ES2332137T3 - Producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa cdc25 en asociacion con al menos otro agente anticanceroso. - Google Patents

Abstract

Un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25, en asociación con al menos otro agente anticanceroso elegido entre los inhibidores de las topoisomerasas de tipo I y/o II, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer. Caracterizado porque el inhibidor de fosfatasa Cdc25 asociado al otro agente anticanceroso es un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que: R 1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, alcoxialquílico, alquiltioalquílico, cicloalquílico, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR 5 R 6 o un radical -CHR 35 R 36 en el que R 35 y R 36 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical indanilo o tetralinilo, o además R 35 y R 36 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo sustituidos eventualmente con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencilo, pudiendo R 1 pudiendo también, cuando W representa O, representar además un radical arílico carbocíclico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi, representando X un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono, representando Y un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, o bien representando Y un heterociclo saturado con de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y unido al radical X mediante un eslabón N o CH, contando dicho heterocíclico saturado por otro lado de 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR 7 -, -CO-, -NR 8 -, -O- y -S-, representando R 7 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 8 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o además representando Y un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO 2NHR 9 y un radical NR 10 R 11 , representando R 9 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 10 y R 11 independientemente radicales alquílicos, representando Z un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono, eligiéndose R 5 y R 6 independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquílico, aralquílico o -(CH 2) n- OH en el que n representa un número entero de 1 a 6, o representando R 5 un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R 6 un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o además formando R 5 y R 6 junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 12 R 13 -, -O-, -S- y -NR 14 -, representando R 12 y R 13 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 14 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o representando R 14 además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyente elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, representando R 2 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico; o formando R 1 y R 2 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radi- 64 null ES 2 332 137 T3 cales -CR 15 R 16 -, -O-, -S- y -NR 17 -, representando R 15 y R 16 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 17 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico; R 3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o alquiltio; R 4 representa un radical alquílico, cicloalquílico, cicloalquilalquílico, ciano, amino, -CH2-COOR 18 , -CH2-CO- NR 19 R 20 o -CH2-NR 21 R 22 , o bien R 4 representa un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR 37 R 38 , o además R 4 representa un radical fenílico con dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi, representando R 18 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, representando R 19 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO 2NHR 23 y un radical NR 24 R 25 , representando R 23 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 24 y R 25 independientemente radicales alquílicos, representando R 20 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R 19 y R 20 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 26 R 27 -, -O-, -S- y -NR 28 -, representando R 26 y R 27 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 28 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o R 28 representando además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, representando R 21 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO2NHR 29 y un radical NR 30 R 31 , representando R 29 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 30 y R 31 independientemente radicales alquílicos, representando R 22 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R 21 y R 22 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 32 R 33 -, -O-, -S- y -NR 34 -, representando R 32 y R 33 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 34 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o aralquílico, o representando R 34 además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, eligiéndose R 37 y R 38 independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o formando R 37 y R 38 junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 39 R 40 -, -O-, -S- y -NR 41 -, representando R 39 y R 40 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 41 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico; y W representa O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I)

Description

Producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso.

La presente invención tiene por objeto un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

El control de la transición entre las diferentes fases del ciclo celular durante la mitosis o la meiosis está asegurado por un conjunto de proteínas cuyas actividades enzimáticas están asociadas a estados diferentes de fosforilación. Estos estados están controlados por dos grandes clases de enzimas: las cinasas y las fosfatasas.

La sincronización de las diferentes fases del ciclo celular permite así la reorganización de la arquitectura celular en cada ciclo del conjunto de los seres vivos (microorganismos, levadura, vertebrados, plantas). Entre las cinasas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) juegan un papel principal en el control del ciclo celular. La actividad enzimática de estas diferentes CDK está controlada por otras dos familias de enzimas que trabajan en oposición (Jessus y Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La primera agrupa cinasas tales como Wee1 y Mik1, que desactivan las CDK fosforilando ciertos aminoácidos (Den Haese y cols., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La segunda agrupa fosfatasas tales como Cdc25, que activan las CDK desfosforilando los restos tirosina y treonina de CDK (Gould y cols., Science (1990), 250, 1573-1576).

Las fosfatasas se clasifican en 3 grupos: las serina/treonina-fosfatasas (PPasas), las tirosina-fosfatasas (PTPasas), y las fosfatasas de doble especificidad (DSPasas). Estas fosfatasas juegan un papel importante en la regulación de numerosas funciones celulares.

En lo que concierne a las fosfatasas Cdc25 humanas, 3 genes (Cdc25-A, Cdc25-B y Cdc25-C) codifican las proteínas Cdc25. Además, se han identificado variantes resultantes del empalme alternativo de los genes Cdc25 (véase, por ejemplo, Baldin y cols., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).

El papel de las fosfatasas Cdc25 en la oncogenia es ahora mejor conocido, y los mecanismos de acción de estas fosfatasas se ilustran en particular en las referencias siguientes: Galaktionov y cols., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov y cols., Nature (1996), 382, 511-517; y Mailand y cols., Science (2000), 288, 1425-1429.

En particular, se informa ahora de la sobreexpresión de las diferentes formas de Cdc25 en numerosas series de tumores humanos:

- Cáncer de mama: véase Cangi y cols., resumen 2984, "AACR meeting San Francisco", 2000);

- Linfomas: véase Hernández y cols., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 y Hernández y cols., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;

- Cánceres de cabeza y cuello: véase Gasparotto y cols., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368.

Por otro lado, el grupo de E. Sausville se refiere a una correlación inversa entre el nivel de expresión de Cdc25-B en un panel de 60 lineas y sus sensibilidades a los inhibidores de CDK, sugiriendo que la presencia de Cdc25 puede aportar una resistencia a ciertos agentes antitumorales, y más particularmente a los inhibidores de CDK (Hose y cols., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).

Entre otros objetivos, se buscan por eso ahora compuestos capaces de inhibir las fosfatasas Cdc25, con el fin de utilizarlos especialmente como agentes anticancerosos.

La invención se refiere a un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Preferentemente, la invención se referirá a un producto que comprende un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Por utilización terapéutica simultánea, se entiende en la presente solicitud una administración de varios principios activos por la misma vía y en el mismo momento. Por utilización separada, se entiende especialmente una administración de varios principios activos sensiblemente en el mismo momento por vías diferentes. Por utilización terapéutica escalonada en el tiempo, se entiende una administración de varios principios activos en momentos diferentes, y especialmente un modo de administración según el cual el conjunto de la administración de uno de los principios activos se lleva a cabo antes de que comience la administración del otro o de los otros principios activos. También se puede administrar uno de los principios durante varios meses antes de administrar el otro o los otros principios activos. No hay tratamiento simultáneo en este caso.

Según la invención, el agente anticanceroso asociado al inhibidor de la fosfatasa Cdc25 será preferentemente tal que actúe según una vía diferente a las fosfatasas Cdc25. En particular, dicho agente anticanceroso asociado tendrá una concentración inhibidora CI_{50} de al menos 50 \muM en relación a las fosfatasas Cdc25, o también tendrá otra actividad con un dosis CI_{50} al menos 10 veces más débil con respecto a la de las fosfatasas Cdc25. La asociación realizada conforme a la invención es tal que presenta una sinergia.

Conforme a la invención, el inhibidor de la fosfatasa Cdc25 se elige entre los derivados de benzotiazol-4,7-dionas y de benzoxazol-4,7-dionas con la fórmula general (I) definida más adelante.

Un cierto número de derivados de benzotiazol-4,7-dionas y de benzoxazol-4,7-dionas es ya conocido.

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En particular, la patente GB 1534275 se refiere a herbicidas cuyo principio activo es un compuesto que responde a una de las fórmulas generales

1

en las que:

R^{1} representa especialmente un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o cicloalquílico;

R^{2} representa especialmente un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o cicloalquílico;

X representa especialmente un átomo de halógeno o un radical alcoxi;

Y y Z pueden representar especialmente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclo de tiazol sustituido eventualmente con un radical alquílico; y

R representa especialmente un radical alquílico.

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Por otra parte, la solicitud de patente PCT WO 99/32115 describe los compuestos de fórmula general (A3),

2

en la que:

los sustituyentes R^{2}-R^{6} se eligen entre el grupo constituido de un átomo de hidrógeno, de sustituyentes donadores de electrones, de sustituyentes atractores de electrones, y de sustituyentes moduladores de electrones;

y Y^{5} y Y^{6} se eligen especialmente entre el grupo constituido de un átomo de hidrógeno, de sustituyentes donadores de electrones, de sustituyentes atractores de electrones, y de sustituyentes moduladores de electrones.

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En la solicitud de patente PCT WO 99/32115, la expresión "sustituyente donador de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tienen tendencia a donar densidad electrónica; se citan los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo. Siempre en esta solicitud de patente, "sustituyente atractor de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tiene tendencia a atraer densidad electrónica; se citan los sustituyentes ciano, acilo, carbonilo, fluoro, nitro, sulfonilo y trihalometilo. Por último, un "sustituyente modulador de electrones" se define en esta solicitud como un grupo funcional que tiene tendencia a modular la densidad electrónica, el cual puede a la vez atraer y donar electrones, y es en consecuencia tal que puede estabilizar un producto intermedio catiónico en una reacción de sustitución electrófila aromática; se cita un grupo funcional que incluye, por ejemplo, sustituyentes amino (por ejemplo -NH_{2}, alquilamino o dialquilamino), hidroxi, alcoxi o arilo, sustituyentes heterocíclicos, átomos de halógeno, etc.

Los compuestos de fórmula general (A3) se presentan como moduladores de los receptores de la rianodina que pueden utilizarse como pesticidas o como agentes terapéuticos, por ejemplo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, de las cefaleas migrañosas, de la hipertensión, de la enfermedad de Parkinson o de la enfermedad de Alzheimer, o en la prevención del aborto prematuro.

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Por último, los derivados de benzoxazol-4,7-dionas de fórmula general (A4)

3

en la que:

Ar^{1} representa un radical de arilo sustituido eventualmente,

cada Ar^{2} y Ar^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical arílico sustituido eventualmente, y cada Q1 y Q2 representa especialmente O,

están descritos como constituyentes activos de capas fotosensibles de fotorreceptores.

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En la solicitud de patente, WO03/055868, la solicitante ha descrito los compuestos de fórmula general (I)

4

en la que:

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, alcoxialquílico, alquiltioalquílico, cicloalquílico,
-(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical indanilo o tetralinilo, o además R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo sustituidos eventualmente con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencilo,

pudiendo R^{1} también, cuando W representa O, representar además un radical arílico carbocíclico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi, representando X un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

representando Y un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, o bien representando Y un heterociclo saturado con de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y unido al radical X mediante un eslabón N o CH, contando dicho heterocíclico saturado por otro lado de 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o además representando Y un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{10} y R^{11} independientemente radicales alquílicos, representando Z un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

eligiéndose R^{5} y R^{6} independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquílico, aralquílico o -(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un número entero de 1 a 6,

o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,

o además formando R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando R^{12} y R^{13} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o representando R^{14} además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyente elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

o formando R^{1} y R^{2} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando R^{15} y R^{16} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o alquiltio;

R^{4} representa un radical alquílico, cicloalquílico, cicloalquilalquílico, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o además R^{4} representa un radical fenílico con dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,

representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{24} y R^{25} independientemente radicales alquílicos,

representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

o formando R^{19} y R^{20} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando R^{26} y R^{27} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o R^{28} representando además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{30} y R^{31} independientemente radicales alquílicos,

representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R^{21} y R^{22} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando R^{32} y R^{33} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o aralquílico, o representando R^{34} además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

eligiéndose R^{37} y R^{38} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o formando R^{37} y R^{38} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-,
representando R^{39} y R^{40} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico; y

W representa O o S;

o las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente

como inhibidores de fosfatasas Cdc25, y en particular inhibidores de la fosfatasa Cdc25-C, y/o de la fosfatasa CD 45. Dichos compuestos pueden en consecuencia utilizarse para preparar un medicamento destinado a inhibir las fosfatasas Cdc25, y en particular la fosfatasa Cdc25-C, y/o la fosfatasa CD 45.

Por alquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquílico lineal o ramificado con de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono (y especialmente de 1 a 6 átomos de carbono). Por alquilo inferior, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquílico lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical cicloalquílico con de 3 a 7 átomos de carbono. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende un sistema carbocíclico o heterocíclico de 1 a 3 ciclos condensados que comprenden al menos un ciclo aromático, siendo un sistema heterocíclico cuando al menos uno de los ciclos que lo componen lleva un heteroátomo (O, N o S); cuando un radical arílico carbocíclico o heterocíclico se dice que está sustituido sin que se dé más precisión, se entiende que dicho radical arílico carbocíclico o heterocíclico está sustituido de 1 a 3 veces, y preferentemente de 1 a 2 veces con radicales diferentes a un átomo de hidrógeno que, si no se precisan, se eligen entre un átomo de halógeno y los radicales alquílico o alcoxi; por otro lado, cuando no se da más precisión, se entiende por arilo un arilo carbocíclico exclusivamente. Por haloalquilo, se entiende un radical alquílico en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente todos) está reemplazado por un átomo de halógeno.

Por radicales cicloalquilalquílico, alcoxi, haloalquílico, haloalcoxi y aralquílico, se entiende respectivamente los radicales cicloalquilalquílico, alcoxi, haloalquílico, haloalcoxi y aralquílico en los que los radicales alquílico, cicloalquílico y arílico tienen los significados indicados anteriormente.

Cuando se indica que un radical está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces, está preferentemente sustituido de modo eventual de 1 a 2 veces, y más preferentemente sustituido de modo eventual una vez.

Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, isobutílico, sec-butílico y terc-butílico, pentílico, neopentílico, isopentílico, hexílico, e isohexílico. Por haloalquilo, se entiende especialmente el radical trifluorometílico. Por haloalcoxi, se entiende especialmente el radical trifluorometoxi. Por arilo carbocíclico, se entiende en particular los radicales fenílico y naftílico. Por aralquilo, se entiende en particular los radicales fenilalquílico, y especialmente el radical bencilo. Por sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, se entiende en particular los radicales ciclopropílico, ciclobutílico, ciclohexílico y adamantilo. Por arilo heterocíclico o heteroarílico, se entiende en particular los radicales de tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo. Por último, por halógeno se entiende los átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo.

Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende especialmente sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato, o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido sódico o potásico. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

En ciertos casos, los compuestos de fórmula general (I) pueden incluir átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos según la presente invención tienen dos posibles formas enantiómeras, es decir, las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, y comprende las mezclas racémicas "RS". Por simplicidad, cuando no se indique ninguna configuración específica en las fórmulas estructurales, se comprenderá que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.

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Los productos según la presente invención que comprenden un compuesto de fórmula general (I) presentan también de manera general cuatro variantes:

- según una primera variante, los compuestos de fórmula general (I) que tienen también la subfórmula general (I)_{1}

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en la que W representa S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán los compuestos de fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención;

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- según una segunda variante, los compuestos de fórmula general (I) que tienen también la subfórmula general (I)_{2}

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en la que W representa O y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán los compuestos de fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención;

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- según una tercera variante, los compuestos de fórmula general (I) que tienen también la subfórmula general (I)_{3}

7

en la que W representa S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán los compuestos de fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención; y

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- según una cuarta variante, los compuestos de fórmula general (I) que tienen también la subfórmula general (I)_{4}

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en la que W representa O y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán los compuestos de fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención.

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La invención se refiere especialmente pues a los productos mencionados anteriormente, que comprenden al menos un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula general (I)_{1} o (I)_{2}, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Del mismo modo, la invención se refiere a los productos mencionados anteriormente que comprenden al menos un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula general (I)_{3} o (I)_{4}, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Preferentemente, los compuestos de fórmula general (I), (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} incluidos en un producto según la invención poseerán al menos una de las características siguientes:

\bullet R^{1} representa un radical alquílico, cicloalquílico, alcoxialquílico, -(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o -CHR^{35}R^{36};

\bullet R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metílico, etílico o bencílico;

\bullet R^{1} y R^{2} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones (preferentemente de 5 a 7 eslabones, y especialmente de 6 eslabones) con de 1 a 2 heteroátomos (y preferentemente 2 heteroátomos), eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CH_{2}-, -O- y -NR^{17} (y preferentemente entre los radicales -CH_{2}- y -NR^{17}-), representando R^{17} un radical metílico o bencílico;

\bullet R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquílico, alcoxi o alquiltio;

\bullet R^{4} representa un radical alquílico, -CH_{2}-COOR^{18} o -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22} o además un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces (y especialmente de 1 a 3 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o NR^{37}R^{38}.

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De una manera general, se preferirán, para un producto según la invención, los compuestos de fórmula general (I) en los que W representa un átomo de azufre. Otra alternativa interesante para un producto según la invención consistirá sin embargo en incluir compuestos de fórmula general (I) en los que W representa un átomo de oxígeno.

Por otro lado, el radical X representará preferentemente un enlace o un radical de alquileno lineal con de 1 a 5 átomos de carbono. También preferentemente, el radical Y representará un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre ciclos de 3 a 7 eslabones, o Y representará un radical arílico carbocíclico sustituido eventualmente (preferentemente sustituido eventualmente con 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}, y más preferentemente sustituido eventualmente con de 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, alcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}), o además Y representará un radical arílico heterocíclico sustituido eventualmente, eligiéndose dicho radical arílico heterocíclico preferentemente entre los radicales arílicos de 5 eslabones (y especialmente entre los radicales de imidazolilo, tienilo o piridinilo), y sustituido preferentemente de manera eventual con de 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}, y más preferentemente sustituido de manera eventual con de 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, alcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}; R^{9} representará preferentemente un átomo de hidrógeno, y R^{10} y R^{11} representarán preferentemente radicales elegidos independientemente entre los radicales alquílicos. El radical Z representará preferentemente un radical de alquileno con de 1 a 5 átomos de carbono, y en particular un radical -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un número entero de 1 a 3 (siendo preferentemente p igual a 1 ó 2, y más preferentemente igual a 1). Igualmente de manera preferente, R^{5} y R^{6} se elegirán independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o además R^{5} y R^{6} formarán junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces dicho heterociclo preferentemente uno de radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituidos eventualmente con de 1 a 3 radicales alquílicos (y preferentemente con de 1 a 3 radicales metílicos); de manera todavía más preferente, R^{5} y R^{6} se elegirán independientemente entre radicales alquílico o alcoxicarbonílico (y en particular R^{5} y R^{6} serán cada uno un radical metílico o de terc-butoxicarbonilo), o R^{5} y R^{6} formarán junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces dicho heterociclo preferentemente uno de radicales de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituidos eventualmente con de 1 a 3 radicales alquílicos (y preferentemente con de 1 a 3 radicales metílicos). R^{18} representará preferentemente un átomo de hidrógeno o el radical metílico o etílico.

Además, los radicales R^{7}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{26}, R^{27}, R^{39} y R^{40} se elegirán preferentemente de manera independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical metílico, y los radicales R^{8}, R^{14}, R^{17}, R^{28} y R^{41} se elegirán preferentemente de manera independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical metílico o bencílico.

Además, en lo que concierne a R^{19} y R^{20}, se preferirán los casos en los que R^{19} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical bencílico, y R^{20} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, así como aquellos en los que R^{19} y R^{20} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces dicho heterociclo preferentemente uno de radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituidos eventualmente con de 1 a 3 radicales alquílicos (y preferentemente sustituidos eventualmente con de 1 a 3 radicales metílicos).

Por otro lado, en lo que concierne a R^{21} y R^{22}, se preferirán los casos en los que R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical bencílico, y R^{22} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, así como aquellos en los que R^{21} y R^{22} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces dicho heterociclo preferentemente uno de radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituido eventualmente. En lo que concierne a los radicales R^{32}, R^{33} y R^{34} correspondientes, estos serán preferentemente tales que R^{32} y R^{33} se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, y preferentemente entre un átomo de hidrógeno y un radical metílico (representando R^{32} y R^{33} todavía más preferentemente los dos átomos de hidrógeno) y que R^{34} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi (representado R^{34} de manera todavía más preferente un átomo de hidrógeno o un radical metílico o fenílico).

Además, en lo que concierne a R^{35} y R^{36}, se preferirán los casos en los que R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbone al que están unidos un radical indanilo, o R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones, y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando sustituidos eventualmente los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencílico.

Por otro lado, en lo que concierne a R^{37} y R^{38}, se preferirán los casos en los que R^{37} y R^{38} representan independientemente radicales elegidos entre los radicales alquílicos.

Por último, cuando R^{4} es un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces, se prefiere que sea elegido del grupo que consiste en radicales arílicos carbocíclicos y heterocíclicos, y heterocíclicos sustituidos eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38} (y en particular de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o haloalcoxi) y el radical de 2,3,4,5-tetrafluorofenilo. Más preferentemente, cuando R^{4} es un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces, R^{4} se elegirá del grupo que consiste en radicales arílicos carbocíclicos y heterocíclicos sustituidos eventualmente de 1 a 2 veces con sustituyentes elegidos independientemente de un átomo de halógeno, un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38} (y en particular de 1 a 2 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o haloalcoxi), un radical de 3,4,5-trihalofenilo y el radical de 2,3,4,5-tetrafluorofenilo.

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Más preferentemente, los compuestos de fórmula general (I), (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} incluidos en un producto según la invención, poseerán al menos una de las características siguientes:

\bullet R^{1} representa un radical alquílico, cicloalquílico, o -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};

\bullet R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo;

\bullet R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o el radical metoxi;

\bullet R^{4} representa un radical alquílico, -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o además un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces (y especialmente de 1 a 3 veces) con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, o NR^{37}R^{38}.

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Todavía más preferentemente, los compuestos de fórmula general (I), (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} incluidos en un producto según la invención, poseerán al menos una de las características siguientes:

\bullet R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};

\bullet R^{2} representa un átomo de hidrógeno;

\bullet R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (siendo dicho átomo de halógeno preferentemente un átomo de cloro o de bromo);

\bullet R^{4} representa un radical alquílico o también un radical fenílico, de piridilo, tienilo o furanilo sustituido eventualmente con de 1 a 4 (preferentemente de 1 a 3) átomos de halógeno o con un radical NR^{37}R^{38}.

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De manera todavía más particularmente preferida, los compuestos de fórmula general (I), (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} incluidos en un producto según la invención, poseerán al menos una de las características siguientes:

\bullet R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro (y más preferentemente un átomo de hidrógeno);

\bullet R^{4} representa un radical alquílico o también un radical fenílico, de piridilo, tienilo furanilo sustituido eventualmente con de 1 a 4 (preferentemente de 1 a 3) átomos de halógeno (y en particular R^{4} representa un radical alquílico, y preferentemente un radical alquílico con de 1 a 4 átomos de carbono, y todavía más preferentemente un radical metílico o etílico).

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Según una variante particular de la invención, W representa O. En este caso particular, se preferirá que R^{1} represente un radical arílico, y en particular un radical fenílico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi. Más preferiblemente, siempre que W represente O, se preferirá que R^{1} represente un radical fenílico sustituido eventualmente con un átomo de halógeno (siendo dicho átomo de halógeno preferentemente un átomo de flúor).

Según un aspecto particular de la invención, R^{4} representará un radical fenílico o un radical arílico heterocíclico de 5 a 6 eslabones, sustituido eventualmente de 1 a 4 veces (y preferentemente de 1 a 3 veces) con sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, el radical trifluorometilo y el radical trifluorometoxi (y preferentemente elegidos entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y el radical trifluorometilo). En particular, dicho arilo heterocíclico de 5 a 6 eslabones sustituido eventualmente será un ciclo de piridina, tiofeno, furano o pirrol sustituido eventualmente.

Otro aspecto particular de esta invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula general (I) en la que W representa S, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, el sustituyente -NR^{1}R^{2} (las preferencias indicadas anteriormente para R^{1} y R^{2} siguen aplicables) está unido a la posición 5 del ciclo benzotiazolodiona, y R^{4} se elige entre los radicales alquílico, cicloalquilalquílico, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} y -CH_{2}-NR^{21}R^{22} (siendo R^{4} preferentemente alquilo o cicloalquilalquilo, y más preferentemente alquilo según este aspecto particular de la invención).

Para un producto conforme a la invención, los compuestos de fórmula general (I) descritos (llegado el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 1 a 138 de compuestos de fórmula general (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, serán particularmente preferidos. Entre los compuestos de los ejemplos 1 a 138 de compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos de los ejemplos 1 a 14, 18 a 39, 48 a 52, 55, 57, 58 y 60 a 138 presentarán de una manera general más interés para ser incluidos en un producto según esta invención.

Además, los compuestos de fórmula general (I) descritos (llegado el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 2 a 5, 16, 19 a 26, 32, 34, 38 a 40, 43 a 47, 55 a 58, 60 a 77, 79 a 98 y 101 a 115 de compuestos de fórmula general (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, serán todavía más particularmente preferidos para ser incluidos en un producto según la invención.

Además, los compuestos de fórmula general (I) descritos (llegado el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67 a 77, 80 a 92, 94, 96 a 98, 103, 104, 106 y 110 a 113 de compuestos de fórmula general (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, serán particularmente preferidos para ser incluidos en un producto según la invención:

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De manera particularmente preferida, los productos según la invención que comprenden un compuesto de fórmula general (I) incluirán un compuesto elegido entre los compuestos siguientes:

- 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-piperidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.

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Según un aspecto todavía más preferido de la invención, los productos según la invención que comprendan un compuesto de fórmula general (I) incluirán la 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El agente anticanceroso asociado al inhibidor de la fosfatasa Cdc25 podrá elegirse entre inhibidores de las topoisomerasas de tipo I y/o II, como por ejemplo la camptotecina y sus análogos, la doxirubicina o la amsacrina.

En lo que concierne a los análogos de la camptotecina que pueden estar asociados al inhibidor de las fosfatasas Cdc25, podrán ser análogos con un ciclo lactónico E de seis eslabones (tales como por ejemplo los compuestos descritos en la solicitud de patente PCT WO 94/11376), análogos con un ciclo lactónico E de siete eslabones (tales como por ejemplo las homocamptotecinas - los compuestos descritos en la solicitud de patente PCT WO 97/00876) o análogos tetracíclicos abiertos (tales como por ejemplo los compuestos descritos en la solicitud de patente PCT WO 99/33829). Preferentemente, el análogo de la camptotecina se elegirá entre el grupo compuesto de diflomotecan, de la (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona y sus sales (en particular su clorhidrato, también conocido con el nombre de BN-80927) así como el compuesto conocido con el nombre de código SN-38.

Por homocamptotecina, se entiende en la presente solicitud todo análogo de la camptotecina en el que la unidad pentacíclica de la camptotecina natural ha sido modificada por reemplazo, en el ciclo E, de la \alpha-hidroxilactona natural de la camptotecina por una \beta-hidroxilactona.

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Según una variante particular de la invención, los análogos de la camptotecina asociados al inhibidor de fosfatasas Cdc25 serán análogos con un ciclo lactónico E de siete eslabones. Estos serán preferentemente homocamptotecinas, y en particular homocamptotecinas elegidas entre los compuestos de fórmula general (III)

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en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas, en la que

R_{1} representa un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxi inferior-alquilo inferior o un alquiltio inferior-alquilo inferior;

R_{2}, R_{3} y R_{4} representan, independientemente, i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazino-alquilo inferior, azido, azido-alquilo inferior, (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}OR_{6}, (CH_{2})_{m}SR_{6}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6}, (CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8},
(CH_{2})_{m}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, OC(O)NR_{6}R_{7}, OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6}, o ii) los radicales substituidos (es decir, sustituido de una a cuatro veces en el grupo arílico o el heterociclo) o sin sustituir siguientes: (CH_{2})_{n}[N=X], OC(O)[N=X], (CH_{2})_{m}OC(O)[N=X] (en el que [N=X], en esta invención, representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones con el átomo de nitrógeno N, que es miembro del grupo heterocíclico, y X representa los miembros restantes, necesarios para completar el grupo heterocíclico, seleccionados entre el grupo constituido de O, S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10}), arilo o arilo-alquilo inferior, en los que los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior; o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 ó 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan entre el grupo constituido de CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};

R_{5} representa i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior-sulfonil alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro, (CH_{2})_{m}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}N(CH_{3})
(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, (CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, (CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13}, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arílico o heteroarílico) o sin sustituir siguientes: (CH_{2})_{n}[N=X], OC(O)[N=X], (CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{6} y R_{7} representan, independientemente, i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{8} representa i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{9} representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo, o arilo sustituido con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

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R_{10} representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, o arilo sustituido (es decir, que presenta de uno a cuatro sustituyentes sobre el grupo arilo) con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{11} representa un alquilo inferior, arilo, (CH_{2})_{m}OR_{14}, (CH_{2})_{m}SR_{14}, (CH_{2})_{2}NR_{14}R_{15} o (CH_{2})_{m}[N=X];

R_{12} y R_{13} representan, independientemente, un alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior, ariloxi o amino;

R_{14} y R_{15} representan, independientemente, H, un alquilo inferior o arilo;

R_{18} y R_{19} representan, independientemente, H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi;

R_{20} representa H o halo;

m es un número comprendido entre 0 y 6;

n es 1 ó 2; y

q representa un número entero de 0 a 2; y [N=X] representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, representando X la cadena necesaria para completar dicho grupo heterocíclico, y seleccionada del grupo constituido de O, S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10};

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.

Preferentemente, el compuesto de fórmula general (III) es tal que R_{2} representa H o halo; R_{3} representa H, un alquilo inferior o halo; R_{4} representa H o halo; R_{5} representa H, un alquilo inferior o un grupo (CH_{2})_{n}[N=X] sustituido o sin sustituir en el cual el sustituyente eventual es un alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Los compuestos de fórmula general (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables serán más particularmente elegidos entre el diflomotecan y la (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables (en particular su clorhidrato también conocido con el nombre de BN-80927).

Entre los cánceres destinados a ser tratados con un producto según la invención, se puede citar especialmente el cáncer de mama, los linfomas, los cánceres de cabeza y cuello, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas.

La invención tiene también por objeto un método de tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho método la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un producto según la invención al paciente que tenga la necesidad de este tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un producto de la invención pueden presentarse en forma de sólidos, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los vehículos sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, el estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, la polivinilpirrolidona y la cera.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los vehículos líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles, igual que sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.

La administración de un medicamento según la invención podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.

La dosis de administración considerada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g siguiendo el tipo de compuesto activo utilizado.

Conforme a la invención, se pueden preparar los compuestos incluidos en los productos según la invención, por ejemplo según los procedimientos descritos a continuación.

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Preparación de ciertos compuestos incluidos en los productos según la invención Preparación de compuestos de fórmula general (I)

Los procedimientos de preparación siguientes se dan a título ilustrativo, y el experto en la materia podrá hacerlos experimentar las variaciones que juzgue útiles, así como en lo que concierne a los reactivos y las condiciones y técnicas de las reacciones.

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Método general

De una manera general, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según el procedimiento resumido en el esquema 1 siguiente:

Esquema 1

10

Según este método, los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y W son tales como los descritos anteriormente, se obtienen por tratamiento de los compuestos de fórmula general (A), en la que L representa un radical metoxi, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y R^{3}, R^{4} y W tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), con aminas de fórmula general NR^{1}R^{2}H en un disolvente prótico tal como el metanol o el etanol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC, y eventualmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, la diisopropiletilamina (Yasuyuki Kita y cols., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).

En el caso particular en el que los compuestos de fórmula general (A) son tales que L y R^{3} representan cada uno un átomo de halógeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse en forma de una mezcla de los 2 isómeros de posición, pero entonces es posible separarlos por cromatografía en columna de sílice en una fase móvil apropiada.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un átomo de halógeno (Hal) pueden obtenerse, esquema 1bis, a partir de compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un átomo de hidrógeno, por ejemplo por la acción de la N-clorosuccinimida o la N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano (Paquette y Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), por acción de una disolución acuosa de hipoclorito sódico (agua de Javel) en un disolvente tal como ácido acético (Jagadeesh y cols., Synth Commun. (1998), 28, 3827-3833), por acción de Cu(II) (en una mezcla de CuCl_{2}/HgCl_{2}) en presencia de una cantidad catalítica de yodo en un disolvente tal como el ácido acético en caliente (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126), por acción de un agente tal como el dicloroyodato de benciltrimetilammonio en presencia de NaHCO_{3}, en un disolvente tal como una mezcla de diclorometano/metanol (Kordik y Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61, 5644-5645), o además por utilización de cloro, de bromo o de yodo en un disolvente tal como diclorometano (J. Renault, S. Giorgi-Renault y cols., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719).

Esquema 1bis

11

Alternativamente también, los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un radical alcoxi o alquiltio pueden obtenerse, esquema 1ter, a partir de los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un átomo de halógeno, por ejemplo por acción de un alcohol de fórmula general R^{3'}-OH o de un tiol de fórmula general R^{3'}-SH (siendo R^{3'} tal que R^{3} = R^{3'}O o R^{3'}S) en un disolvente tal como etanol anhidro en presencia de una base tal como, por ejemplo, la diisopropiletilamina.

Esquema 1ter

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12

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Preparación de los productos intermedios de fórmula general (A)

Los compuestos de fórmula general (A) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tales como los definidos anteriormente, pueden obtenerse, esquema 2, a partir de los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tales como los definidos anteriormente y:

- uno de Q y Q' representa un radical amino o hidroxilo y el otro representa un átomo de hidrógeno; o

- Q y Q' representan cada uno un radical amino; o

- Q y Q' representan cada uno un radical hidroxilo; o por último

- Q y Q' representan cada uno un radical metoxi.

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Esquema 2

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13

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En el caso en el que los compuestos de fórmula general (B) sean tales que Q y Q' representen radicales metoxi, los compuestos de fórmula general (A) se obtienen por tratamiento del nitrato de cerio (IV) y de amonio (Beneteau y cols., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(12), 1053-1060). En los otros casos, los compuestos de fórmula general (A) se obtienen por oxidación de los compuestos de fórmula general (B), por ejemplo por utilización de FeCl_{3} en medio ácido (Antonini y cols., Heterocycles (1982), 19(12), 2313-2317) o de sal de Fremy (nitrosodisulfonato de potasio). (Ryu y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464), o por utilización de un reactivo con un yodo hipervalente, tal como el [bis(acetoxi)yodo]benceno o el [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno en acetonitrilo acuoso, a una temperatura comprendida preferentemente entre -20ºC y temperatura ambiente (alrededor de 25ºC), y preferentemente alrededor de -5ºC (Kinugawa y cols., Synthesis, (1996), 5, 633-636).

El caso particular en el que L y R^{3} representan átomos de halógeno, los compuestos de fórmula general (A) pueden obtenerse, esquema 3, por halooxidación de compuestos de fórmula general (B) en los que L y R^{3} representan átomos de hidrógeno y Q y/o Q' es (son) elegido(s) entre un radical amino y un radical hidroxi por acción, por ejemplo, de perclorato potásico o sódico en medio ácido (Ryu y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1075-1080).

Esquema 3

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14

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Preparación de los productos intermedios de fórmula general (B)

Ciertos compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4}, Q, Q' y W son tales como los definidos anteriormente, son productos industriales conocidos disponibles en los proveedores usuales.

Si no son comerciales, y en el caso particular en el que Q o Q' representa un radical amino, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse especialmente a partir de los derivados nitro de fórmula (B.ii) en los que Q o Q' representa un radical nitro, por métodos de reducción bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, la hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o el tratamiento con cloruro de estaño en ácido clorhídrico. Si no son comerciales, los compuestos de fórmula (B.ii) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula general (B.i) en los que las posiciones que corresponden a los radicales Q y Q' están sustituidas con átomos de hidrógeno, por métodos de nitración bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, el tratamiento con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (véase el esquema 4 en el que sólo el caso en el que los compuestos de fórmula general (B) son tales que Q = NH_{2} y Q' = H está representado).

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Esquema 4

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15

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Alternativamente, los compuestos de fórmula general (B) que no son comerciales en los que Q representa un radical amino, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, pueden obtenerse por tratamiento de tetrahidrobenzoxazoles de fórmula general (B.vi) con clorhidrato de hidroxilamina para dar lugar a las oximas de fórmula general (B.v), que son tratadas con ácido polifosfórico en caliente (véase Young Kook Koh y cols., J. Heterocyclic Chem. (2001), 38, 89-92) para proporcionar los compuestos de fórmula general (B). Los compuestos de fórmula general (B.vi) pueden obtenerse a partir de las 1,3-dicetonas cíclicas de fórmula general (B.viii), en primer lugar por conversión en diazodicetonas de fórmula general (B.vii) por reacción de transferencia diazo, por ejemplo, por acción de tosil-azida o de 4-acetamidobencenosulfonilazida en presencia de trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo anhidros (V. V. Popic y cols., Synthesis (1991), 3, 195-198), seguido de una cicloadición de estas diazodicetonas de fórmula general (B.vii) con nitrilos de fórmula general R^{4}-CN en presencia de un catalizador de tipo rodio (II) (Y. R. Lee, Heterocycles (1998), 48, 875-883) (véase el esquema 4bis).

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Esquema 4bis

16

Si no son comerciales, y en el caso particular en el que Q representa hidroxilo, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse por aromatización de oxazolociclohexanonas de fórmula general (B.vi). Una aromatización semejante puede llevarse a cabo en dos etapas como se muestra en el esquema 4ter, en primer lugar una halogenación en la posición \alpha del carbonilo (que conduce a los productos intermedios de fórmula general (B.ix) en la que Hal es un átomo de halógeno), y después una eliminación \beta del halógeno por tratamiento con una base. La halogenación puede hacerse, por ejemplo, con la ayuda de bromo en ácido acético a temperatura ambiente, de tribromuro de piridinio en ácido acético a 50ºC, de bromuro de cobre (II) en acetato de etilo o de acetonitrilo a reflujo, o también de cloruro de fenilselenilo en acetato de etilo a temperatura ambiente. La eliminación del halogenuro resultante puede llevarse a cabo mediante diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente o mediante carbonato de litio en dimetilformamida. Ejemplos de estas reacciones se proporcionan por M. Tany y cols., Chem. Pharm. Bull. (1996), 44, 55-61; M.A. Ciufolini y cols., J. Am. Chem. Soc. (1995), 117, 12460-12469; y M.E. Jung y L.S. Starkey, Tetrahedron (1997), 53, 8815-8824.

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Esquema 4terc

17

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Si no son comerciales, y en el caso particular en el que R^{4} representa un radical -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse, esquema 5, a partir de compuestos de fórmula general (B.iii) en los cuales R^{4} representa el radical metilo, que se someten en primer lugar a una reacción de bromación radicalaria con la ayuda de N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador tal como el 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o el peróxido de dibenzoílo en un disolvente aprótico tal como el tetracloruro de carbono (CCl_{4}) a una temperatura comprendida preferentemente entre temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC) y 80ºC y con irradiación mediante una lámpara de UV (Mylari y cols., J. Med. Chem. (1991), 34, 108-122), seguido de una sustitución del producto intermedio de fórmula general (B.iv) con aminas de fórmula HNR^{21}R^{22}, con R^{21} y R^{22} tales como los definidos anteriormente.

Esquema 5

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18

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Alternativamente, los compuestos de fórmula general (B) que no son comerciales, en los que R^{4} representa un radical -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, pueden obtenerse según el método representado en el esquema 4 anterior, a partir de los compuestos de fórmula general (B.i) en la que R^{4} representa un radical -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, obteniéndose estos a partir de los compuestos de fórmula general (B.i) en la que R^{4} representa un radical CH_{2}-Br por sustitución con aminas de fórmula HNR^{21}R^{22}, con R^{21} y R^{22} tales como los definidos anteriormente. Los compuestos de fórmula general (B.i) en la que R^{4} representa un radical CH_{2}-Br pueden obtenerse, como se ha descrito anteriormente, a partir de los compuestos de fórmula general (B.i), en los que R^{4} representa el radical metilo, se someten a una reacción de bromación
radicalaria.

Si no son comerciales, y en el caso particular en el que R^{4} representa un radical -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20}, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa el radical -CH_{2}-COOH, mediante los métodos clásicos de la síntesis peptídica (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), por ejemplo en tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como la ciclohexilcarbodiimida (DCC), el 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio (PyBOP) (Coste y cols., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 205).

Los compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa -CH_{2}-COOH pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa el radical -CH_{2}COOR^{18}, en el que R^{18} representa un radical alquílico, por hidrólisis de la función éster en las condiciones conocidas por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula general (B) en los que W representa S, Q y Q' representan cada uno un radical metoxi y L representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno pueden obtenerse, esquema 6, por tratamiento de las N-(2,5-dimetoxifenil)tioamidas de fórmula general (B.x) con una disolución acuosa de ferrocianuro de potasio en medio sódico a temperatura ambiente (Lyon y cols., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1999), 437-442). Los compuestos de fórmula general (B.x) pueden obtenerse partiendo de las 2,5-dimetoxianilinas aciladas correspondientes de fórmula general (B.xii), por ejemplo por acción de un cloruro de ácido de fórmula general R^{4}COCl o de un ácido carboxílico de fórmula general R^{4}COOH activado conforme a los métodos conocidos por el experto en la materia, para dar lugar a las N-(2,5-dimetoxifenil)amidas de fórmula general (B.xi), que son convertidas en las tioamidas de fórmula general (B.x) por acción del reactivo de Lawesson en tolueno a reflujo.

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Esquema 6

19

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En los otros casos, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse, esquema 6bis, a partir de los compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3} y W son como los que se han definido anteriormente, y Q o Q' representa el radical NO_{2}, por condensación con el ortoéster de fórmula general R^{4}C(OR)_{3} en la que R es un radical alquílico, por ejemplo, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como, por ejemplo, el ácido paratoluensulfónico, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 200ºC, y preferentemente alrededor de 110ºC (Jenkins y cols., J. Org. Chem. (1961), 26, 274) o además en un disolvente prótico tal como el etanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC) y 80ºC, y preferentemente alrededor de 60ºC (Scott y cols., Synth. Commun. (1989), 19, 2921). Un cierto número de ortoésteres son productos industriales conocidos disponibles en los proveedores usuales. La preparación de ortoésteres por tratamiento de compuestos con nitrilo variados con cloruro de hidrógeno gaseoso en un alcohol es conocida por el experto en la
materia.

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Esquema 6bis

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20

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Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son como los que se han definido anteriormente y Q o Q' representa el radical NO_{2}, pueden obtenerse también a partir de los compuestos de fórmula general (C), en los que L, R^{3}, R^{4} y W son como los que se han definido anteriormente, y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, por condensación de estos últimos con un cloruro de ácido de fórmula R^{4}-COCl en atmósfera inerte y en un disolvente polar y ligeramente básico, tal como la N-metil-2-pirrolidinona (Brembilla y cols., Synth. Commun (1990), 20, 3379-3384), o por condensación de estos últimos con un ácido carboxílico de fórmula general R^{4}-COOH en presencia de ácido polifosfórico a alta temperatura (Ying-Hung So y cols., Synth. Commun. (1998), 28, 4123-4135) o en presencia de ácido bórico en un disolvente tal como el xileno a reflujo (M. Terashima, Síntesis (1982), 6, 484-485).

Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son como los que se han definido anteriormente y Q o Q' representa el radical NO_{2}, pueden igualmente obtenerse a partir de los compuestos de fórmula general (C), en los que L, R^{3}, R^{4} y W son como los que se han definido anteriormente, y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, por condensación con un aldehído de fórmula general R^{4}-CHO y después por tratamiento de la base de Schiff obtenida con un agente oxidante tal como el [bis(acetoxi)yodo]benceno, cloruro férrico o dimetilsulfóxido (Racane y cols., Monatsh. Chem. (1995), 126(12), 1375-1381), o por deshidratación con ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC) y 100ºC (Katritzky y Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).

Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son como los que se han definido anteriormente, y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse además a partir de los compuestos de fórmula general (C), por condensación con un nitrilo de fórmula general R^{4}-CN en una mezcla de disolventes del tipo metanol/ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC) y 100ºC (Nawwar y Shafik, Collect. Czech Client. Commun. (1995), 60(12), 2200-2208).

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Preparación de los productos intermedios de fórmula general(C)

Ciertos compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3}, Q, Q' y W son como los que se han definido anteriormente son productos industriales conocidos disponibles en los proveedores usuales.

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Ciertos compuestos de fórmula general (C) en los que uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (D)

21

en los que L, R^{3}, Q y Q' son como los que se han definido anteriormente, por reacción, en el caso en el que W representa S, con sulfuro de sodio hidratado a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25ºC) y 100ºC (Katritzky y Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).

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Por último, en el caso particular en el que W representa O, los compuestos de fórmula general (C) son productos industriales conocidos disponibles en los proveedores usuales, o pueden sintetizarse a partir de tales productos conforme a métodos habituales para el experto en la materia.

Separación de mezclas de regioisómeros

En ciertos casos, puede suceder que los compuestos de fórmula general (I) preparados según los métodos mencionados anteriormente sean obtenidos en forma de mezclas de regioisómeros.

En tales situaciones, la mezcla puede separarse gracias a las técnicas habituales de cromatografía líquida en columna o sobre capa fina preparativa (utilizando un soporte tal como sílice, o además un gel como un gel de polidextranos reticulados que forman una red tridimensional, como un gel de tipo Sephadex® LH-20). El experto en la materia elegirá la fase móvil que mejor se adapta a la separación de la mezcla; tal fase móvil podrá ser, por ejemplo, una mezcla ternaria de isopropanol/acetato de etilo/agua 1/1/1.

Preparación de los compuestos de fórmula general (III)

Los compuestos de fórmula general (III) se han descrito especialmente en la solicitud de patente PCT WO 97/00876.

En lo que concierne a las temperaturas a las que se hace referencia en la presente invención, la expresión "alrededor de XXºC" indica que la temperatura en cuestión corresponde a un intervalo de, más o menos 10ºC alrededor de la temperatura de XXºC, y preferentemente a un intervalo de más o menos 5ºC alrededor de la temperatura de XXºC. En lo que concierne a los otros valores numéricos a los que se hace referencia en la presente invención, la expresión "alrededor de" indica que el valor en cuestión corresponde a un intervalo de más o menos 10% alrededor del valor YY, y preferentemente a un intervalo de más o menos 5% alrededor del valor YY.

A menos que no se definan de otra manera, todas las expresiones técnicas y científicas utilizadas en la presente invención tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un especialista ordinario del campo al que pertenece esta invención. Del mismo modo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las otras referencias mencionadas en la presente invención se incorporan por referencia.

Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores, y no deben en ningún caso considerarse como un límite al alcance de la invención.

Ejemplos de compuestos de fórmula general (I) Método empleado para la determinación del tiempo de retención (t.r.) y del pico molecular (MH+)

Los compuestos son caracterizados por su tiempo de retención (t.r.), expresado en minutos, determinado por cromatografía líquida (CL), y su pico molecular (MH+) determinado por espectrometría de masas (EM), se utiliza un espectrómetro de masas de cuadripolo simple (Micromass, modelo Platform) equipado de una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da a 50% de valle.

Para los ejemplos 1 a 138 siguientes, las condiciones de elución que corresponden a los resultados indicados son las siguientes:

Hacer pasar una mezcla desde acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético 50-950-0,2 (A) hasta una mezcla acetonitrilo-agua 950-50 (B) a través de un gradiente lineal sobre un periodo de 8,5 minutos, y después eluir con la mezcla B pura durante 10,5 minutos.

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Ejemplo 1

2-metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se añaden 51,2 \mul (0,39 mmoles; 3 equivalentes) de 4-(2-aminoetil)morfolina a 27 mg (0,129 mmoles) de 5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol en disolución en 2 ml etanol anhidro. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 18 horas y después el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica en columna de sílice (fase móvil: metanol al 5% en diclorometano). El compuesto esperado se obtiene en forma de polvo rojo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,45 (t, 1H, NH); 5,49 (s, 1H, CH); 3,58-3,55 (m, 4H, 2 CH_{2}); 3,26 (t, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,54 (t, 2H, CH_{2}); 2,42-2,40 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 308,25; t.r. = 6,89 min.

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Ejemplo 2

Clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona 2.1) 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene de manera análoga a la empleada para el compuesto del ejemplo 1.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,34 (t, 1H, NH); 5,48 (s, 1H, CH); 3,24-3,20 (m, H, CH_{2}); 2,77 (s, 3H, CH_{3}); 2,47 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 266,27; t.r. = 6,83 min.

\vskip1.000000\baselineskip

2.2) Clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se disuelven 0,166 g del producto intermedio 2.1 en 1,88 ml (1,88 mmoles; 3 eq.) de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter, y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter etílico y se seca a presión reducida para dar lugar a un sólido rojo oscuro. Punto de fusión: 138-140ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,00 (s, 1H, NH+); 7,78 (t, 1H, NH); 5,68 (s, 1H, CH); 3,59-3,55 (m, 2H, CH_{2}); 3,32-3,27 (m, 2H, CH_{2}); 2,85-2,80 (s, 6H, 2 CH_{3}); 2,76 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 266,12; t.r. = 6,92 min.

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Los compuestos de los ejemplos 3 a 14 se obtienen de manera análoga a la empleada para el ejemplo 1.

Ejemplo 3

5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 322,33; t.r. = 7,36 min.

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Ejemplo 4

5-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,62 (t, 1H, NH); 5,45 (s, 1H, CH); 3,07-3,06 (m, 2H, CH_{2}); 2,74 (s, 3H, CH_{3}); 2,29-2,30 (m, 2H, CH_{2}); 2,27 (s, 6H, 2 CH_{3}); 0,93 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 308,32; t.r. = 7,16 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

2-metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,14 (t, 1H, NH); 5,46 (s, 1H, CH); 3,25-3,26 (m, 2H, CH_{2}); 3,21-3,19 (m, 2H, CH_{2}); 2,74 (s, 3H, CH_{3}); 2,49-2,48 (m, 2H, CH_{2}); 2,37-2,32 (m, 6H, 3 CH_{2}); 2,16 (s, 3H, CH_{3}); 1,72 (t, 2H, CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 335,34; t.r. = 6,87 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

5-[(1-etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 307,32; t.r. = 11,45 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

5-[(1-adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 343,31; t.r. = 11,73 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

2-metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 291,16; t.r. = 9,24 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

5-[(3-clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 319,24; t.r. = 9,95 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

2-metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 286,13; t.r. = 6,97 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11

2-metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 237,16; t.r. = 8,74 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

5-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 303,17; t.r. = 7,07 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

4-{2-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil} bencenosulfonamida

EM-CL: MH+ = 378,10; t.r. = 8,31 min.

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 14

5-(4-bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 354,19; t.r. = 7,53 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15

5-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona 15.1) 2-etil-4-nitro-1,3-benzoxazol

Una mezcla de 2-amino-3-nitrofenol (1 eq.), de ortopropionato de trietilo (2 eq.) y de ácido p-toluensulfónico (en cantidad catalítica) se agita 110ºC hasta la desaparición del aminofenol, comprobada por cromatografía en capa fina (2 h). Después de enfriar, la mezcla de reacción se recoge en tolueno y se evapora a vacío, y después se trata con isopropanol. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con isopropanol e isopentano, y después se seca a presión reducida para dar lugar a un sólido de color marrón-violeta.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,15 (dd, 2H); 7,58 (t, 1H); 3,06 (c, 2H); 1,38 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 193,02; t.r. = 9,23 min.

15.2) 2-etil-1,3-benzoxazol-4-amina

El 2-etil-4-nitro-1,3-benzoxazol se hidrogena a una presión de 8 baros en presencia de paladio sobre carbón al 10% (0,01 eq.), empleando metanol como disolvente. El catalizador se separa por filtración, y el metanol se elimina a presión. El residuo se recoge en éter etílico para dar lugar a un sólido de color violeta pálido que se recoge por filtración, y se seca. Punto de fusión: 46ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 6,97 (t, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,47, d, 1H); 5,45 (s, 2H); 2,87 (c, 2H); 1,32 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 162,99; t.r. = 8,72 min.

15.3) 2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Una disolución de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2,2 eq.) en una mezcla de acetonitrilo y agua (80/20) se añade gota a gota a una disolución de 2-etil-1,3-benzoxazol-4-amina (1 eq.) en una mezcla igual de acetonitrilo/agua mantenida a -5ºC. El medio de reacción se diluye a continuación con agua, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra, para dar lugar a una pasta marrón. La purificación por cromatografía a una presión intermedia en gel de sílice da lugar, después de recoger en éter diisopropílico, a un sólido cristalino amarillo. Punto de fusión: 99ºC.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 6,75 (dd, 2H); 2,99 (c, 2H); 1,45 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 177,83; t.r. = 8,29 min.

15.4) 5-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Una mezcla de 2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona (1 eq.) y de anilina (1,1 eq.) en etanol se mantiene con agitación durante 1 hora. El medio de reacción se vuelve violeta oscuro. Después de concentrar, el residuo se purifica por cromatografía a presión intermedia en sílice, para dar lugar a un polvo violeta. Punto de fusión: 200ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,38 (s, 1H); 7,44 (t, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,22 (t, 1H); 5,69 (s; 1H); 2,94 (c, 2H);

1,29 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 269,11; t.r. = 9,76 min.

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Ejemplo 16

5-anilino-6-cloro-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-5-cloro-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Una disolución de una mezcla de 5-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona (1 eq.) en ácido acético, es tratada con N-clorosuccinimida (1,1 eq.) a temperatura ambiente. El medio de reacción se mantiene con agitación durante 2 horas antes de concentrarse, recogerse en etanol y concentrarse de nuevo. El residuo se purifica por cromatografía a presión intermedia en sílice, para dar lugar a un polvo violeta. Punto de fusión: 159ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,39 (s, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,11 (m, 3H); 2,96 (c, 2H); 1,30 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 303,01; t.r. = 10,28 min.

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Ejemplo 17

2-etil-5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-[(4-fluorofenil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando la 4-fluoroanilina a la anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 232ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,38 (s, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,26 (t, 2H); 5,57 (s, 1H); 2,93 (c, 2H); 1,30 (t, 3H).

EM-CL: MH+ = 287,09; t.r. = 9,88 min.

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Los compuestos de los ejemplos 18 a 31 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1.

Ejemplo 18

5-[(2-metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 253,20; t.r. = 8,00 min.

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Ejemplo 19

2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,45 (m, 1H, NH); 5,47 (s, 1H, CH); 3,28-3,23 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,66-2,63 (m, 2H, CH_{2}); 2,48-2,49 (m, 4H, 2 CH_{2}); 1,68-1,67 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 292,13; t.r. = 7,11 min.

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Ejemplo 20

2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 306,24; t.r. = 7,22 min.

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Ejemplo 21

5-{[2-(diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 322,33; t.r. = 7,37 min.

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Ejemplo 22

5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 354,28; t.r. = 7,70 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 23

5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 280,15; t.r. = 7,01 min.

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Ejemplo 24

2-metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 306,30; t.r. = 7,23 min.

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Ejemplo 25

2-metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 334,29; t.r. = 7,38 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 26

5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 294,16; t.r. = 7,11 min.

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Ejemplo 27

5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 308,16; t.r. = 7,22 min.

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Ejemplo 28

5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 311,26; t.r. = 10,16 min.

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Ejemplo 29

5-{bencil[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,37-7,28 (m, 5H, H arom.); 5,61 (s, 1H, CH); 4,57 (s, 2H, CH_{2}); 3,71-3,68 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,39-2,37 (m, 2H, CH_{2}); 1,95 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 365,10; t.r. = 7,70 min.

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Ejemplo 30

Metil{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,75 (m, 1H, NH); 5,45 (s, 1H, CH); 3,22-3,18 (m, 2H, CH_{2}); 3,15-3,12 (m, 2H, CH_{2}); 2,76 (m, 3H, CH_{3}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 1,78-1,75 (m, 2H, CH_{2}); 1,35 (m, 9H, 3 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 366,15; t.r. = 9,61 min.

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Ejemplo 31

3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo

EM-CL: MH+ = 352,22; t.r. = 9,09 min.

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Ejemplo 32

Clorhidrato de 2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se suspenden 25 mg (68,5 \mumoles) del compuesto del ejemplo 30 en 10 ml de éter dietílico. Se añaden 4 ml de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter, y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter, y después se seca a presión reducida para dar lugar a un sólido marrón-rojizo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,61 (m, 2H, NH_{2}+); 7,84-7,81 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, CH); 3,29-3,24 (m, 2H, CH_{2}); 2,91-2,88 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,53-2,52 (m, 3H, CH_{3}); 1,89-1,86 (m, 2H, CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 266,06; t.r. = 7,04 min.

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\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 33

5-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se suspenden 20 mg (57 \mumoles) del compuesto del ejemplo 30 en 10 ml de éter dietílico. Se añaden 840 \mul de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter, y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con éter, y luego se seca a presión reducida para dar lugar a un sólido marrón rojizo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,84-7,78 (m, 3H, NH, NH_{2}); 5,56 (s, 1H, CH); 3,28-3,23 (m, 2H, CH_{2}); 2,86-2,81 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 1,85-1,82 (m, 2H, CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 280,15; t.r. = 7,01 min.

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Ejemplo 34

6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se disuelven 58,6 mg (0,22 mmoles) del producto intermedio 2.1 en 5 ml de ácido acético. Se añaden 32,5 mg (0,24 mmoles; 1,1 eq.) de N-clorosuccinimida, y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar, el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 90/10), y el producto esperado se obtiene, después de recogerse en éter etílico, en forma de polvo violeta.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,31 (m, 1H, NH); 3,79-3,74 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,47-2,44 (m, 2H, CH_{2}); 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 300,09; t.r. = 7,17 min.

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Ejemplo 35

6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se disuelven 102 mg (0,38 mmoles) del producto intermedio 2.1 en 10 ml de ácido acético. Se añaden 77,3 mg (0,43 mmoles; 1,1 eq.) de N-bromosuccinimida, y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 90/10) y el producto esperado se obtiene, después de recogerse en éter etílico, en forma de polvo violeta.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,24 (m, 1H, NH); 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,45-2,42 (m, 2H, CH_{2}); 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 343,97; t.r. = 7,22 min.

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Ejemplo 36

6-(butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

A 33 mg (96 \mumoles) del compuesto del ejemplo 35 en disolución en 4 ml de etanol anhidro se añaden 20 \mul (0,115 mmoles; 1,2 eq.) de diisopropiletilamina y 16 \mul (0,154 mmoles; 1,6 eq.) de butanotiol. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 24 horas a 60ºC, luego, después de concentrar a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 95/5), y el producto esperado se obtiene, después de recogerse en éter etílico, en forma de polvo violeta.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,56 (m, 1H, NH); 3,84-3,83 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (s, 3H, CH_{3}); 2,64-2,60 (t, 2H, CH_{2}); 2,45-2,42 (m, 2H, CH_{2}); 2,20 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,44-1,46 (m, 2H, CH_{2}); 1,37-1,33 (m, 2H, CH_{2}); 0,85-0,82 (t, 3H, CH_{3}).

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Ejemplo 37

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona 37.1) 2-(bromometil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol

Se añaden 2,58 g (14,5 mmoles; 1,3 eq.) de N-bromosuccinimida y una punta de espátula de aza-bis-isobutironitrilo a 2 g (11,16 mmoles) de 2-metil-5-metoxi-1,3-benzotiazol en disolución en 25 ml de tetracloruro de carbono anhidro. La mezcla de reacción se calienta a reflujo con irradiación durante 6 horas, con la adición de una punta de espátula de aza-bis-isobutironitrilo cada 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el producto insoluble formado se filtra, el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano 1/4). El producto esperado se obtiene en forma de sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,98-7,96 (m, 1H, H arom.); 7,54-7,53 (m, 1H, H arom.); 7,13-7,10 (m, 1H, H arom.); 5,09 (s, 2H, CH_{2}); 3,84 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 258,38; t.r. = 10,36 min.

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37.2) 5-metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol

Se añaden 678 \mul de diisopropiletilamina (3,9 mmoles; 2 eq.) a 0,5 g del producto intermedio 37.1 en disolución en 20 ml de tolueno anhidro. Se añaden 187 \mul (2,14 mmoles; 1,1 eq.) de morfolina y una punta de espátula de yoduro sódico a la disolución anterior, y después la mezcla de reacción se mantiene con agitación a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se lava con agua (3 veces con 20 ml), y después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. La purificación por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano 1/1) permite obtener el producto esperado en forma de sólido beis.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,91-7,89 (m, 1H, H arom.); 7,47-7,46 (m, 1H, H arom.); 7,05-7,02 (m, 1H, H arom.); 3,92 (s, 2H, CH_{2}); 3,82 (s, 3H, CH_{3}); 3,63-3,61 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,56-2,53 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 265,10; t.r. = 7,55 min.

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37.3) 5-metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-4-nitro-1,3-benzotiazol

Se añaden en porciones 84 mg (0,83 mmoles; 1,2 eq.) de nitrato de potasio a una disolución a 0ºC de 0,2 g (0,76 mmoles) del producto intermedio 37.2 en 0,7 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 18 horas, se neutraliza por adición de una disolución acuosa de sosa 10 M, después se extrae 3 veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato magnésico y se concentra, y después se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano 1/1). El producto esperado se obtiene en forma de aceite amarillo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,26-8,24 (m, 1H, H arom.); 7,48-7,46 (m, 1H, H arom.); 3,98-3,96 (2s, 5H, CH_{3}, CH_{2}); 3,63-3,61 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,59-2,56 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 310,11; t.r. = 8,03 min.

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37.4) 5-metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4-amina

Se añaden 0,93 g (4,11 mmoles; 5 eq.) de cloruro de estaño a una disolución de 0,254 g (0,822 mmoles) del producto intermedio 37.3 en 7 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 3 horas a 70ºC. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se diluye por adición de 20 ml de acetato de etilo, después se neutraliza con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y por último se lava 3 veces con 20 ml de agua. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran para proporcionar el producto esperado en forma de polvo beis.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,12-7,10 (m, 1H, H arom.); 7,02-7,00 (m, 1H, H arom.); 5,04 (s, 2H, NH_{2}); 3,88 (s, 2H, CH_{2}); 3,81 (s, 3H, CH_{3}); 3,63-3,60 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,55-2,52 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 280,11; t.r. = 7,29 min.

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37.5) 5-metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se añade una disolución de 84 mg (0,31 mmoles; 1,8 eq.) de sal de Frémy, disueltos en 14 ml de una disolución tampón (0,3 M) de hidrógenofosfato sódico, a 0,0483 mg (0,17 mmoles) del producto intermedio 37.4 en disolución en 10 ml de acetona. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, después se extrae 3 veces con 30 ml de diclorometano, lavándose a continuación las fases orgánicas 2 veces con 20 ml de agua. Las fases orgánicas se reúnen a continuación, se secan sobre sulfato magnésico, y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano 1/1), y el producto esperado se obtiene en forma de aceite amarillo.

EM-CL: MH+ = 295,06; t.r. = 7,11 min.

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37.6) 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 1, reemplazando el producto intermedio 37.5 al 5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol.

EM-CL: MH+ = 351,38; t.r. = 3,07 min.

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Ejemplo 38

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 37, reemplazando la N-fenilpiperazina a la morfolina en la segunda etapa.

EM-CL: MH+ = 426,18; t.r. = 7,39 min.

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Ejemplo 39

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 37, reemplazando la piperidina a la morfolina en la segunda etapa.

EM-CL: MH+ = 349,13; t.r. = 2,82 min.

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Los compuestos de los ejemplos 40 a 52 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 15, reemplazando las aminas primarias o secundarias adecuadas a la anilina en la cuarta y última etapa.

Ejemplo 40

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Punto de fusión: 123ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,39 (t, 1H, NH); 5,30 (s, 1H, CH); 3,30-3,31 (m, 2H, CH_{2}); 3,24-3,20 (m, 2H, CH_{2}); 2,95-2,88 (c, 2H, CH_{2}); 2,17 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,30 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 264,13; t.r. = 7,02 min.

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Ejemplo 41

2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)(metil)amino]etilcarbamato de terc-butilo o 2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)(metil)amino]etilcarbamato de terc-butilo

Punto de fusión: 135ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,82 (t, 1H, NH); 5,36 (s, 1H, CH); 3,38-3,36 (m, 2H, CH_{2}); 3,30-3,27 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}); 2,79 (s, 3H, CH_{3}); 1,37-1,26 (m, 12H, 4 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 350,14; t.r. = 9,72 min.

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Ejemplo 42

2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo o 2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo

Punto de fusión: 173ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,73 (t, 1H, NH); 6,97 (t, 1H,, NH); 5,36 (s, 1H, CH); 3,20-3,17 (m, 2H, CH_{2}); 3,15-3,12 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}); 1,36 (s, 9H, 3 CH_{3}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 336,23; t.r. = 9,24 min.

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Ejemplo 43

5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Punto de fusión: 101ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,09 (t, 1H, NH); 5,28 (s, 1H, CH); 3,21-3,16 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}); 2,28-2,25 (m, 2H, CH_{2}); 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,71-1,67 (m, 2H, CH_{2}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 278,19; t.r. = 7,09 min.

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Ejemplo 44

2-etil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Punto de fusión: 121ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,11 (t, 1H, NH); 5,24 (s, 1H, CH); 3,19-3,17 (m, 2H, CH_{2}); 2,95-2,93 (m, 1H, CH); 2,92-2,87 (c, 2H, CH_{2}); 2,21 (s, 3H, CH_{3}); 2,16-2,05 (m, 2H, CH_{2}); 1,88-1,84 (m, 2H, CH_{2}); 1,63-1,57 (m, 4H, 2 CH_{2}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 304,20; t.r. = 7,20 min.

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Ejemplo 45

5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,06 (t, 1H, NH); 5,28 (s, 1H, CH); 3,17-3,12 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}); 2,22-2,19 (m, 2H, CH_{2}); 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,61-1,56 (m, 2H, CH_{2}); 1,46-1,42 (m, 2H, CH_{2}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 292,20; t.r. = 7,10 min.

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Ejemplo 46

2-etil-5-[(4-pirrolidin-1-ilbutil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-[(4-pirrolidin-1-ilbutil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Punto de fusión: 102ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,95 (t, 1H, NH); 5,28 (s, 1H, CH); 3,17-3,13 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,87 (c, 2H, CH_{2});

2,41-2,37 (m, 6H, 3 CH_{2}); 1,63-1,58 (m, 2H, CH_{2}); 1,49-1,45 (m, 2H, CH_{2}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 318,20; t.r. = 7,30 min.

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Ejemplo 47

5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,83 (t, 1H, NH); 5,27 (s, 1H, CH); 3,17-3,13 (m, 2H, CH_{2}); 2,93-2,87 (c, 2H, CH_{2}); 2,18-2,14 (m, 2H, CH_{2}); 2,09 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,58-1,54 (m, 2H, CH_{2}); 1,41-1,38 (m, 2H, CH_{2}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 306,20; t.r. = 7,30 min.

\newpage

Ejemplo 48

Mezcla de 5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 320,20; t.r. = 7,50 min.

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Ejemplo 49

Mezcla de 2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 276,10; t.r. = 7,10 min.

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Ejemplo 50

Mezcla de 2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 305,20; t.r. = 11,50 min.

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Ejemplo 51

Mezcla de 5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 289,20; t.r. = 10,40 min.

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Ejemplo 52

Mezcla de 2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 263,10; t.r. = 8,60 min.

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Ejemplo 53

6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 5-cloro-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 34, reemplazando el compuesto del ejemplo 40 al producto intermedio 2.1. Punto de fusión: 110ºC. RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,35 (t, 1H, NH); 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}); 2,94-2,89 (c, 2H, CH_{2}); 2,48-2,45 (m, 2H, CH_{2}); 2,15 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,28 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 298,10; t.r. = 7,20 min.

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Ejemplo 54

6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 5-bromo-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 35, reemplazando el compuesto del ejemplo 40 al producto intermedio 2.1.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,27 (t, 1H, NH); 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}); 2,94-2,89 (c, 2H, CH_{2}); 2,46-2,43 (m, 2H, CH_{2}); 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,26 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 342,00; t.r. = 7,30 min.

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Ejemplo 55

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona 55.1) 2-diazo-5-metilciclohexano-1,3-diona

A una disolución de 5 g (39,6 mmoles) de 5-metilciclohexano-1,3-diona en 100 ml de diclorometano, se añaden 12,25 ml (87,2 mmoles; 2,2 eq.) de trietilamina y 8,57 g (35,67 mmoles; 0,9 eq.) de 4-acetamidobencenosulfonilazida. La mezcla de reacción se agita durante 75 min a temperatura ambiente, después se enfría a 0ºC, y se filtra sobre un lecho de sílice. Después de concentrar a presión reducida, la disolución se lava 3 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El sólido resultante se recoge en éter etílico, y después se filtra y se seca a presión reducida. Se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.

EM-CL: MH+ = 153,49; t.r. = 7,21 min.

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55.2) 2-etil-6-metil-6,7-dihidro-o-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

A una disolución de 4,9 g (32,2 mmoles) del producto intermedio 55.1 en 50 ml de propionitrilo, se añaden 285 mg (0,644 mmoles; 0,02 eq.) de acetato de rodio. La mezcla de reacción se mantiene con agitación en atmósfera inerte de argón a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se evapora a continuación, y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano 1/1). El producto esperado se obtiene en forma de aceite amarillo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 3,02-2,97 (m, 1H, CH); 2,80-2,74 (c, 2H, CH_{2}); 2,68-2,61 (m, 1H, CH_{2}); 2,44-2,39 (m, 2H, CH_{2}); 2,34-2,30 (m, 1H, CH_{2}); 1,23 (t, 3H, CH_{3}); 1,08 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 180,25; t.r. = 8,55 min.

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55.3) oxima de (4E)-2-etil-6-metil-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

A una disolución de 1,39 g (7,76 mmoles) del producto intermedio 55.2 en 200 ml de metanol, se añaden 647 mg (9,31 mmoles; 1,2 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina y 764 mg (9,31 mmoles; 1,2 eq.) de acetato de amonio. La mezcla de reacción se agita durante 90 min a reflujo en metanol, después el disolvente se evapora, el residuo se recoge en 50 ml de agua y después se neutraliza con la ayuda de una disolución saturada de NaHCO_{3}. El producto esperado se extrae 2 veces con 50 ml de acetato de etilo, y después se lava 2 veces con 30 ml de agua. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El producto deseado se obtiene en forma de un sólido amarillo oscuro, y se utiliza sin más purificación en la etapa siguiente.

EM-CL: MH+ = 195,09; t.r. = 8,73 min.

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55.4) 2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4-amina

Se disuelven 1,45 g (7,46 mmoles) del producto intermedio 55.3 en 25 g de ácido polifosfórico. Después de 1 hora de agitación a 140ºC, la disolución se hidroliza por adición de agua helada, y después se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 50%. El producto obtenido se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se lava 3 veces con 25 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El producto deseado se obtiene después de purificación por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/etanol 98/2).

EM-CL: MH+ = 177,21; t.r. = 9,12 min.

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55.5) 2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 55.4 al producto intermedio 15.2.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 6,72 (s, 1H, CH); 2,98-2,93 (c, 2H, CH_{2}); 2,04 (s, 3H, CH_{3}); 1,30 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 192,06; t.r. = 8,93 min.

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55.6) 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 55.5 al producto intermedio 15.3, y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina. Punto de fusión: 135ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 6,63 (t, 1H, NH); 3,62-3,58 (m, 2H, CH_{2}); 2,92-2,86 (c, 2H, CH_{2}); 2,44-2,41 (m, 2H, CH_{2}); 2,14 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,97 (s, 3H, CH_{3}); 1,27 (t, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 278,12; t.r. = 7,27 min.

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Ejemplo 56

2-ciclopropil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-ciclopropil-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 55, reemplazando la ciclohexano-1,3-diona a la 5-metilciclohexano-1,3-diona en la primera etapa, y reemplazando el ciclopropanecarbonitrilo al propionitrilo en la segunda etapa. Punto de fusión: 155ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,35 (t, 1H, NH); 5,27 (s, 1H, CH); 3,30-3,18 (m, 2H, CH_{2}); 2,49-2,46 (m, 2H, CH_{2}); 2,28-2,25 (m, 1H, CH); 2,17 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,18-1,07 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 276,10; t.r. = 7,10 min.

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Ejemplo 57

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa, y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 147ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,15-8,08 (m, 2H, H arom.); 7,70-7,61 (m, 3H, H arom.); 7,33 (t, 1H, NH); 5,38 (s, 1H, CH); 3,26-3,21 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,38 y 5,39 ppm. EM-CL: MH+ = 312,20; t.r. = 7,70 min.

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Ejemplo 58

Mezcla de 5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa, y reemplazando la 6-(dimetilamino)hexilamina a la anilina en la cuarta y última etapa.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,34 y 5,35 ppm. EM-CL: MH+= 368,20; t.r. = 8,10 min.

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Ejemplo 59

5-[(1-etilhexil)amino]-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-[(1-etilhexil)amino]-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa, y reemplazando la 2-etilhexilamina a la anilina en la cuarta y última etapa. EM-CL: MH+ = 353,20; t.r. = 12,50 min.

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Ejemplo 60

Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona 60.1) 2-(2,6-difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol

A una disolución de 5 g (32,4 mmoles) de 2-amino-3-nitrofenol y de 5,12 g (32,4 mmoles; 1 eq.) de ácido 2,6-difluorobenzoico en 50 ml de xileno, se añaden 2 g (32,4 mmoles; 1 eq.) de ácido bórico. La mezcla se calienta a reflujo de xileno durante 8 horas, con la eliminación del agua formada mediante un Dean-Stark. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con 100 ml de acetato de etilo, y se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 10%. La fase orgánica se lava 3 veces con 50 ml de agua, después con una disolución saturada de NaCl, antes de secarse sobre sulfato sódico, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El 2-(2,6-difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol se utiliza sin más purificación en la etapa siguiente.

EM-CL: MH+ = 277,00; t.r. = 10,45 min.

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60.2) 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4-amina

A una disolución de 3,5 g (12,7 mmoles) de 2-(2,6-difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol en 60 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añaden 14,3 g (63,5 mmoles; 5 eq.) de cloruro de estaño. La mezcla se agita durante 2 horas a 60ºC, luego, después de volver a temperatura ambiente y añadir 100 ml de agua, se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 50%. El precipitado formado se filtra sobre un lecho de Celite, y se lava con etanol. La disolución resultante se concentra a presión reducida, y después el producto deseado se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces con 30 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato sódico, y se concentran a presión reducida. La 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4-amina se utiliza sin más purificación en la etapa siguiente.

EM-CL: MH+ = 247,08; t.r. = 10,02 min.

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60.3) 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 60.2 al producto intermedio 15.2. El producto esperado se obtiene en forma de cristales amarillos.

EM-CL: MH+ = 261,93; t.r. = 9,62 min.

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60.4) Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 60.3 al producto intermedio 15.3, y reemplazando la (2-aminoetil)pirrolidina a la anilina. Punto de fusión: 150ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,78-7,76 (m, 1H, H arom.); 7,43-7,37 (m, 2H, H arom.); 5,41 (s, 1H, CH); 3,38-3,36 (m, 2H, CH_{2}); 3,28-3,26 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,68-2,64 (m, 2H, CH_{2}); 1,70-1,67 (m, 4H, 2 CH_{2}).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,42 ppm. EM-CL: MH+ = 373,99; t.r. = 7,76 min.

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Los compuestos de los ejemplos 61 a 65 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 60.

Ejemplo 61

Mezcla de 2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,91-7,89 (d, 2H, H arom.); 6,83-6,81 (d, 2H, H arom.); 5,29 (s, 1H, CH); 3,47-3,42 (m, 4H, 2 CH_{2}); 3,41-3,38 (m, 2H, CH_{2}); 3,25-3,21 (m, 2H, CH_{2}); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,12 (t, 6H, 2 CH_{3}).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,29 y 5,30 ppm. EM-CL: MH+ = 383,20; t.r. = 8,30 min.

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Ejemplo 62

Mezcla de 2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,91-7,88 (d, 2H, H arom.); 6,83-6,81 (d, 2H, H arom.); 5,29 (s, 1H, CH); 3,47-3,42 (m, 4H, 2 CH_{2}); 3,37-3,35 (m, 2H, CH_{2}); 3,26-3,23 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,66 (t, 2H, CH_{2}); 1,70-1,68 (m, 4H, 2 CH_{2}); 1,14 (t, 6H, 2 CH_{3}).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,28 y 5,29 ppm. EM-CL: MH+ = 409,10; t.r. = 8,40 min.

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Ejemplo 63

Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Punto de fusión: 169ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,41 ppm. EM-CL: MH+ = 346,20; t.r. = 8,10 min.

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Ejemplo 64

Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 360,10; t.r. = 8,10 min.

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Ejemplo 65

Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,13-8,09 (m, 2H, H arom.); 7,70-7,67 (m, 2H, H arom.); 5,36 (s, 1H, CH); 3,18-3,15 (m, 2H, CH_{2}); 2,25-2,21 (m, 2H, CH_{2}); 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}); 1,62-1,58 (m, 2H, CH_{2}); 1,48-1,44 (m, 2H, CH_{2}).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,35 y 5,37 ppm. EM-CL: MH+ = 374,10; t.r. = 8,20 min.

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Ejemplo 66

Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona 66.1) 2-diazociclohexano-1,3-diona

Una mezcla de 4-acetamidobencenosulfonilazida (25 g, 104 mmoles) y de trietilamina (36 ml, 250 mmoles) en diclorometano mantenido a una temperatura inferior a 30ºC mediante enfriamiento externo, se trata gota a gota con una disolución de ciclohexano-1,3-diona (13 g, 115 mmoles) en 200 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 75 min a temperatura ambiente, y después se filtra sobre Celite. Después de concentrarse hasta aproximadamente 300 ml, las aguas de filtrado se lavan con agua, y después se secan sobre sulfato sódico. El sólido amarillo-marrón (14 g; 88%) obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida es similar al obtenido en el ejemplo 55.1, y se utiliza tal cual en la etapa siguiente.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 1,93 (m, 2H); 2,50 (t, 4H).

RMN ^{13}C (DMSO-d6, \delta): 18,20; 36,68; 190,96.

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66.2) 2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

Una mezcla de acetato de rodio (32 mg, 72 \mumoles) y de 2-fluorobenzonitrilo (2,31 ml; 22 mmoles) en perfluorobenceno (5 ml), se trata a 60ºC gota a gota con una disolución de diazociclohexanodiona (obtenida en la etapa 66.1; 1 g; 7,24 mmoles) en 5 ml de perfluorobenceno. El medio de reacción se mantiene a 60ºC hasta que finaliza el desprendimiento de nitrógeno (1 h; cromatografía en capa fina (CCF) sobre SiO_{2}: MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}). Después de enfriar a temperatura ambiente y filtrar, se evapora el disolvente de las aguas de filtrado. El residuo se purifica por cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1) para dar lugar a un polvo amarillo claro.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,31 (m, 2H); 2,66 (m, 2H,); 3,09 (t, 2H); 7,19-7,28 (m, 2H); 7,48-7,50 (m, 1H); 8,15-8,19 (m, 1H).

EM-CL: MH+ = 232,08; t.r. = 9,28 min.

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66.3) 5-bromo-2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

Una disolución del producto intermedio 66.2 (470 mg, 2 mmoles) en ácido acético (5 ml) se trata con bromo en ácido acético (0,2 M; 10 ml; 2 mmoles) durante 4 días a temperatura ambiente (CCF sobre SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1). El medio de reacción se diluye a continuación con agua, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución saturada de bicarbonato, y después con una disolución de disulfito de sodio al 5%. Después de secar sobre sulfato sódico y eliminar los compuestos volátiles a presión reducida, se obtiene un aceite amarillo que se purifica por cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1) para dar lugar a un polvo blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 2,49 (m, 2H); 2,73 (m, 1H,); 3,15 (m, 2H); 4,95 (t, 1H,); 7,39-7,48 (m, 2H); 7,63-7,67 (m, 1H); 8,03-8,08 (t, 1H).

EM-CL: MH+ = 309,93; t.r. = 10,08 min.

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66.4) 2-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-benzoxazol

Se trata el producto intermedio 66.3 (6,52 g; 21 mmoles) en disolución en tetrahidrofurano (100 ml), gota a gota con diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,7 ml; 31 mmoles). Cuando la reacción se ha completado (1,5 h; CCF sobre SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y después se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y una disolución saturada de cloruro sódico. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran, para dar lugar a un residuo marrón que se purifica por cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1) para proporcionar un polvo beis.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 6,80 (d, 1H); 7,19-7,26 (m, 2H); 7,41-7,49 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 8,18 (t, 1H); 10,43 (s, 1H).

EM-CL: MH+ = 230,07; t.r. = 10,03 min.

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66.5) 2-(2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 66.4 al producto intermedio 15.2. Se obtiene un polvo amarillo.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 6,94 (ancho, 2H); 7,45-7,54 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 8,18 (t, 1H).

EM-CL: MH+ = 244,04; t.r. = 9,73 min (61%) y MH_{3}+ = 246,06; t.r. = 8,70 min.

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66.6) Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 66.5 al producto intermedio 15.3, y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina. Se obtiene un polvo de color rubí. Punto de fusión: 191ºC.

RMN ^{1}H (DMSO-d6, \delta): 2,19 (s, 6H); 2,5 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 7,42-7,52 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,13 (m, 1H).

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 330,14; t.r. = 7,69 min.

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Ejemplo 67

Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152ºC. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 356,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 68

Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona 68.1) 2-(2-bromofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 2-bromobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.

EM-CL: MH+ = 292,0; t.r. = 9,8 min.

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68.2) 5-bromo-2-(2-bromofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

Una mezcla del producto intermedio 68.1 (6,6 g, 22 mmoles) y de CuBr_{2} (10 g; 45 mmoles) en acetato de etilo (250 ml) al que se ha añadido aproximadamente 1 ml de ácido acético, se lleva a reflujo durante 3,5 h (CCF sobre SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1). El medio de reacción se filtra a continuación sobre Celite, las aguas de filtrado se evaporan a presión reducida y el residuo se purifica en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), para dar lugar a un polvo amarillo claro.

EM-CL: MH+ = 371,8; t.r. = 10,5 min.

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68.3) 2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene a partir del producto intermedio 68.2 según los modos de operatorios descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 138ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,41 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 390,0; t.r. = 7,9 min.

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Ejemplo 69

Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 122ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,42 ppm.

EM-CL: MH+ = 416,0; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 70

Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 119ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,38 y 5,40 ppm.

EM-CL: MH+ = 404,0; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 71

Mezcla de 2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, reemplazando el 2-clorobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Punto de fusión: 137ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 346,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 72

Mezcla de 2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 85ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 372,1; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 73

Mezcla de 2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-bromobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 133ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 390,0; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 74

Mezcla de 2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, empleándose el 4-bromobenzonitrilo en lugar del 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

Punto de fusión: 181ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,37 y 5,39 ppm.

EM-CL: MH+ = 415,0; t.r. = 8,3 min.

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Ejemplo 75

Mezcla de 2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 74, reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la N-(2-aminoetil)-pirrolidina. Punto de fusión: 184ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,38 y 5,40 ppm.

EM-CL: MH+ = 390,1; t.r. = 8,2 min.

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Ejemplo 76

Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona 76.1) 2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 4-fluorobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.

EM-CL: MH+ = 232,1; t.r. = 9,4 min.

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76.2) 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

A una disolución del producto intermedio 76.1 (600 mg; 2,59 mmoles) en ácido acético glacial (25 ml) llevada a 50ºC, se añade en tres porciones iguales espaciadas mediante intervalos de 2-3 min tribromuro de piridinio (996 mg; 3,11 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante 4 h (CCF sobre SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1). Los compuestos volátiles se evaporan a presión reducida, y después el residuo se recoge en agua y se extrae con diclorometano. El medio de reacción se filtra a continuación sobre Celite, las aguas de filtrado se evaporan a presión reducida y el residuo se purifica en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), para dar lugar a un polvo amarillo claro. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan con una disolución de bicarbonato al 10%, y después con una disolución saturada de cloruro sódico. Después de secado sobre sulfato sódico y eliminación de los compuestos volátiles a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1) para dar lugar a un polvo beis.

EM-CL: MH+ = 312,0; t.r. = 10,3 min.

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76.3) Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene a partir del producto intermedio 76.2 según los modos operatorios descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 162ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,37 y 5,39 ppm.

EM-CL: MH+ = 356,1; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 77

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 170ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,38 y 5,39 ppm.

EM-CL: MH+ = 330,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 78

Mezcla de 5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la (1-bencilpirrolidin-3-il)-amina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 180ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,37 y 5,39 ppm.

EM-CL: MH+ = 418,1; t.r. = 8,5 min.

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Ejemplo 79

Mezcla de 5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 149ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,35 y 5,37 ppm.

EM-CL: MH+ = 344,2; t.r. = 7,9 min.

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Ejemplo 80

Mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 158ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,41 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 374,0; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 81

Mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 175ºC. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,33 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 348,0; t.r. = 7,9 min.

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Ejemplo 82

Mezcla de 2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

Punto de fusión: 163ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,42 ppm.

EM-CL: MH+ = 374,0; t.r. = 7,9 min.

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Ejemplo 83

Mezcla de 2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,41 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 348,0; t.r. = 7,7 min.

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Ejemplo 84

Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 167ºC. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,41 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 348,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 85

Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 150ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,42 ppm.

EM-CL: MH+ = 374,1; t.r. = 7,9 min.

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Ejemplo 86

Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, empleándose el 2,3-difluorobenzonitrilo en lugar del 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 169ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,38 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 362,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 87

Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,4,5-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,41 ppm.

EM-CL: MH+ = 392,0; t.r. = 8,2 min.

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Ejemplo 88

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,4,5-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,40 y 5,42 ppm.

EM-CL: MH+ = 366,1; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 89

Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,42 y 5,44 ppm.

EM-CL: MH+ = 410,0; t.r. = 8,2 min.

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Ejemplo 90

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetil-amino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 160ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,42 y 5,45 ppm.

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Ejemplo 91

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,44 y 5,46 ppm.

EM-CL: MH+ = 398,0; t.r. = 8,0 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 92

Mezcla de 2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 166ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,43 y 5,45 ppm.

EM-CL: MH+ = 424,1; t.r. = 8,1 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 93

Mezcla de 5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 128ºC.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,42 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 412,0; t.r. = 8,0 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 94

Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 182ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,43 y 5,46 ppm.

EM-CL: MH+ = 414,0; t.r. = 8,3 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 95

Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,43 y 5,45 ppm.

EM-CL: MH+ = 440,0; t.r. = 8,5 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 96

Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 121ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,41 y 5,43 ppm.

EM-CL: MH+ = 428,0; t.r. = 8,4 min.

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Ejemplo 97

Mezcla de 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,43 y 5,45 ppm.

EM-CL: MH+ = 364,1; t.r. = 7,8 min.

\newpage

Ejemplo 98

Mezcla de 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 124ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,42 y 5,44 ppm.

EM-CL: MH+ = 390,1; t.r. = 7,9 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 99

Mezcla de 2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona 99.1) 2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 3,4-dimetoxibenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.

EM-CL: MH+ = 274,0; t.r. = 8,9 min.

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99.2) 5-yodo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona

Una disolución del producto intermedio 99.1 (500 mg, 1,83 mmoles) en ácido acético (30 ml) se trata durante 96 h a temperatura ambiente con poli[estireno-co-(dicloroyodato de 4-vinilpiridinio(1-))] (2,6 g; 8,25 meq.; preparado según B \check{S}ket y cols., Bull. Chem. Soc. Jpn (1989), 62, 3406-3408) (control con CCF sobre SiO_{2}: MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}). El polímero se retira por filtración, y los compuestos volátiles se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica en columna (SiO_{2}: 1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a un aceite amarillo.

EM-CL: MH+ = 399,9; t.r. = 9,8 min.

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99.3) Mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene a partir del producto intermedio 99.2 según los métodos operatorios descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 181ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,35 y 5,36 ppm.

EM-CL: MH+ = 372,1; t.r. = 7,6 min.

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Ejemplo 100

Mezcla de 2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-bromonicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 133ºC.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,43 y 5,45 ppm.

EM-CL: MH+ = 391,0; t.r. = 7,4 min.

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Ejemplo 101

Mezcla de 2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona 101.1) N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida

A una disolución de 1,05 g (6,89 mmoles) de 2,5-dimetoxianilina en 10 ml de una mezcla de tolueno/metanol (1/1), se añade 1 ml (7,62 mmoles, 1,1 eq.) del cloruro del ácido ciclohexanoico. La mezcla de reacción se mantiene con agitación a 70ºC durante 1,5 horas, y, después de volver a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 ml de agua. El producto esperado se extrae 2 veces con 50 ml de tolueno, y después se lava 2 veces con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato magnésico y el disolvente se evapora a presión reducida. Se obtienen 1,46 g (rendimiento = 67%) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida, y se utilizan sin más purificación en la etapa siguiente.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,84 (s, 1H, NH); 7,72-7,71 (m, 1H, H arom.); 6,93-6,91 (d, 1H, H arom.); 6,60-6,57 (m, 1H, H arom.); 3,76 (s, 3H, CH_{3}); 3,66 (s, 3H, CH_{3}); 1,78-1,70 (m, 6H, CH_{2}, CH); 1,38-1,24 (m, 5H, CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 264,14; t.r. = 10,76 min.

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101.2) N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarbotioamida

Se disuelven 1,46 g (5,54 mmoles) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida en 40 ml de tolueno anhidro. La disolución se lleva a 100ºC, y se añaden 3,34 g (8,26 mmoles; 1,5 eq.) de reactivo de Lawesson al medio de reacción, que se mantiene a continuación con agitación a 100ºC durante 4 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la disolución se vierte sobre 50 ml de agua helada, y se extrae con tolueno. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico, y el disolvente se evapora. A continuación, la N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarbotioamida se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/heptano: 1/1 y después 3/2). Se obtienen 1,26 g (rendimiento = 81%) de producto en forma de aceite amarillo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,76 (s, 1H, NH); 7,28-7,27 (m, 1H, H arom.); 7,02-6,99 (d, 1H, H arom.); 6,82-6,80 (m, 1H, H arom.); 3,73 (s, 3H, CH_{3}); 3,68 (s, 3H, CH_{3}); 1,77-1,75 (m, 4H, CH_{2}); 1,67-1,58 (m, 3H, CH_{2}, CH); 1,31-1,15 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 280,12; t.r. =11,38 min.

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101.3) 2-ciclohexil-4,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol

Se disuelven 1,26 g (4,50 mmoles) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarbotioamida en 100 ml de una disolución de hidróxido sódico 1,5 M (100 ml), y el medio de reacción se enfría a 0ºC, antes de añadir 25 ml de una disolución acuosa recién preparada de ferrocianuro de potasio al 20% (5,05 g de K_{3}[Fe(CN)_{6}]; 3,4 eq.). La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se obtienen 1,1 g (rendimiento = 88%) del derivado de benzotiazol esperado, por filtración, lavado con agua fría y secado a presión reducida en presencia de P_{2}O_{5}.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 6,95-6,85 (dd, 2H, H arom.); 3,88 (s, 6H, 2 CH_{3}); 3,10-3,04 (m, 1H, CH); 2,10-2,07 (m, 2H, CH_{2}); 1,81-1,77 (m, 2H, CH_{2}); 1,70-1,67 (m, 1H, CH); 1,57-1,51 (m, 2H, CH_{2}); 1,42-1,39 (m, 2H, CH_{2}); 1,26-1,28 (m, 1H, CH).

EM-CL: MH+ = 278,09; t.r. = 11,91 min.

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101.4) 2-ciclohexil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Se suspende 1 g (3,61 mmoles) de 2-ciclohexil-4,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol en una mezcla de acetonitrilo/agua (3/1) a 0ºC, y después se añaden a la suspensión 4,36 g (7,96 mmoles; 2,2 eq.) de nitrato de cerio (IV) y de amonio. La mezcla de reacción se mantiene 1,5 horas con agitación a temperatura ambiente, y después se obtienen 0,78 g (rendimiento = 88%) de 2-ciclohexil-1,3-benzotiazol-4,7-diona después de filtración, lavado con agua fría y secado a presión reducida.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 6,90 (s, 2H); 3,15-3,10 (m, 1H, CH); 2,10-2,07 (m, 2H, CH_{2}); 1,81-1,77 (m, 2H, CH_{2}); 1,65-1,70 (m, 1H, CH); 1,55-1,39 (m, 5H, CH, CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 248,12; t.r. = 10,82 min.

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101.5) N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el producto intermedio 101.4 al producto intermedio 15.3, y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina. Se obtiene una mezcla de 80% y 9% de 2-ciclohexil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y de 2-ciclohexil-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,20 (t, 1H, NH); 5,49 y 5,43 (2s, H); 3,24-3,21 (m, 2H, CH_{2}); 3,09-3,12 (m, 3H, CH, CH_{2}); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}); 2,09-2,06 (m, 2H, CH_{2}); 1,80-1,77 (m, 3H, CH, CH_{2}); 1,53-1,49 (m, 4H, 2 CH_{2}); 1,41-1,38 (m, 1H, CH).

EM-CL: MH+ = 334,17; t.r. = 7,99 y 8,06 min.

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Se obtienen los compuestos de los ejemplos 102 a 113 de manera análoga a la descrita para el ejemplo 101.

Ejemplo 102

Mezcla de 2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 360,16; t.r. = 8,14 y 8,19 min.

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Ejemplo 103

Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 360,01; t.r. = 7,78 y 7,86 min.

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Ejemplo 104

Mezcla de 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 401,86; t.r. = 8,44 y 8,59 min.

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Ejemplo 105

Mezcla de 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 427,87; t.r. = 8,63 y 8,80 min.

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Ejemplo 106

Mezcla de 2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 344,04; t.r. = 7,57 y 7,64 min.

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Ejemplo 107

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 358,18; t.r. = 7,88 y 7,97 min.

\newpage

Ejemplo 108

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 346,14; t.r. = 7,85 y 7,94 min.

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Ejemplo 109

Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 372,14; t.r. = 7,97 y 8,06 min.

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Ejemplo 110

Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 372,05; t.r. = 7,98 y 8,07 min.

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Ejemplo 111

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 346,05; t.r. = 7,87 y 7,95 min.

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Ejemplo 112

Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 390,04; t.r. = 7,89 y 7,95 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 113

Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 364,05; t.r. = 7,78 y 7,83 min.

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Ejemplo 114

5-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, reemplazando la N,N,N'-trimetiletilendiamina a la 4-(2-aminoetil)morfolina.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 5,53 (s, 1H, CH); 3,73-3,70 (t, 2H, CH_{2}); 2,93 (s, 3H, CH_{3}); 2,74 (s, 3H, CH_{3}); 2,32-2,30 (t, 2H, CH_{2}); 1,92 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 280,11; t.r. = 7,03 min.

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Ejemplo 115

5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona

Este compuesto se obtiene de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, reemplazando la N,N-dimetil-N'-etilendiamina a la 4-(2-aminoetil)morfolina.

EM-CL: MH+ = 294,07; t.r. = 7,20 min.

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Ejemplo 116

Mezcla de 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

EM-CL: MH+ = 399,1; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 117

Mezcla de 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

EM-CL: MH+ = 399,1; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 118

Mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,4-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.

EM-CL: MH+ = 348,1; t.r. = 7,8 min.

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Ejemplo 119

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 156ºC.

EM-CL: MH+ = 366,1; t.r. = 8,0 min.

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Ejemplo 120

Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

EM-CL: MH+ = 392,1; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 121

Mezcla de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 179ºC.

EM-CL: MH+ = 344,1; t.r. = 8,1 min.

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Ejemplo 122

Mezcla de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)-pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.

EM-CL: MH+ = 370,1; t.r. = 8,2 min.

Los compuestos de los ejemplos 123 a 127 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 101.

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Ejemplo 123

Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 362,07; t.r. = 8,11 y 8,20 min.

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Ejemplo 124

Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 388,04; t.r. = 8,23 y 8,34 min.

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Ejemplo 125

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetil- amino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 400,01; t.r. = 8,23 y 8,32 min.

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Ejemplo 126

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 382,03; t.r. = 8,10 y 8,19 min.

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Ejemplo 127

Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 408,02; t.r. = 7,97 y 8,05 min.

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Los compuestos de los ejemplos 128 a 131 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 66.

Ejemplo 128

Mezcla de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,35 y 5,37 ppm.

EM-CL: MH+ = 356,07; t.r. = 7,72 min.

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Ejemplo 129

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y de 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,36 y 5,38 ppm.

EM-CL: MH+ = 340,18; t.r. = 8,24 min.

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Ejemplo 130

Mezcla de 2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,35 y 5,36 ppm.

EM-CL: MH+ = 366,15; t.r. = 8,34 min.

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Ejemplo 131

Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetil- amino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del único protón del ciclo de benzoxazoldiona, que son de 5,39 y 5,40 ppm.

EM-CL: MH+ = 360,09; t.r. = 7,67 min.

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Ejemplo 132

2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona 132.1) N-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-difluorobenzamida

Se añaden 5,5 ml (39,2 mmoles; 1,2 equivalentes) de trietilamina y 4,5 ml (35,9 mmoles; 1,1 equivalentes) de cloruro de 2,6-difluorobenzoílo a 5 g (32,6 mmoles) de 3,5-dimetoxianilina en disolución en 100 ml de tolueno anhidro.

El medio de reacción se mantiene con agitación a 70ºC durante 1 h 30 min, luego, después de volver a temperatura ambiente, se lava 3 veces con 50 ml de agua. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato magnésico, y después el disolvente se evapora a presión reducida. El producto esperado se obtiene en forma de polvo blanco (8,75 g; rendimiento = 97%), y se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.

EM-CL: MH+ = 294,11; t.r. = 9,93 min.

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132.2) N-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-difluorobencenocarbotioamida

A 9,8 g (33,4 mmoles) de N-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-difluorobenzamida en disolución en 150 ml de tolueno anhidro, se añaden 20,3 g (50 mmoles; 1,5 equivalentes) de reactivo de Lawesson. El medio de reacción se mantiene con agitación a 120ºC durante 8 horas, luego, después de volver a temperatura ambiente, se lava 3 veces con 75 ml de agua. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato magnésico, y después el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 98/2), y el producto esperado se obtiene en forma de aceite verde (10 g; rendimiento = 96%).

EM-CL: MH+ = 310,06; t.r. = 10,53 min.

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132.3) 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol

A 10,3 g (33,3 mmoles) de N-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-difluorobencenocarbotioamida disueltos en 150 ml de una disolución de sosa 1,5 M, se añaden 170 ml (103 mmoles; 3 equivalentes) de una disolución acuosa recién preparada de ferrocianuro de potasio al 20%. El medio de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, y después el precipitado beis formado se filtra, se lava con agua y se seca (6,8 g; rendimiento = 66%). Las aguas madres pueden extraerse 3 veces con 75 ml de diclorometano, y después las fases orgánicas se lavan con una disolución saturada de cloruro sódico. Después de concentrar a presión reducida, el residuo obtenido puede purificarse en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano: 1/3), para proporcionar 2 g suplementarios del producto esperado (rendimiento global = 86%). Punto de fusión: 136-138ºC.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,65 (m, 1H, H arom.); 7,36-7,31 (m, 3H, H arom.); 6,75 (m, 1H, H arom.); 3,96 (s, 3H, CH_{3}); 3,87 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 308,12; t.r. = 11,48 min.

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132.4) 2-(2,6-difluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona 132.4.1) 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol

A 3 g (9,76 mmoles) de 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol en disolución en 75 ml de acetato de etilo, se añade gota a gota una disolución de 16 g (29,3 mmoles; 3 equivalentes) de nitrato de cerio y de amonio en 40 ml de agua. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se lava 3 veces con 20 ml de agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano: 3/7). Se separan dos fracciones:

se obtienen 0,3 g (rendimiento = 10%) de 2-(2,6-difluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona en forma de polvo amarillo.

EM-CL: MH+ = 308,08; t.r. = 10 min.

se obtienen 1,5 g de 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol (rendimiento de 45%) en forma de polvo naranja.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72 (m, 1H, H arom.); 7,38 (m, 2H, H arom.); 7,11 (m, 1H, H arom.); 4,12 (s, 3H, CH_{3}); 4,07 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 353,05; t.r. = 11,30 min.

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132.4.2) 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol-4-amina

Se hacen reaccionar 230 mg (0,65 mmoles) del producto intermedio 132.4.1 disueltos en 15 ml de ácido clorhídrico concentrado con 0,5 g (2,2 mmoles; 3,4 equivalentes) de cloruro de estaño dihidratado en 5 ml de agua. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 2 horas a 50ºC, luego, después de volver a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo antes de neutralizarla con una disolución 5 M de sosa. El producto se extrae a continuación 3 veces con 15 ml de diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y luego, después de concentración a presión reducida, el producto esperado se obtiene en forma de aceite amarillo. Se utilizará en la etapa siguiente sin más purificación.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,67 (m, 1H, H arom.); 7,34 (m, 2H, H arom.); 6,92 (s, 1H, H arom.); 3,91 (s, 3H, CH_{3}); 3,90 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+= 323,10; t.r. = 9,86 min.

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132.4.3) 2-(2,6-difluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona

A 343 mg (1,06 mmoles) de 2-(2,6-difluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol-4-amina en disolución en 25 ml de acetato de etilo, se añade una disolución de 1,22 g de nitrato de cerio y de amonio (2,23 mmoles, 2,1 equivalentes) en 8 ml de agua. La mezcla de reacción se mantiene con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 1 h 30 min, después la fase orgánica se separa y se lava 3 veces con 20 ml de agua, y después se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (fase móvil: acetato de etilo/heptano: 3/7) y se obtienen 280 mg (rendimiento = 86%) de 2-(2,6-difluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona en forma de polvo amarillo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72 (m, 1H, H arom.); 7,39 (m, 2H, H arom.); 6,32 (s, 1H, CH); 3,88 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 308,05; t.r. = 9,99 min.

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132.5) 2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

se añaden 104 ml (0,95 mmoles; 1,5 equivalentes) de N,N-dimetiletilendiamina a 195 mg de 2-(2,6-difluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona en disolución en 20 ml de etanol anhidro. La mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 2 horas, y después el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica en columna de sílice (fase móvil: metanol al 5% en diclorometano). Se obtienen 130 mg (rendimiento = 57%) del compuesto esperado en forma de polvo rojo.

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72 (m, 1H, H arom.); 7,52 (m, 1H, NH.); 7,38 (m, 2H, H arom.); 5,60 (s, 1H, CH); 3,28 (m, 2H, CH_{2}); 2,53 (m, 2H, CH_{2}); 2,20 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 364,14; t.r. = 7,85 min.

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Los compuestos de los ejemplos 133 a 138 se obtienen de manera análoga a la descrita para el ejemplo 132, reemplazando los cloruros de acilo adecuados al cloruro de 2,6-difluorobenzoílo en la primera etapa, y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina en la última etapa para los ejemplos 134, 136 y 138.

Ejemplo 133

2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona 133.1) 2,5-dicloro-N-(3,5-dimetoxifenil)tiofeno-3-carboxamida

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,20 (s, 1H, NH); 7,47 (s, 1H, H arom.); 6,95 (s, 1H, H arom.); 6,27 (s, 1H, H arom.); 3,72 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 332,01; t.r. = 11,08 min.

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133.2) 2,5-dicloro-N-(3,5-dimetoxifenil)tiofeno-3-carbotioamida

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,96 (s, 1H, NH); 7,30 (s, 1H, H arom.); 7,25 (s, 1H, H arom.); 6,44 (s, 1H, H arom.); 3,74 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 348,00; t.r. = 11,55 min.

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133.3) 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72 (s, 1H, H arom.); 7,22 (s, 1H, H arom.); 6,73 (s, 1H, H arom.); 3,96 (s, 3H, CH_{3}); 3,86 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 345,94; t.r. = 12,77 min.

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133.4) 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,75 (s, 1H, H arom.); 6,31 (s, 1H, CH); 3,88 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 345,98; t.r. = 11,52 min.

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133.5) 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72 (s, 1H, H arom.); 7,51 (m, 1H, NH.); 5,58 (s, 1H, CH); 3,36 (m, 2H, CH_{2}); 2,54 (m, 2H, CH_{2}); 2,20 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 402,06; t.r. = 8,42 min.

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Ejemplo 134

2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 427,97; t.r. = 8,70 min.

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Ejemplo 135

5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona 135.1) N-(3,5-dimetoxifenil)-4-fluorobenzamida

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,15 (s, 1H, NH); 8,01 (m, 2H, H arom.); 7,36 (m, 2H, H arom.); 7,05 (m, 2H, H arom.); 6,26 (s, 1H, H arom.); 3,73 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 276,17; t.r. = 10,07 min.

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135.2) N-(3,5-dimetoxifenil)-4-fluorobencenocarbotioamida

EM-CL: MH+ = 292,17; t.r. = 10,72 min.

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135.3) 2-(4-fluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,11 (m, 2H, H arom.); 7,40 (m, 2H, H arom.); 7,22 (s, 1H, H arom.); 6,69 (s, 1H, H arom.); 3,95 (s, 3H, CH_{3}); 3,86 (s, 3H, CH_{3}). EM-CL: MH+ = 290,07; t.r. = 11,93 min.

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135.4) 2-(4-fluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,15 (m, 2H, H arom.); 7,42 (m, 2H, H arom.); 6,28 (s, 1H, CH); 3,87 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 290,14; t.r. = 11,95 min.

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135.5) 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,11 (m, 2H, H arom.); 7,48 (m, 1H, NH); 7,41 (m, 2H, H arom.); 5,57 (s, 1H, CH); 3,26 (m, 2H, CH_{2}); 2,55 (m, 2H, CH_{2}); 2,22 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 346,18; t.r. = 8,01 min.

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Ejemplo 136

2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 8,12 (m, 2H, H arom.); 7,58 (m, 1H, NH); 7,41 (m, 2H, H arom.); 5,55 (s, 1H, CH); 3,41 (m, 2H, CH_{2}); 2,69 (m, 2H, CH_{2}); 2,51 (m, 2H, CH_{2}); 2,44 (m, 2H, CH_{2}); 1,70 (m, 4H, 2 CH_{2}).

EM-CL: MH+ = 372,19; t.r. = 8,12 min.

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Ejemplo 137

2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona 137.1) 2-cloro-N-(3,5-dimetoxifenil)-6-fluorobenzamida

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,69 (s, 1H, NH); 7,53 (m, 1H, H arom.); 7,43 (m, 1H, H arom.); 7,37 (m, 1H, H arom.); 6,93 (m, 2H, H arom.); 6,29 (s, 1H, H arom.); 3,72 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 310,15; t.r. = 10,11 min.

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137.2) 2-cloro-N-(3,5-dimetoxifenil)-6-fluorobencenocarbotioamida

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,41 (m, 2H, H arom.); 7,27 (m, 3H, H arom.); 6,46 (s, 1H, H arom.); 3,75 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 326,09; t.r. = 10,73 min.

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137.3) 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,66 (m, 1H, H arom.); 7,56 (m, 1H, H arom.); 7,47 (m, 1H, H arom.); 7,30 (s, 1H, H arom.); 6,77 (s, 1H, H arom.); 3,96 (s, 3H, CH_{3}); 3,88 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 324,03; t.r. = 11,60 min.

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137.4) 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,69 (m, 1H, H arom.); 7,61 (m, 1H, H arom.); 7,52 (m, 1H, H arom.); 6,32 (s, 1H, CH); 3,88 (s, 3H, CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 324,03; t.r. = 9,23 min.

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137.5) 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona

RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,67 (s, 1H, H arom.); 7,59 (m, 1H, H arom.); 7,55 (m, 1H, NH.); 7,49 (m, 1H, H arom.); 5,61 (s, 1H, CH); 3,36 (m, 2H, CH_{2}); 2,54 (m, 2H, CH_{2}); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).

EM-CL: MH+ = 380,10; t.r. = 7,88 min.

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Ejemplo 138

2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona

EM-CL: MH+ = 406,10; t.r. = 8,01 min.

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Estudio farmacológico para los ejemplos 1 a 131 de compuestos de fórmula general (I) Protocolos de los ensayos i) Medida de la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25C purificada

La actividad fosfatasa de la proteína MBP-Cdc25C se evaluó mediante la desfosforilación de 3-O-metilfluoresceína-fosfato (OMFP) en 3-O-metilfluoresceína (OMF), con una determinación de la fluorescencia a 475 nm del producto de la reacción. Este ensayo permite identificar los inhibidores de la enzima recombinante Cdc25. La preparación de la proteína de fusión MBP-Cdc25C está descrita en la solicitud de patente PCT WO 01/44467.

La reacción se realiza en un formato de placa de 384 pocillos con un volumen final de 50 \mul. La proteína MBP-Cdc25C (preparada como se ha descrito anteriormente) se conserva en el tampón de elución siguiente: Tris-HCl 20 mM de pH 7,4; NaCl 250 mM; EDTA 1mM; ditiotreitol (DTT) 1 mM; maltosa 10 mM. Se diluye a la concentración de 60 \muM en el tampón de reacción siguiente: Tris-HCl 50 mM de pH 8,2; NaCl 50 mM; DTT 1 mM; glicerol al 20%. La medida del ruido de fondo se lleva a cabo con el tampón sin adición de la enzima. Se ensayan los productos a concentraciones decrecientes a partir de 40 \muM. La reacción es iniciada por adición de una disolución de OMFP de concentración final 500 \muM (preparada de manera extemporánea a partir de una disolución madre 12,5 mM en DMSO al 100% (Sigma #M2629)). Después de 4 horas a 30ºC en una placa de 384 pocillos de un único uso, se lee la fluorescencia medida a una DO 475 nm con la ayuda de un lector de placas Victor^{2} (EGG-Wallac).

La determinación de la concentración que inhibe un 50% la reacción enzimática se calcula a partir de tres experimentos independientes. Sólo los valores contenidos en la parte lineal de la sigmoidea se retienen para el análisis de regresión lineal.

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ii) Caracterización de la actividad antiproliferativa

A título de ejemplo, se estudiará el efecto de un tratamiento sobre dos líneas de células humanas Mia-Paca2 y DU145 por parte de los compuestos de los ejemplos descritos anteriormente. Las líneas celulares DU145 (células humanas de cáncer de próstata) y Mia-PaCa2 (células humanas de cáncer de páncreas) se adquirieron en la American Tissue

Culture Collection (Rockville, Maryland, EE.UU.). Las células situadas en 80 \mul de medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado por calentamiento (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), 50000 unidades/l de penicilina y 50 mg/l de estreptomicina (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), y glutamina 2 mM (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), se sembraron sobre una placa de 96 pocillos en el día 0. Las células se trataron en el día 1, durante 96 horas, con concentraciones crecientes de cada uno de los compuestos a ensayar, hasta 10 \muM. Al final de este periodo, se evaluó la cuantificación de la proliferación celular mediante un ensayo colorimétrico, basándose en la escisión de la sal de tetrazolio WST1 por las deshidrogenadas mitocondriales en las células viables que conduce a la formación de formazán (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Estos ensayos se llevan a cabo por duplicado, con 8 determinaciones por concentración ensayada. Para cada compuesto a ensayar, se retienen los valores incluidos en la parte lineal de la sigmoidea para un análisis de regresión lineal, y se utilizan para estimar la concentración inhibidora CI_{50}. Los productos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) 10^{-2} M, y se utilizan en cultivos con DMSO al 0,1% final.

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Resultados de los ensayos

a) Los compuestos de los ejemplos 1 a 98, 101 a 104 y 107 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM acerca de la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada.

b) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 a 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM acerca de la proliferación celular de las líneas Mia-Paca2.

c) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 a 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM acerca de la proliferación celular de las líneas DU-145.

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Ejemplos de asociaciones según la invención A) Ensayo de proliferación celular sobre células HT-29

Las asociaciones presentadas a título de ejemplos de asociaciones según la invención pueden ensayarse por lo que se refiere a su actividad biológica, y los resultados de la asociación comparados con los resultados obtenidos para cada uno de los compuestos de la asociación utilizado por separado. El protocolo para el ensayo empleado para obtener los resultados indicados se describe más adelante:

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Línea celular

La línea celular HT-29 (células humanas de cáncer de colon) se adquirió en la American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, EE.UU.).

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Medida de la proliferación celular in vitro

Las células HT-29 (2000 células/pocillo) se cultivan en placas de 96 pocillos.

En el día 0, estas células se siembran en 90 \mul de medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) completado con 10% de suero de ternera fetal inactivado por calentamiento (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), 50000 unidades/l de penicilina y 50 mg/l de estreptomicina (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), y glutamina 2 mM (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia).

Las células se trataron simultáneamente con concentraciones de dos productos solos o en asociación en el día 1, y esto durante 120 horas.

Al final de este periodo (D6), se evalúa la cuantificación de la proliferación celular mediante un ensayo colorimétrico, basándose en la escisión de la sal de tetrazolio WST1 por las deshidrogenadas mitocondriales en las células vivas que conduce a la formación de formazán (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Estos ensayos se llevan a cabo al menos por duplicado, con 4 determinaciones para cada compuesto solo y para cada asociación ensayada. Esto permite determinar el número de células vivas al final de cada tratamiento.

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B) Asociaciones según la invención

Asociación 1: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = 5-fluorouracilo (B1)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

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Asociación 2: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = mitomicina C (B2)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

23

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Asociación 3: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = paclitaxel (B3)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

24

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Asociación 4: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = cisplatino (B4)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

25

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Asociación 5: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = metotrexato (B5)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

26

Asociación 6

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = doxorubicina (B6)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

27

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Asociación 7: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = 4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi)fenilmetil)imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepina (B7)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

28

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Asociación 8: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-2-(1R-isopropil-2-hidroxietilamino)-4-(3-fluorofenilmetilamino)-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B8)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

29

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Asociación 9: no forma parte de la invención

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Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = tetraclorhidrato de (1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]-3-oxopropil}ditio)metil]-2-[(8S)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oxoetilamina (B9)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

30

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Asociación 10

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = amsacrina (B10)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

31

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Asociación 11

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = SN-38 (B11)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

32

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Asociación 12

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = diflomotecan (B12)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

33

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Asociación 13

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = BN-80927 o clorhidrato de (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona (B13)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

34

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Asociación 14: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A1)

Agente anticanceroso asociado = roscovitina (B14)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

35

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Asociación 15: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = menadiona (A2)

Agente anticanceroso asociado = roscovitina (B14)

Agente anticanceroso asociado = roscovitina (B14)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

36

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Asociación 16: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = menadiona (A2)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-2-(1R-isopropil-2-hidroxietilamino)-4-(3-fluorofenilmetilamino)-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B8)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

37

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Las asociaciones 17 a 19 dan resultados similares a los observados para las asociaciones 11 a 13.

Asociación 17

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = diflomotecan (B12)

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Asociación 18

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = BN-80927 o clorhidrato de (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona (B13)

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Asociación 19

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A5)

Agente anticanceroso asociado = diflomotecan (B12)

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Las asociaciones 20 a 22 dan resultados similares a los observados para la asociación 8.

Asociación 20: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-4-[(3-piridil)metilamino]-2-metiltio-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B15)

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Asociación 21: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-2-(1R-isopropil-2-hidroxietilamino)-4-(3-fluorofenilmetilamino)-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B8)

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Asociación 22: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A5)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-2-(1R-isopropil-2-hidroxietilamino)-4-(3-piridilmetilamino)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B16)

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Asociación 23: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = paclitaxel (B3)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

38

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Asociación 24

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = SN-38 (B11)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

39

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Asociación 25: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = mitomicina C (B2)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

40

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Asociación 26

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = doxorubicina (B6)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

41

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Asociación 27: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = 8-bromo-2-(1R-isopropil-2-hidroxietilamino)-4-(3-fluorofenilmetilamino)-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (B8)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

42

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Asociación 28: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A3)

Agente anticanceroso asociado = cisplatino (B4)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

43

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Asociación 29: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = paclitaxel (B3)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

44

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Asociación 30

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = SN-38 (B11)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

45

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Asociación 31

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = diflomotecan (B12)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

46

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Asociación 32: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = mitomicina C (B2)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

47

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Asociación 33: <1>

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = mitomicina C (B2)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

48

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Asociación 34: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = 5-fluorouracilo (B1)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

49

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Asociación 35: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = cisplatino (B4)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

50

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Asociación 36: no forma parte de la invención

Inhibidor de fosfatasa Cdc25 = benzoato de 2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona (A4)

Agente anticanceroso asociado = tetraclorhidrato de (1R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]-3-oxopropil}ditio)metil]-2-[(8S)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oxoetilamina (B9)

Los resultados del ensayo de proliferación celular descrito anteriormente (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados anteriormente, solos o en asociación, se presentan en la tabla siguiente.

51

Claims (7)

1. Un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25, en asociación con al menos otro agente anticanceroso elegido entre los inhibidores de las topoisomerasas de tipo I y/o II, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Caracterizado porque el inhibidor de fosfatasa Cdc25 asociado al otro agente anticanceroso es un compuesto de fórmula general (I)

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52

en la que:

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, alcoxialquílico, alquiltioalquílico, cicloalquílico,
-(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical indanilo o tetralinilo, o además R^{35} y R^{36} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo sustituidos eventualmente con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencilo,

pudiendo R^{1} pudiendo también, cuando W representa O, representar además un radical arílico carbocíclico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi,

representando X un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

representando Y un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, o bien representando Y un heterociclo saturado con de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y unido al radical X mediante un eslabón N o CH, contando dicho heterocíclico saturado por otro lado de 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o además representando Y un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{10} y R^{11} independientemente radicales alquílicos, representando Z un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

eligiéndose R^{5} y R^{6} independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquílico, aralquílico o -(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un número entero de 1 a 6,

o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,

o además formando R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando R^{12} y R^{13} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o representando R^{14} además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyente elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

o formando R^{1} y R^{2} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando R^{15} y R^{16} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o alquiltio;

R^{4} representa un radical alquílico, cicloalquílico, cicloalquilalquílico, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o además R^{4} representa un radical fenílico con dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,

representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{24} y R^{25} independientemente radicales alquílicos,

representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

o formando R^{19} y R^{20} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando R^{26} y R^{27} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o R^{28} representando además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R^{30} y R^{31} independientemente radicales alquílicos,

representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R^{21} y R^{22} además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando R^{32} y R^{33} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o aralquílico, o representando R^{34} además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

eligiéndose R^{37} y R^{38} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o formando R^{37} y R^{38} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-,
representando R^{39} y R^{40} independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquílico; y

W representa O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I)

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2. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se elige entre los compuestos siguientes:

- 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-piperidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.

3. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es la camptotecina o uno de sus análogos.

4. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es un compuesto de fórmula general (III)

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en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas, en la que

R_{1} representa un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxi inferior-alquilo inferior o un alquiltio inferior-alquilo inferior;

R_{2}, R_{3} y R_{4} representan, independientemente, i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazino-alquilo inferior, azido, azido-alquilo inferior, (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}OR_{6}, (CH_{2})_{m}SR_{6}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6}, (CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}
C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, O(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, OC(O)NR_{6}R_{7}, OC(O)(CH_{2})_{m}CO_{2}R_{6}, o ii) los radicales substituidos (es decir, sustituido de una a cuatro veces en el grupo arílico o el heterociclo) o sin sustituir siguientes: (CH_{2})_{n}[N=X], OC(O)[N=X], (CH_{2})_{m}OC(O)[N=X] (en el que [N=X], en esta invención, representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones con el átomo de nitrógeno N, que es miembro del grupo heterocíclico, y X representa los miembros restantes, necesarios para completar el grupo heterocíclico, seleccionados entre el grupo constituido de O, S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10}), arilo o arilo-alquilo inferior, en los que los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior; o R_{2} y R_{3} forman juntos una cadena de 3 ó 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan entre el grupo constituido de CH, CH_{2}, O, S, N o NR_{9};

R_{5} representa i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior-sulfonil alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro, (CH_{2})_{m}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}NR_{6}C(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}N(CH_{3})(CH_{2})_{n} NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}OC(O)R_{8}, (CH_{2})_{m}OC(O)NR_{6}R_{7}, (CH_{2})_{m}S(O)_{q}R_{11}, (CH_{2})_{m}P(O)R_{12}R_{13}, (CH_{2})_{2}P(S)R_{12}R_{13}, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arílico o heteroarílico) o sin sustituir siguientes: (CH_{2})_{n}[N=X], OC(O)[N=X], (CH_{2})_{m}OC(O)[N=X], arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por alquilo inferior, halo, nitro amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{6} y R_{7} representan, independientemente, i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{8} representa i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{9} representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo, o arilo sustituido con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{10} representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, o arilo sustituido (es decir, que presenta de uno a cuatro sustituyentes sobre el grupo arilo) con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R_{11} representa un alquilo inferior, arilo, (CH_{2})_{m}OR_{14}, (CH_{2})_{m}SR_{14}, (CH_{2})_{2}NR_{14}R_{15} o (CH_{2})_{m}[N=X];

R_{12} y R_{13} representan, independientemente, un alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior, ariloxi o amino;

R_{14} y R_{15} representan, independientemente, H, un alquilo inferior o arilo;

R_{18} y R_{19} representan, independientemente, H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi;

R_{20} representa H o halo;

m es un número comprendido entre 0 y 6;

n es 1 ó 2; y

q representa un número entero de 0 a 2; y [N=X] representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, representando X la cadena necesaria para completar dicho grupo heterocíclico, y seleccionada del grupo constituido de O, S, CH_{2}, CH, N, NR_{9} y COR_{10};

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

5. Un producto según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (III) o su sal farmacéuticamente aceptable se elegirá entre: el diflomotecan y la (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es el compuesto SN-38.

7. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es la doxorubicina o la amsacrina.