puede realizarse aisladamente. En caso necesario, la unidad 16, 17 puede por consiguiente desacoplarse del dispositivo completo y hacerse funcionar independientemente.

El modo de funcionamiento del dispositivo se describe con ayuda del esquema de operaciones conforme a la Figura 2.

Por el dispositivo de transporte 2 se ejerce de un modo no indicado presión sobre el eluyente para la elución inicial de generador de ^{68}Ge/Ga del generador de ^{68}Ge/Ga 1. El eluido llega a través de la primera válvula de tres vías 12 al intercambiador de cationes 14 y después a través de los componentes 15 y 25 al recipiente 19.

El intercambiador de cationes es un intercambiador de cationes ácido fuerte del grupo de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVD) con una proporción de DVD de 2 a 20% referida al polímero reticulado de la resina. Las resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVD) sulfonadas poseen una estructura de tipo gel y presentan grupos ácido ácido sulfónico cargados negativamente de modo permanente. Cada uno de estos grupos activos tiene una carga eléctrica determinada y está en equilibrio con un número de iones cargados de modo contrario equivalente que están libres para intercambiarse con otros iones de la misma carga.

En el intercambiador de cationes 14 se adsorbe en primer lugar ^{68}Ga^{3+} que inicialmente está contaminado entre otros con Fe(III), Zn(II), Ti(IV) y ^{68}Ge. Se produce al mismo tiempo la elución del volumen completo del eluido inicial del generador. Además se elimina al mismo tiempo la proporción de ^{68}Ge en él contenida.

Sigue la elución de las proporciones de Fe(III) y Zn(II) que se adsorbieron en el intercambiador de cationes junto con el ^{68}Ga. Para ello se ejerce una presión sobre una solución ácida de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos mediante los dispositivos de transporte 3 a través de la primera válvula de tres vías 12 llevándola al intercambiador de cationes 14 y se arrastra por lavado el Fe(III) y Zn(II) y se conduce al recipiente de desechos 19 a través de la segunda válvula de tres vías 15 abierta.

Después de esto se conduce aire comprimido mediante el dispositivo de transporte 4 a través de las conducciones para lavar estas y eliminar eventuales residuos de Fe(III) y Zn(II).

En el paso siguiente se conduce al intercambiador de cationes 14 mediante el dispositivo de transporte de 5, que está lleno de una segunda solución ácida de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos, esta solución a través de la válvula de tres vías 12 y mediante esta solución ácida se eluye el ^{68}Ga del intercambiador de cationes y a través de la válvula de tres vías 15 así como de la conducción 23 se introduce en el recipiente de marcado 21.

Después de esto se conduce de nuevo aire comprimido mediante el dispositivo de transporte 4 a través de las conducciones para lavar estas y captar eventuales residuos de ^{68}Ga e introducirlos en el recipiente de marcado 21.

Los procesos descritos hacen que el Ti(IV) eluido inicialmente del generador no pueda llegar junto con la fracción de ^{68}Ga al recipiente de marcado, con lo que se da otra purificación química.

Los residuos de Ti(IV) aún presentes en el intercambiador de cationes 14 se arrastran en un momento dado en primer lugar con HCl de los dispositivos de transporte 6 y se evacuan al recipiente de desechos 16; a continuación el intercambiador de cationes se lava análogamente con agua de los dispositivos de transporte 7, con lo que finalmente el intercambiador de cationes esa ya preparado para un nuevo proceso.

El recipiente de marcado puede o bien estar vacío y utilizarse entonces para el llenado de bombonas con el volumen de ^{68}Ga ahora minimizado o bien para la síntesis de radiofármacos. El último caso se describe a continuación:

En el recipiente de marcado 21 se realiza el marcado del precursor de marcado con el radionúclido ^{68}Ga purificado dando el radiofármaco. Este precursor está formado por un ligando o un péptido o proteína u otro componente enlazado covalentemente con un ligando, uniéndose el radionúclido ^{68}Ga químicamente por el ligando. El ligando se selecciona entre otros del grupo de los ácidos poliaminopolicarboxílicos lineales o cíclicos (DTPA, EDTA o DOTA, entre otros) u otros, también de estructuras de ligando que contengan fósforo y azufre como átomos donadores, el péptido del grupo del grupo de octeotrido, bombesina, gastrina y muchos otros posibles, teniendo el correspondiente péptido seleccionado una afinidad hacia células tumorales o receptores que se encuentran en la membrana de células tumorales como también hacia receptores en otros órganos lo más alta posible. Análogamente pueden utilizarse proteínas modificadas en forma de anticuerpos para la unión a antígenos tumorales.

Para la reacción del radionúclido ^{68}Ga con el ligando del precursor de marcado es precisa una cierta energía cinética que se genera por calefacción del volumen de precursor de marcado en el dispositivo de síntesis 20 a una temperatura adecuada. Para DOTATOC por ejemplo la temperatura óptima es igual a/mayor que 95ºC.

El valor del pH del precursor de marcado en el recipiente de marcado 21 se encuentra en el intervalo de 2 a 5. Para el radiofármaco ^{68}Ga-DOTATOC un valor preferido del pH asciende por ejemplo a 2,3. El valor del pH se ajusta mediante el volumen de agua y precursor de marcado, preferiblemente sin una solución tampón y de la solución de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos aportados. Pero también es posible ajustar el valor del pH con ayuda de una solución tampón o p.ej. HEPES, con lo que puede resultar un valor del pH modificado óptimo.

La cantidad del precursor de marcado formado por un ligando o un péptido o proteína enlazado covalentemente con un ligando, por ejemplo DOTATOC, en el recipiente de marcado 21 asciende a aproximadamente 1 a 100 nmol, preferiblemente a 7 a 14 nmol, a esto hay que añadir un volumen correspondiente de agua o tampón o HEPES o sistemas análogos para ajustar el valor del pH.

Una vez realizado el marcado del precursor de marcado con la fracción de ^{68}Ga purificada dando el radiofármaco, se trabaja con el dispositivo de transporte 8 que no contiene líquido alguno con la válvula de 3 vías 13 abierta de modo que desde el recipiente de marcado 21 a través de la conducción 24 el radiofármaco se aplique y se fije en el cartucho 11. Después de esto la válvula de 3 vías 13 cierra la conducción 24 y abre la conducción 25, que conduce al recipiente de aprovisionamiento 18 - u opcionalmente a otro recipiente de aprovisionamiento no indicado. Mediante el accionamiento del dispositivo de transporte 9 el cartucho 11 se lava con agua pura o disolventes análogos que eluyen especies de ^{68}Ga libre u otras de ^{68}Ga no marcado y se evacuan de modo no indicado, por ejemplo de vuelta al recipiente de marcado 21 ahora ya no necesario.

Después de esto se realiza por accionamiento del dispositivo de transporte 10 que contiene menos de 0,5 ml de etanol o disolvente análogo la elución del radiofármaco, por ejemplo de ^{68}Ga-DOTATOC, del cartucho 11 y su introducción en el recipiente de aprovisionamiento 18, que contienen una solución de sal común isotónica. Como alternativa, la fracción indicada puede eluirse también en un recipiente de aprovisionamiento 18 vacío que por principio permite la eliminación del etanol o disolvente análogo.

Después de esto la válvula de 3 vías 13 cierra la conducción 25 y mediante un dispositivo no indicado se extrae el radiofármaco a través de la conducción 26 del recipiente de aprovisionamiento 18 y a través de un filtro 16 se introduce en el recipiente de producto 17. A través del filtro 16 se realiza una esterilización por filtración, de modo que después de ello el radiofármaco queda listo para su uso.

La unión del ^{68}Ga al precursor de marcado asciende a más del 75%, referida a la actividad corregida por desintegración del eluido inicial del generador de ^{68}Ge/Ga. Por ejemplo, la reactividad del precursor de marcado a 10 mCi del eluido del generador de ^{68}Ge/Ga tras uno, cinco y diez minutos asciende al 80%, 90% y más del 95%.

La duración del procedimiento desde la aplicación del eluido inicial del generador hasta la preparación del radiofármaco asciende a aproximadamente 20 min.

Los dispositivos de transporte 2 a 10 y las conducciones unidas a ellos pueden someterse a vacío para transportar las soluciones a través de las conducciones.

Naturalmente el proceso completo del dispositivo está automatizado totalmente y se controla por ejemplo con un programa informático.

En especial para proporcionar imágenes de tumores neuroendocrinos con reactivos de marcado como [^{68}Ga]DOTA-Dphe^{1}-Tyr^{3}-octreotido ([^{68}Ga]DOTATOC) y TEP o compuestos análogos con quelantes modificados o secuencias de aminoácidos de péptido modificadas se ha producido desde aproximadamente el año 2000 una importante nueva aplicación de los eluidos de generador de ^{68}Ge/Ga, que se utilizan como vectores dirigidos a tumores. El octapéptido octreotido posee una elevada afinidad hacia el subtipo sstr2 de tumores humanos que expresan receptores de somatostatina, y el quelante macrocíclico bifuncional conjugado DOTA une por coordinación el ^{68}Ga trivalente también in vivo con una elevada estabilidad termodinámica y cinética. A pesar del relativamente corto tiempo de semidesintegración del ^{68}Ga, este tipo de compuestos marcados con ^{68}Ga permite una excelente visualización de tumores y pequeñas metástasis. Este enfoque de direccionamiento a tumor con ^{68}Ga puede ampliarse posiblemente a otros múltiples tumores utilizando entonces otros péptidos.

El ^{68}Ga encuentra también aplicaciones en el diagnóstico por perfusión miocárdica en forma del complejo [^{68}Ga]BAT-TECH como marcador de perfusión. Esto muestra que básicamente cualquier tipo de marcado con ^{68}Ga por medio de estructuras de ligando puede utilizarse o ser utilizado en el futuro para el diagnóstico en medicina nuclear.

La síntesis de tipo "kit" ofrece igualmente otra ventaja como la utilización de la TEP independientemente de una producción directa interna de emisores de positrones establecidos, como por ejemplo ^{18}F.

Paralelamente a esto actualmente tiene lugar una fuerte mejora de la toma de imágenes moleculares por la combinación de la TEP y la tomografía computerizada, lo que igualmente amplia el potencial de aplicación del marcado con ^{68}Ga como marcado radiográfico. Por estos motivos es cada vez más importante la disponibilidad de sistemas de generador de ^{68}Ge/Ga optimizados. La producción efectiva del ^{68}Ge ocupa actualmente bajo perspectivas radioquímicas y económicas una posición clave.

Una aplicación interesante y potencialmente importante del ^{68}Ga sin química de marcado se encuentra en el campo de los recipientes de angioplastia rellenos de ^{68}Ga para la inhibición de la restenosis arterial tras angioplastia coronaria. Esta aplicación de emisores de protones de alta energía sigue a las aplicaciones conocidas con ^{188}Re y otros emisores \beta de media y alta energía. Puesto que aquí se utilizan los eluidos líquidos de ^{68}Ga, los volúmenes mínimos de los eluidos del generador de ^{68}Ge/Ga ofrecen condiciones previas óptimas.

El dispositivo es también adecuado para concentrar y purificar soluciones de radiogalio. Es igualmente adecuado para la purificación, para la reducción de volumen de radioisótopos de galio y para el marcado de precursores de marcado con el radioisótopo ^{66}Ga o ^{67}Ga.

Naturalmente el dispositivo es justamente adecuado para el marcado de ligandos o de un péptido o proteína enlazado covalentemente con un ligando con otros radionúclidos distintos a ^{68}Ga. Un ejemplo de esto es el ^{90}Y, en el que debe llevarse a cabo una purificación del eluido de otros metales.

Lista de cifras de referencia

1

= Generador de ^{68}Ge/Ga

2

= Dispositivo de transporte

3

= ) Dispositivos

4

= ) de transporte

5

= ) (bomba,

6

= ) jeringa,

7

= ) pistón)

8

= ) Dispositivos de transporte,

9

= ) bomba, jeringa,

10

= ) pistón)

11

= Cartucho

12

= ) Válvulas

13

= ) de 3 vías

14

= Intercambiador de cationes

15

= Válvula de 3 vías

16

= Filtro

17

= Recipiente de producto

18

= Recipiente de aprovisionamiento

19

= Recipiente de desechos

20

= Dispositivo de síntesis

21

= Recipiente de marcado

22

= Calefacción

23

= )

24

= ) Conducciones

25

= )

26

= )

27

= Tablero

Claims (29)

1. Procedimiento para la obtención de un radionúclido ^{68}Ga a partir de un eluido de generador de ^{68}Ge/Ga que contiene ^{68}Ga en forma iónica, en el que el eluido de ^{68}Ge/Ga inicial se alimenta directamente a un intercambiador de cationes y se adsorbe cuantitativamente el ^{68}Ga en el intercambiador de cationes, al mismo tiempo se purifica química y radioquímicamente y el radionúclido ^{68}Ga se combina con un precursor de marcado formado por un ligando para obtener un radiofármaco, caracterizado porque como intercambiador se selecciona un intercambiador de cationes del grupo de los intercambiadores de cationes ácidos fuertes de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) con una proporción de DVB de 2 a 20%, referida a los polímeros reticulados de la resina, y la matriz del intercambiador de cationes se carga con ^{68}Ga.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ^{68}Ga se combina con un precursor de marcado formado por un péptido o proteína enlazado covalentemente con un ligando para obtener un radiofármaco.

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se eluyen simultánea o sucesivamente varios generadores de radionúclidos ^{68}Ge/Ga y los eluidos iniciales se transfieren conjuntamente al intercambiador de cationes.

4. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el ^{68}Ge eluido inicialmente no se absorbe, tiene lugar una purificación química del ^{68}Ga en la que se reduce la contaminación radioquímica por ^{68}Ge hasta un valor inferior a 10^{-8} por ciento.

5. Procedimiento conforme a la reivindicación 3, caracterizado porque los generadores de ^{68}Ge/Ga permanecen todavía en condiciones operativas si su eluido de ^{68}Ga inicial contiene ya 50 o más mCi de ^{68}Ge.

6. Procedimiento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque se purifica con soluciones ácidas del tipo de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos de modo que se eluyen del intercambiador de cationes impurezas químicas como Fe(III) y Zn(II).

7. Procedimiento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque durante el proceso de elución del ^{68}Ga tiene lugar una amplia separación del Ti(IV) eluido inicialmente.

8. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ^{68}Ga purificado y reducido de volumen se eluye directamente en un recipiente de marcado en el que están introducidos el precursor de marcado y agua pura o sistemas tampón.

9. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ^{68}Ga purificado y reducido de volumen se eluye directamente en un recipiente del que pueden llenarse bombonas.

10. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el precursor de marcado contiene un ligando del grupo de los formadores de quelatos con estabilidad termodinámica y cinética adecuada para la formación de los correspondientes complejos Ga-ligando DTPA, DOTA, NOTA, DFO entre otros muchos posibles así como sus derivados.

11. Procedimiento conforme a la reivindicación 10, caracterizado porque los complejos Ga-ligando se seleccionan del grupo de DTPA, DOTA, NOTA, DFO entre otros muchos posibles así como sus derivados.

12. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el precursor de marcado formado por un ligando o un péptido o proteína u otros compuestos enlazados covalentemente con un ligando se introducen en el recipiente de marcado en una cantidad de aproximadamente 1 a 100 nmol, en especial de 7 a 14 nmol.

13. Procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la unión del ^{68}Ga al precursor de marcado asciende a más del 75% referida a la actividad corregida por desintegración del eluido inicial del generador de ^{68}Ge/Ga.

14. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el radiofármaco se transfiere del recipiente de marcado a un cartucho en el que se fija el radiofármaco y porque en el cartucho se eluyen ^{68}Ga libre y/o otras especies de ^{68}Ga.

15. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el cartucho se lava con un líquido, en especial con agua o sistemas análogos y se purifica de ^{68}Ga libre y/o otras especies de ^{68}Ga.

16. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el radiofármaco se eluye con menos de 0,5 ml de etanol o sistemas análogos.

17. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el radiofármaco se eluye del cartucho en un recipiente vacío para otros procesamientos individuales o en un recipiente con un correspondiente volumen de solución de sal común isotónica, de este se esteriliza por filtración y se deja listo para su uso.

18. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el valor del pH de las soluciones para la síntesis del radiofármaco en el recipiente de marcado 21 se ajusta a un valor de 2 a 5, en especial a 2,3, y a este respecto se utiliza solo agua o también sistemas tampón o soluciones de HEPES entre otras.

19. Dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ^{68}Ga purificado química y radioquímicamente a partir de un eluido de un generador de ^{68}Ge/Ga que contiene un dispositivo de transporte (2) unido a través de una conducción con un generador de ^{68}Ge/Ga (1), un dispositivo de síntesis (20) al que conduce una conducción (23) desde la salida del intercambiador (14) y en el que se hace reaccionar el radionúclido ^{68}Ga para obtener un radiofármaco, una válvula de 3 vías (13) que está unida a través de una conducción (24) con el dispositivo de síntesis (20) y que conduce afuera del dispositivo de síntesis, un recipiente de aprovisionamiento (18) y un recipiente de producto (17), caracterizado porque el intercambiador es un intercambiador de cationes (14) y está unido con una serie de dispositivos de transporte (3, 4, 5, 6, 7) para la purificación de la fracción de ^{68}Ga adsorbida en el intercambiador de cationes (14), en el dispositivo de síntesis (20) se marca un precursor de marcado con un radionúclido ^{68}Ga, ^{66}Ga o ^{67}Ga y se le hace reaccionar para obtener un radiofármaco, y porque para la purificación del radiofármaco hay un cartucho (11) a cuya entrada están conectados dispositivos de transporte (8, 9, 10) a través de conducciones y a su salida está conectada a través de la válvula de 3 vías (13) con la conducción (24) que conduce afuera del dispositivo de síntesis (20).

20. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque los dispositivos de transporte (2 a 10) son pistones que actúan bidireccionalmente, jeringas o bombas peristálticas.

21. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque el transporte se realiza por vacío mediante los dispositivos de transporte (2 a 10).

22. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque el dispositivo de síntesis (20) contiene un recipiente de marcado (21) en el que penetra la conducción (23) que está conectada a una válvula de 3 vías (15), que está unida con la salida del intercambiador de cationes (14) y una conducción (25) que lleva a un recipiente de desechos (19).

23. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque desde la válvula de 3 vías (13) una conducción (25) conduce al recipiente de aprovisionamiento (18).

24. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque una conducción (26) une el recipiente de aprovisionamiento (18) a través de un filtro (16) con el recipiente de producto (17).

25. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque las salidas de los dispositivos de transporte (3, 4, 5, 6, 7) desembocan en una conducción común que está conectada a una válvula de 3 vías (12) que está unida tanto con el generador de ^{68}Ge/Ga (1) como también con el intercambiador de cationes (14).

26. Dispositivo conforme a una de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque el proceso completo está automatizado.

27. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque la matriz del intercambiador de cationes (14) está seleccionada del grupo de las resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVD).

28. Uso del dispositivo conforme a la reivindicación 19 para la concentración y purificación de soluciones de radiogalio.

29. Uso del dispositivo conforme a la reivindicación 19 para la purificación, para la reducción de volumen de radioisótopos de galio y para el marcado de precursores de marcado con el radioisótopo ^{66}Ga o ^{67}Ga.