JP5005024B2

JP5005024B2 - Ｇｅ吸着剤

Info

Publication number: JP5005024B2
Application number: JP2009502565A
Authority: JP
Inventors: 守雄中山; 衛原武; 隆五十嵐
Original assignee: 国立大学法人長崎大学
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2012-08-22
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: WO2008108311A1; JPWO2008108311A1

Description

本発明はＧｅ吸着剤、特に^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用Ｇｅ吸着剤に関する。

医療分野では、解剖学的形態画像を提供するＣＴと並んで、放射線を利用しないＭＲＩが急速に普及してきた。ＭＲＩの画像情報は、本質的には、生体の約７０％をしめる水の存在状態の違いを写しだした形態画像に他ならない。それに対し、Positron Emission Tomography（ＰＥＴ）は、ポジトロン（β^＋）放出放射性同位元素によって標識された生理活性物質や薬剤を投与することにより、臓器や組織の分子レベルでの機能画像を提供できるという点で、他の画像診断技術の追随を許しておらず、脳科学等の生命科学分野の発展にも大きく寄与してきた。それだけに、画像診断用薬剤の重要性は極めて大きく、なかでも、^１８Ｆで標識されたデオキシグルコース（^１８Ｆ−ＦＤＧ）は、生体の糖代謝状況を可視化するという画期的な薬剤であり、脳内の病変ばかりでなく、代謝が活発な癌の早期診断に利用できるため、その利用が切望されていた。２００２年４月に^１８Ｆ−ＦＤＧが保健適用されて以来、２０００年時点でほんの２５施設であったＰＥＴ施設が短期間で一挙に１４２施設に増加したことは、そのことを端的に示している。

ただ、一般に^１１Ｃ（半減期：約２０分）、^１３Ｎ（半減期：約１０分）、^１５Ｏ（半減期：約２分）等のポジトロン（β^＋）放出核種は極めて短寿命であるため、ＰＥＴ撮像装置の他にサイクロトロンを設置した大型施設の併設が必要となる。そのため、優れた特性が評価されているにもかかわらず、臨床応用や基礎研究等への広範な利用が制約を受けてきたのも実情である。

そこで、本発明者らは、ＰＥＴの持つこれらの特性をさらに多方面で活用するために、サイクロトロンを必要としないβ^＋放出核種^６８Ｇａ（半減期６８分）の製法である^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータの構築が、最有力なＰＥＴ支援技術の一つであると認識した。そして、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムの成否を左右する、^６８Ｇｅ吸着樹脂（Ｇｅ吸着剤）の開発を行ってきた。

ジェネレータによる放射性核種の製造は、長半減期親核種−短半減期娘核種の組み合わせで放射平衡が成立する場合に可能となる。本発明において対象とする^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータでは、半減期２７１日の長寿命の核種で放射平衡の関係にある。従って、^６８Ｇｅのみを担持した吸着剤から、生成した^６８Ｇａのみを溶離できれば、簡単な操作でβ^＋放出核種を製造するための、いわゆるジェネレータが完成する。これまでに^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムの開発が試みられてきた。従来は、非特許文献１、２に開示されるように、いずれの場合も、無機吸着剤が使用されていた。
Malyshev, K. V.; Smirnov, V. V., "Gallium-68 Yield from Hydrated Zirconium Oxide-based Generators," Sov. Radiochem. 17, 137 (1975) Ambe, S., "Germanium-68-gallium-68 Generator with Alpha-ferric Oxide Support," AppL Radiat. Isot. 39, 49 (1988)

しかし、本発明者らが調査したところ、無機吸着剤は、^６８Ｇｅに対する選択性に乏しく、吸着効率も低かった。
かかる事情から、本発明が解決しようとする課題は、^６８Ｇｅに対する選択性及び吸着効率が改善された、特に^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用として有用なＧｅ吸着剤を提供することにある。
さらに、^６８Ｇｅに対する選択性及び吸着効率が改善され、かつ、十分に高いＧａの溶離効率が得られる、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用Ｇｅ吸着剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究したところ、グルカミン基を有する有機合成樹脂が上記の目的に合致する性能を持つことを見出した。Ｇｅは、ホウ酸と同様に、ゲルマニウム酸とグルカミン基との間での脱水縮合反応により樹脂に吸着されると考えられる。一方、グルカミン基は、^６８Ｇｅの崩壊によって生成される^６８Ｇａに対しほとんど親和性を示さないため、理論的には、^６８Ｇｅと^６８Ｇａの完全分離が可能となる。実際に、三菱化学社製のＮ−メチルグルカミンが導入されたホウ酸吸着樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＣＲＢ−０２）上に^６８Ｇｅを吸着させ、^６８Ｇｅとそれから生成する^６８Ｇａとの分離を試みたところ、中性溶液で、^６８Ｇｅと^６８Ｇａの混合物から^６８Ｇａを分離溶出することが可能であった。そしてさらに研究を進めた結果、グリシジルメタクリレートとエチレングリコールジメタクリレートとからなる共重合体（ＰＧＭＡ−ＥＧ）に、Ｎ−メチルグルカミンを導入したポリマー（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ）がより高い効率で^６８Ｇａを溶離し得ることを見出した。

本発明は次のとおりである。
（１）グルカミン基を有する有機合成樹脂からなる、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用Ｇｅ吸着剤。
（２）グルカミン基を有する有機合成樹脂が、グリシジルメタクリレート−エチレングリコールジメタクリレート共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入してなるポリマーである、前記（１）記載のＧｅ吸着剤。
（３）上記ポリマーが０．２〜１．０ｍｍｏｌ／ｇの窒素原子を含む前記（２）記載のＧｅ吸着剤。
（４）上記共重合体が、１ｍｏｌのグリシジルメタクリレートに対して０．３〜０．７ｍｏｌのエチレングリコールジメタクリレートを共重合させて得られるものである前記（２）又は（３）記載のＧｅ吸着剤。
（５）グルカミン基を有する有機合成樹脂が、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入したポリマーである、前記（１）記載のＧｅ吸着剤。
（６）グルカミン基を有する有機合成樹脂に^６８Ｇｅと^６８Ｇａを含む水溶液を接触させた後、弱酸で処理して^６８Ｇａを溶出させる方法。
（７）グルカミン基を有する有機合成樹脂が、グリシジルメタクリレート−エチレングリコールジメタクリレート共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入してなるポリマーである、前記（６）記載の方法。
（８）上記ポリマーが０．２〜１．０ｍｍｏｌ／ｇの窒素原子を含む前記（７）記載の方法。
（９）上記共重合体が、１ｍｏｌのグリシジルメタクリレートに対して０．３〜０．７ｍｏｌのエチレングリコールジメタクリレートを共重合させて得られるものである前記（７）又は（８）記載の方法。
（１０）グルカミン基を有する有機合成樹脂が、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入したポリマーである、前記（６）記載の方法。
（１１）弱酸の処理が、クエン酸ナトリウム水溶液、リン酸ナトリウム水溶液、またはリン酸緩衝液をグルカミン基を有する有機合成樹脂に付す処理である、前記（６）〜（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）グリシジルメタクリレート−エチレングリコールジメタクリレート共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入してなるポリマーからなる、Ｇｅ吸着剤。

本発明のＧｅ吸着剤は、Ｇｅをよく吸着するとともにＧａを脱離させることが容易であるから、^６８Ｇｅから生成した^６８Ｇａを、高い効率で回収することが可能であり、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用の優れた吸着剤になり得る。特に、ＰＧＭＡ−ＥＧは、官能基の導入および^６８Ｇｅ吸着と^６８Ｇａの脱着が容易となることを期待し、比表面積、親水性の増大を目指して、本発明者らが設計したものである。通常、高橋架け度の高分子に親水性の官能基を導入するのは容易でないが、本発明で扱うＰＧＭＡ−ＥＧには、高い効率で、グルカミン基が導入できた。本発明の吸着剤は、親水性高分子基材を用いているため、水に馴染みやすく、吸着速度、脱着速度ともに迅速であることが期待される。

本発明の吸着剤を用いた^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムを用いて^６８Ｇａ標識を行うための具体的な実施態様の模式図である。Ｇａの脱着率の検討のための評価装置の模式図である。ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧへのＧｅの吸着速度を示す。バッチ法による振とう時間と^６８Ｇｅの吸着率との関係を示す。ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、ＣＲＢ−０２の吸着剤を用いて^６８Ｇａを溶離したときの溶離率を示す。

符号の説明

１溶離液
２ポンプ
３カラム
１１、１２溶離液
２０カラム
３０ ^６８Ｇａ錯体
４０配位子交換
５０ ^６８Ｇａ標識放射性医薬品

グリシジルメタクリレート−エチレングリコールジメタクリレート共重合体（ＰＧＭＡ−ＥＧ）は、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）およびエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧ）をモノマーとする共重合体である。共重合においては、両モノマーの炭素−炭素二重結合の位置で付加重合が生じて共重合体が得られる。

共重合体を得るために用いるＧＭＡとＥＧとの比率については、ＧＭＡ１ｍｏｌに対して、ＥＧは好ましくは０．１〜１．０ｍｏｌであり、より好ましくは０.３〜０.７ｍｏｌである。ＥＧが多いと共重合体中に橋架けが多くなるために機械的強度が増すという利点があり、一方、ＧＭＡが多いと後述するＮ−メチルグルカミンをより多く導入できるために最終的に得られる吸着剤のＧｅ吸着容量が増すという利点がある。ＧＭＡに対するＥＧの比率が上記範囲であれば、上述の利点が高いレベルで両立し得る。なお、実施例１〜６に記載するような付加重合反応によれば、使用する両モノマーの添加量の比率が、そのまま、得られる共重合体における両成分の比率になると考えられる。

共重合体の製造方法は特に限定はなく、例えば、実施例に挙げるような、ＧＭＡおよびＥＧの各モノマーを重合開始剤の存在下で加熱する懸濁重合が挙げられる。
懸濁重合は、適切な分散溶媒にＧＭＡ、ＥＧ、重合開始剤と必要に応じてその他の添加剤を加えて、加熱することによって重合反応物を得る方法である。

懸濁重合を行う場合の分散溶媒は、特に限定はなく、例えば、塩が溶解した水溶液が挙げられる。塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。分散溶媒には、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドンなどがさらに溶解していてもよい。

重合開始剤としては、反応系においてフリーラジカルを発生し得る化合物が好適であり、２,２’-アゾビスイソブチロニトリル、２,２’-アゾビス(２-メチルブチロニトリル)、２,２’-アゾビス(２,４-ジメチルバレロニトリル)、２,２’-アゾビス酪酸ジメチル、２,２’-アゾビス[２-(２-イミダゾリン-２-イル)プロパン]、２,２’-アゾビス[２-メチル-N-(２-ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]、過酸化ベンゾイルなどが例示される。

本発明者らの新知見によれば、懸濁共重合の分散溶媒にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を共存させることが好ましい。この場合、ＭＩＢＫは多孔化剤として作用して、得られる共重合体の比表面積が増大するため、吸着剤としての性能が高まる。ＭＩＢＫの量は特に限定はなく、ＧＭＡおよびＥＧの合計量１００容量部に対して、好ましくは５０〜１５０容量部である。ここで、容量部は室温下における溶積を基準にして算出される。上記範囲内では、多孔化剤としての効果に特に優れる。

このようにして得られるＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体は、水、エタノールやアセトンなどで適宜洗浄してもよい。
ここで、グルカミン基を導入する前のＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体を篩過して粒子径を揃えることが好ましい。用いる篩としては、好ましくは目開き７５〜５００μｍであり、より好ましくは７５〜１５０μｍである。

ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体の比表面積は好ましくは１５〜１２０ｍ^２／ｇであり、より好ましくは７０〜１０５ｍ^２／ｇである。ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体を上述のように合成した後に篩過することにより所望の比表面積のものを得ることができる。

ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体にＮ−メチルグルカミンを導入することによって、本発明の吸着剤の材料となるポリマーを得ることができる。Ｎ−メチルグルカミンの導入は、ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体が有するエポキシ基とＮ−メチルグルカミンの二級アミンとの付加反応によって行われる。ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体が有するエポキシ環は、グリシジルメタクリレートに由来するものである。

本発明で用いる樹脂系は、Ｎ−メチルグルカミンを多く導入し易いという特徴がある。ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体へＮ−メチルグルカミンを導入する方法としては、適切な溶媒でＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体を湿潤して、そこにＮ−メチルグルカミンの溶液を加えた後に、加熱する方法が挙げられる。この方法における好適な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、等が挙げられる。反応のための加熱条件としては、６０〜１００℃にて１〜９時間の加熱が好ましい。

上記反応のために加えるＮ−メチルグルカミンの量は、ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体1ｇに対して、好ましくは２〜１０ｍｍｏｌである。該共重合体は、比表面積が高く、導入されるＮ−メチルグルカミンのほぼ１００％が表面に存在し、^６８Ｇｅの吸着に有効に作用することから、Ｎ−メチルグルカミンの導入量が多いほどＧｅ吸着容量が増すので好ましい。

このようにして、ＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体へＮ−メチルグルカミンを導入してなるポリマー（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ）を得ることができる。上記のようにＰＧＭＡ−ＥＧ共重合体を篩過してさらに溶解させずに湿潤させた場合には、得られたＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧを洗浄すれば、そのまま吸着剤として用いることができる。

最終的に得られるポリマー（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ）には、好ましくは０.２〜１.０ｍｍｏｌ／ｇの窒素原子が含まれる。この窒素原子は、Ｎ−メチルグルカミンのアミンに由来するものである。ポリマーに含まれる窒素原子は、有機微量元素分析装置 Perkin Elmer 2400 IIを用いて測定される。

本発明のＧｅ吸着剤は、かかるＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧに示されるように、グルカミン基を有する有機合成樹脂であり、典型的には、基体となる有機合成樹脂にＮ−メチルグルカミンを導入することによって得ることができる。かかる基体樹脂としては、ＰＧＭＡ−ＥＧに限定されず、その他の有機合成樹脂であってもよい。

基体樹脂へのＮ−メチルグルカミンの導入は、上記ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧのように、基体樹脂として、エポキシ環を有する単量体成分を含むポリマーを使用し、そのエポキシ環にＮ−メチルグルカミンを反応させる方法が好適である。なお、エポキシ環を有する単量体としては、上記のグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）の他、グリシジルアクリレートを使用することができ、また、ビニルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、２−メチルアリルグリシジルエーテル等のグリシジル不飽和エーテル等も使用可能である。

ＰＧＭＡ−ＥＧ以外の基体樹脂としては、例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリスチレン系重合体、フェノール樹脂等の芳香族系ポリマーが挙げられる。かかる芳香族系ポリマーにおいては、公知の方法によりクロロメチルメチルエーテル等のクロロメチル化剤を反応させてクロロメチル化ポリマーを合成し、次いでＮ−メチルグルカミンを導入すればよい。前記のとおり、本発明は、Ｎ−メチルグルカミンが導入されたホウ酸吸着樹脂（三菱化学社製ＤＩＡＩＯＮＣＲＢ−０２）が^６８ＧｅとＧａ^６８を分離し得る^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用のＧｅ吸着剤となり得るという新規知見に基づいており、かかる三菱化学社製のＮ−メチルグルカミンが導入されたホウ酸吸着樹脂（ＤＩＡＩＯＮＣＲＢ−０２）は、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体にＮ−メチルグルカミンが導入されたものである。

その他、本発明のＧｅ吸着剤となり得る、基体樹脂が芳香族系ポリマーからなるグルカミン基を有する有機合成樹脂としては、アンバーライト（AMBERLITE、登録商標）IRA743[Rohm & Haas社製、基体樹脂：スチレン−ジビニルベンゼン系共重合体]、デュオライト（Duolite、登録商標） ES371[Rohm & Haas社製、基体樹脂：ポリスチレン系重合体]、ユニセレックUR-3500[ユニチカ(株)製、基体樹脂：フェノール樹脂]、DIAION CRB03、CRB05[三菱化学(株)製、基体樹脂：スチレン−ジビニルベンゼン系共重合体]等の市販品を例示することができる。これらは、ポリスチレン系重合体やフェノール樹脂にＮ−メチルグルカミンを導入したホウ酸吸着樹脂として公知である。

これらの基体樹脂が芳香族系ポリマーからなるグルカミン基を有する有機合成樹脂においては、Ｎ−メチルグルカミンを有する構造単位（ＧＭＡ、ＥＧ、およびＮ−メチルグルカミンからなる単位）が全体の３０重量％以上であるのが好ましく、４０重量％以上であるのがより好ましく、５０重量％以上であるのがさらに好ましい。

本発明のＧｅ吸着剤は、クロマトグラフィーにおいてＧｅを吸着させるための固定相である。好ましくは、本発明のＧｅ吸着剤は、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムのための吸着剤として用いられる。当該システムでは、Ｇｅ吸着剤に吸着した^６８Ｇｅが崩壊して^６８Ｇａを生成するところ、特に上述のＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧにおいてはＧａに対しほとんど親和性を示さないため、適切な溶離液を流すことで高効率にて、^６８Ｇａを得ることが可能となる。このようにして得られた^６８Ｇａは、Positron Emission Tomography（ＰＥＴ）などへと適用されることが期待される。

本発明の吸着剤を用いた^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムにおいて、吸着した^６８Ｇｅの崩壊により生成する^６８Ｇａは弱酸で処理し、選択的に溶出させることにより、容易に回収することができる。本明細書中、「弱酸で処理する」とは、^６８Ｇａを回収するための溶離液としての弱酸塩（アルカリ金属塩）の水溶液により処理することをいう。^６８Ｇａを回収するための溶離液としては、例えば、弱酸塩（アルカリ金属塩）の水溶液が挙げられ、具体的には、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、酒石酸等の塩の水溶液が挙げられる。中でも、クエン酸塩、リン酸塩の水溶液が好ましく、クエン酸ナトリウム水溶液、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液等がより好ましく、クエン酸三ナトリウム水溶液、リン酸水素二ナトリウム水溶液がとりわけ好ましい。かかる弱酸塩水溶液の濃度は、好ましくは０．０１〜０．６ｍｏｌ／ｌ程度であり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌ／ｌ程度である。また、ｐＨは好ましくは７．０〜１０．０程度であり、より好ましくは８〜９程度である。
なお、本発明の吸着剤に吸着したＧｅは塩酸を流すことによって容易に脱離させることができる。よって、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムにおいて使用済みの吸着剤から^６８Ｇｅを回収して、再利用することも可能である。

図１は、本発明の吸着剤を有する^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステムを用いて^６８Ｇａ標識を行う場合の２つの具体的な実施態様の模式図である。^６８Ｇａが吸着している本発明の吸着剤を充填したカラム２０を備えた装置に溶離剤１１を通して、^６８Ｇａ標識放射性医薬品５０を得る（第１法）か、あるいは、溶離剤１２をカラム２０に通して得られる^６８Ｇａ錯体３０を配位子交換４０に供して^６８Ｇａ標識放射性医薬品５０を得る（第２法）。但し、本発明は図示された態様に限定されるわけではない。

第１法は溶離剤１１に錯生成力の強い配位子を用い、溶出液がそのまま^６８Ｇａ標識放射性医薬品５０として使用できる理想的な方法である。第２法は^６８Ｇａを溶出した後、得られた^６８Ｇａ錯体３０を配位子交換４０に供して目的の^６８Ｇａ標識放射性医薬品５０に変換する方法である。第１法に用いる溶離剤１１としては臨床応用が可能な配位子で錯生成力が強く、かつ親水性であることが必要となる。この条件を満たす配位子としてはＥＤＴＡが挙げられ、Ｗｅｌｃｈらは^６８Ｇａ−ＥＤＴＡは腎あるいは血液−脳関門機能診断薬として利用できると報告している（M. J. Welch, M. R. Kilbourn, and M. A. Green, C. J. Mathias Radiopharmaceuticals Labeled with short-Lived Positron-Emitting Radionuclides., RADIOISOTOPES., 34, 170-179 (1985)）。しかしながら、現在は^６８Ｇａで、生理活性ペプチドの標識を試みる場合が多く、その標識体の有用性を評価する方向へと研究が進められている。ただ、これら^６８Ｇａのためのキレート生成基を導入したペプチド等高分子の場合は吸着剤への吸着が懸念されることや、樹脂内部への拡散が制限されるため、^６８Ｇａを直接溶離することは困難となり得ることも予想される。

従って、これらの配位子の標識を行う際には第２法がより実用的であると考えられる。この方法では、配位子交換４０を考慮して比較的錯生成力の弱い配位子で^６８Ｇａを溶出する必要がある。本発明者らは、錯生成力の弱い配位子として０.１Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液が、高い脱着率を示すことを見出している。このことは、後述の実施例によって明らかになる。

以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これらの例は本発明を何ら限定するものではない。

（合成例１〜６）ＰＧＭＡ−ＥＧの合成
１ｇのゼラチンを１００ｍＬの温水（４０〜５０℃）に溶解させた後に室温まで冷却して、１重量％ゼラチン水溶液を調製した。球状の三頸フラスコに精製水５００ｍＬ、１重量％ゼラチン水溶液２０ｍＬ，および硫酸ナトリウム６ｇを溶解させて、分散溶媒を得た。
別途、３００ｍＬ三角フラスコにグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を表１に示すような割合で混合し、さらに０.５ｇの２,２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を添加して、均一になるまで混合して、モノマー相を得た。

このモノマー相を分散溶媒中に分散させ、８００ｒｐｍで撹拌しながら、１時間室温で放置した。１時間放置後、１０分毎に１０℃間隔で３０分を要して５０℃まで液温を上昇させ、そのまま５０℃の液温を３０分間維持した。次に、１０分毎に５℃間隔で５０分を要して７５℃まで液温を上昇させ、そのまま７５℃の液温を４０分間維持した。さらに、２０分毎に５℃間隔で１時間を要して液温を９０℃にまで上昇させ、そのまま９０℃の液温を１時間３０分維持させて、重合反応を完了させた。

重合反応による反応物を吸引濾過した。得られた重合体ＰＧＭＡ−ＥＧを温水（４０〜５０℃）で三回洗浄し、エタノールで二回洗浄し、アセトンで１回洗浄した後、風乾させた。得られたＰＧＭＡ−ＥＧ樹脂を篩過し、各粒子径のＰＧＭＡ−ＥＧ樹脂を分取した。表１において、「ＰＧＭＡ−ＥＧ」の後ろの数値はＧＭＡとＥＧの合計体積に占めるＥＧの体積％を表し、その後ろのカッコ内の数値は、ＧＭＡとＥＧの合計体積に対するＭＩＢＫの体積％を表す。

（参考例１〜２、実施例３、参考例４〜５、実施例６）ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧの合成（ＰＧＭＡ−ＥＧへのグルカミン基の導入）
表１に示した合成例１〜６のＰＧＭＡ−ＥＧの１ｇをそれぞれ試験管に入れ、３ｍＬのＤＭＳＯで１時間浸潤させた。三角フラスコにＮ−メチルグルカミン（ＭＧ）５ｍｍｏｌを入れ、ＤＭＳＯ７ｍＬで溶解させた。これをＰＧＭＡ−ＥＧの入った試験管に添加し、２０分毎試験管を振盪させながら、８０℃で４時間反応させた。反応終了後、吸引濾過し、合成例１〜６からそれぞれ得られたＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ（参考例１〜２、実施例３、参考例４〜５、実施例６）を精製水でよく洗浄し、風乾させた。

（参考例７〜８）基体樹脂にＮ−メチルグルカミンが導入された他の有機合成樹脂
参考例７として、Ｎ−メチルグルカミンが導入されたスチレン−ジビニルベンゼン系共重合体である三菱化学（株）製ダイヤイオンＣＲＢ−０２（以下、ＣＲＢ−０２と略称することもある）を、参考例８としてＮ−メチルグルカミンが導入されたフェノール樹脂であるユニチカ(株)製ユニセレックＵＲ−３５００（以下、ＵＲ−３５００と略称することもある）を使用し、評価した。

以下の評価において、放射活性はアロカg カウンター ARC-380を用いて測定した。樹脂の比表面積は、（株）島津製作所から入手し得る自動比表面積測定装置（マイクロメリティックス（Micromeritics）社製、ジェミニ（GEMINI） 2360（V3.0））を用いて窒素ガス吸着法により測定した。

（評価１）樹脂のＧｅの吸着容量の検討
１．三角フラスコ（５０ｍＬ）に、５０ｍｇの評価対象の樹脂（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、ＣＲＢ−０２、またはＵＲ−３５００）を入れた。
２．二酸化ゲルマニウムを適量の０.１Ｍの水酸化ナトリウムで溶解させ、０.５ＭのＨＣｌで中和し、０.０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）で２００ｍＬにメスアップし５ｍＭのＧｅ溶液を作成した。
３．２の溶液を、１の三角フラスコに２０ｍＬ添加した。
４．３の三角フラスコを２５℃で一晩接触振盪（１２０ｒｐｍ）させ、樹脂へＧｅを吸着させた。
５．振盪後の三角フラスコから上澄みを採取し、所定の検量線の範囲に入るように適宜希釈した。
６．フェニルフルオロン吸光光度法により樹脂のＧｅ吸着量を算出した（表３）。

（評価２）樹脂のＧｅ吸着速度の検討
１．三角フラスコ（５０ｍＬ）に、２５ｍｇのＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧを入れた。
２．１の三角フラスコに５ｍＬの０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を添加し、樹脂を一晩浸潤した。
３．Ｇｅの標準溶液を１００ｍＬのメスフラスコに入れ、０.５ＭのＨＣｌで中和し、０．０.１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）で１００ｍＬにメスアップし、０.１ｍＭのＧｅ溶液を作成した。
４．３の溶液を２の三角フラスコに５ｍＬ入れ、Ｇｅの最終濃度が０.０５ｍＭになるように調製した。
５．４の溶液を各時間（０，５，１５，３０，６０，１２０ｍｉｎ）接触振盪させ、各時間経過後、吸引濾過することで、樹脂を除去した。
６．５の樹脂を除去した溶液中から５ｍＬ採取し、フェニルフルオロン吸光光度法により、樹脂のＧｅ吸着量を算出した。

（評価３）Ｇａの脱着率の検討（バッチ法）
１．ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、またはＣＲＢ−０２（５ｍｇ）の入ったバイアルに、^６８ＧｅＣｌ_４原液を０.０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）で適宜希釈しながら添加した。
２．このバイアルを１時間振盪後（１２０ｒｐｍ）、上澄みの０.８ｍＬを採取した。採取した上澄みの放射活性（counts）を測定した。
３．残りの上澄をピペットマン（微量分注器、登録商標）で樹脂を吸引しないようにして除去し、０.０１Ｍのリン酸緩衝液０.５ｍＬで１回洗浄した。
４．その洗浄した溶液を３と同様にして除去し、アセトン０.５ｍＬで洗浄した。
５．その後、アセトンを風乾させ、そのまま二日放置した。
６．この放置した樹脂に溶離液を１ｍＬ添加し、そのまま１時間接触振盪（１２０ｒｐｍ）した。
７．６の上澄みを０.８ｍＬ採取後、その放射活性を測定し、Ｇａの溶離率を算出した。

（評価４）Ｇａの脱着率の検討（カラム法）
３００ｍｇのＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、またはＣＲＢ−０２を内径８ｍｍ×長さ３５ｍｍのカラム管に詰め、０.０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）にて一晩、膨潤させ、図２に模式的に示すように、溶離液１、ポンプ２、カラム３を経てサンプルを回収するような装置を組んだ。

（Ｇｅ吸着）
１．^６８ＧｅＣｌ_４原液を０.０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で適宜希釈して、樹脂を充填したカラムに添加した。
２．精製水を流速０.５ｍＬ／ｍｉｎで通液してカラムを洗浄した。
３．２の流出液を２ｍＬずつ回収し、二日後にその放射活性を測定した。

（Ｇｅ溶離）
４．二日放置したカラムに、吸着の際と同様に、溶離液を流速０.５ｍＬ／ｍｉｎで通液した。
５．それぞれ、１ｍＬ（２ｍｉｎ）ずつ採取したサンプルの放射活性を測定した。ここで、１において、カラムに添加した溶液の放射活性から、２の放射活性を差し引いたものをＧｅの吸着率とし、その吸着したＧｅの放射活性を１００％とした場合の５の放射活性をＧａの溶離率として算出した。
６．５のサンプルを二日放置し、その放射活性を測定した。このとき、溶離液を流した際の、溶離液へのＧｅの流出を確認した。

＜結果および考察＞
（比表面積の測定）
合成例１〜６として得られたＰＧＭＡ−ＥＧ樹脂の比表面積を測定した（表２）。比表面積は、橋架け剤のＥＧおよび多孔化剤のＭＩＢＫの使用量が増加するに伴って増大した。特に、ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）では、その値は１００ｍ^２／ｇを超した。

（実施例及び参考例の樹脂の諸特性の評価）
参考例１〜２、実施例３、参考例４〜５、実施例６、参考例７の評価対象の樹脂（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、およびＣＲＢ−０２）の乾燥容積（Ｖ_Ｄ）、湿潤容積（Ｖ_Ｗ）、Ｎ含量を測定した（表３）。これらの測定方法は概略すると以下のとおりである。
Ｖ_Ｄ・・・10 mLのメスシリンダーに乾燥した評価対象の樹脂1 gを入れ，体積を測定する。
Ｖ_Ｗ・・・Ｖ_Ｄ測定後、メスシリンダーに精製水を約6 mLを添加し、２日間放置後、体積を測定し、Ｖ_Ｗ(mL) とする。
Ｎ含量・・・参考例１〜２、実施例３、参考例４〜５、実施例６、参考例７、８の評価対象の樹脂（ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、ＣＲＢ−０２、およびＵＲ−３５００）について有機微量元素分析装置 Perkin Elmer 2400 IIを用いて分析する。

Ｖ_Ｄ、Ｖ_Ｗは、多孔化剤の使用量が多いＰＧＭＡ−ＥＧから合成された樹脂、およびＣＲＢ−０２で大きく、ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧの膨潤度（Ｖ_Ｗ／Ｖ_Ｄ）は、橋架け剤の使用量が増加するほど低下し、１に近づいた。すなわち、橋架け度が高い程、樹脂吸着剤容積の変化が小さいことを意味しており、ジェネレータの吸着剤の設計には有利であると考えられる。通常、橋架け度が高くなると高分子鎖構造が密となり、グルカミン基のような親水性の官能基の導入量は極端に減少する。ところが、今回合成した高橋架け度のＰＧＭＡ−ＥＧでは、ＰＧＭＡ−ＥＧの比表面積が大きいほど、官能基導入量の低下が小さいことが、表３のＮ含量からわかる。

また、バッチ法で求めた参考例１〜２、実施例３、参考例４〜５、実施例６、参考例７〜８の評価対象の樹脂に対するＧｅの吸着容量も表３に示した。なお、非放射性Ｇｅは、酸化ゲルマニウム（ＧｅＯ_２）を溶解しＧｅ（ＩＶ）溶液として使用した。その結果、Ｇｅ吸着容量はＮ含量から類推されるグルカミン基導入量にほぼ対応した効率的Ｇｅ吸着能が確認され、いずれの樹脂でも、トレーサ量の^６８Ｇｅを吸着するには、十分な吸着容量を有していた。

さらに、比表面積の最も大きなＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）から誘導したＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧへのＧｅの吸着速度の検討を行った。その結果を図３に示す。図示されるように、３０分以内でほぼ平衡に到達し、添加したＧｅの５０％が吸着するのに要する時間は５分以内と速やかであった。また、ＣＲＢ−０２について、バッチ法にて吸着速度の検討を行ったところ、ＣＲＢ−０２も図３とさほど変わらない吸着速度を示した（図示せず）。

既にＮ−メチルグルカミン型樹脂がホウ酸に対して吸着性を有している事は述べた。一般に、ホウ酸がシスジオールを有する糖類及びポリオールと脱水縮合反応により錯体を生成することはよく知られている。又、吉村らの報告によるとホウ酸イオン（Ｂ(ＯＨ)_４ ⁻）のＮ−メチルグルカミン型樹脂への吸着機構も、以下のスキームに示すように、Ｎ−メチルグルカミン基との脱水縮合反応によるものと考えられる（K. Yoshimura., Y. Miyazaki., F. Ota., S. Matsuoka., H. Sakashita., Complexation of boric acid with the N-methyl-D-glucamine group in solution and in crosslinked polymer., J. Chem. Soc., Faraday Trans, 94, 683 (1998)）。

従って、ホウ酸と類似の挙動を示すゲルマニウム酸（Ｇｅ(ＯＨ)_４）もホウ酸と同様の機構で、樹脂上に吸着されることが予想される。一方、Ｇａはこの機構でＮ−メチルグルカミン基と結合することは考えにくい事から、ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧ、ＣＲＢ−０２等のグルカミン基を有する有機合成樹脂はＧｅに対して選択的吸着性を有していると考えている。

そこで以下の実験で、実際に放射性^６８Ｇｅを添加した系でＧｅに対する吸着特性の検討を進めた。実際の場合には、^６８Ｇｅはキャリアーフリーで使用されねばならないが、３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）の^６８Ｇｅでも２．０８×１０^−９ｍｏｌと極微量であるため、吸着容量よりもむしろ^６８Ｇｅに対する吸着速度が重要となる。
バッチ法による振とう時間と^６８Ｇｅの吸着率との関係を図４に示した。

^６８Ｇｅ溶液は０.０１Ｍリン酸緩衝液を用いてｐＨ７に調整し、キャリアーフリーの場合あるいはキャリアーとしてのＧｅ（ＩＶ）濃度が０.０１ｍＭとなるように調製して用いた。いずれの場合も３０分の振とうで、ＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧについてはほぼ１００％、ＣＲＢ−０２についてはほぼ９０％吸着することがわかった。又、キャリアーＧｅ（ＩＶ）を含む場合でも吸着速度はほぼ変わらず、共に５分以内で約５０％吸着することから、カラム法による吸着操作も容易に行うことができることを示している。

そこで、実際にＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、ＣＲＢ−０２を^６８Ｇｅ吸着剤として用いる^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータシステムの構築を進めた。カラム作成は、バッチ法によりＮ−メチルグルカミン型樹脂に^６８Ｇｅを吸着させた後、これをカラムに充填することで当然達成されるが、ジェネレータを製造する際の^６８Ｇｅの吸着操作は、できるだけ容易かつ短時間に行える方が望ましい。

そこで、ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、ＣＲＢ−０２に対する^６８Ｇｅの吸着性をカラム法で検討した。樹脂３００ｍｇを充填した内径８ｍｍ×長さ３５ｍｍのカラムに、流速０.５ｍｌ／ｍｉｎで^６８Ｇｅ溶液を通液し吸着率を求めた結果、通液するだけでＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、ＣＲＢ−０２ともほぼ１００％の^６８Ｇｅを吸着することがわかった。

ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、ＣＲＢ−０２等のグルカミン基を有する有機合成樹脂を用いたジェネレータシステムにより、^６８Ｇａ標識を行うための、上述した第２法（図１参照）を考慮して、まず、ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、ＣＲＢ−０２に^６８Ｇｅを吸着させた^６８Ｇｅ吸着剤をそれぞれ作成しカラム２０に充填し、０.１Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８.２）で^６８Ｇａを溶離した。このときの溶離率を図５に示す。ＣＲＢ−０２を吸着剤として用いるジェネレータシステムにくらべ、ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧを吸着剤として用いた場合は、^６８Ｇａの溶離率が、溶離操作初期の段階で、２０％程度高いことがわかる（図５（b））。すなわち、吸着剤の比表面積及び親水性の増大が、溶離率の増加に繋がったものと考察している。これらのポリマーを充填したカラムは、^６８Ｇｅの吸着が速く、^６８Ｇａを高い効率で選択的に溶離させることが容易であるから、^６８Ｇｅから生成した^６８Ｇａを、高い効率で回収することが可能であり、グルカミン基を有する有機合成樹脂からなるポリマー、中でもＰＧＭＡ−ＥＧ−ＭＧは^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用の優れた吸着剤になり得る。

図５（a）および（b）のデータにおける諸条件は以下のとおりである。
カラム：長さ５０ｍｍ（うち樹脂は３５ｍｍ）、内径8 ｍｍ、流速：０.５ｍＬ／分、溶離液：０.１Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８.２）、画分量：１ｍＬ、^６８Ｇｅの添加量：５０ μＬ、３.７ｋＢｑ（７００００ｃｐｍ）、樹脂：ＰＧＭＡ−ＥＧ５０（１５０）−ＭＧ、または、ＣＲＢ−０２、樹脂量：１.５ｍＬ、樹脂重量：５６０〜６００ｍｇ
図５（c）のデータにおける諸条件は以下のとおりである。
カラム：８×３０ｍｍ、流速：０.５ｍＬ／分、溶離液：０.１Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８.２）、画分量：１ｍＬ、^６８Ｇｅの添加量：５０ μＬ、３.７ｋＢｑ（７００００ｃｐｍ）、樹脂：ＣＲＢ−０２、樹脂量：１.５ｍＬ、樹脂重量：５６０〜６００ｍｇ

産業上の利用の可能性

本発明のグルカミン基を有する有機合成樹脂からなるＧｅ吸着剤は、Ｇｅをよく吸着するとともにＧａを脱離させることが容易であるから、^６８Ｇｅから生成した^６８Ｇａを、高い効率で回収することが可能であり、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用の優れた吸着剤になり得る。
本出願は日本で出願された特願２００７−０５３５０４を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims

比表面積が７０〜１０５ｍ^２／ｇである、グリシジルメタクリレート−エチレングリコールジメタクリレート共重合体に、Ｎ−メチルグルカミンを導入してなるポリマーからなる、^６８Ｇｅ−^６８Ｇａジェネレータシステム用Ｇｅ吸着剤。
上記ポリマーが０．２〜１．０ｍｍｏｌ／ｇの窒素原子を含む請求項１記載のＧｅ吸着剤。
上記共重合体が、１ｍｏｌのグリシジルメタクリレートに対して０．３〜０．７ｍｏｌのエチレングリコールジメタクリレートを共重合させて得られたものである請求項１又は２記載のＧｅ吸着剤。