ES2333725T3 - Metodo para la administracion de tiotropium. - Google Patents

Abstract

Dosis de un material farmacéutico en polvo seco, adaptado para administración por inhalación, utilizando un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) comprendiendo bromuro de tiotropium o un hidrato o solvato del mismo, de manera que la dosis del producto farmacéutico en forma de polvo seco es depositada sobre una cubeta de dosis y es adaptada para suministro prolongado y la dosis es cerrada de forma estanca a la humedad mediante la utilización de un elemento de cierre estanco de alto efecto barrera que contiene aluminio.

Description

Método para la administración de tiotropium.

Sector técnico

La presente invención se refiere a la administración de medicamentos broncodilatadores contra el asma mediante una ruta de administración oral, y más particularmente se refiere a dosis de un agente anticolinérgico envasadas para su utilización en un nuevo método de formación de aerosol y de suministro de una dosis seleccionada de un medicamento en forma de polvo seco en una inhalación única.

Antecedentes técnicos

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) afectan a más de 30 millones de personas en los Estados Unidos. Más de 100.000 muertes anuales son atribuibles a estas enfermedades. La obstrucción del flujo de aire por los pulmones es la característica de estas enfermedades de las vías aéreas, y los medicamentos utilizados en tratamiento son frecuentemente similares.

Hasta el 5% de la población de los Estados Unidos sufre de asma, un estado respiratorio que se caracteriza por la inflamación de las vías aéreas, como obstrucción de las vías aéreas (por lo menos parcialmente reversible), y hiper-reactividad de las vías aéreas a estímulos tales como alergenos del medio ambiente, infecciones víricas del aparato respiratorio, irritantes, drogas, aditivos de alimentos, ejercicio y aire frío. La patología subyacente más importante en el asma es la inflamación de las vías respiratorias. Las células inflamatorias, es decir, eosinofilos, linfocitos CD4+, macrófagos y células madre liberan una amplia gama de mediadores, incluyendo interleuquinas, leucotrienos, histamina, factor estimulador de colonias de granulocitos y factor de agregación de plaquetas. Estos mediadores son responsables de la hiper-reactividad bronquial, la bronquioconstricción, la secreción de mocos y el desprendimiento de células endoteliales.

La enfermedad pulmonaria obstructiva crónica (COPD) es un desorden pulmonar crónico de amplia difusión que comprende bronquitis crónica y enfisema. Las causas de la COPD no están completamente comprendidas. La experimentación demuestra que la causa más importante de bronquitis crónica y de enfisema es fumar cigarrillos. La contaminación del aire y de exposición a peligros profesionales pueden desempeñar también un cierto papel, especialmente fumando cigarrillos. La herencia provoca también ciertos casos de enfisema debido a la deficiencia de alfa1 antitrepsina.

La administración de medicamentos contra el asma por ruta de inhalación oral se encuentra ampliamente en estudio en la actualidad a causa de las ventajas que ofrece, tales como rapidez de acción y predictibilidad de la misma, la efectividad de costos y el alto nivel de comodidad para el usuario. Los inhaladores de polvo seco (DPI) son especialmente interesantes como dispositivo de administración, en comparación con otros inhaladores, a causa de la flexibilidad que ofrecen en términos de gama de dosificación nominal, es decir, la cantidad de sustancia activa que puede ser suministrada en una sola inhalación. No obstante, hasta el momento, la mayor parte de esfuerzos de desarrollo han sido dirigidos a la producción de medicamentos y formulaciones eficaces para estados anormales específicos y no tanto para el desarrollo de métodos de administración.

Cuando se inhala una dosis de un medicamento en forma de polvo seco es importante obtener, en cuanto a la masa, una fracción de partículas finas (FPF) con dimensiones de tipo aerodinámico preferentemente menores de 5 \mum en el aire inspirado. La mayor parte de partículas más grandes no siguen la corriente de aire hacia las múltiples bifurcaciones de las vías pulmonares, sino que quedan retenidas en la garganta y en las vías aéreas superiores. No es inhabitual en los inhaladores anteriormente conocidos conseguir una eficacia solamente del 10-20%, es decir, solamente el 10-20% de la dosis administrada en masa es realmente suministrada en forma de partículas con dimensiones aerodinámicas menores de 5 \mum. Dado que la mayor parte de medicamentos tienen efectos secundarios no deseables, por ejemplo, los esteroides suministrados al sistema, es importante mantener la dosis para el usuario lo más exacta posible y diseñar el sistema de suministro, por ejemplo, un inhalador, de manera que la eficacia resulte mucho más elevada del 10-20%, reduciendo, por lo tanto, la cantidad requerida de medicamento en la dosis.

En la búsqueda de métodos y dispositivos para mejorar la eficacia de la dosis y reducir las dosificaciones necesarias para un control adecuado de los síntomas y desordenes respiratorios, se deben indicar algunos desarrollos. Por ejemplo, en un artículo publicado en el Journal of Aerosol Medicine, volumen 12, suplemento 1, 1999, pp. 33-39, los autores Pavia y Moonen informan de estudios clínicos de comparación de la eficacia de la terapia de un "inhalador de niebla suave" ("soft mist inhaler"). Respimat® de Boehringer Ingelheim KG con el de un inhalador de dosis medida (MDI). Los estudios demuestran que el Respimat® facilita, por lo menos, el mismo efecto terapéutico broncodilatador que el MDI pero utilizando sólo la mitad o menos de la dosis que el MDI. El Respimat® produce una nube de gotitas de medicamento con una fracción de partículas muy finas en suministro prolongado de dosis que tiene lugar durante un segundo aproximadamente, reduciendo el depósito en el aparato orofaringe y aumenta el suministro tópico en el lugar correcto de acción en el pulmón. El reto de desarrollar inhaladores capaces de producir una dosis de suministro con una fracción elevada de partículas finas en un suministro prolongado de dosis se explica en otro artículo en el Journal of Aerosol Medicine, volumen 12, suplemento 1, 1999, pp. 3-8, por el autor Ganderton.

El inhalador Respimat® es un paso en la dirección apropiada de reducir las cantidades de ingredientes activos en las dosis al implementar un elevado incremento en la eficacia de la dosis suministrada al adoptar un suministro en dosis prolongadas, que hasta el momento era prácticamente desconocido en la técnica anterior.

Los medicamentos broncodilatadores, tales como beta2-agonistas de acción reducida, han sido utilizados durante muchos años en el control del asma, y particularmente como medicamentos de emergencia, administrados según necesidades. Por ejemplo, el salbutamol tiene un inicio muy rápido pero duración corta y puede ser administrado, preferentemente por inhalación, varias veces al día para controlar ataques de disnea, de manera que una inhalación del medicamento proporciona alivio inmediato. El salmeterol y el formoterol son beta2-agonistas de acción prolongada, siendo broncodilatadores que se han utilizado con gran éxito durante más de 20 años en el tratamiento del asma. El formoterol, pero no el salmeterol, puede ser utilizado como medicamento de emergencia para conseguir un alivio rápido de síntomas durante un ataque de asma. No obstante, ninguno de los beta2-agonistas tiene ningún efecto significativo sobre la inflamación subyacente de los bronquios. Los ya bien conocidos efectos secundarios de los beta2-agonistas de acción prolongadas (LABA), un estudio reciente en los Estados Unidos indica pruebas estadísticamente positivas de que el salmeterol puede encontrarse en la base de muertes prematuras provocadas por un ataque agudo de asma entre los usuarios de salmoterol con enfermedades respiratorias. Esto es especialmente pronunciado en la población afroamericana, lo que ha llevada a la FDA a enviar mensajes de aviso a los usuarios de salmeterol. Es demasiado pronto para decir si otros LABA están afectados por este problema. Aparentemente, en este momento no hay pruebas en esta muy preocupante dirección para los beta2-agonistas de acción corta. No obstante, como balance, los efectos positivos del tratamiento controlado utilizando los LABA y especialmente el formoterol con su inicio rápido, compensan los efectos adversos. Sin embargo, los problemas que se han indicado ponen énfasis en la necesidad de reducir las dosificaciones suministradas de LABA a un mínimo y de buscar también medicamentos alternativos.

Los agentes anticolinérgicos, por ejemplo ipratropium, oxitropium y tiotropium, especialmente bromuro de ipratropium y bromuro de tiotropium, son también broncodilatadores eficaces. Los agentes anticolinérgicos tienen una acción relativamente rápida y larga duración, especialmente el bromuro de tiotropium, que puede estar activo hasta 24 horas. No obstante, los métodos beta2-agonistas y los agentes anticolinérgicos actúan de diferentes formas en el ensanchamiento de los bronquios. Los beta2-agonistas ayudan a reducir la contracción de los músculos lisos bronquiales por la estimulación de los beta2-receptores, mientras que los agentes anticolinérgicos reducen el tono colinérgico vago de los músculos lisos, que es el componente reversible principal de la COPD. Se ha demostrado que Los agentes anticolinérgicos provocan efectos secundarios muy insignificantes en pruebas clínicas, siendo, quizás, la sequedad de la boca y el restriñimiento los síntomas más habituales. Dado que es frecuentemente muy difícil diagnosticar asma y COPD correctamente y dado que ambos desórdenes pueden coexistir, es ventajoso tratar a los pacientes que sufren de obstrucción bronquial temporal o continua con el resultado de disnea con una pequeña pero eficaz dosis de un agente anticolinérgico de larga duración, preferentemente bromuro de tiotropium, a causa de los reducidos efectos secundarios en comparación con los LABA.

No obstante, la selección del tiotropium como agente anticolinérgico preferente presenta problemas técnicos que no se encuentran en otros agentes colinérgicos con respecto a los métodos de administración que conserven un rendimiento aceptable en términos de eficacia de la dosis. El bromuro de tiotropium es comercializado bajo la marca Spiriva® por Boehringer Ingelheim KG y es utilizado con un dispositivo DPI correspondiente al estado de la técnica, el HandiHaler®, como útil de administración. La retención en el inhalador tiende a ser un problema y la fracción de partículas finas en la dosis suministrada es en general muy reducida.

Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar los métodos de tratamiento de desórdenes respiratorios utilizando dosis en forma de polvo seco de un agente anticolinérgico seleccionado para la administración por inhalación.

Breve descripción de los dibujos

La invención, junto con otros objetivos y ventajas de la misma, se podrán comprender mejor haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, conjuntamente con los dibujos adjuntos, en los cuales:

La figura 1 muestra un diagrama de flujo del método de la presente invención;

La figura 2 muestra en las vistas superior y lateral una primera realización de una dosis depositada en un lecho o soporte de dosis con un cierre de estanqueidad de alto efecto barrera;

La figura 3 muestra en una vista superior y lateral una segunda realización de una dosis en una cubeta de dosificación y cierre de estanqueidad de alto efecto barrera.

Resumen

Se preparan dosis medicinales de polvo seco medido que comprenden depósitos medidos o dosificados de un agente anticolinérgico, por ejemplo, bromuro de oxitropium, o preferentemente bromuro de ipratropium, y más preferentemente bromuro de tiotropium, en cantidades efectivas, opcionalmente incluyendo diluyentes u otros excipientes. Los términos "Oxitropium", "Ipratropium" y "Tiotropium" se referirán, a continuación, a todas las diferentes formas químicas de una sustancia activa, que es adecuada para conseguir un efecto terapéutico deseado, y en particular una sal de bromuro. Dada la potencia de los medicamentos respectivos, puede ser necesario diluir las sustancias activas utilizando un diluyente o excipiente farmacológicamente aceptable a efectos de dosificar la cantidad correcta en la formación de las dosis.

Un usuario introduce la dosis medicinal de un agente anticolinérgico, por ejemplo tiotropium, en un dispositivo inhalador, que puede estar adaptado para el suministro prolongado de la dosis durante el curso de una inhalación única. Por medio de un dispositivo Air-razor aplicado en el inhalador, la dosis es aerolizada gradualmente cuando es suministrada al usuario. La aplicación de un inhalador durante un periodo de tiempo prolongado y la utilización del método Air-razor con una dosis que comprende el agente anticolinérgico, particularmente tiotropium, tienen como resultado una dosis suministrada compuesta por una elevada proporción de finas partículas desagregadas del medicamento seleccionado, de manera que se consigue el efecto profiláctico, terapéutico y psicológico deseado en el usuario minimizando los efectos secundarios adversos.

Además, una dosis de polvo seco farmacéutico del agente anticolinérgico se da a conocer con una dosis adaptada para inhalación, profilaxis o tratamiento de desórdenes respiratorios de los usuarios. La dosis de polvo seco farmacéutica es preparada de manera que comprende el depósito de una cantidad dosificada del agente anticolinérgico de una cantidad medicinalmente efectiva, por ejemplo, tiotropium, incluyendo opcionalmente diluyentes o excipientes, de manera que la dosis es adecuada para su introducción en un dispositivo inhalador adaptado para un suministro prolongado.

El presente método queda definido por la reivindicación independiente 1 y las reivindicaciones dependientes 2 a 6, y la dosis farmacéutica queda determinada por la reivindicación independiente 7 y las reivindicaciones dependientes 8 a 12.

Descripción detallada

La presenta invención da a conocer un nuevo método de administración de un agente anticolinérgico, particularmente bromuro de oxitropium, o más particularmente bromuro de ipratropium, o más particularmente bromuro de tiotropium, para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma. Se utiliza el término "asma" en el presente documento como forma genérica para diferentes enfermedades respiratorias conocidas en el campo de la medicina, incluyendo la que se conoce como enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, COPD.

Un medicamento anticolinérgico puede existir en forma pura de uno o varios agentes activos puros, o un medicamento puede ser un combinado que comprende uno o varios agentes activos, opcionalmente formulados conjuntamente con otras sustancias, por ejemplo, amplificadores, portadores, diluyentes o excipientes. A continuación, el término "excipiente" es utilizado para describir cualquier sustancia química o biológica mezclada en un agente activo puro para cualquier finalidad. En este documento se explican solamente medicamentos en forma de polvo seco. El término, "agente anticolinérgico" se utiliza en este documento de forma genérica para las correspondientes sustancias químicas activas, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, racematos, hidratos, solvatos o mezclas de los mismos, que tienen un efecto deseado, específico, farmacológico y terapéutico.

Una "cubeta de dosis" se define en lo que sigue como elemento capaz de albergar una dosis medida que comprende una o varias entidades de polvo seco, en los que la dosis está destinada para su suministro a un usuario de un DPI en una inhalación única realizada por el usuario. Se incluyen diferentes tipos de envases farmacéuticos tipo blister o cápsulas en el término "cubeta de dosis". En una realización preferente, la cubeta de dosis y la dosis depositada son cerradas de forma estanca a la humedad en un envase adaptado para suministro prolongado, es decir, un periodo de suministro para dosis en una gama de 0,01 a 6 segundos, habitualmente de 0,1 a 2 segundos, teniendo lugar el suministro de algunos casos durante el curso de una inhalación de un DPI específicamente diseñado, adaptado también para el suministro prolongado de dosis. De manera ventajosa, dicho DPI adopta un método Air-razor (que se explica más adelante) de formación de aerosol gradual de las dosis por introducción de un movimiento relativo entre una tobera de succión de aire y las dosis de material en polvo. Las ventajas de un suministro prolongado de una dosis para inhalación se dan a conocer en nuestra patente USA Nº 6.571.793 B1 (WO 02/24264 A1), que se incorpora a este documento en su totalidad como referencia.

En la realización preferente, la dosis es cerrada de forma estanca, por ejemplo, mediante una lámina de cierre, de manera que el material en polvo de la dosis no puede interaccionar en modo alguno con los materiales de la cubeta o del elemento de cierre estanco y de forma que ninguna sustancia extraña o humedad pueden contaminar el material en polvo. El tiotropium es mucho más sensible a la humedad que la mayor parte de medicamentos en polvo seco, incluyendo otro agentes anticolinérgicos. Por lo tanto, es muy importante proteger el material en polvo de la dosis contra el agua en todas sus formas desde el punto de fabricación hasta el momento de inhalación. Por lo tanto, cuando se selecciona el tiotropium, por ejemplo en forma de Spiriva®_{,} como medicamento, no debe ser contaminado siendo almacenado en una cápsula o blister que carece de elevada protección barrera contra la entrada de humedad. Si la humedad puede llegar al material en polvo, la dosis respirable con partículas menores de 5 \mum serán solamente una pequeña parte de la dosis medida y la dosis en partículas finas (FPD) será cada vez más reducida a lo largo del tiempo.

El término "cierre estanco con alto efecto barrera" significa una construcción o material o combinaciones de materiales de envasado libre de agua. Un cierre estanco con alto efecto barrera puede ser realizado, por ejemplo, a base de una o varias capas de materiales, a saber, polímeros técnicos, aluminio u otros metales, vidrio, óxidos de silicio, que constituyen conjuntamente el cierre estanco con alto efecto barrera.

Un soporte de dosis está destinado normalmente para soportar, como mínimo, una cubeta de dosis dotada de una dosis, de manera que el portador de la dosis puede ser insertado en un DPI para administrar las dosis insertadas de ese modo, por ejemplo, de manera secuencial, a un usuario que requiera tratamiento. Un soporte de cubeta de dosis adecuado es el que se da a conocer en nuestra patente USA nº 6.622.723 B1 (WO 01/34233 A1), que se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia. No obstante, un soporte de dosis puede ser diseñado para actuar como soporte portador de dosis destinado para inserción directa en un DPI. Se da a conocer un DPI adecuado para el suministro continuo de dosis en nuestra patente USA nº 6.422.236 B1 que se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

Un método para el depósito de cantidades del orden de microgramos y miligramos de polvos secos utilizando la tecnología de campos eléctricos se da a conocer en nuestra patente USA nº 6.592.930 B2, que se incorpora en este documento en su totalidad como referencia.

Los métodos de formación de las dosis incluyen dosificación convencional en masa o volumétrica y dispositivos y máquinas bien conocidas en la industria farmacéutica para el llenado de envases blister, por ejemplo. Ver también la patente europea número EP 0319131 B1 y la patente USA 5.187.921 como ejemplos de la técnica anterior en métodos y dispositivos volumétricos y/o de masa para producir dosis de medicamentos en forma de polvo. También se pueden utilizar métodos de formación de tipo electroestático, por ejemplo, tal como se da a conocer en las patentes USA números 6.007.630 y 5.699.649. Se puede utilizar cualquier método adecuado capaz de producir cantidades medidas del orden de microgramos y miligramos de medicamentos en forma de polvo seco. Los depósitos de dosis pueden retener conjuntamente, en una entidad más o menos porosa, por acción de las fuerzas de van der Waals, fuerzas electroestáticas, fuerzas eléctricas, fuerzas capilares, etc. que interaccionan entre las partículas y conjuntos de partículas y el material de la cubeta de dosis.

La masa total de las dosis, según la presente invención, se encuentra de manera típica en una gama de 5 \mug a 5 mg, pero puede llegar a 50 mg. Con independencia del método de formación y de llenado utilizado para un medicamento específico, es importante, durante la formación de la dosis, asegurarse de que se dosifica el medicamento seleccionado y que se deposita en el área objetivo o en un compartimiento de la cubeta de dosis. La forma del compartimiento está controlada por limitaciones físicas definidas por el tipo de cubeta de dosis que se utiliza. Como ejemplo, un tipo preferente de cubeta de dosis es una tira alargada de un material inerte biológicamente aceptable, por ejemplo, plástico o metal o combinaciones de los mismos, entre 5 y 50 mm de largo y entre 1 y 10 mm de ancho. La tira puede ser dividida, además, en áreas objetivo separadas o compartimientos dispuestos según la longitud de la tira alargada. Otro tipo de cubeta de dosis puede ser una pequeña cubeta o cápsula, habitualmente fabricada en aluminio o un polímero laminado con un elemento laminar metálico. La cubeta de dosis recibe un elemento de estanqueidad individual, por ejemplo en forma de un elemento laminar de aluminio, para proteger la dosis contra la entrada de humedad y otras materias extrañas en una etapa inmediatamente subsiguiente a la formación de la dosis.

TABLA 1 Dosis típicas de algunos agentes anticolinérgicos respectivamente en terapia contra el asma

1

Una dosis está destinada para la administración en una inhalación única, de manera irregular cuando es necesario, o más típicamente como parte de un régimen de gestión diaria. El número de dosis administradas regularmente puede variar considerablemente dependiendo del tipo de enfermedad. Las dosificaciones óptimas de un agente anticolinérgico para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias se pueden determinar por los técnicos en la materia, y variarán con la potencia del medicamento y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados con el individuo sometido al tratamiento determinan las dosis correctas, tales como edad, peso, sexo, etc. Dependiendo de lo que constituye una dosificación correcta por día y el número de administraciones planificadas por día, el depósito correcto en masa del medicamento seleccionado puede ser calculado, de manera que los depósitos dosificados que constituyen una dosis pueden ser producidos en una etapa de conformación de la dosis. En el cálculo de un depósito nominal correcto de masa para un medicamento, la fracción de partículas finas, es decir, partículas que tienen masa media con un diámetro aerodinámico menor de 5 \mum de la dosis real facilitada debe ser tomada en consideración. Tal como se ha explicado en lo anterior, la eficacia de los inhaladores difiere considerablemente y, por lo tanto, es importante incluir la eficacia esperada del inhalador escogido en el cálculo de la masa nominal adecuada en la entidad o entidades depositadas. Lo que constituye una cantidad adecuada del agente anticolinérgico o medicamento, respectivamente, están indicados en la anterior tabla 1 y dependen de los factores descritos en lo anterior. De manera típica, las dosis, de acuerdo con la presente invención, comprenderían una dosis de partículas finas inhaladas de 65 \mug de bromuro de oxitropium o 12 \mug de bromuro de ipratropium o 3 \mug de bromuro de tiotropium, respectivamente, por inhalación.

Existe una necesidad médica de modo general para dirigir el suministro, es decir, el depósito, de las dosis inhaladas de un medicamento al lugar óptimo de acción, en el que el efecto terapéutico es el mejor posible, en el pulmón, incluyendo la parte profunda del pulmón, a efectos tópicos o efectos sistémicos. Volviendo al caso considerado, es desde luego deseable controlar el depósito de la dosis de un agente anticolinérgico en un lugar preferente de acción en el pulmón a efectos de conseguir la eficacia general más elevada posible para cada dosis con un mínimo de efectos secundarios. El tamaño de las partículas aerodinámicas es un factor muy importante que tiene gran influencia en el lugar en que probablemente tendrá lugar el depósito de las partículas en las vías aéreas y en los pulmones. Desde el punto de vista del lugar objetivo, es por lo tanto deseable manipular las formulaciones físicas de material en polvo medicamentoso a las dosis de manera tal que tienen como resultado una distribución ventajosa de tamaños aerodinámicos de partículas por masa en la dosis suministrada. La presente invención hace posible suministrar las dosis formuladas de este modo a los lugares de acción objetivo.

Los datos de los que se dispone indican que para conseguir el mejor rendimiento el tamaño AD (diámetro aerodinámico) para el material en polvo en las dosis suministradas deben encontrarse en una gama de 1 a 5 \mum para conseguir un depósito satisfactorio en el pulmón. La dosis formada de este modo puede ser introducida en un inhalador de polvo seco (DPI) adaptado para suministro prolongado, de manera tal que las entidades de medicamento que constituyen la dosis pueden ser formadas en aerosol y suministradas al aire inspirado durante el curso de una sola inhalación por el usuario.

Es evidente, por lo tanto, que un inhalador que somete instantáneamente todos los materiales en polvo de las dosis a una corriente de chorro de aire formará aerosol de los depósitos conjuntos de manera más o menos simultánea, de manera que el polvo medicamentoso, más o menos aglomerado, se mezclará con el aire que sale de la pieza de aplicación bucal. Como contraste, un inhalador que somete la dosis a una corriente de chorro de manera gradual, tal como un tornado que se desplaza atacando un campo de maíz empezando por un extremo y terminando por el otro. Por lo tanto, el chorro no ataca todas las entidades de polvo de las dosis de manera instantánea, sino que forma aerosol de las entidades de las dosis gradualmente a lo largo del tiempo. Un objetivo de la invención consiste en ofrecer un mejor control de la liberación de la dosis y facilitar la prolongación del suministro de la dosis a efectos de producir una fracción de partículas finas elevada (FPF) en las dosis suministradas. Otro objetivo de la invención consiste en conseguir una elevada proporción de dosis suministradas con respecto a las dosis medidas. Si bien es posible aplicar satisfactoriamente la invención a los inhaladores anteriormente conocidos que tienden a suministrar las dosis más o menos mezcladas en un tiempo demasiado corto resultando en una cifra reducida de FPF y una baja eficacia. Por otra parte, un suministro secuencial, bien temporizado, gradual, de una dosis es posible utilizando un nuevo diseño de inhalador en el que se introduce el movimiento relativo entre la dosis y una tobera de succión, a través de la cual se canaliza el flujo de aire inspirado. Esta disposición utiliza el esfuerzo de inhalación del usuario para transformar en aerosol la dosis gradualmente durante un periodo prolongado, utilizando de este modo la potencia de la succión más eficazmente y eliminando en la mayor parte de casos la necesidad de potencia externa para transformar las dosis en aerosol. Un método de desagregación y dispersión de medicamento en forma de polvo seco en el aire se da a conocer en la solicitud de los mismos solicitantes actuales US 2003/0192539 A1, que se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

Se utiliza ventajosamente un método Air-razor para materiales en polvo, para transformar en aerosol las entidades de polvo medicamentoso de la dosis, proporcionando el dispositivo Air-razor la desagregación y dispersión en el aire del material medicamentoso en polvo finamente dividido. El concepto del dispositivo Air-razor es descrito en la solicitud de patente de los mismos solicitantes US 2003/0192538 A1, que se incorpora en la descripción actual en su totalidad como referencia. Al utilizar el esfuerzo de succión de aire a través de la pieza de la embocadura del inhalador, estando dicha pieza de embocadura conectada a una tobera, las partículas del material medicamentoso en polvo depositado que se ponen a disposición a la entrada de la tobera son desagregadas gradualmente y dispersadas en una corriente de aire que entra en la tobera. La gradual desagregación y dispersión es producida por las altas fuerzas de cizalladura de la corriente de aire conjuntamente con el movimiento relativo introducido entre la tobera y el material en polvo de la dosis. En una realización preferente, el material medicamentoso en polvo es depositado en una cubeta de dosis, de manera tal que los depósitos de material en polvo ocupan un área de dimensiones similares o superiores a las del área de la entrada de la tobera. La tobera está dispuesta preferentemente por fuera del área de depósitos, sin acceso del material en polvo por el movimiento relativo hasta que la corriente de aire en la tobera, creada por la succión aplicada, ha pasado un determinado umbral de velocidad de flujo. En coincidencia con la aplicación de la succión o poco tiempo después, empezará el movimiento relativo de manera tal que desplaza las entidades en polvo que constituyen la dosis de forma gradual. El aire a alta velocidad que pasa a la entrada de la tobera proporciona un elevado esfuerzo de cizalladura y energía de inercia al chocar el aire en flujo en el punto delantero del borde del contorno de las masas de medicamento, una después de la otra. Este método Air-razor, aplicable a materiales en polvo, creado por el esfuerzo de cizalladura y la inercia de la corriente de aire es tan potente que las partículas de los conjuntos o agregados de partículas del material en polvo adyacente a la entrada de la tobera móvil son liberadas, desagregadas en un grado muy elevado y dispersadas y arrastradas a continuación en la corriente de aire creada que pasa por la tobera. Si los depósitos de medicamento han sido realizados en un compartimiento en la cubeta de dosis y cerrados de forma estanca, entonces evidentemente el compartimiento debe ser abierto en primer lugar de manera que la tobera pueda tener acceso a las masas de material en polvo depositadas en el compartimiento cuando se aplica succión. Dependiendo de la forma en la que las entidades son dispuestas en la cubeta de dosis, la tobera succionará las masas de material en polvo secuencialmente o en paralelo o en alguna combinación serie/paralelo. Una disposición para el corte del elemento laminar se da a conocer en la publicación de patente sueca de los mismos solicitantes SE 517 227 C2 (WO 02/24266 A1), que se incorpora en el presente documento en su totalidad a título de referencia. El intervalo entre la apertura del elemento de cierre estanco que protege la dosis para permitir que el elemento de succión del inhalador tenga acceso al material en polvo de la dosis debe ser lo más corto posible para minimizar la influencia negativa de la atmósfera ambiente, especialmente la humedad, sobre el material en polvo. Esto es desde luego de especial importancia cuando se selecciona como medicamento el tiotropium. Una realización preferente es un inhalador que abre el cierre estanco en el mismo momento que el sistema de succión tiene acceso a la dosis. Este inhalador se da a conocer en la publicación anteriormente mencionada US 6.422.236 B1.

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Ejemplo 1

Una comparación del sistema del estado de la técnica para la administración de tiotropium con la presente invención combinado con un dispositivo DPI que utiliza un dispositivo Air-razor ha sido realizada utilizando datos in vitro recogidos en el periodo de tiempo comprendido entre noviembre de 2002 y abril de 2003. El medicamento en forma de polvo seco fue seleccionado en la muestra comercial de Spiriva® (22,5 \mug de bromuro de tiotropium monohidratado y 5,50 mg de lactosa monohidratada) disponible con el HandiHaler® DPI. La presente invención utilizó Spiriva® a granel junto con un Microdrug C-haler DPI (no disponible comercialmente). Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1.

TABLA 1 Dosis de partículas finas inhaladas (FPD) < 5 \mum en %

2

La presente invención mejora la eficacia del suministro de dosis en comparación con los inhaladores del estado de la técnica que se encuentran actualmente en el mercado, como mínimo, por un factor 2, y de manera típica 2,5. Este efecto se consigue por un incremento en la dosis de partículas finas (FPD) < 5 \mum hasta más del 30%, preferentemente hasta más del 50%, de la dosis medida, en comparación con menos del 20% de forma típica para los inhaladores anteriormente conocidos. Las implicaciones de esta gran mejora y la utilización de tiotropium como broncodilatador son reacciones mucho menos adversas para los usuarios hasta el punto de eliminar el riesgo de muerte, que se puede deber a tratamiento a largo plazo con elevadas dosis de medicamentos LABA.

Por lo tanto, la calidad de suministro de medicamento contra el asma mejora notablemente en comparación con el comportamiento de la técnica anterior, conduciendo a importantes adelantos en el suministro de una mayoría de partículas finas del medicamento contra el asma a la zona objetivo deseada en los pulmones del usuario con muy poca pérdida de partículas que se depositan en la garganta y en la parte de las vías aéreas superiores. La administración de un medicamento contra el asma, preferentemente tiotropium, de acuerdo con la presente invención, tiene un efecto terapéutico muy positivo desde el punto de vista médico, psicológico y social del usuario que necesita tratamiento contra el asma.

Claims (4)

1. Dosis de un material farmacéutico en polvo seco, adaptado para administración por inhalación, utilizando un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) comprendiendo bromuro de tiotropium o un hidrato o solvato del mismo, de manera que la dosis del producto farmacéutico en forma de polvo seco es depositada sobre una cubeta de dosis y es adaptada para suministro prolongado y la dosis es cerrada de forma estanca a la humedad mediante la utilización de un elemento de cierre estanco de alto efecto barrera que contiene aluminio.

2. Dosis, según la reivindicación 1, caracterizada porque cuando la dosis ha sido introducida en el dispositivo inhalador adaptado para suministro prolongado y se aplica succión por el inhalador, el material en polvo de la dosis se transforma en aerosol por medio de un dispositivo Air-razor, de manera que la mayor parte de la masa de la dosis suministrada es depositada en los pulmones durante un único esfuerzo de inhalación por parte del usuario.

3. Dosis, según la reivindicación 2, caracterizada porque el material en polvo depositado de la dosis es transformado en aerosol gradualmente a lo largo de un periodo dentro del único esfuerzo de inhalación por parte del usuario.

4. Dosis, según la reivindicación 1, caracterizada porque se incluyen excipientes en la dosis.