ES2332390T3 - Composicion farmaceutica cerebroespinal y vascular y proceso para prepararla. - Google Patents
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Abstract
El uso de una ciclosporina disuelta en DMSO en un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para reducir o prevenir un daño neuronal y/o para producir la inmunodepresión.
Description
Composición farmacéutica cerebroespinal y
vascular y proceso para prepararla.
Esta invención se refiere al uso de
composiciones farmacéuticas que facilitan la administración de
ciclosporinas, en particular en los espacios del fluido
cerebroespinal y vasculares.
La Ciclosporina A es un fármaco inmunodepresivo.
La medicación mediante el tratamiento anteriormente mencionado ya
se ha descrito en la patente de EE.UU. Nº. 4.117.118 y en otras
numerosas patentes desde entonces, que están relacionadas con su
producción, formulación y propiedades inmunodepresivas.
La Ciclosporina A es un producto del hongo
Tolypocladium Inflatum Gams. Es una molécula de
poliaminoácido cíclico que consiste en 11 aminoácidos. Uno de los
aminoácidos es único para la ciclosporina A, el ácido
j3-hidroxiamino llamado
butenil-metil-treonina (MeBmt). El
peso molecular es de 1202,6 y la composición química es
C_{62}H_{111}N_{11}O_{12}.
La molécula es muy lipófila y, por lo tanto,
prácticamente insoluble en agua. El fármaco es transportado en la
sangre dentro de los glóbulos rojos en una cantidad de
aproximadamente el 58%, y aproximadamente el 10-20%
restante en los leucocitos y el 33% unido a las proteínas del
plasma. En el plasma, la ciclosporina A se une a lipoproteínas de
alta densidad, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de
densidad muy baja y una pequeña fracción a la albúmina. Una muy
pequeña fracción se encuentra libre en el plasma.
El fármaco sufre un amplio metabolismo,
principalmente en el hígado por el sistema de la citocromo P450.
Hay al menos 30 metabolitos conocidos de la ciclosporina A, con
diversas modificaciones químicas, tales como hidroxilación,
desmetilación, oxidación y formaciones de epóxido. Hay diversas
variantes de la ciclosporina A, diferenciándose por ejemplo en un
aminoácido, las cuales tienen propiedades farmacológicas similares.
En condiciones normales, la ciclosporina A y su metabolitos no
pasan la barrera sangre-cerebro. Cuando el
transportador de glicoproteína-p se envenena, o la
barrera sangre-cerebro se interrumpe, la
ciclosporina es capaz de cruzarla y entrar en contacto con las
neuronas. Varios análogos de la ciclosporina son capaces de cruzar
fácilmente la barrera sangre-cerebro. Diversos
análogos de la ciclosporina no son inmunodepresivos. Hay un
subconjunto de análogos de la ciclosporina que cruzan fácilmente la
barrera sangre-cerebro y no son
inmunodepresivos.
La familia de las ciclosporinas incluye a la
ciclosporina A, la ciclosporina C, la ciclosporina D y la
ciclosporina G. Algunos metabolitos conocidos de la ciclosporina A
incluyen a los siguientes: (según la nomenclatura Cay de Hawk) AM1,
AM9, AM1c, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A, AM1A4N, AM1Ac, AM1AL,
AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99N,
Dihidro-CsA, Dihidro-CsC,
Dihidro-CsD, Dihidro-CsG, M17,
AM1c-GLC, conjugado de sulfato de ciclosporina,
BH11a, BH15a, B, G, E, (y con el sobrelapamiento venido con el Hawk
anterior, según la nomenclatura de Maurer) M1, M2, M3, M4, M5, M6,
M7, M8, M9, M10, M11, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20,
M21, M22, M23, M24, M25, M26, MUNDF1 y MeBMT. Algunos metabolitos
de la ciclosporina G incluyen GM1, GM9, GM4N, GM1c, GM1c9, y GM19.
Las ciclosporinas modificadas incluyen análogos del aminoácido
C-9 modificados, análogos del aminoácido 8
modificados, análogos de la posición 6 modificados que contienen el
residuo MeAla o MeAbu, y SDZ 209-313,
SDZ-205-549,
SDZ-033-243 y
SDZ-PSC-833.
Esta familia entera de ciclosporinas, incluyendo
la ciclosporina A, todos los derivados, variantes, variantes de
aminoácidos, metabolitos, incluyendo variaciones de mono-, di- y
tri-hidroxilatos, N-desmetilatos,
aldehídos, carboxilatos, conjugados, sulfatos, glucurónidos,
ciclaciones intramoleculares y aquellas sin una estructura cíclica,
así como péptidos más cortos y aminoácidos y sus derivados y sales
con o sin propiedades inmunodepresivas y tanto si es capaz de
cruzar la barrera sangre-cerebro como de no
cruzarla, se denominará en adelante en este documento ciclosporina o
ciclosporinas.
Las ciclosporinas son muy lipófilas y
prácticamente insolubles en agua. Requieren que un emulsificante
permanezca en la fase acuosa, tal como el Cremophore o el Labrafil.
Un inconveniente es que estos emulsificantes son anafilácticos y
neurotóxicos. Queda una necesidad de una mejor formulación para el
uso intravenoso y oral que no sea ni anafiláctica ni
neurotóxica.
Por lo tanto, el objetivo de los inventores es
usar una composición farmacéutica cerebroespinal única con
ciclosporina como ingrediente activo que no contenga emulsificantes
neurotóxicos peligrosos e irritantes encontrados en las
formulaciones vasculares y orales.
Ahora los inventores han encontrado que si la
ciclosporina se disuelve en DMSO
(dimetil-sulfóxido) entonces no se observan efectos
neurotóxicos y efectos irritantes en el sistema nervioso. También
los inventores han encontrado que no sólo ésta es una nueva
composición para el fluido cerebroespinal única de gran seguridad y
sin neurotoxicidad, sino que además es una formulación mejor para la
administración intravascular y oral también.
El sulfóxido de dimetilo es un disolvente
industrial sacado de la madera. Es biocompatible, pero aprobado
sólo en una condición para uso en seres humanos, la de la cistitis
intersticial, una afección de la vejiga en absoluto relacionada. El
DMSO puede ser útil por sí mismo para otras afecciones tales como
esclerodermia, artritis, enfermedad mental y traumatismo cerebral,
aunque no es aceptado en el uso médico general para estas
afecciones.
Los documentos de EE.UU. Nº. 4.649.047 y de
EE.UU. Nº. 5.807.820 describen composiciones farmacéuticas que
comprenden ciclosporina y DMSO. Elzinga et al. (1989)
describen el efecto del DMSO en la absorción de ciclosporina en
ratas.
Las ciclosporinas son muy solubles en lípidos.
Son muy conocidas en la técnica diversas mezclas para la
administración oral e intravenosa, que implican por lo general una
solución de vehículo del lípido en emulsión de agua, microemulsión o
nano-emulsión o partículas. Para su administración
intravenosa, este lípido se diseña en la emulsión de agua para
permitir la administración en fase fluida mezclada con solución
salina permitiendo un flujo fácil sin que la ciclosporina precipite
en el tubo de administración o en la sangre. Esto era aceptable en
el pasado para la administración intravenosa simple (u oral), a
dosis relativamente bajas se tenía que tratar el rechazo inmune en
trasplantes o enfermedades autoinmunes.
Se ha descubierto recientemente que la
ciclosporina es neuroprotectora cuando entra en contacto con las
neuronas. Ya que los fármacos son también sistémicamente
inmunodepresivos, sería deseable administrarlos selectivamente en el
cerebro o en el fluido cerebroespinal alrededor del cerebro. La
administración al fluido cerebroespinal local no sistémica de
ciclosporina reduciría la depresión inmune sistémica y aumentaría
la exposición de las neuronas del cerebro y de la espina comparado
con la administración sistémica, ambos objetivos muy deseables en
pacientes con necesidad de neuroprotección, pero no con necesidad de
inmunodepresión. Sobre todo para los pacientes que necesitan un
tratamiento de neuroprotección a largo plazo (tales como aquellos
con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Alzheimer), es deseable evitar la complicación, o los
efectos secundarios indeseables de la inmunodepresión sistémica
para toda la vida.
Se usan emulsificantes de lípidos en Sandimmune
(formulación de Novartis para la ciclosporina), tales como un
derivado de aceite de ricino modificado (Labrafil y Cremophore). Se
ha encontrado que estos derivados de aceite de ricino, por sí
mismos, son neurotóxicos directamente, y que probablemente son la
causa de los casos relacionados de problemas neurológicos de
encefalopatía y crisis en pacientes con trasplantes.
Otras formulaciones usan formulaciones menos
neurotóxicas de lípidos, tales como los tocoferoles. Sin embargo,
se ha publicado que los lípidos inyectados en el fluido
cerebroespinal causan graves complicaciones de aracnoiditis o
inflamación alrededor de la médula espinal tales como el contraste
de rayos X intratecal de Pantopaque de aceite discontinuo usado en
mielogramas espinales. La inyección de lípidos, incluso en micro o
nano-emulsiones en los espacios cerebroespinales
causaría probablemente la separación del lípido, debido a que la
larga columna de fluido en la medula espinal contiene fluido
cerebroespinal moviéndose lentamente, lo que es un entorno muy
diferente de la rápida corriente y de la sangre arterial mezclada
turbulentamente y venosa. La separación de los lípidos y del fármaco
en la columna del fluido cerebroespinal daría como resultado una
ciclosporina indeseable o una insuficiente administración, según la
posición.
Además, el etanol es un disolvente comúnmente
usado para la ciclosporina usada en Sandimmune y SangCya
(formulación de ciclosporina de Sangstat). El etanol es una
conocida neurotoxina, y se usa para la neurolisis o la destrucción
de raíces nerviosas por inyección en el cerebro o en los espacios
del fluido cerebroespinal.
Se ha encontrado ahora que es deseable inyectar
ciclosporina en el fluido contenido dentro del cerebro, y en el que
el cerebro flota, el fluido cerebroespinal.
Todas las formulaciones anteriores para la
ciclosporina han utilizado un emulsificante de lípidos para obtener
cierta solubilidad. No es esperable por los expertos en la técnica
que una clase completamente diferente de compuesto distinto de un
emulsificante lipídico, tal como el disolvente industrial DMSO,
resulte ser adecuada para la administración intracerebroespinal.
Además, los expertos no esperaran que el uso de un disolvente
industrial sea una mejora con respecto a las composiciones de
ciclosporina intravasculares y orales existentes.
Esta formulación para administrar ciclosporina
en el fluido cerebroespinal es el uso de dimetilsulfóxido (DMSO)
como medio vehículo o disolvente. La ciclosporina es muy soluble en
DMSO. A diferencia de los derivados de aceite de ricino o etanol, el
DMSO no es neurotóxico. Es muy biocompatible y realmente un
neuroprotector conocido por derecho. Es posible administrar sin
peligro DMSO. El DMSO previene la precipitación de la ciclosporina
aun cuando se diluye en el fluido cerebroespinal.
Además, el DMSO atraviesa fácilmente barreras de
tejidos cuando actúa como disolvente y porta fármacos disueltos.
Esto es una ventaja porque abre la barrera
sangre-cerebro y la barrera fluido
cerebroespinal-cerebro para facilitar la penetración
de la ciclosporina en el cerebro.
Los dos métodos principales para infundir la
formulación serán vía los ventrículos cerebrales y el saco tecal.
Un catéter colocado por una incisión en el cuero cabelludo, una
trepanación mediante taladro craneal y cerebral, tendría acceso a
los ventrículos cerebrales. Si se deseara una infusión a corto
plazo de varios días el catéter permanecería externalizado y luego
se retiraría. Si fuera deseada una infusión a largo plazo de meses
o años, la piel se cerraría sobre el catéter y se añadiría un
depósito rellenable o bomba de fármaco.
La infusión del saco tecal se hace típicamente
mediante punción lumbar en la espina lumbar (o, menos a menudo, en
lo alto de la espina en la base del cráneo). La aguja de la punción
espinal se coloca a través de la piel de la espalda y perfora la
duramadre (saco tecal) que contiene el fluido cerebroespinal en el
cual la médula espinal flota. Una vez dentro, el fármaco de la
formulación puede ser infundido en el fluido cerebroespinal en una
sesión por medio de una aguja, o durante más de una semana mediante
un catéter suave. Para la infusión a largo plazo de meses o años, el
catéter suave se conecta bajo la piel con una bomba programable
rellenable que, por lo general, se implanta bajo la piel
abdominal.
Además de ser una formulación nueva, única,
eficaz y segura para la administración intratecal, esta formulación
es también superior para una administración intravenosa o
intra-arterial. La ausencia de derivados de aceite
de ricino neurotóxicos sistémicos reducirá las famosas
complicaciones neurológicas. Las propiedades penetrantes en tejidos
del DMSO facilitarán la penetración de la barrera
sangre-cerebro por la ciclosporina para que entre en
contacto con las neuronas y hacerlas funcionar mejor.
El fármaco de la formulación puede administrarse
por diversas rutas incluyendo oral, sublingual, bucal, nasal, por
inhalación, parenteral (incluso intraperitoneal, intraórgano,
subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intra-articular, venosa (central, hepática o
periférica), linfática, cardíaca, arterial, incluyendo una
aproximación arterial cerebral selectiva o superselectiva,
perfusión retrógrada a través del sistema venoso cerebral, vía
catéter en la parénquima cerebral o ventrículos), exposición directa
o bajo presión sobre o a través de tejido cerebral o espinal, o
cualquiera de los ventrículos del fluido cerebroespinal,
inyecciones en los espacios subaracnoides, cisternal cerebral,
subdural o epidural, vía punción de cisternas cerebrales o lumbar,
instilación intra- y peri-ocular incluyendo la
aplicación por inyección alrededor del ojo, dentro del globo
ocular, sus estructuras y capas, así como vía entérica, intestinal,
rectal, vaginal, uretral o cisternal de vejiga. También para
indicaciones en útero y perinatales, hay inyecciones en la
vasculatura maternal, o a través o dentro de los órganos maternales
incluyendo útero, cerviz y vagina, y dentro del embrión, feto,
neonato y tejidos aliados y espacios tales como el saco amniótico,
el cordón umbilical, arteria umbilical o venas y placenta, siendo
la ruta parenteral la preferida.
El fármaco de la formulación, que contiene
ciclosporina disuelta en DMSO, para su administración en el cerebro
y estructuras relacionadas, médula espinal y estructuras
relacionadas, sistema ventricular y espacios del fluido
cerebroespinal puede ser fabricada y distribuida conteniendo
soluciones para la inyección, acuosas y no acuosas, otros
compuestos farmacéuticamente activos, aditivos incluyendo
antioxidantes, agentes bacteriostáticos y solutos y azúcares tales
como manitol para preparar el fármaco de la formulación isotónico,
hipotónico o hipertónico con el fluido cerebroespinal; y también
suspensiones estériles acuosas y no acuosas. El fármaco de la
formulación puede ser fabricado y distribuido en dosis unitarias o
recipientes multidosis, tales como ampollas de vidrio o de plástico
selladas, viales, botellas y bolsas como un líquido, y en un estado
seco que requiera la adición de DMSO.
El fármaco de la formulación para su
administración parenteral puede ser fabricado a partir de
ciclosporina,
DMSO, soluciones acuosas para inyección estériles, otros compuestos farmacéuticamente activos, aditivos incluyendo antioxidantes, agentes bacteriostáticos y solutos y azúcares tales como manitol para preparar el fármaco de la formulación isotónico, hipotónico o hipertónico con los fluidos del receptor. El fármaco de la formulación puede ser fabricado y distribuido en dosis unitarias o recipientes multidosis, tales como ampollas de vidrio o de plástico selladas, viales, botellas y bolsas como un líquido, y en un estado seco que requiera la adición de DMSO.
DMSO, soluciones acuosas para inyección estériles, otros compuestos farmacéuticamente activos, aditivos incluyendo antioxidantes, agentes bacteriostáticos y solutos y azúcares tales como manitol para preparar el fármaco de la formulación isotónico, hipotónico o hipertónico con los fluidos del receptor. El fármaco de la formulación puede ser fabricado y distribuido en dosis unitarias o recipientes multidosis, tales como ampollas de vidrio o de plástico selladas, viales, botellas y bolsas como un líquido, y en un estado seco que requiera la adición de DMSO.
Las formulaciones se usan en pacientes que
requieren la neuroprotección por enfermedades neurológicas de
naturaleza aguda a crónica incluyendo apoplejía, hemorragia
cerebral, traumatismo cerebral y espinal, radiación ionizante,
neurotoxicidad frente a estructuras vestibulococleares,
desprendimiento de retina y neurodegeneración incluyendo esclerosis
lateral amiotrófica, Parkinson y Alzheimer.
Las formulaciones se usan en pacientes que
requieren tanto neuroprotección por enfermedad neurológica como
aquellos en los que su neuroeje esté inmunocomprometido, tal como
en los trasplante de nervios, xenotransplantes de nervios,
esclerosis múltiple, neuropatía del VIH y síndrome de
Guillain-Barré.
Las formulaciones se usan en pacientes que
requieren que estén inmunocomprometidos, tal como en trasplantes y
en enfermedades autoinmunes.
\newpage
Las formulaciones se usan para aplicación tópica
en pacientes que requieren el inmunocompromiso de la piel para
enfermedades tales como la psoriasis.
El fármaco de la formulación contiene
generalmente de 0,1 al 90% de la medicación de tratamiento por peso
de la composición total. Son posibles dosis cerebroespinales entre
5 mg y 5 gramos al día, siendo preferible aproximadamente
50-150 mg/día para la administración crónica, y
100-1000 mg/día para la administración aguda.
Pueden ser administradas cantidades de 0,0001 mg a 200 mg/kilogramo,
o preferiblemente de 0,001 a 50 mg/kilogramo, de peso corporal al
día para la administración parenteral y de 0,001 a 150 mg/kilogramo
oralmente. Sin embargo, podría ser necesario cambiar estos
intervalos de dosificación, según la condición, el peso y la
reacción individual del sujeto sometido al tratamiento, y el modo en
el cual se realiza la administración, y la etapa del proceso de la
enfermedad o el intervalo de administración. Puede ser así, a
veces, adecuado usar menos que la dosis mínima establecida antes,
mientras que, en otros casos, debe ser superado el límite superior
para obtener resultados terapéuticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(No es parte de la invención
reivindicada)
que contiene por ml
- Ciclosporina A
- 200 mg
- DMSO
- 800 mg
El fármaco de formulación se prepara disolviendo
5 gramos de ciclosporina en 20 gramos de
dimetil-sulfóxido a temperatura ambiente. La
solución así obtenida se rellena hasta 25 ml con agua. La solución
se homogeneiza con un agitador y se filtra. El líquido se
esteriliza por radiación y luego se coloca en un recipiente sellado
tal como vidrio bajo una atmósfera de gas inerte en una dosis de 1,
5 ó 25 ml.
El fármaco de la formulación de concentrado
inyectable y estéril se administra, con o sin dilución, por
ejemplo, con solución salina isotónica, por infusión o por
inyección en los espacios del fluido cerebroespinal, cerebro, médula
espinal, venas o arterias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una persona con necesidad de neuroprotección
aguda del cerebro o de la médula espinal por traumatismo o
apoplejía se le administra la composición del ejemplo 1 inyectado
en el fluido cerebroespinal del ventrículo del cerebro a través de
un trepanado en el cráneo, o en el fluido cerebroespinal del saco
tecal vía una aguja por pinchazo lumbar, o inyectado
intravascularmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una persona con necesidad de neuroprotección
crónica cerebral o espinal por enfermedad neurodegenerativa tal
como Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o Alzheimer se le
administra la composición del ejemplo 1 inyectada periódicamente
mediante un depósito o bomba en el fluido cerebroespinal de un
ventrículo cerebral mediante un trepanado en el cráneo, o en el
fluido cerebroespinal del saco tecal vía un catéter lumbar
conectado a un depósito y bomba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una persona con necesidad de inmunodepresión
de los nervios para trasplante de nervios, xenotrasplante de
nervios o enfermedades con componentes autoinmunes tales como
esclerosis múltiple, Guillain-Barré, se le inyecta
la composición del ejemplo 1 periódicamente mediante un depósito o
bomba en el fluido cerebroespinal de un ventrículo del cerebro a
través de un trepanado en el cráneo, o en el fluido cerebroespinal
del saco tecal espinal vía un catéter lumbar conectado a un
depósito y bomba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una persona con necesidad de inmunodepresión
sistémica se le inyecta intravenosamente o se le administra por
consumo oral las composiciones del ejemplo 1.
A partir de la susodicha descripción será
evidente que la presente invención proporciona mejores
composiciones para la administración de ciclosporina. Además, la
presente invención proporciona una composición completamente nueva
adecuada para la administración directamente al nuevo objetivo de
administración, fluido cerebroespinal para tratar directamente
enfermedades del cerebro, no siendo adecuadas las composiciones
descritas con anterioridad, debido a la neurotoxicidad de sus
disolventes.
No se observó ninguna precipitación en un mes
desde el inicio de las pruebas de la composición preparada según el
ejemplo 1. Las ampollas almacenadas en la oscuridad que contienen 5
ml a 0, 30, y 60ºC no muestran ni decoloración, ni
precipitación.
Las ratas que recibieron infusiones
cerebroespinales intraventriculares no mostraron ningún
neurotoxicidad, ataques o efectos indeseados. Además, las ratas que
recibieron inyecciones intravenosas no mostraron ningún efecto
dañino.
Claims (6)
1. El uso de una ciclosporina disuelta en DMSO
en un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparar un
medicamento para reducir o prevenir un daño neuronal y/o para
producir la inmunodepresión.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento se prepara para su inyección en espacios del fluido
intraventricular, espacios del fluido cerebroespinal intratecal,
intraocularmente, intravestibularmente, en el cerebro o en la médula
espinal.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
dicho medicamento se prepara para su administración por inyección
intra-ocular o por inyección intravestibular dentro
del cerebro o dentro de la médula espinal, o adyacente a éstos, en
un ser humano.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho medicamento se prepara para su administración por inyección
intravenosa, intraarterial o intraparenquimal en un ser humano.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho medicamento se prepara para su administración oral, rectal,
nasal o dérmica en un ser humano.
6. El uso según las reivindicaciones 1 a 5, en
el que dicha ciclosporina se selecciona entre el grupo que consiste
en ciclosporina A, un derivado funcional, un metabolito, una
variante y una sal de la misma.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1999/004359 WO2000050058A1 (en) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Cerebrospinal and vascular pharmaceutical composition and process for preparing the same |
Publications (1)
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|---|---|
| ES2332390T3 true ES2332390T3 (es) | 2010-02-03 |
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Family Applications (1)
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