ES2332990T3 - Antihelminticos para evitar infecciones parasitarias en seres humanos y animales. - Google Patents

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Abstract

Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos, caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que Y representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X, X representa hidrógeno, COR 11 , COOR 12 o R 13 , R 1 representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido, R 2 , R 11 , R 12 y R 13 son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos, R 3 a R 10 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R 2 y R 3 o R 3 y R 7 o R 3 y R 5 o R 5 y R 7 , junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido y n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1.

Description

Antihelmínticos para evitar infecciones parasitarias en seres humanos y animales.
La presente invención se refiere a agentes que contienen determinados principios activos adecuados como repelentes y su uso para evitar la infección de los seres humanos y de los animales con los estadios infectivos de platelmintos parásitos. Los agentes pueden usarse a este respecto sobre la piel contra aquellos estadios de los platelmintos, las denominadas cercarias, que pueden penetrar en el cuerpo hospedador a través de la piel.
Diversas especies de platelmintos causan graves enfermedades en los seres humanos y animales. En los países tropicales, en particular las infecciones con especies de Schistosoma dan lugar a dolencias crónicas y a menudo provocan la muerte. Agentes patógenos importantes son Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium y Schistosoma japonicum. Resultan afectados la población autóctona, los turistas, los colaboradores de organizaciones humanitarias y el personal militar. En el caso de la infección del ser humano, las cercarias infecciosas, que se encuentran en aguas abiertas, se introducen en el cuerpo a través de la piel.
Igualmente problemática en países de clima templado es la infestación de los seres humanos con las cercarias de diferentes especies de los géneros Trichobilharzia y Ornithobilharzia, que se introducen en la piel perforándola y pueden provocar una dermatitis. Las infecciones de este tipo se producen en actividades al aire libre en aguas interiores o en costas marinas, así como con actividades de pesca, de piscicultura de agua dulce o del riego de campos. En general, en muchas situaciones de la vida cotidiana es inevitable el contacto de la piel con agua que en ocasiones está infectada/contaminada.
Sin embargo, un tratamiento según la invención de la piel con sustancias de acción antihelmíntica puede proteger contra la penetración de los agentes patógenos.
En el pasado se han hecho ya pruebas para comprobar la idoneidad de algunos compuestos para evitar las infecciones con parásitos de este tipo. Sin embargo, las sustancias descritas hasta la fecha para los fines según la invención son tóxicas cuando llegan al cuerpo a través de la piel o tras ingestión por vía oral:
Así, por ejemplo, el hexaclorofeno tiene un efecto destructor causando la muerte de las cercarias de Schistosoma mansoni (Fripp, P. J. and Armstrong, F. I., The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J. 47: 1973, 526-527). Debido a los riesgos para la salud de los seres humanos, en particular los daños hepáticos, el hexaclorofeno no puede aplicarse sobre la piel. Es venenoso si entra en contacto con la piel y al ingerirlo, posiblemente puede provocar malformaciones y eventualmente es cancerígeno [Comisión de las Comunidades Europeas, directiva 93/72/CEE del 1 de septiembre de 1992, Anexo volúmenes I y II (reglamento de sustancias peligrosas de la UE) con suplementos hasta 1999, Diario de Oficial de la UE L 258A, años 36, 16 de octubre de 1993, suplementos hasta 1997].
La niclosamida es eficaz contra la penetración de las cercarias [Bruce, J. I. et al. (1992) Efficacy of niclosamide as a potential topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87:28 1-289.] pero resulta toxicológicamente cuestionable porque posiblemente pueda provocar daños genéticos heredables (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute of Occupational Safety and Health). El uso sobre la piel al estar expuestos al agua se prohíbe por sus propiedades perjudiciales para el medio ambiente, ya que la niclosamida es muy dañina para las aguas [Oficina Federal de Medio Ambiente (ed.) Katalog wassergefährdender Stoffe. Nº LTwS 12 de mayo de 1996 con suplementos sucesivos, Berlín 1996]. Por ese motivo, hasta la fecha no se ha usado comercialmente contra las cercarias en seres humanos.
La N,N-dietil-m-toluamida (DEET) actúa contra las cercarias de Schistosoma mansoni [Salafsky, B. et al. Evaluation of N, N-diethyl-m-toluamide (DEET)as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828- 834). Sin embargo, la DEET posee algunas propiedades desfavorables.
El efecto de los antihelmínticos descritos hasta la fecha contra los estadios infecciosos de platelmintos hasta ahora sólo se ha probado en cercarias de la especie Schistosoma mansoni, de manera que de momento no se ha demostrado la eficacia de estos agentes frente a otras especies de gusanos.
Se halló sorprendentemente que los agentes según la invención son adecuados para ofrecer a los seres humanos y a los animales una protección efectiva frente a las infecciones de platelmintos, en especial Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. y Ornithobilharzia spp., pero también frente a Echinostoma spp., entre otras.
Por consiguiente, la invención se refiere a
1º
Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos, caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
Y
representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X,
X
representa hidrógeno, COR^{11}, COOR^{12} o R^{13},
R^{1}
representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido,
R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos,
R^{3} a R^{10} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido
\quad
y
n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1.
2º
Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos según el punto 1, caracterizados porque contienen como mínimo un compuesto de la fórmula (I).
\quad
en la que
Y
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o el resto O-X,
X
representa hidrógeno, COR^{11} o R^{13},
R^{1}
representa cicloalquilo C_{3}-C_{7}, ciclocalquenilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, estando los anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo de los restos antes mencionados dado el caso sustituidos hasta tres veces con alquilo C_{1}-C_{6} o con un puente dialquileno C_{1}-C_{6}, o
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7} o alquinilo C_{2}-C_{7},
R^{2}, R^{11}, R^{13} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} a R^{8} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos y
n
representa 1 y m representa 0.
3º
Uso de compuestos de fórmula (I) según el punto 1 para la preparación de agentes para repeler parásitos helmínticos.
4º
Uso según el punto 3, caracterizado porque se mezclan compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 con diluyentes y/o agentes tensioactivos.
Según una forma de realización preferida, en la fórmula (I) el sustituyente Y representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, como p. ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, iso-butilo o terc.-butilo, pentilo o hexilo. En este caso R^{1} representa preferentemente cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, pudiendo estar los anillos cicloalquilo o cicloalquenilo de los restos antes mencionados hasta tres veces con alquilo C_{1}-C_{6} o con un puente dialquileno C_{1}-C_{6}.
Según otra forma de realización preferida, en los agentes según la invención se usan compuestos de la fórmula (I) en la que
Y
representa el resto O-X
X
representa hidrógeno, COR^{11}, COOR^{12} o R^{13},
R^{1}
representa restos alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo dado el caso sustituidos,
R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos,
R^{3} a R^{10} son iguales o distintos y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido
n y m son iguales o diferentes y significan 0 a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
De estos se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la que
X
representa hidrógeno, COR^{11} o R^{13},
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7} o alquinilo C_{2}-C_{7},
R^{2}, R^{11}, R^{13} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} a R^{8} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos y
n
representa 1 y m representa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
De estos se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula (I) en la que
X
representa hidrógeno o R^{13},
\quad
en donde R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{6},
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{3}-C_{7},
R^{4} a R^{8} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos,
n
representa 1 y
m
representa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, de los compuestos en los que Y representa el resto O-X se prefieren aquellos en los que R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquenilo C_{3}-C_{7}, X representa COR^{11} o R^{13}, R^{2} y R^{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} a R^{8} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{6} y n representa 1 y m representa 0.
De manera muy especial para usar en los agentes según la invención se prefieren los compuestos de la fórmula general (I) en la que
Y
representa el resto O-X,
\quad
m = 0 y n = 1,
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{5}-C_{6},
R^{2}, R^{11} y R^{13} son iguales o diferentes y representa alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} a R^{8} representan hidrógeno y X representa hidrógeno, COR^{11} o R^{13}, teniendo R^{11} y R^{13} el significado antes mencionado.
\newpage
Además de manera muy especialmente preferente para usar en los agentes según la invención se usan compuestos de la fórmula general (I) en la que m = 0 y n = 1, R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{4}, R^{2} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de piperazina de 6 elementos, R^{4} a R^{8} representa hidrógeno y X representa hidrógeno o R^{13}, en donde R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{4}.
Como ejemplo de compuestos en los que R^{2} y R^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo monocíclico dado el caso sustituido se citarán los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de compuestos en los que R^{2} y R^{3} no forman anillos se citarán los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (I) son conocidos o bien pueden prepararse según métodos y procedimientos conocidos (v. p. ej. Cesare Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S. 223 und S, 450, sowie EP A 0 289 842).
Los principios activos contenidos en los agentes según la invención ya se han usado, en especial para uso como repelentes sobre la piel contra insectos y garrapatas.
Una ventaja esencial del uso de los compuestos según la invención es su alta tolerancia para la piel, para las plantas y para el medio ambiente y en general la baja toxicidad de estos compuestos.
También es deseable durante una estancia al aire libre estar protegidos contra los mosquitos, que por un lado resultan molestos y, por otro, con sus picaduras pueden transmitir, en especial en los trópicos, enfermedades como la malaria, diversos virus, filarias y parásitos. Los agentes según la invención hacen posible ahora al mismo tiempo la prevención frente a las infecciones con platelmintos y la protección contra los mosquitos con un mismo agente. Se evita con ello la necesidad de usar al mismo tiempo sobre la piel dos agentes distintos, que posiblemente no sean compatibles entre sí.
Los agentes según la invención pueden contener, además de los principios activos, también todos los adyuvantes y aditivos habituales que se usan en las formulaciones para aplicación tópica.
El uso de los principios activos se hace directamente o dérmicamente en forma de preparaciones adecuadas o bien con ayuda de cuerpos moldeados que contengan el principio activo tales como p. ej. tiras, placas, cintas, gargantillas, marcas auriculares, bandas para extremidades, dispositivos de marcaje.
El uso dérmico se realiza, p. ej., en forma de baño, inmersión, rociado, vertido por encima (pour-on o spot-on), lavado, aplicación en forma de champú, regado, empolvado.
Preparaciones apropiadas son:
Soluciones de concentrados para administrar después de diluirlas, soluciones para usar sobre la piel, formulaciones de infusión, geles;
Emulsiones y suspensiones para uso dérmico así como preparaciones semisólidas;
Formulaciones en las que el principio activo se procesa en una base de pomada o en una base de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
Preparaciones sólidas tales como polvo, cuerpo moldeado que contiene el principio activo.
Las soluciones para usar sobre la piel se dejan caer gota a gota, se extienden, se friccionan, se pulverizan, se rocían o se aplican mediante inmersión, baño o lavado.
Las soluciones se preparan disolviendo el principio activo en un disolvente apropiado y añadiendo si es el caso aditivos tales como agentes solubilizantes, ácidos, bases, sales tampón, antioxidantes, conservantes.
Como disolventes cabe citar: disolventes fisiológicamente aceptables tales como agua, alcoholes tales como etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos, propilenglicol, poletilenglicoles, N-metilpirrolidona, así como mezclas de los mismos.
Los principios activos pueden disolverse dado el caso también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente aceptables.
Como agentes solubilizantes cabe citar: disolventes que favorecen la disolución del principio activo en el disolvente principal o que impiden que no dé resultado. Ejemplos son polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, éster de sorbitano polioxietilado.
Agentes conservantes son: alcohol bencílico, triclorobutano, éster del ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol.
En la preparación de las soluciones puede ser ventajoso añadir espesantes. Son espesantes: espesantes inorgánicos tales como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes orgánicos tales como derivados de celulosa, alcoholes polivinílicos y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles que se aplican o se extienden sobre la piel se preparan mezclando disolventes, que se preparan del modo descrito anteriormente, con espesantes en cantidad tal que se forma una masa clara de consistencia similar a una pomada. Como espesantes se usan los espesantes que se han indicado más arriba.
Las formulaciones para verter se vierten o rocían en zonas limitadas de la piel, distribuyéndose el principio activo sobre la superficie del cuerpo.
Las formulaciones para verter se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en disolventes o mezclas de disolventes apropiados y compatibles con la piel. Dado el caso se añaden otros adyuvantes adicionales tales como colorantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes cabe mencionar: agua, alcoholes, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina, alcoholes aromáticos tales como alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres tales como éster acético, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éteres tales como éter alquílico de alquilen-glicol, éter nonometílico de dipropilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Colorantes son todos los colorantes autorizados para su uso en animales, que pueden estar disueltos o suspendidos.
Adyuvantes son también aceites extensibles tales como miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.
Antioxidantes son sulfitos o metabisultos tales como metabisulfito potásico, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
Agentes fotoprotectores son, p. ej., sustancias de la clase de las benzofenonas o del ácido novantisólico.
Adhesivos son, p. ej., derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales tales como alginatos, gelatinas.
Emulsiones son del tipo agua en aceite o bien del tipo aceite en agua.
Se preparan disolviendo el principio activo en la fase hidrófoba o en la fase hidrófila y esta se homogeneiza con el disolvente de la otra fase con la ayuda de emulsionantes adecuados y dado el caso con otros adyuvantes tales como colorantes, sustancias favorecedoras de la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias que aumentan la viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) cabe mencionar: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales tales como aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de ricino, triglicéridos sintéticos tales como triglicéridos del ácido caprílico/cáprico, mezclas de triglicéridos con ácidos grasos vegetales de longitud de cadena C_{8-12} u otros ácidos grasos naturales seleccionados de manera especial, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos saturados o insaturados y que dado el caso también contienen grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de los ácidos grasos
C_{8-10}.
Ésteres de ácidos grasos tales como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, éter hexílico del ácido laurínico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{16-18}, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres del ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12-18}, estearato de isopropilo, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres de ácidos grasos de tipo cera tales como ftalato de dibutilo, éster diisopropílico del ácido adípico, mezclas de ésteres emparentados con este último, entre otros alcoholes grasos tales como alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol oleílico. Ácidos grasos tales como p. ej. ácido oleico y sus mezclas.
Como fase hidrófila cabe mencionar:
Agua, alcoholes tales como p. ej. propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes cabe mencionar: agentes tensioactivos no ionogénicos, p. ej. aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietileno, éter poliglicólico de alquilfenol;
agentes tensioactivos anfolíticos tales como di-Na-N-lauril-\beta-iminodipropionato o lecitina;
agentes tensioactivos de actividad aniónica tales como laurilsulfato de Na, sulfatos de éteres de alcohol graso, sal de monoetanolamina de ésteres de ácido mono/dialquilpoliglicoléterortofosfórico; agentes tensioactivos de actividad catiónica tales como cloruro de cetiltrimetilamonio.
Como otros adyuvantes cabe mencionar: sustancias que aumentan la viscosidad y estabilizan la emulsión tales como carboximetilcelulosa, metiilcelulosa y otros derivados de celulosa y de almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros de éter metilvinílico y anhídrido del ácido maleico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las sustancias indicadas.
Las suspensiones se preparan suspendiendo el principio activo en un líquido vehiculante, dado el caso con la adición de otros adyuvantes tales como reticulantes, colorantes, sustancias favorecedoras de la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes protectores de la luz.
Como líquidos vehiculantes cabe mencionar todos los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (dispersantes) cabe mencionar los agentes tensioactivos indicados más arriba.
Como adyuvantes adicionales cabe mencionar los indicados más arriba.
Las preparaciones semisólidas para la administración dérmica se diferencian de las suspensiones y emulsiones descritas anteriormente sólo por su mayor viscosidad.
Para preparar preparaciones sólidas se mezcla el principio activo con sustancias soporte apropiadas, dado el caso con adición de adyuvantes, y se le da la forma deseada.
Como vehículos cabe mencionar todas las sustancias inertes sólidas fisiológicamente aceptables. Como tales sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Sustancias inorgánicas son, p. ej., sal común, carbonatos tales como carbonato cálcico, bicarbonatos, óxidos de aluminio, ácidos silícicos, alúminas, dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Adyuvantes son conservantes, antioxidantes, colorantes, que ya se han indicado más arriba.
Otros adyuvantes apropiados son lubricantes y deslizantes como, p. ej., estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita.
Es deseable además que un agente protector de este tipo muestre todavía un efecto de protección suficiente incluso después de un contacto prolongado con el agua, como por ejemplo al nadar, al lavar la ropa o al pescar. Para este fin los agentes según la invención pueden contener también sustancias repelentes al agua o resistentes al
agua.
Sustancias resistentes al agua se han usado ya hasta la fecha en agentes protectores contra el sol, que deben proteger al usuario contra la radiación UV del Sol (p. ej. los documentos US 5 518 712 y US 4 810 489). El objetivo era mantener la protección solar cuando el usuario nada o suda copiosamente, etc. Ya se conocen agentes protectores contra el sol que contienen sustancias resistentes al agua y repelentes del agua de este tipo y repelentes de insectos (documento US 5 716 602). Sin embargo, no se ha descrito todavía ningún agente que contenga antihelmín-
ticos.
De manera análoga puede haber sustancias resistentes al agua contenidas en el agente según la invención. Estas pueden ser sustancias liposolubles e insolubles en agua, así como compuestos que aumentan la adherencia del agente a la piel.
Los productos de protección cutánea pueden contener componentes resistentes al agua como por ejemplo del 1 al 50% en peso de un polímero tal como polivinilpirrolidona, poliacrilatos, siliconas, etc.
Los agentes para la aplicación tópica pueden formularse como aerosol, solución, crema, pomada o agente formador de una capa o una película, según el procedimiento conocido para la preparación de cosméticos (Schrader, K. (1979) Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika. Dr. Alfred Hüthig Verlag, Heidelberg).
Para su aplicación, las formulaciones según la invención se aplican en una cantidad apropiada para el usuario, de modo uniforme, sin intersticios y cubriendo la piel.
Naturalmente, los agentes según la invención son también apropiados para su aplicación en animales para impedir la infección de los animales con parásitos de estos géneros. Los agentes pueden usarse con mascotas tales como por ejemplo perros y gatos y con animales útiles, como por ejemplo vacunos, cerdos, ovejas y otros.
Al aplicarse los agentes según la invención se aplican en general de 0,03 a 1 mg, con preferencia de 0,03 a 0,1 mg y de manera especialmente preferente de 0,04 a 0,06 mg del principio activo por centímetro cuadrado de piel. Con ello se consigue una protección profiláctica contra gusanos que atraviesan la piel o sus estados previos. Durante una permanencia más prolongada en el agua hay que aplicar de nuevo el principio activo.
Los agentes según la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos, aunque sin limitarlos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico Eficacia contra las cercarias de Schistosoma mansoni
[500 \mul/l de concentración final de los principios activos]
Para la infección se incubaron durante la noche en 10 ml de agua caracoles (Biomphalaria glabrata) con 8 miracidios cada uno de ellos. Entre 6 y 9 semanas después de la infección se obtuvieron las cercarias iluminando con luz los caracoles que habían sido mantenidos en la oscuridad y por espacio de 2 horas se recolectaron las cercarias que salían en enjambre.
A las preparaciones de ensayo se les añadió la cantidad de agua que contenía cercarias (1 o 2 ml, véase más adelante) que fue necesaria para que cada preparación tuviera aproximadamente de 100 a 150 cercarias.
Se mezclaron a fondo 5 \mul del principio activo con 25 \mul de PEG300. A continuación se añadieron 9 ml de agua de acuario y se agitó vigorosamente la preparación. Después (desfasado en el tiempo) de la adición de 1 ml de suspensión de cercarias se observó inmediatamente con la lupa binocular la supervivencia de las cercarias. Para clasificar la eficacia de los principios activos se usó la siguiente clasificación: 0 = sin efecto durante toda la duración del ensayo de 120 minutos; 1 = efecto suave (las cercarias presentan una motilidad notablemente reducida); 2 = buen efecto (las cercarias sólo pueden moverse ligeramente y aparecen dobladas); 3 = eficacia total (las cercarias están totalmente inmóviles).
\newpage
Valoración para diferentes compuestos según la invención:
4
6

Claims (4)

1. Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos, caracterizados por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I)
7
en la que
\quad
Y representa hidrógeno, alquilo dado el caso sustituido o el resto O-X,
\quad
X representa hidrógeno, COR^{11}, COOR^{12} o R^{13},
\quad
R^{1} representa un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo dado el caso sustituido,
\quad
R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y representan restos alquilo o alquenilo dado el caso sustituidos,
\quad
R^{3} a R^{10} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o restos alquilo dado el caso sustituidos y pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico dado el caso sustituido
\quad
y
\quad
n y m son iguales o diferentes y significan 0 o 1.
2. Agentes para usar en un procedimiento para repeler parásitos helmínticos según la reivindicación 1, caracterizados porque contienen como mínimo un compuesto de la fórmula (I),
\quad
Y representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o el resto O-X,
\quad
X representa hidrógeno, COR^{11} o R^{13},
\quad
R^{1} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7}, ciclocalquenilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (alquilo C_{1}-C_{2})-cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, estando los anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo de los restos antes mencionados dado el caso sustituidos hasta tres veces con alquilo C_{1}-C_{6} o con un puente dialquileno C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7} o alquinilo C_{2}-C_{7},
\quad
R^{2}, R^{11}, R^{13} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R^{3} a R^{8} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo formar R^{2} y R^{3} o R^{3} y R^{7} o R^{3} y R^{5} o R^{5} y R^{7}, junto con los átomos a los que están unidos, también un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos y
\quad
n representa 1 y m representa 0.
3. Uso de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la preparación de agentes para repeler parásitos helmínticos.
4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque se mezclan compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 con diluyentes y/o agentes tensioactivos.
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