WO2013058345A1 - ６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤 - Google Patents

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衛 原武
剛志 淵上
真弓 岩竹
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    • G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
    • G21G2001/0021—Gallium

Definitions

  • the present invention relates to a Ge adsorbent for a 68 Ge- 68 Ga generator.
  • the 68 Ge- 68 Ga generator means an apparatus for taking out 68 Ga generated from 68 Ge.
  • PET Positron Emission Tomography
  • PET can also be used in delivery facilities that receive 18 F-FDG from large facilities with other cyclotrons.
  • the delivery cost will be high. There is a problem.
  • the present inventors have focused on the 68 Ge- 68 Ga generator and have developed a Ge adsorbent.
  • the 68 Ge- 68 Ga generator utilizes the radiation equilibrium between a long-lived 68 Ge (parent nuclide) with a half-life of 271 days and a short-lived 68 Ga (daughter nuclide) with a half-life of 68 minutes.
  • 68 Ga generated from 68 Ge adsorbed on the adsorbent is taken out.
  • the Ge adsorbent used in the Ge-68 Ga generator adsorbs only 68 Ge, can be eluted 68 Ga-generated from 68 Ge, namely 68 Ge is high adsorption selectivity is obtained.
  • the conventional adsorbent for 68 Ge- 68 Ga generator as described in Non-Patent Documents 1 and 2 is an inorganic adsorbent, and has a problem of low 68 Ge adsorption selectivity.
  • Patent Document 1 a polymer obtained by introducing N-methylglucamine into a glycidyl methacrylate-ethylene glycol dimethacrylate copolymer is proposed as a Ge adsorbent.
  • Patent Document 2 describes that chelate-forming fibers in which amino groups derived from diethanolamine, monoethanolamine and the like are introduced in the molecule of plant fibers such as cotton are used for removing germanium in an aqueous solution.
  • Patent Document 2 does not describe any group derived from N-methylglucamine or the like (“glucamine group” in the present invention). Further, Patent Document 2 does not describe any 68 Ge- 68 Ga generator.
  • Non-Patent Document 3 describes the use of Sephadex (cross-linked dextran) to recover 68 Ge from molybdenum irradiated with protons. However, Non-Patent Document 3 only describes the use of Sephadex itself, that is, an unmodified crosslinked dextran, and does not describe any use of a crosslinked dextran having a glucamine group introduced therein.
  • the present inventors have proposed a polymer obtained by introducing N-methylglucamine into a glycidyl methacrylate-ethylene glycol dimethacrylate copolymer as a Ge adsorbent in Patent Document 1.
  • a diagnostic agent having a small volume and a high specific activity in other words, a diagnostic agent having a high concentration of positron-emitting nuclides
  • the Ge adsorbent for 68 Ge-68 Ga generator in order to be able to elute sufficiently 68 Ga even with a small amount of eluent has been required to be improved 68 Ga-elution rate.
  • the present invention has been made by paying attention to the above-described circumstances, and the object thereof is high in 68 Ge adsorption selectivity and improved 68 Ga elution rate from the prior art disclosed in Patent Document 1 68. It is to provide a Ge adsorbent for a Ge- 68 Ga generator.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group. * Indicates a binding position.
  • An adsorbent which is a polysaccharide polymer having a glucamine group represented by: [2] The adsorbent according to the above [1], wherein the polysaccharide polymer is crosslinked dextran or crosslinked cellulose. [3] The adsorbent according to [1], wherein the polysaccharide polymer is a crosslinked dextran. [4] The adsorbent according to any one of [1] to [3], wherein R 1 is a methyl group.
  • a 68 Ge— 68 Ga generator comprising the adsorbent according to any one of [1] to [4].
  • [6] A method for producing a 68 Ga-containing liquid using a 68 Ge- 68 Ga generator, After 68 Ge is adsorbed to the adsorbent according to any one of the above [1] to [4], an eluent is caused to flow through the adsorbent, and 68 Ga generated from 68 Ge is introduced into the eluent. Elution method.
  • the Ge adsorbent for the 68 Ge- 68 Ga generator of the present invention exhibits an excellent 68 Ga elution rate.
  • Example 6 is a graph showing the relationship between the time when the adsorbent of the present invention (Sepha (10) -MG to Sepha (75) -MG) measured in Example 1 was contacted and shaken with a 68 Ge aqueous solution and the 68 Ge adsorption rate. .
  • the Ge adsorbent for the 68 Ge- 68 Ga generator of the present invention has a glucamine group.
  • the glucamine group represented by the above formula (1) or (2), is derived from glucamine group: groups derived from (R 1 a hydrogen atom) or an N- alkyl glucamine (R 1: Alkyl group). Both glucamine and N-alkylglucamine may be D-form or L-form.
  • the glucamine group represented by the formula (1) is derived from D-form glucamine or N-alkylglucamine
  • the glucamine group represented by formula (2) is derived from the L-form glucamine or N-alkylglucamine. .
  • the Ge adsorbent of the present invention may have only one kind of glucamine group, or two or more kinds of glucamine groups (for example, a glucamine group represented by the formula (1) and a formula (2). May have a glucamine group).
  • the glucamine group strongly adsorbs Ge by dehydration condensation with germanic acid (Ge (OH) 4 ).
  • Ga does not cause such dehydration condensation and does not strongly adsorb. Conceivable. Under such a presumed mechanism, it is considered that the Ge adsorbent of the present invention having a glucamine group exhibits excellent 68 Ge adsorption selectivity.
  • the alkyl group for R 1 may be linear or branched, but for the formation of a glucamine group, a linear chain with less steric hindrance is preferred.
  • the carbon number of the alkyl group for R 1 is preferably 1 to 8, more preferably 1 to 4.
  • Examples of the alkyl group for R 1 include a methyl group, an ethyl group, and a butyl group. Among these, a methyl group is preferable.
  • the Ge adsorbent for 68 Ge- 68 Ga generator is a polysaccharide polymer.
  • the polysaccharide polymer include dextran, cellulose, agarose, pullulan and the like.
  • the polysaccharide polymer may be subjected to modification such as crosslinking. Note that dextran and pullulan, which are unmodified, are water-soluble and cannot be used as Ge adsorbents, so they must be insoluble in water by crosslinking or the like.
  • Polysaccharide polymers are commercially available. Examples of commercially available dextran-based polymers include Sephadex and Sephacryl manufactured by GE Healthcare Japan. Examples of commercially available cellulose polymers include Cellufine® Folmyl and Cellufine® GH25 manufactured by Chisso Corporation. Examples of commercially available agarose polymers include Sepharose 6B manufactured by Sigma-Aldrich. Moreover, what was manufactured by the well-known method may be used for a polysaccharide polymer.
  • cross-linked dextran for example, Sephadex manufactured by GE Healthcare Japan
  • cross-linked cellulose for example, Cellufine Folmyl, Cellufine GH25 manufactured by Chisso
  • degree of cross-linking of a cross-linked polysaccharide polymer is determined based on the swelling constant (unit: mL / g) (ie, dried cross-linked polysaccharide polymer (1 g) is 0.01 M phosphoric acid.
  • the volume can be specified by the volume (mL) of the crosslinked polysaccharide-based polymer after swelling after being left in a buffer solution (pH 7) at room temperature for 24 hours.
  • This swelling constant is preferably from 1 to 20 (mL / g), more preferably from 2 to 8 (mL / g), and even more preferably from 2.5 to 68, from the viewpoint of the 68 Ge adsorption amount and physical strength of the adsorbent. 6 (mL / g).
  • the amount of glucamine groups in the adsorbent can be specified by the amount of N atoms contained in the glucamine groups. As the content of this glucamine group (content of N atom) is larger, more 68 Ge can be adsorbed. However, in order to introduce a large amount of glucamine groups into the adsorbent, it is necessary to reduce the degree of crosslinking of the polysaccharide polymer. If the degree of crosslinking is too low, the physical strength decreases.
  • the content of N atoms in the adsorbent (that is, the molar amount of N atoms in 1 g of the dried adsorbent, unit: mmol / g) is preferably Is 0.1 to 1.0 mmol / g, more preferably 0.2 to 0.8 mmol / g.
  • the N atom content in the adsorbent can be measured by elemental analysis or the like. Elemental analysis can be performed using, for example, an organic trace element analyzer Perkin Elmer 2400 II.
  • the method for producing a polysaccharide polymer having a glucamine group that is, the method for introducing glucamine or N-alkylglucamine into the polysaccharide polymer, and it can be carried out using known organic synthesis reactions and reagents.
  • the method for producing a polysaccharide polymer having a glucamine group it is preferable to use D-form glucamine and N-alkylglucamine, more preferably N-methyl-D-glucamine, from the viewpoint of availability.
  • polysaccharide-based polymers generally have a hydroxy group
  • glucamine or N-alkylglucamine can be introduced using this hydroxy group.
  • a compound having an epoxy group and a functional group reactive with a hydroxy group for example, epichlorohydrin
  • a polysaccharide polymer having an epoxy group for example, epichlorohydrin
  • reaction of (1) above condensation reaction in which HCl is eliminated when epichlorohydrin is used
  • reaction of the epoxy group and amino group of (2) are well known in the field of organic synthesis. If it is a trader, it can carry out suitably using a known condition.
  • amount of glucamine or N-alkylglucamine used in the above (2) can be appropriately adjusted so as to have a preferable N atom content in the adsorbent described above.
  • the present invention also provides a 68 Ge- 68 Ga generator containing the above-mentioned polysaccharide polymer having a glucamine group as an adsorbent.
  • the 68 Ge- 68 Ga generator is an apparatus that uses the principle of column chromatography to elute 68 Ga generated from 68 Ge adsorbed on an adsorbent (stationary phase) with an eluent and take out only 68 Ga. is there. Therefore, the 68 Ge- 68 Ga generator includes a Ge adsorbent and a column packed with it. The size and length of the column can be appropriately set in consideration of the 68 Ga elution rate and the like.
  • the 68 Ge- 68 Ga generator of the present invention may be equipped with devices well known in the art. Examples of known devices include a pump for supplying an eluent to the column.
  • the present invention also provides a method for producing a 68 Ga-containing liquid using a 68 Ge— 68 Ga generator containing the above-described polysaccharide polymer having a glucamine group as an adsorbent.
  • the production method of the present invention is characterized in that 68 Ge is adsorbed on the adsorbent described above, and then an eluent is caused to flow through the adsorbent so that 68 Ga generated from 68 Ge is eluted into the eluent. .
  • a weak acid salt aqueous solution is preferable.
  • the weak salt aqueous solution include aqueous solutions of citrate, phosphate, malate, tartrate, and the like.
  • a citrate aqueous solution and a phosphate aqueous solution are preferable, a sodium citrate aqueous solution, a sodium phosphate aqueous solution, a phosphate buffer, and the like are more preferable, and a trisodium citrate aqueous solution and a disodium hydrogen phosphate aqueous solution are further preferable. .
  • the concentration of the weak acid salt in the aqueous solution is preferably about 0.01 to 0.6 mol / L, more preferably about 0.05 to 0.2 mol / L. Further, the pH of the weak acid salt aqueous solution is preferably about 7 to 10, more preferably about 8 to 9.
  • a 68 Ga-containing liquid obtained by the production method of the present invention is used as it is by using a biologically active polypeptide or antibody fragment into which a ligand for 68 Ga is introduced. Can be used as (direct method). Also, by the production method of the present invention, a 68 Ga-containing liquid is first produced, and then a ligand (for example, citric acid) of a complex (for example, a complex of citric acid and 68 Ga) in the 68 Ga-containing liquid is exchanged. By doing so, an agent for diagnostic imaging may be produced (indirect method).
  • a ligand for example, citric acid
  • a complex for example, a complex of citric acid and 68 Ga
  • Example 1 Production of cross-linked dextran having glucamine group Sephadex G10, Sephadex G15, Sephadex G25 (Fine), Sephadex G50 (Fine) or Sephadex G75 (Fine) (all of which are cross-linked dextrans manufactured by GE Healthcare Japan) and epi Chlorohydrin was stirred in 1M aqueous NaOH at 25 ° C. for 24 hours to introduce epoxy groups into the cross-linked dextran.
  • the obtained crosslinked dextran having an epoxy group and ND-methylglucamine (“N-methylglucamine” manufactured by Nacalai Tesque) were allowed to stand in a sodium carbonate buffer solution for 6 days to form a crosslink having a glucamine group. Dextran was produced.
  • the obtained cross-linked dextran having a glucamine group was suspended in 0.5 M sodium carbonate buffer (pH 10) and allowed to stand for 6 days. Thereafter, the cross-linked dextran having a glucamine group was sufficiently washed with water, and the cross-linked dextran having a glucamine group stored in a wet state in 0.01 M phosphate buffer (pH 7) was used for the production of the generator.
  • the dried dextran having a glucamine group was freeze-dried, and the obtained dried product was stored in a desiccator.
  • the adsorbents of the present invention As shown in Table 1, the adsorbents of the present invention, Sepa (10) -MG to Sepha (75) -MG, all showed a sufficient Ge adsorption amount.
  • Sepha (10) -MG to Sepha (75) -MG which are the adsorbents of the present invention, adsorb almost 100% of 68 Ge 20 minutes after the start of the adsorption operation.
  • Sepha (50) -MG and Sepha (75) -MG adsorb nearly 100% of 68 Ge immediately after the start of the adsorption operation. From this result, it can be seen that the adsorbent of the present invention exhibits a high 68 Ge adsorption rate.
  • PGMA-EG glycidyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate
  • GMA glycidyl methacrylate
  • EG ethylene glycol dimethacrylate
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • PGMA-EG-MG50 150 was produced by reacting 1 g of the copolymer with 5 mmol of ND-methylglucamine.
  • Detailed manufacturing conditions are as described in Patent Document 1.
  • 68 Ge adsorption (1) 68 GeCl 4 stock solution was appropriately diluted with 0.01 M phosphate buffer (pH 7) and added to a column packed with an adsorbent. (2) The column was washed by flowing 10 mL of 0.01 M phosphate buffer (pH 7) at a flow rate of 0.5 mL / min. (3) The effluent from the above (2) was collected, and its radioactivity was measured after 2 days.
  • 68 Ga elution rate (%) 100 ⁇ [ 68 Ga radioactivity in eluent (cpm) / 68 Ga radioactivity supported in column (cpm)] (6)
  • the sample of (5) was allowed to stand for one day, and the radioactivity was measured to confirm the outflow of 68 Ge to the eluent when the eluent was flowed.
  • radioactivity was measured using an Aroka g counter ARC-380.
  • the 68 Ga elution rate of Sepha (25) -MG of the present invention was about 90% in the first fraction (1 mL).
  • the 68 Ga elution rate of PGMA-EG-MG50 (150) described in Patent Document 1 is about 35% in the first fraction (1 mL), and is the sum of the first and second fractions (2 mL). About 55%. From this, it can be seen that the 68 Ga elution rate is greatly improved by changing the polymer for introducing a glucamine group from a conventional glycidyl methacrylate-ethylene glycol dimethacrylate copolymer to a polysaccharide polymer (cross-linked dextran). .
  • the eluent having a high concentration of 68 Ga is useful as a diagnostic agent for diagnostic imaging or a raw material thereof having a small volume and high specific activity.
  • Example 2 Production of cross-linked cellulose having glucamine groups
  • Cellufine GH25 Cho cross-linked cellulose
  • epichlorohydrin were stirred in 1M sodium hydroxide at 25 ° C. for 24 hours to give epoxy groups in the cross-linked cellulose.
  • the obtained crosslinked cellulose having an epoxy group and ND-methylglucamine (“N-methylglucamine” manufactured by Nacalai Tesque) were allowed to stand in a sodium carbonate buffer solution for 6 days to form a crosslink having a glucamine group.
  • Cellulose was produced.
  • the obtained crosslinked cellulose having a glucamine group was suspended in 0.5 M sodium carbonate buffer (pH 10) and allowed to stand for 6 days.
  • the crosslinked cellulose having a glucamine group was sufficiently washed with water, and the crosslinked cellulose having a glucamine group stored in a wet state in a 0.01 M phosphate buffer (pH 7) was used for the production of the generator. Moreover, freeze-drying was performed to dry the crosslinked cellulose having a glucamine group, and the obtained dried product was stored in a desiccator. The swelling constant of the obtained crosslinked cellulose having a glucamine group was 4 mL / g.
  • the Ge adsorbent for 68 Ge- 68 Ga generator of the present invention exhibits a 68 Ga elution rate superior to that of conventional adsorbents, and is useful for the production of diagnostic agents for diagnostic imaging or their raw materials.

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Abstract

　本発明は、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤であって、式（１）または式（２）で表されるグルカミン基を有する多糖系ポリマーである吸着剤を提供する［式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を示す。＊は、結合位置を示す。］。

Description

６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤
　本発明は、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤に関するものである。ここで６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータとは、６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを取り出す装置を意味する。
　ポジトロン放出核種によって標識された生理活性物質等（画像診断用薬剤）を用いるPositron Emission Tomography（ＰＥＴ）では、臓器や組織の分子レベルでの機能画像が得られる。ＰＥＴの画像診断用薬剤としては、ほとんど、１８Ｆで標識されたデオキシグルコース（１８Ｆ－ＦＤＧ）しか使用されていないのが現状である。
　１８Ｆ等のポジトロン放出核種は短寿命であるため、これを利用するためには、ＰＥＴ撮像装置の他にサイクロトロンを設置した大型施設を建設する必要があり、ＰＥＴ普及の障害になっている。また、他のサイクロトロンを設置した大型施設から１８Ｆ－ＦＤＧの供給を受けるデリバリー施設でもＰＥＴを利用できるが、１８Ｆ－ＦＤＧを全国のあらゆる場所に供給するためには、その配達コストが高くなるという問題がある。
　ＰＥＴを今まで以上に活用するために、サイクロトロンを用いずにβ＋放出核種を取得する方法が必要である。このような観点のもと、本発明者らは、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータに着目し、Ｇｅ吸着剤の開発を行ってきた。ここで６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータは、半減期が２７１日である長寿命の６８Ｇｅ（親核種）と半減期が６８分である短寿命の６８Ｇａ（娘核種）との放射平衡を利用して、吸着剤に吸着させた６８Ｇｅから生成した６８Ｇａのみを取り出す装置である。
　６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータで用いるＧｅ吸着剤では、６８Ｇｅのみを吸着し、６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを溶離できること、即ち６８Ｇｅ吸着選択性が高いことが求められる。この点、非特許文献１および２に記載されているような従来の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用の吸着剤は無機吸着剤であり、６８Ｇｅ吸着選択性が低いという問題があった。
　これらに対して、本発明者らは、特許文献１にて６８Ｇｅ吸着選択性が高い有機吸着剤を提案した。詳しくは、特許文献１にて、グリシジルメタクリレート－エチレングリコールジメタクリレート共重合体にＮ－メチルグルカミンを導入してなるポリマー等をＧｅ吸着剤として提案している。
　なお、特許文献２には、綿等の植物繊維の分子中に、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン等に由来するアミノ基を導入したキレート形成性繊維を、水溶液中のゲルマニウムの除去に使用することが記載されている。しかし、特許文献２には、Ｎ－メチルグルカミン等に由来する基（本発明でいう「グルカミン基」）は何ら記載されていない。また、特許文献２には、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータについても何ら記載されていない。
　また、非特許文献３には、プロトンを照射したモリブデンから６８Ｇｅを回収するために、Sephadex（架橋デキストラン）を用いることが記載されている。しかし、非特許文献３には、Sephadex自体、即ち未変性の架橋デキストランを用いることしか記載されておらず、グルカミン基を導入した架橋デキストランを用いることは何ら記載されていない。
国際公開第２００８／１０８３１１号 特開２００１－１１３１７９号公報
K. V. Malyshev and V. V. Smirnov, "A GENERATOR OF GALLIUM-68 BASED ON ZIRCONIUM HYDROXIDE",  Radiokhimiya, Vol. 17, No. 1, pp. 137-140, (1975) Shizuko Ambe, "68Ge-68Ga Generator with Alpha-Ferric Oxide Support", Appl Radiat. Isot. Vol. 39, No. 1, pp. 49-51, 1988 D. R. Phillips, et al., "APPLICATION OF SEPHADEX TO RADIOCHEMICAL SEPARATIONS", Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Arcticles, Vol. 195, No. 2 (1995) 251-261
　上述したように、本発明者らは、Ｇｅ吸着剤として、グリシジルメタクリレート－エチレングリコールジメタクリレート共重合体にＮ－メチルグルカミンを導入してなるポリマー等を特許文献１で提案している。しかし、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータの医療応用のためには、小容積で高比放射能である画像診断用薬剤（言い換えれば、ポジトロン放出核種が高濃度である画像診断用薬剤）が必要である。そのため、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤では、少量の溶離液でも充分に６８Ｇａを溶離できるようにするため、６８Ｇａ溶離率を向上させることが求められている。
　本発明は上記のような事情に着目してなされたものであって、その目的は、６８Ｇｅ吸着選択性が高く、且つ特許文献１等の従来技術よりも６８Ｇａ溶離率を向上させた６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤を提供することにある。
　上記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、Ｎ－メチルグルカミン等に由来するグルカミン基を導入した多糖系ポリマーは、優れた６８Ｇａ溶離率を示すことを見出した。この知見に基づく本発明は、以下の通りである。
　［１］　６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤であって、
　式（１）または式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を示す。＊は、結合位置を示す。］
で表されるグルカミン基を有する多糖系ポリマーである吸着剤。
　［２］　多糖系ポリマーが、架橋デキストランまたは架橋セルロースである上記［１］に記載の吸着剤。
　［３］　多糖系ポリマーが、架橋デキストランである上記［１］に記載の吸着剤。
　［４］　Ｒ１が、メチル基である上記［１］～［３］のいずれか一つに記載の吸着剤。
　［５］　上記［１］～［４］のいずれか一つに記載の吸着剤を含む６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ。
　［６］　６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータを用いる６８Ｇａ含有液の製造方法であって、
　上記［１］～［４］のいずれか一つに記載の吸着剤に６８Ｇｅを吸着させた後、該吸着剤に溶離液を流して、６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを該溶離液中に溶離させる方法。
　［７］　溶離液が、弱酸塩水溶液である上記［６］に記載の方法。
　本発明の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤は、優れた６８Ｇａ溶離率を示す。
実施例１で測定した本発明の吸着剤（Ｓｅｐｈａ（１０）－ＭＧからＳｅｐｈａ（７５）－ＭＧ）の、６８Ｇｅ水溶液に接触振盪させた時間と６８Ｇｅ吸着率との関係を示すグラフである。
　本発明の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤は、グルカミン基を有することを特徴の一つとする。ここで、グルカミン基とは、上記式（１）または（２）で表される、グルカミンから誘導される基（Ｒ１：水素原子）またはＮ－アルキルグルカミンから誘導される基（Ｒ１：アルキル基）を意味する。グルカミンおよびＮ－アルキルグルカミンは、いずれもＤ体でもよく、Ｌ体でもよい。Ｄ体のグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンから式（１）で表されるグルカミン基が誘導され、Ｌ体のグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンから式（２）で表されるグルカミン基が誘導される。本発明のＧｅ吸着剤は、１種のみのグルカミン基を有していてもよく、２種以上のグルカミン基（例えば、式（１）で表されるグルカミン基および式（２）で表されるグルカミン基）を有していてもよい。
　特許文献１に記載したように、グルカミン基は、ゲルマニウム酸（Ｇｅ（ＯＨ）４）との脱水縮合によって、Ｇｅを強く吸着するが、Ｇａではこのような脱水縮合が起こらず、強く吸着しないと考えられる。このような推定メカニズムのもと、グルカミン基を有する本発明のＧｅ吸着剤は、優れた６８Ｇｅ吸着選択性を発揮すると考えられる。
　Ｒ１のアルキル基は、直鎖状でも、分枝鎖状でもよいが、グルカミン基の形成のためには、立体障害が少ない直鎖状が好ましい。Ｒ１のアルキル基の炭素数は、好ましくは１～８、より好ましくは１～４である。Ｒ１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ブチル基等が挙げられ、これらの中でメチル基が好ましい。
　本発明の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤は、多糖系ポリマーであることを特徴の一つとする。多糖系ポリマーとしては、例えば、デキストラン、セルロース、アガロース、プルラン等が挙げられる。また、多糖系ポリマーは、架橋等の変性が施されていてもよい。なお、デキストランおよびプルランは、未変性のものは水溶性であり、Ｇｅ吸着剤として使用できないため、架橋等によって水に対して不溶性のものにする必要がある。
　多糖系ポリマーは市販されている。市販のデキストラン系ポリマーとしては、例えば、ＧＥヘルスケア・ジャパン社製のSephadex、Sephacryl等が挙げられる。市販のセルロース系ポリマーとしては、例えば、チッソ社製のCellufine Folmyl、Cellufine GH25等が挙げられる。市販のアガロース系ポリマーとしては、例えば、Sigma-Aldrich社製のSepharose 6B等が挙げられる。また、多糖系ポリマーは、公知の方法によって製造したものを用いてもよい。
　多糖系ポリマーとしては、架橋デキストラン（例えば、ＧＥヘルスケア・ジャパン社製のSephadex等）および架橋セルロース（例えば、チッソ社製のCellufine Folmyl、Cellufine GH25等）が好ましく、架橋デキストランがより好ましい。架橋された多糖系ポリマー（例えば、架橋デキストラン、架橋セルロース）の架橋度は、膨潤定数（単位：ｍＬ／ｇ）（即ち、乾燥した架橋された多糖系ポリマー（１ｇ）を０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）中に室温で２４時間放置した後の、膨潤後の架橋された多糖系ポリマーの容積（ｍＬ））で特定することができる。この膨潤定数は、吸着剤の６８Ｇｅ吸着量および物理的強度の観点から、好ましくは１～２０（ｍＬ／ｇ）、より好ましくは２～８（ｍＬ／ｇ）、さらに好ましくは２．５～６（ｍＬ／ｇ）である。
　吸着剤中のＮ原子がグルカミン基のみに由来する場合、グルカミン基のモル量は、Ｎ原子のモル量と一致する。そのため、吸着剤中のグルカミン基の量は、グルカミン基に含まれるＮ原子の量によって特定することができる。このグルカミン基の含有量（Ｎ原子の含有量）が多いほど、６８Ｇｅを多く吸着することができる。しかし、吸着剤中にグルカミン基を多量に導入するためには、多糖系ポリマーの架橋度を下げる必要があり、架橋度を下げすぎると、物理的強度が低下する。そのため、６８Ｇｅ吸着量および物理的強度のバランスの観点から、吸着剤中のＮ原子の含有量（即ち、乾燥した吸着剤１ｇ中のＮ原子のモル量、単位：ｍｍｏｌ／ｇ）は、好ましくは０．１～１．０ｍｍｏｌ／ｇ、より好ましくは０．２～０．８ｍｍｏｌ／ｇである。なお、吸着剤中のＮ原子の含有量は、元素分析等によって測定することができる。元素分析は、例えば、有機微量元素分析装置Perkin Elmer 2400 IIを用いて行うことができる。
　グルカミン基を有する多糖系ポリマーの製造方法、即ち、多糖系ポリマーへのグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンの導入方法に特に限定はなく、公知の有機合成反応および試薬を用いて行うことができる。グルカミン基を有する多糖系ポリマーの製造方法では、入手容易性等の観点から、Ｄ体のグルカミンおよびＮ－アルキルグルカミンを用いることが好ましく、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンを用いることがより好ましい。
　多糖系ポリマーは、一般にヒドロキシ基を有するので、例えば、このヒドロキシ基を利用してグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンを導入することができる。例えば、
　（１）まず、ヒドロキシ基に対して反応性である官能基およびエポキシ基を有する化合物（例えば、エピクロロヒドリン）を多糖系ポリマーと反応させて、エポキシ基を有する多糖系ポリマーを製造し、
　（２）次いで、得られたエポキシ基を有する多糖系ポリマーをグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンと反応させることによって、
本発明の吸着剤を製造することができる。
　上記（１）の反応（エピクロロヒドリンを使用する場合は、ＨＣｌが脱離する縮合反応）および上記（２）のエポキシ基とアミノ基との反応は有機合成の分野で周知であり、当業者であれば、周知の条件を使用して適宜行うことができる。また、上記（２）でのグルカミンまたはＮ－アルキルグルカミンの使用量は、上述した吸着剤中の好ましいＮ原子の含有量になるように、適宜調整することができる。
　本発明は、吸着剤として、上述のグルカミン基を有する多糖系ポリマーを含む６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータも提供する。６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータは、カラムクロマトグラフィーの原理を利用して、吸着剤（固定相）に吸着させた６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを溶離液で溶離させて、６８Ｇａのみを取り出す装置である。そのため、６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータは、Ｇｅ吸着剤およびそれを充填するカラムを含む。なお、カラムの大きさおよび長さは、６８Ｇａ溶離率等を考慮して適宜設定することができる。
　本発明の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータには、該分野で周知の装置を備え付けてもよい。周知の装置としては、例えば、溶離液をカラムに供給するためのポンプ等が挙げられる。
　本発明は、吸着剤として、上述のグルカミン基を有する多糖系ポリマーを含む６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータを用いる６８Ｇａ含有液の製造方法も提供する。本発明の製造方法は、上述の吸着剤に６８Ｇｅを吸着させた後、該吸着剤に溶離液を流して、６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを該溶離液中に溶離させることを特徴とする。
　溶離液としては、弱酸塩水溶液が好ましい。弱酸塩水溶液としては、クエン酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の水溶液が挙げられる。これらの中でも、クエン酸塩水溶液、リン酸塩水溶液が好ましく、クエン酸ナトリウム水溶液、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液等がより好ましく、クエン酸三ナトリウム水溶液、リン酸水素二ナトリウム水溶液がさらに好ましい。水溶液中の弱酸塩の濃度は、好ましくは０．０１～０．６ｍｏｌ／Ｌ程度であり、より好ましくは０．０５～０．２ｍｏｌ／Ｌ程度である。また、弱酸塩水溶液のｐＨは、好ましくは７～１０程度であり、より好ましくは８～９程度である。
　溶離液中の溶離剤として、６８Ｇａに対する配位子を導入した生理活性ポリペプチドまたは抗体フラグメント等を使用することによって、本発明の製造方法で得られる６８Ｇａ含有液を、そのまま画像診断用薬剤として使用することができる（直接法）。また、本発明の製造方法によって、まず６８Ｇａ含有液を製造し、次いで６８Ｇａ含有液中の錯体（例えば、クエン酸と６８Ｇａとの錯体）の配位子（例えば、クエン酸）を交換することによって、画像診断用薬剤を製造してもよい（間接法）。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、上記・下記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
実施例１
（Ｉ）グルカミン基を有する架橋デキストランの製造
　Sephadex G10、Sephadex G15、Sephadex G25 (Fine)、Sephadex G50 (Fine)またはSephadex G75 (Fine)（いずれもＧＥヘルスケア・ジャパン社製の架橋デキストラン）およびエピクロロヒドリンを、１ＭのＮａＯＨ水溶液中、２５℃で２４時間撹拌して、架橋デキストラン中にエポキシ基を導入した。得られたエポキシ基を有する架橋デキストランおよびＮ－Ｄ－メチルグルカミン（ナカライテスク社製「Ｎ－メチルグルカミン」）を、炭酸ナトリウム緩衝液中で６日間静置して、グルカミン基を有する架橋デキストランを製造した。得られたグルカミン基を有する架橋デキストランを０．５Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０）中に懸濁させ、６日間静置した。その後、グルカミン基を有する架橋デキストランを充分に水洗し、０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）中で湿潤状態のままで保存したグルカミン基を有する架橋デキストランをジェネレータの作製に用いた。また、グルカミン基を有する架橋デキストランの乾燥には凍結乾燥を行い、得られた乾燥物はデシケータ中に保存した。
（ＩＩ）Ｎ原子の含有量の検討
　上記（Ｉ）で得られた吸着剤（即ち、グルカミン基を有する架橋デキストラン）中のＮ原子の含有量（即ち、乾燥した吸着剤１ｇ中のＮ原子のモル量、単位：ｍｍｏｌ／ｇ）を、有機微量元素分析装置Perkin Elmer 2400 II を用いて分析した。結果を表１に示す。なお、表１には上記（Ｉ）で用いた原料の架橋デキストランの種類および膨潤定数も記載する。
（ＩＩＩ）Ｇｅ吸着量の検討
　以下の操作によって、上記（Ｉ）で得られた吸着剤のＧｅ吸着量（乾燥した吸着剤１ｇに吸着されるＧｅのモル量、単位：ｍｍｏｌ／ｇ）を測定した。結果を表１に示す。
　（１）５０ｍＬの三角フラスコに、吸着剤５０ｍｇを入れた。
　（２）二酸化ゲルマニウムを適量の０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、０．５Ｍの塩酸で中和し、０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）で２００ｍＬにメスアップして、５ｍＭのＧｅ水溶液を作成した。
　（３）上記（２）で得られた水溶液２０ｍＬを上記（１）の三角フラスコ内に添加した。
　（４）上記（３）の三角フラスコを、２５℃で一晩、振盪（１２０ｒｐｍ）し、吸着剤にＧｅを吸着させた。
　（５）振盪後の三角フラスコから上澄みを採取し、所定の検量線の範囲に入るように適宜希釈した。
　（６）フェニルフルオロン吸光光度法により、吸着剤のＧｅ吸着量を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１に示すように、本発明の吸着剤であるＳｅｐｈａ（１０）－ＭＧからＳｅｐｈａ（７５）－ＭＧは、いずれも充分なＧｅ吸着量を示した。
（ＩＶ）６８Ｇｅ吸着速度の検討
　以下の操作によって、上記（Ｉ）で得られた吸着剤の６８Ｇｅ吸着速度（６８Ｇｅ水溶液と接触振盪させた時間ごとの６８Ｇｅ吸着率）を測定した。結果を図１に示す。
　（１）１０ｍＬのガラスバイアルに吸着剤１０ｍｇを入れた。
　（２）上記（１）のガラスバイアルに０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）１ｍＬを添加し、吸着剤を一晩浸潤させた。
　（３）１ｋＢｑの６８Ｇｅを含む０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）１ｍＬを上記（２）のガラスバイアルに入れ、接触振盪させた。
　（４）接触振盪後の上記（３）のガラスバイアルから、適時、上澄み液１ｍＬを採取し、一晩放置して残存する６８Ｇｅの放射活性を測定し、６８Ｇｅ吸着率を求めた。
　６８Ｇｅ吸着率（％）＝１００×｛１－［接触振盪後の上澄み液中の６８Ｇｅの放射活性（ｃｐｍ）／添加した６８Ｇｅの放射活性（ｃｐｍ）］｝
　なお、上記操作ではアロカg カウンター ARC-380を用いて放射活性を測定した。
　図１に示すように、本発明の吸着剤であるＳｅｐｈａ（１０）－ＭＧからＳｅｐｈａ（７５）－ＭＧは、吸着操作の開始後２０分でほぼ１００％の６８Ｇｅを吸着している。特にＳｅｐｈａ（５０）－ＭＧおよびＳｅｐｈａ（７５）－ＭＧは、吸着操作の開始直後で１００％近くの６８Ｇｅを吸着している。この結果から、本発明の吸着剤は高い６８Ｇｅ吸着速度を示すことが分かる。
（Ｖ）６８Ｇａ溶離率の検討（カラム法）
　以下の操作によって、上記（Ｉ）で得られたＳｅｐｈａ（２５）－ＭＧの６８Ｇａ溶離率を測定した。
　また比較として、特許文献１に記載のＰＧＭＡ－ＥＧ－ＭＧ５０（１５０）の６８Ｇａ溶離率も同様に測定した。なお、ＰＧＭＡ－ＥＧ－ＭＧ５０（１５０）は特許文献１に記載する方法で製造した。具体的には、
　（Ｉ）まず、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）２５ｍＬ、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧ）２５ｍＬおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）７５ｍＬを用いてグリシジルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートの共重合体（ＰＧＭＡ－ＥＧ）を製造し、
　（ＩＩ）次いで、該共重合体１ｇにＮ－Ｄ－メチルグルカミン５ｍｍｏｌを反応させる
ことによって、ＰＧＭＡ－ＥＧ－ＭＧ５０（１５０）を製造した。詳しい製造条件は、特許文献１に記載した通りである。
（装置）
　吸着剤（即ち、Ｓｅｐｈａ（２５）－ＭＧまたはＰＧＭＡ－ＥＧ－ＭＧ５０（１５０））を０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にて一晩膨潤させた後、内径８ｍｍ×長さ３５ｍｍのテフロン（登録商標）製カラム管に高さ２０ｍｍになるように充填した後、溶離液（クエン酸三ナトリウム水溶液）→ポンプ→カラムを経てサンプルを回収するような装置を組んだ。
（６８Ｇｅ吸着）
　（１）６８ＧｅＣｌ４原液を０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）で適宜希釈して、吸着剤を充填したカラムに添加した。
　（２）０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）を流速０．５ｍＬ／分で１０ｍＬ流して、カラムを洗浄した。
　（３）上記（２）の流出液を回収し、二日後にその放射活性を測定した。
（６８Ｇａ溶離）
　（４）二日放置したカラムに、６８Ｇｅ吸着の際と同様に、流速０．５ｍＬ／分で溶離液を流した。
　（５）それぞれ、１ｍＬ（２分間）ずつ採取した溶離液中の６８Ｇａの放射活性（ｃｐｍ）を直ちに測定した。ここで、上記（１）でカラムに添加した溶液の放射活性から、上記（３）で測定した放射活性を差し引いた値を、カラム中に担持された６８Ｇaの放射活性とし、（５）で測定した放射活性から、以下の式により６８Ｇａ溶離率を算出した。なお、溶離液中の６８Ｇａの放射活性は、溶離が終了した時点で減衰補正した。
　６８Ｇａ溶離率（％）＝１００×［溶離液中の６８Ｇａの放射活性（ｃｐｍ）／カラム中に担持された６８Ｇａの放射活性（ｃｐｍ）］
　（６）上記（５）のサンプルを一日放置し、その放射活性を測定することによって、溶離液を流した際の、溶離液への６８Ｇｅの流出を確認した。
　なお、上記操作では、アロカg カウンター ARC-380を用いて放射活性を測定した。
　本発明のＳｅｐｈａ（２５）－ＭＧの６８Ｇａ溶離率は、１本目のフラクション（１ｍＬ）で約９０％であった。一方、特許文献１に記載のＰＧＭＡ－ＥＧ－ＭＧ５０（１５０）の６８Ｇａ溶離率は、１本目のフラクション（１ｍＬ）で約３５％であり、１本目および２本目のフラクションの合計（２ｍＬ）で約５５％であった。このことから、グルカミン基を導入するポリマーを、従来のグリシジルメタクリレート－エチレングリコールジメタクリレート共重合体から多糖系ポリマー（架橋デキストラン）に変更することによって、６８Ｇａ溶離率が大幅に向上することが分かる。６８Ｇａ溶離率に優れた６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤を用いれば、少量の溶離液で充分に６８Ｇａを溶離させることができ、６８Ｇａが高濃度である溶離液を得ることができる。６８Ｇａが高濃度である溶離液は、小容積で高比放射能である画像診断用薬剤またはその原料として有用である。
実施例２
（Ｉ）グルカミン基を有する架橋セルロースの製造
　Cellufine GH25（チッソ社製の架橋セルロース）およびエピクロロヒドリンを、１Ｍの水酸化ナトリウム中、２５℃で２４時間撹拌して、架橋セルロース中にエポキシ基を導入した。得られたエポキシ基を有する架橋セルロースおよびＮ－Ｄ－メチルグルカミン（ナカライテスク社製「Ｎ－メチルグルカミン」）を、炭酸ナトリウム緩衝液中で６日間静置して、グルカミン基を有する架橋セルロースを製造した。得られたグルカミン基を有する架橋セルロースを、０．５Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０）中に懸濁させ、６日間静置した。その後、グルカミン基を有する架橋セルロースを充分に水洗し、０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）中で湿潤状態のままで保存したグルカミン基を有する架橋セルロースを、ジェネレータの作製に用いた。また、グルカミン基を有する架橋セルロースの乾燥には凍結乾燥を行い、得られた乾燥物はデシケータ中に保存した。
　なお、得られたグルカミン基を有する架橋セルロースの膨潤定数は４ｍＬ／ｇであった。
（ＩＩ）Ｎ原子の含有量の検討
　実施例１（ＩＩ）と同様にして測定したグルカミン基を有する架橋セルロース中のＮ原子の含有量（即ち、乾燥した吸着剤１ｇ中のＮ原子のモル量）は０．６６ｍｍｏｌ／ｇであった。
（ＩＩＩ）Ｇｅ吸着量の検討
　実施例１（ＩＩＩ）と同様にして測定したグルカミン基を有する架橋セルロースのＧｅ吸着量は０．６ｍｍｏｌ／ｇであり、この吸着剤も充分なＧｅ吸着量を示した。
（ＩＶ）６８Ｇａ溶離率および６８Ｇｅ吸着速度の検討
　実施例１（Ｖ）と同様にして測定したグルカミン基を有する架橋セルロースの６８Ｇａ溶離率は、１本目のフラクション（１ｍＬ）で約５５％であり、１本目および２本目のフラクションの合計（２ｍＬ）で約９０％であった。
　また、６８Ｇａ溶離率を測定するための吸着剤カラムに６８ＧｅＣｌ４溶液を流速１ｍＬ／ｍｉｎで流した場合、ほぼ１００％の６８Ｇｅが実施例２の吸着剤に吸着された。この結果から、実施例２の吸着剤も実用的に充分な吸着速度を有することが分かる。
　本発明の６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤は、従来の吸着剤よりも優れた６８Ｇａ溶離率を示し、画像診断用薬剤またはその原料の製造に有用である。
　本願は、日本に出願された特願２０１１－２３２２１３号を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含される。

Claims (7)

  1. 　６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤であって、
    　式（１）または式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    ［式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を示す。＊は、結合位置を示す。］
    で表されるグルカミン基を有する多糖系ポリマーである吸着剤。
  2. 　多糖系ポリマーが、架橋デキストランまたは架橋セルロースである請求項１に記載の吸着剤。
  3. 　多糖系ポリマーが、架橋デキストランである請求項１に記載の吸着剤。
  4. 　Ｒ１が、メチル基である請求項１～３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の吸着剤を含む６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ。
  6. 　６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータを用いる６８Ｇａ含有液の製造方法であって、
    　請求項１～４のいずれか一項に記載の吸着剤に６８Ｇｅを吸着させた後、該吸着剤に溶離液を流して、６８Ｇｅから生成した６８Ｇａを該溶離液中に溶離させる方法。
  7. 　溶離液が、弱酸塩水溶液である請求項６に記載の方法。
PCT/JP2012/077033 2011-10-21 2012-10-19 ６８Ｇｅ－６８Ｇａジェネレータ用のＧｅ吸着剤 WO2013058345A1 (ja)

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