ES2332196T3 - Producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma y proceso para la produccion de dicho producto. - Google Patents

Abstract

Producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma, que comprende una parte interna en la que está/están sustancialmente concentrada/concentrados dicha niacina o derivados de la misma y un recubrimiento externo que cubre y protege dicha parte interna, estando constituido dicho recubrimiento externo por una matriz que tiene una fracción en peso total de ácidos grasos saturados C16-C22 de cadena larga de entre el 40% y el 95% con respecto a la matriz, caracterizado porque dicha matriz comprende además un agente mineral, dispersado en la misma, en una fracción en peso de entre el 2% y el 20% con respecto a la matriz.

Description

Producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma y proceso para la producción de dicho producto.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma según las características expuestas en la cláusula precaracterizante de la reivindicación principal 1. Trata también sobre un proceso para la producción de dicho producto, que presenta las características mencionadas en la cláusula precaracterizante de la reivindicación independiente 11.

Antecedentes de la técnica

La niacina, a la que se conoce también como vitamina B_{3} ó vitamina PP, es una sustancia que tiene funciones metabólicas muy importantes en humanos y animales, siendo un precursor de las coenzimas NAD y NADP que, a su vez, están involucradas en las reacciones de oxidación-reducción (por ejemplo, en el ciclo de Krebs) a partir de las cuales un organismo obtiene la energía que requiere para sus actividades.

Estrictamente hablando, la niacina se corresponde con el ácido nicotínico, cuya fórmula estructural se muestra en (I), aunque el término se usa frecuentemente, por analogía, también para indicar la amida de ácido nicotínico, nicotinamida, cuya fórmula estructural se muestra en (II).

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Una deficiencia de niacina en el organismo da como resultado una ralentización global del metabolismo que se manifiesta, en los casos más serios, en el trastorno conocido como pelagra. La niacina presenta además propiedades vasodilatadoras, razón por la cual se puede usar para el tratamiento terapéutico de la hipertensión arterial, y se sabe además que es eficaz en el control de niveles altos de colesterol en la sangre (hipercolesterolemia). En particular, la niacina se usa para reducir la concentración de colesterol de baja densidad (LDL-C), conocido como "colesterol malo", debido a su implicación directa en cardiopatías.

La niacina requerida para el funcionamiento correcto del organismo se obtiene en gran medida de fuera del cuerpo, ya en forma de NAD ó NADP, en particular mediante la ingestión de alimentos de origen animal, aunque, si es necesario, también se puede ingerir como tal, o bien en forma de ácido nicotínico o bien en forma de nicotinamida.

No obstante, se sabe que la ingestión de cantidades relativamente grandes de niacina puede producir la aparición de un enrojecimiento cutáneo severo y no deseado similar a la quemadura solar (un fenómeno conocido como "rubor") que viene acompañado frecuentemente por prurito, trastornos gástricos y una reducción de la presión arterial. Habitualmente, esta serie de contraindicaciones tiene un impacto muy severo sobre los individuos, de tal manera que, según estudios clínicos recientes, una proporción muy alta de pacientes, estimada entre el 10% y el 50%, dejaría el tratamiento precisamente debido a estas desventajas.

Para limitar las contraindicaciones asociadas a la administración de niacina, en particular, el fenómeno del rubor, se han desarrollado varias soluciones que pretenden ralentizar la liberación de niacina en el organismo, en particular, su liberación en el estómago. Un primer ejemplo de dichas soluciones conlleva la dispersión de una cantidad apropiada de niacina en una matriz de sustancias excipientes, mientras que una segunda solución conocida, descrita, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 4.868.180, propone la encapsulación de la niacina en un recubrimiento basado en sustancias celulósicas.

Las patentes US. n.º 3080293 y n.º 3037911 dan a conocer ambas un proceso para incorporar niacina en una matriz de ácidos grasos saturados, en particular, en una matriz de ácido esteárico, para mejorar el sabor desagradable de la niacina como tal.

No obstante, estas soluciones no superan satisfactoriamente los inconvenientes encontrados, razón por la cual perdura una necesidad, en este campo técnico, de proporcionar un producto basado en niacina que presente efectos secundarios reducidos, en particular, que reduzca significativamente el fenómeno del rubor.

Exposición de la invención

El problema que subyace tras la presente invención es el de proporcionar un producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma y proporcionar un proceso para la producción de dicho producto, estando diseñados estructural y funcionalmente los mismos para superar los inconvenientes previamente mencionados de la técnica antes citada.

En el contexto de este problema, un primer objetivo de la invención es además proporcionar un producto granular basado en ácido nicotínico en una forma utilizable en las aplicaciones más variadas en el campo de la nutrición humana.

Un segundo objetivo es proporcionar un producto granular con un contenido elevado de ácido nicotínico.

Dicho problema se resuelve y dichos objetivos se logran a través de la presente invención por medio de un producto granular y un proceso para la producción de dicho producto de acuerdo con las siguientes reivindicaciones.

Las características y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada conjuntamente con una realización preferida de la misma.

El producto de la presente invención se produce a partir de niacina o derivados de la misma en forma granular, que, en una primera fase del proceso, se mezcla uniformemente con una matriz de composición apropiada definida de forma más detallada posteriormente.

La operación de mezcla se lleva a cabo a una temperatura tal para conseguir que una proporción elevada de los componentes de la matriz se funda, aunque, al mismo tiempo, tal como para no provocar una degradación o deterioro térmico de las sustancias presentes en la mezcla. Esta temperatura es menor que 120ºC y, preferentemente, está entre 60ºC y 75ºC, y, todavía más preferentemente, es aproximadamente 70ºC.

La mezcla se lleva a cabo con un nivel de agitación y durante un periodo de tiempo que sean suficientes para conseguir que la mezcla resulte lo más uniforme y homogénea posible.

Los gránulos de ácido nicotínico, preferentemente en forma pura, tienen un tamaño de entre 0,1 y 1,5 mm, el cual se selecciona también en función del tamaño medio deseado y la distribución de tamaños para el producto acabado. Los gránulos de ácido nicotínico tienen un tamaño preferentemente de entre 0,1 y 0,5 mm.

Según un primer aspecto de la presente invención, la matriz usada en la mezcla tiene un contenido total de ácidos grasos saturados C16-C22 de cadena larga de entre el 40% y el 95%, con respecto a la matriz. En particular, comprende una fracción en peso de C18 saturado (ácido esteárico) de entre el 40 y el 95%, preferentemente el 60% y el 80%.

En este contexto, el contenido total de ácidos grasos se calcula teniendo en cuenta tanto la presencia de ácidos grasos como tales como la presencia de los mismos en forma de ésteres o sales. En particular, la matriz comprende un componente basado en glicéridos, que incluye los ácidos grasos C16-C22 antes mencionados, y puede comprender no solamente monoglicéridos, sino también diglicéridos y triglicéridos. Preferentemente, el componente de ácidos grasos asociado a glicéridos se origina a partir de triglicéridos derivados de aceites vegetales (tales como, por ejemplo, aceite de palma y aceite de girasol) o de grasas animales (tales como, por ejemplo, manteca de cerdo o cebo) con un contenido elevado de ácidos grasos de cadena larga. Los triglicéridos derivados de estas fuentes son apropiadamente hidrogenados para eliminar cualquier enlace doble presente opcionalmente en la cadena, con el fin de dar origen a ácidos grasos saturados en los porcentajes antes mencionados.

La matriz también puede comprender opcionalmente triglicéridos que tengan ácidos grasos de cadena media a corta C12-C14, tales como, por ejemplo, los derivados de aceite de coco y/o de aceite de soja, o, por el contrario, sustancias alifáticas más complejas, de cadena más larga, tales como, por ejemplo, ceras.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, la matriz también contiene agentes minerales, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio CaCO_{3} ó, preferentemente, sulfato de calcio dihidratado CaSO_{4}*2(H_{2}O).

El agente mineral está presente en la matriz en una fracción en peso de entre el 2% y el 20%. La presencia de dicho agente mineral posibilita que se comunique la consistencia correcta a la matriz o bien en el estado fundido o bien en el estado sólido y ayuda a garantizar que el producto acabado presente una cinética de liberación correcta del ácido nicotínico en el organismo.

La matriz contiene además una cantidad eficaz de agente emulsionante, tal que se consiga que la matriz sea lo más uniforme y homogénea posible en el estado fundido.

Agentes emulsionantes adecuados comprenden sales y ésteres de ácidos grasos, lecitinas, ésteres de mono- y diglicéridos, ésteres de azúcar de ácidos grasos, ésteres basados en sorbitán y otros.

Evidentemente, si el agente emulsionante comprendiese una sal o un éster de un ácido graso saturado C16-C22, esta cantidad, apropiadamente descompuesta, se incluirá en el cálculo global de los ácidos grasos saturados C16-C22, con la finalidad de obtener las fracciones en peso antes mencionadas.

La matriz puede contener además otros aditivos, tales como, por ejemplo, aromatizantes naturales, en una concentración variable de entre el 0% y el 2%.

La fracción en peso de gránulos de ácido nicotínico mezclados con la matriz es la fracción más alta que permita que el producto granular acabado mantenga sus características de liberación lenta en el organismo sin dar origen a fenómenos significativos de rubor. En particular, se ha observado sorprendentemente que, usando una matriz producida según la presente invención, es posible obtener productos granulares acabados que cumplen con los requisitos antes mencionados los cuales comprenden una fracción en peso de ácido nicotínico de aproximadamente el 70%.

No obstante, para garantizar un mayor margen de seguridad, se prefiere adicionar gránulos de ácido nicotínico a la matriz en una cantidad tal para obtener una fracción en peso de aproximadamente el 50%.

Una vez que se ha obtenido el nivel deseado de homogeneidad, la mezcla se suministra a alta presión a una cámara de pulverización en la que, al pasar a través de un chorro apropiadamente conformado, se dispersa en una pluralidad de partículas. La temperatura en la cámara de pulverización se mantiene a valores muy por debajo de la temperatura de solidificación de matriz, preferentemente por debajo de -5ºC, todavía más preferentemente a una temperatura de entre -20ºC y -25ºC, de tal manera que, durante el breve tiempo de residencia de las partículas en el aire, el componente líquido de las mismas se pueda solidificar adecuadamente.

El tamaño de los gránulos obtenidos a partir de la solidificación de las partículas bifásicas pulverizadas en la cámara es una función de la forma y el diámetro del chorro de pulverización, junto con otros parámetros tales como la velocidad a la que se pulveriza la mezcla, la viscosidad de la misma, etcétera. Dichos parámetros se ajustan apropiadamente de tal manera que la mayoría de los gránulos tienen un tamaño dentro del intervalo deseado de entre 0,15 y 2 mm, preferentemente entre 0,25 y 0,8 mm.

Sin embargo, en cualquier caso, el producto obtenido se somete a un proceso de cribado que posibilita la selección del tamaño de grano que cumpla los patrones requeridos.

El producto acabado obtenido presenta una forma granular y comprende una parte interna constituida por los gránulos originales de ácido nicotínico y un recubrimiento externo que cubre y protege a la primera, constituido por la matriz que se ha solidificado alrededor del gránulo de ácido nicotínico. De este modo, el gránulo de ácido nicotínico se microensapsula en un recubrimiento de una matriz mineral-lipídica.

Gracias a la composición específica de la mezcla, en particular de la matriz, y al proceso de producción específico antes descrito, el recubrimiento obtenido se dispone de forma continua y uniforme alrededor de la parte interna de niacina. Esto posibilita de forma ventajosa el evitar (o por lo menos en gran medida limitar) la presencia de cualquier afloramiento superficial de niacina que formaría puntos que permitirían un ataque fácil por parte de los jugos gástricos y por lo tanto daría como resultado una liberación relativamente rápida de niacina en el organismo.

Las pruebas llevadas a cabo sobre el producto granular de la presente invención, que se describen detalladamente en los siguientes parágrafos, han demostrado una resistencia excelente al ataque gástrico, tal que se posibilita una liberación granular de ácido nicotínico a lo largo del tracto gastrointestinal completo, evitando así fenómenos de rubor en sujetos que ingieran el producto. Estos resultado se han logrado incluso con productos granulares con un contenido muy alto de ácido nicotínico mayor que el 40% y hasta el 70%.

El producto granular según la invención se puede usar, dependiendo de la dosificación, tanto en la producción de fármacos como en la producción de complementos alimenticios, que a su vez estén destinados tanto para animales como para seres humanos.

En particular, el presente producto granular se usa preferentemente como complemento alimenticio para seres humanos, para ser usado en la preparación de complementos alimenticios sólidos o líquidos, de bebidas o alimentos sólidos, tales como, por ejemplo, barras alimenticias, caramelos, zumos de fruta, leche y productos derivados o productos de repostería.

En el campo farmacéutico, los gránulos de niacina microencapsulados se pueden administrar en forma de cápsulas, comprimidos, suspensiones, etcétera.

Ejemplo

En un mezclador se colocaron 40 g de triglicéridos apropiadamente hidrogenados obtenidos a partir de aceite de girasol con un alto contenido de C18, 3 g de CaSO_{4}*2(H_{2}O), 2 g de CaCO_{3} y 5 g de diestearato de propilenglicol (PGD) como agente emulsionante. La mezcla se ajustó a una temperatura de 70ºC, para fundir los componentes lipídicos y formar una suspensión sólida en la fase líquida. A dicha primera mezcla, que constituye la matriz, se adicionaron 50 g de ácido nicotínico puro en forma granular, de un tamaño de entre 0,1 y 0,5 mm, mientras la mezcla se agitaba constantemente.

A continuación, la mezcla resultante se suministra a una cámara de pulverización que se mantuvo a una temperatura de aproximadamente -22ºC en la que la misma se pulverizó a través de un chorro adecuado al tamaño de grano deseado, con el fin de obtener gránulos con una parte interna basada en niacina microencapsulada por un recubrimiento externo basado en una matriz mineral-lipídica.

Los gránulos extraídos de la cámara de pulverización se sometieron a un cribado para obtener aquellos gránulos con un tamaño de entre 0,25 y 0,8 mm.

Análisis del producto

Tres muestras de los gránulos obtenidos por el proceso antes descrito se sometieron a pruebas in vitro para determinar su comportamiento a lo largo del tracto gastrointestinal humano, simulado por tres fases diferenciadas.

En la primera fase, las muestras se colocaron en matraces Erlenmeyer respectivos de 100 ml a los que se adicionaron 25 ml de una solución 0,1 M de tampón fosfato con un pH 6 con agitación suave, seguida por 10 mL de una solución 0,2 M de HCl, ajustándose el pH global a 2,0. A continuación a esta solución se le adicionaron 25 mg de pepsina en solución, y la mezcla global se mantuvo durante 2 horas en un entorno de temperatura controlada a 39ºC.

En la segunda fase, a la mezcla obtenida a partir de la primera fase se le adicionaron un tampón fosfato y NaOH 0,6 M para ajustar el pH global a 6,8, y se adicionaron 100 mg de pancreatina en solución. A continuación, las muestras se incubaron durante 4 horas a una temperatura de 39ºC.

En la tercera fase, el pH global de la solución se ajustó a 7,0 mediante la adición de NaOH 1 M, después de lo cual se adicionaron 100 mg de lipasas, obtenidas a partir de páncreas porcino (SIGMA L-3126), y la solución se incubó durante 18 horas a 39ºC.

Al final de cada una de las tres fases, se tomaron partes de las tres muestras y las mismas se analizaron mediante HPLC con el fin de averiguar su concentración de ácido nicotínico.

Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

2

Examinando los resultados arriba mostrados es evidente que durante el tiempo transcurrido en el estómago se produce solamente una liberación muy pequeña de niacina y que, por el contrario, la liberación se produce predominantemente en la fase digestiva intestinal debido a la acción de las enzimas. De esta manera, se obtiene una liberación prácticamente completa, totalmente satisfactoria, del ingrediente activo, quedando bien distribuida, en particular, dicha liberación con el tiempo de tal manera que la concentración de niacina absorbida por el organismo no es nunca tal alta como para generar fenómenos de rubor en el individuo que la ingiere.

La presente invención resuelve así el problema antes descrito en referencia a la técnica antes citada y proporciona simultáneamente otras ventajas que incluyen la producción de un producto granular basado en ácido nicotínico microencapsulado con un contenido elevado de ingrediente activo. Esta característica posibilita el uso de una cantidad relativamente limitada de producto granular acabado, para administrar la cantidad requerida de ácido nicotínico al individuo y demuestra resultar particularmente importante cuando el producto según la presente invención se va a usar como complemento alimenticio. Debería observarse que las dosificaciones que se pueden administrar diariamente a individuos que estén siendo tratados con ácido nicotínico son del orden de un gramo.

Otra ventaja proporcionada por la presente invención es la de permitir una manipulación segura del producto basado en ácido nicotínico sin la implicación de medidas de seguridad especiales, al ser bien conocidas las propiedades irritantes del ácido nicotínico.

Claims (24)

1. Producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma, que comprende una parte interna en la que está/están sustancialmente concentrada/concentrados dicha niacina o derivados de la misma y un recubrimiento externo que cubre y protege dicha parte interna, estando constituido dicho recubrimiento externo por una matriz que tiene una fracción en peso total de ácidos grasos saturados C16-C22 de cadena larga de entre el 40% y el 95% con respecto a la matriz, caracterizado porque dicha matriz comprende además un agente mineral, dispersado en la misma, en una fracción en peso de entre el 2% y el 20% con respecto a la matriz.

2. Producto según la reivindicación 1, en el que dicho producto granular tiene un tamaño de entre 0,15 y 2 milímetros.

3. Producto según la reivindicación 2, en el que dicho producto granular tiene un tamaño de entre 0,25 y 0,8 milímetros.

4. Producto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicha matriz comprende una fracción en peso de ácido graso saturado C18 de entre el 40% y el 95% con respecto a la matriz.

5. Producto según la reivindicación 4, en el que dicha fracción en peso de ácido graso saturado C18 está entre el 60% y el 80% con respecto a la matriz.

6. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente mineral es sulfato de calcio dihidratado.

7. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha matriz comprende una cantidad eficaz de agente emulsionante.

8. Producto según la reivindicación 7, en el que dicho agente emulsionante está basado en diestearato de propilenglicol.

9. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha niacina está presente en una fracción en peso de entre el 40% y el 70%.

10. Producto granular gastrorresistente basado en niacina o derivados de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para ser usado en el tratamiento de la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia.

11. Proceso para la producción de productos granulares gastrorresistentes basados en niacina o derivados de la misma, que comprende las fases de:

-

mezclar material granular basado en niacina o derivados de la misma con una matriz que tiene un contenido total de ácidos grasos saturados C16-C22 de cadena larga de entre el 40% y el 95% con respecto a la matriz, ajustar dicha mezcla a una temperatura tal para fundir dichos ácidos grasos saturados, y

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pulverizar dicha mezcla en una cámara con una temperatura por debajo de la temperatura de fusión de la matriz, de tal manera que dicha matriz se solidifique alrededor de dicho material granular, formando así un producto que tiene una parte interna en la que está/están sustancialmente concentrada/concentrados dicha niacina o derivados de la misma y un recubrimiento externo constituido por dicha matriz,

caracterizado por que dicha matriz comprende además un agente mineral en una fracción en peso de entre el 2% y el 20% con respecto a la matriz.

12. Proceso según la reivindicación 11, en el que dicho material granular basado en niacina tiene un tamaño de entre 0,1 y 1,5 milímetros.

13. Proceso según la reivindicación 12, en el que dicho material granular basado en niacina tiene un tamaño de entre 0,1 y 0,5 milímetros.

14. Proceso según la reivindicación 11, 12 ó 13, en el que dicha matriz comprende una fracción en peso de ácido graso saturado C18 de entre el 40% y el 95% con respecto a la matriz.

15. Proceso según la reivindicación 14, en el que dicha fracción en peso de ácido graso saturado C18 está entre el 60% y el 80% con respecto a la matriz.

16. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que dicho agente mineral es sulfato de calcio dihidratado.

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17. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que en dicha matriz se proporciona una cantidad eficaz de agente emulsionante.

18. Proceso según la reivindicación 17, en el que dicho agente emulsionante está basado en diestearato de propilenglicol.

19. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que dicha niacina se mezcla con dicha matriz en una fracción en peso de entre el 40% y el 70% con respecto a la mezcla completa.

20. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que dicha fase de mezcla se lleva a cabo a una temperatura de entre 60ºC y 75ºC.

21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en el que dicha mezcla se pulveriza en una cámara que tiene una temperatura por debajo de -5ºC.

22. Proceso según la reivindicación 21, en el que dicha mezcla se pulveriza en una cámara que tiene una temperatura de entre -20ºC y -25ºC.

23. Uso de un producto granular según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia.

24. Uso de un producto granular según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como complemento alimenticio para seres humanos.