MXPA06000216A

MXPA06000216A - Producto que comprende por lo menos un inhibidor de cdc25 fosfatasa en combinacion con al menos algun otro agente anti-cancer.

Info

Publication number: MXPA06000216A
Application number: MXPA06000216A
Authority: MX
Inventors: Christian Diolez
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2006-04-11
Also published as: ATE439836T1; AR044930A1; FR2856688A1; US20060281736A1; MY141725A; FR2856688B1; JP2009149694A; DE602004022674D1; CA2530668A1; DK1641453T3; WO2005000852A2; ES2332137T3; EP1641453B1; WO2005000852A3; PL1641453T3; US20090137596A1; EP1792905A1; EP2335702A1; JP2007514639A; US20090253685A1

Abstract

La invencion se refiere a un producto que contiene por lo menos un inhibidor de Cdc25 fosfatasa combinado con al menos algun otro agente anti-cancer para uso terapeutico simultaneo, separado o escalonado durante tratamiento para el cancer. De acuerdo con la invencion, el otro agente anti-cancer se selecciona de preferencia de: analogos de bases de ADN tales como 5-fluorouracilo; inhibidores de topoisomerasas tipo I y/o II, tales como camptotecina y los analogos de la misma, doxorrubicina o amsacrina; compuestos que interactuan con el husillo celular, por ejemplo, paclitaxel (Taxol); compuestos que actuan en el citoesqueleto, tales como vinblastina; inhibidores de la transduccion de la senal que pasa a traves de las proteinas heterotrimericas G; inhibidores de preniltransferasa, y especialmente inhibidores de farnesiltransferasa; inhibidores de cinasa independiente de ciclina (CDKs); agentes alquilantes tales como cisplatino; antagonista de acido folico tales como metotrexato; e inhibidores de la sintesis de ADN y division celular, tales como mitomicina C. La invencion se refiere tambien a (1R)-1- [({(2R)-2-amino -3-[(8S)-8 -(ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a]pirazin- 7(8H)-il] -3-oxopropil} ditio)metil]-2 -[(8S)-8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-]5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a]pirazin-7 (8H)-il]- 2-oxoetilamina, o las sales farmaceuticamente aceptables de la misma, que puede usarse como agentes anti-cancer.

Description

européen (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, (88) Date de publication du rapport de recherche FR, GB, GR, HU, BB, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, internationale: 30 juin 2005 SK, T ), OAPI (BF, BJ, CF, CO, CI, C , GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). En ce qui concerne les codes á deux letlres et autres abrévia- Publiée : tions. se référer aux "Notes explicatives relatives aux codes et — avec rapport de recherclie internationale . abrévíations" figurant au debut de chaqué numero ordlnaire de — avant l'expiration du délai prévu pourla modification ¿les la Gazette du PCT. ren'endicatioris. sera republiée si des modiflcations sont re- gues PRODUCTO QUE COMPRENDE POR LO MENOS UN INHIBIDOR DE Cdc25 FOSFATASA EN COMBINACION CON AL MENOS ALGUN OTRO AGENTE ANT - CANCER Descripción de la invención Un objetivo de la presente invención es un producto que comprende por lo menos un inhibidor de Cdc25 fosfatasa en combinación con al menos algún otro agente anti-cáncer para un uso terapéutico que sea simultáneo, separado o expandido con el tiempo en el tratamiento del cáncer. El control de la transición entre las diferentes fases del ciclo celular durante la mitosis o meiosis es asegurado por un grupo de proteínas cuyas actividades enzimáticas están asociadas con diferentes estados de fosforilación. Estos estados son controlados por dos grandes clases de enzimas: cinasas y fosfatasas. La sincronización de las diferentes fases del ciclo celular permite entonces la reorganización de la arquitectura celular en cada ciclo en todo el mundo viviente (microorganismos, levaduras, vertebrados, plantas) . Entre las cinasas, las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) juegan un papel principal en este control del ciclo celular. La actividad enzimática de estas diferentes CDKs es controlada por otras dos familias de enzimas que trabajan en oposición (Jessus y Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, REF. : 169115 215-228) . La primera incluye cinasas tales como Weel y Mikl las cuales desactivan las CDKs al fosforilar ciertos aminoácidos (Den Haese et al., Mol. Biol.. Cell (1995), 6, 371-385). La segunda incluye fosfatasas tales como Cdc25 que activan las CDKs al desfosforilar residuos de tirocina y treonina de las CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576). Las fosfatasas se clasifican en 3 grupos: las serina/treonina fosfatasas (Pasas) , las tirosina fosfatasas (PTPasas) y las fosfatasas de doble especificidad (DSPasas) . Estas fosfatasas juegan un papel importante en la regulación de numerosas funciones celulares . Con respecto a las Cdc25 fosfatasas humanas, 3 genes (Cdc25-A, Cdc25-B y Cdc25-C) codifican para las proteínas Cdc25. Más aún, se han identificado las variantes que se originan a partir del empalme alternativo de los genes Cdc25 (véase, por ejemplo Baldin et al., Oncongene (1997), 14, 2485-2495). El papel de las Cdc25 fosfatasas en oncogénesis se conoce ahora mejor y los mecanismos de acción de estas fosfatasas se ilustran en particular en las siguientes referencias: Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517; y Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429. En particular, la sobreexpresión de las diferentes formas de Cdc25 es reportada ahora en numerosas series de tumores humanos: - Cáncer de mama: véase Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ; - Linfornas : véase Hernández et al., Int. J. Cáncer (2000), 89, 148-152 y Hernández et al., Cáncer Res. (1998) , 58, 1762-1767; - Cánceres del cuello y cabeza: véase Gasparotto et al., Cáncer Res. (1997), 57, 2366-2368. Además, el grupo de E. Sausville reporta una correlación inversa entre el nivel de expresión de Cdc25-B en un panel de 60 líneas y sus sensibilidades a inhibidores de CDK, sugiriendo que la presencia de Cdc25 puede originar una resistencia a ciertos agentes antineoplásicos y más particularmente a inhibidores de CDK (Hose et al., Proceedings of AACR, Resumen 3571, San Francisco, 2000) . Entre otros objetivos, la industria farmacéutica está por lo tanto actualmente investigando compuestos capaces de inhibir las Cdc25 fosfatasas para poder usarlos en particular como antes anti-cáncer. La invención se refiere a un producto que comprende por lo menos un inhibidor de Cdc25 fosfatasa en combinación con al menos algún otro agente anti -cáncer para un uso terapéutico que sea simultáneo, separado o expandido con el tiempo en el tratamiento del cáncer. De preferencia, la invención se refiere a un producto que comprende un inhibidor de Cdc25 fosfatasa en combinación con al menos algún otro agente anti-cáncer para un uso terapéutico que sea simultáneo, separado o expandido con el tiempo en el tratamiento del cáncer. Mediante el uso terapéutico simultáneo, se intenta decir en la presente solicitud una administración de varios ingredientes activos mediante la misma ruta y al mismo tiempo. Por uso separado, se intenta decir en particular una administración de varios ingredientes activos aproximadamente al mismo tiempo por rutas diferentes. Por uso terapéutico expandido con el tiempo se intenta decir una administración de varios ingredientes activos en momentos diferentes y en particular un método de administración de acuerdo con el cual la administración de uno de los ingredientes activos se lleve a cabo en su totalidad antes de la administración de que empiece la administración de los otros. Uno de los ingredientes activos puede entonces administrarse durante varios meses antes de administrar el otro ingrediente activo o los otros ingredientes activos. No existe tratamiento simultáneo en este caso. De acuerdo con la invención, el agente anti-cáncer combinado con la Cdc25 fosfatasa es de preferencia tal que actúe de acuerdo con una ruta que no sea la de Cdc25 fosfatasas. En particular, el agente anti-cáncer combinado tendrá una concentración inhibitoria IC5o de al menos 50 µ? en relación a las Cdc25 fosfatasas o tendrá otra actividad con una dosis IC50 al menos 10 veces más débil en relación con la de las Cdc25 fosfatasas. De preferencia, la combinación producida de acuerdo con la invención es tal que presenta una sinergia. De acuerdo con la invención, el inhibidor de Cdc25 fosfatasas se selecciona de preferencia de derivados de benzotiazol-4 , 7-dionas y benzooxazol-4 , 7-dionas que corresponden a la fórmula general (I) definida abajo. Cierto número de derivados de benzotiazol- , - dionas y de benzooxazol-4 , 7-dionas ya se conocen. En particular, la patente GB 1 534 275 se refiere a herbicidas cuyo ingrediente activo es un compuesto que corresponde a una de las fórmulas generales (Al) (A2) en las cuales: R1 representa en particular un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; R2 representa en particular un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo; X representa en particular un átomo de halógeno o un radical alcoxi; Y y Z pueden representar en particular junto con los átomos de carbono que los portan un anillo tiazol sustituido opcionalmente por un radical alquilo, y R representa en particular un radical alquilo. Además, la solicitud de patente de PCT O 99/32115 describe los compuestos de la fórmula general (A3) (A3) en la cual: los sustituyentes R2-R6 se seleccionan del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, sustituyentes donadores de electrones, sustituyentes atractores de electrones y sustituyentes moduladores de electrones; y Y5 y Y6 se seleccionan en particular del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, sustituyentes donadores de electrones, sustituyentes atractores de electrones y sustituyentes moduladores de electrones . En la solicitud de patente de PCT WO 99/32115, el término "sustituyente donador de electrones" se refiere a un grupo funcional que tiene una tendencia a donar densidad de electrones; los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo se mencionan. En esta solicitud de patente, los " sust ituyentes atractores de electrones" siempre se refieren a un grupo funcional que tiene una tendencia a atraer densidad de electrones; se mencionan los sustituyentes ciano, acilo, carbonilo, fluoro, nitro, sulfonilo y trihalometilo . Finalmente, un " sustituyente modulador de electrones" se refiere a un grupo funcional que tiene una tendencia a modular la densidad de electrones, el cual puede tanto atraer como donar electrones por lo tanto de tal manera que se puede estabilizar un intermediario catiónico en una reacción de sustitución electrofílica aromática; se menciona un grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, sus tituyentes amino (por ejemplo -NH2, alquilamino o dialquilamino) , hidroxi, alcoxi o arilo, sustituyentes heterocíclicos , átomos de halógeno, etc. Los compuestos de la fórmula general (A3) se presentan como moduladores de los receptores de rianodina que pueden usarse como plaguicidas o como agentes terapéuticos, por ejemplo en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, migrañas, hipertensión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o en la prevención de aborto. Finalmente, los derivados de benzooxazol- , 7-dionas de la fórmula general (A4) (A4) en la cual : Ar1 representa un radical arilo sustituido opcionalmente, cada uno de Ar2 y Ar3 representa un átomo de hidrógeno o un radical arilo sustituido opcionalmente y cada uno de Q1 y Q2 representa en particular O, se describen como constituyentes activos de capas sensibles a luz de fotorreceptores . En la solicitud de patente de PCT FR02/04544, el solicitante describe los compuestos que corresponden a la fórmula general (I) (I) en la cual : R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, (CH2)-X-Y, - (C¾) -Z-NR5R6 o un radical -CHR35R36 en el cual R35 y R36 forman junto con el átomo de carbono que los porta un radical indanilo o tetralinilo, o también R35 y R36 forman junto con el átomo de carbono que los porta un heterociclo saturado que contiene 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los átomos de nitrógeno de este heterociclo son sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados de los radicales alquilo y el radical bencilo. R1 también es capaz, cuando W representa O, de representar además un radical arilo carbocíclico sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi, X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene 1 a 5 átomos de carbono, Y representa un sistema cíclico que contiene carbono saturado que contiene 1 a 3 anillos condensados seleccionados independientemente de anillos con 3 a 7 miembros, o Y representa un heterociclo saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y unidos al radical X por un elemento N o CH, el heterociclo saturado contiene además 2 a 6 miembros adicionales seleccionados independientemente de -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- y -S-, R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también Y representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical S02NHR9 y un radical NR10R1:L, R9 representando un átomo de hidrógeno o un radical fenilo, y R10 y R11 representando independientemente radicales alquilo, Z representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene 1 a 5 átomos de carbono, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH2)n-OH en el cual n representa un entero de 1 a 6, o R5 representa un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o también R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR12R13-, -0-, -S- y -NR14- , R12 y R13 representan independientemente cada vez que ocurren un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R14 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralguilo, o también R representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; o también R1 y R2 forman juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, los miembros necesarios para completar el heterociclo siendo seleccionados independientemente de los radicales -CR15Rie-, -O-, -S- y -NR17- , R15 y Rie representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R17 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 o -CH2-NR21R22, o R4 representa un radical arilo carbocíclico o heterociclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR37R38, o también R4 representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes los cuales forman juntos un radical metilendioxí o etilendioxi, R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R19 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo es sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical S02NHR23 y el radical NR24R25, R23 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y R24 y R25 representan independientemente radicales alquilo, R20 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también R19 y R20 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR26R27-, -0-, -S- y -NR28-, R27 y R27 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R28 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también R28 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo es sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical S02NHR29 y un radical NR30R31, R29 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y R30 y R31 representan independientemente radicales alquilo, R 11 representa un á<*tomo de hidrogeno o un radical alquilo, o también R21 y R22 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR32R33-, -O-, -S- y -NR14- , R32 y R33 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical aquilo, y R34 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también R34 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R37 y R38 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo o R37 y R38 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR39R40-, -O-, -S- y NR41- , R39 y R40 representan independientemente cada vez que ocurren un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R41 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y W representa O o S; o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) definida arriba como inhibidores de Cdc25 fosfatasa, y en particular inhibidores de Cdc25-C fosfatasa y/o . de CD45 fosfatasa. Estos compuestos pueden por lo tanto usarse para preparar un medicamento destinado a inhibir Cdc25 fosfatasas, y en particular Cdc25-C fosfatasa y/o CD45 fosfatasa. Por alquilo, a menos que se especifique lo contrario, se intenta decir un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia 1 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono (y en particular 1 a 6 átomos de carbono) . Por alquilo inferior, a menos que se especifique lo contrario, se intenta decir un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, -a menos que se especifique lo contrario, se intenta decir un radical cicloalquilo que contiene 3 a 7 átomos de carbono. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se intenta decir un sistema carbocíclico o heterocíclico con 1 a 3 anillos condensados que comprende por lo menos un anillo aromático, un sistema se dice que es heterocíclico cuando por lo menos uno de los anillos que forma comprende un heteroátomo (O, N o S) cuando un radical arilo carbocíclico o heterocíclico se dice que es sustituido a menos que se especifique lo contrario, se intenta decir que el radical arilo carbocíclico o heterocíclico es sustituido 1 a 3 veces, y de preferencia 1 a 2 veces por radicales que no son un átomo de hidrógeno los cuales, si no se especifican, se seleccionan de un átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi; además, a menos que se especifique lo contrario, por arilo se intenta decir un arilo carbocíclico exclusivamente. Por haloalquilo se intenta decir un radical alquilo del cual por lo menos uno (y opcionalmente todos) de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno . Por radicales cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalccxi y aralquilo, se intenta decir respectivamente los radicales cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y aralquilo, los radicales alquilo, cicloalquilo y arilo de los cuales tienen los significados indicados previamente. Cuando se indica que un radical es sustituido opcionalmente 1 a 3 veces, es sustituido de preferencia opcionalmente 1 a 2 veces y muy preferiblemente sustituido opcionalmente una vez . Por alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, se intenta decir en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por haloalquilo se intenta decir en particular el radical trifluorometilo . Por haloalcoxi se intenta decir en particular el radical trifluorometoxi . Por arilo carbocíclico se intenta decir en particular los radicales fenilo y naf ilo. Por aralquilo se intenta decir en particular los radicales fenilalquilo y en particular el radical bencilo. Por sistema cíclico que contiene carbono saturado que contiene 1 a 3 anillos condensados seleccionados independientemente de anillos con 3 a 7 miembros, se intenta decir en particular los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y adamantilo. Por arilo o heteroarilo heterocíclico, se intenta decir en particular los radicales tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo. Finalmente, por halógeno se intenta decir los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Por sal farmacéuticamente aceptable, se intenta decir en particular las sales de adición con ácidos inorgánicos tjai.es como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o con ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrató, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, pamoato y estearato. También dentro del alcance de la presente invención se incluye, cuando se pueden usar, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. En ciertos casos, los compuestos de la fórmula general (I) pueden contener átomos de carbono asimétricos. Como resultado, los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen dos formas enantioméricas posibles, es decir, las configuraciones "R" y "S" . La presente invención incluye las dos formas enantioméricas y cualquier combinación de estas formas, incluyendo las mezclas "RS" racémicas . Por motivos de simplicidad, cuando no se indica una configuración específica en las fórmulas estructurales, se debe entender que las dos formas enantioméricas y sus mezclas son representadas . Los productos de acuerdo con la presente invención que comprenden un compuesto de la fórmula general (I) también presentan generalmente cuatro variantes : - de acuerdo con una variante, los compuestos de la fórmula general (I) que corresponden también a la subfórmula general (Di (I). en la cual W representa S y R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que la fórmula general (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los compuestos de la fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención; de acuerdo con una segunda variante, los compuestos de la fórmula general (I) que también corresponden a la subfórmula general (I)2 en la cual w representa O y R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que l'a fórmula general (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los compuestos de la fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención; de acuerdo con una tercera variante, los compuestos de la fórmula general (I) que también corresponden a la subfórmula general (I)3 en la cual W representa S y R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los compuestos de la fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención; Y de acuerdo con una cuarta variante, los compuestos de la fórmula general (I) que también corresponden a la subfórmula general (I)4 (1)4 en la cual W representa O y R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los compuestos de la fórmula general (I) incluidos en el producto de la invención. La invención se refiere en particular por lo tanto a los productos mencionados anteriormente que comprenden al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de la fórmula general (I)a o (I)2; o sus sales farmacéuticamente aceptables. En forma similar, la invención se refiere a los productos mencionados previamente que comprenden al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de la fórmula general (I)3 o (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables. De preferencia, los compuestos de la fórmula general (I), (Di, (1)2/ (1)3 o (I)4 incluidos en un producto de acuerdo con la invención tendrán por lo menos una de las siguientes características: • R1 representa un radical alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, - (CH2) -X-Y, - (CH2) -Z-NRBRe o -CHR3SR36; • R2 representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo; • R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 8 miembros (de preferencia 5 a 7 miembros, y en particular 6 miembros) que comprende 1 a 2 heteroátomos (y de preferencia 2 heteroátomos) , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CH2-, -O- y -NR17 (y de preferencia de los radicales -CH2- y -NR17-), R17 representa un radical metilo _o bencilo; • R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio; • R4 representa un radical alquilo, -CH2-COOR18 o -CH2-CO-NR19R20 o -CH2-NR21R22 o también un radical arilo carboclclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces (y en particular 1 a 3 veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o NR37R38. Generalmente, para un producto de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se prefieren en los cuales W representa un átomo de azufre. Otra alternativa útil para un producto de acuerdo con la invención consiste no obstante en incluir los compuestos de la fórmula general (I) en la cual W representa un átomo de oxígeno . Además, el radical X representará de preferencia un enlace o un radical alquileno lineal que contiene 1 a 5 átomos de carbono. También preferiblemente, el radical Y representará un sistema cíclico que contiene carbono saturado que contiene 1 a 3 anillos condensados seleccionados independientemente de anillos con 3 a 7 miembros, o Y representará un radical arilo carbocíclico sustituido opcionalmente (de preferencia sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, S02NHR9 o NR1CR1:L, y muy preferiblemente sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados por un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, S02NHR9 o NR10R1:L) o también Y representará un radical arilo sustituido opcionalmente, el radical arilo heterocíclico siendo seleccionado de preferencia de radicales arilo con cinco miembros (y en particular de los radicales imidazolilo, tienilo o piridinilo) y de preferencia sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalguilo, alcoxi, haloalcoxi, S02 HR9 o NR10R1:L, y muy preferiblemente sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados de un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, S02NHR9 o NR10R1:L; R9 representará de preferencia un átomo de hidrógeno y R10 y R11 representarán de preferencia radicales seleccionados independientemente de los radicales alquilo. El radical Z representará de preferencia un radical alquileno que contiene 1 a 5 átomos de carbono, y en particular un radical -(C¾)p en el cual p representa un entero de 1 3 (p siendo de preferencia igual a 1 ó 2 y muy preferiblemente igual a 1) . También de preferencia, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o también R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , el heterociclo siendo entonces de preferencia uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales alquilo (y de preferencia por 1 a 3 radicales metilo) ; aún más preferiblemente, R5 y R6 serán seleccionados independientemente de radicales alquilo o alcoxicarbonilo (y en particular R5 y R6 pueden ser cada uno un radical metilo o ter-butoxicarbonilo) o R5 - y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , el heterociclo siendo entonces de preferencia uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales alquilo (y de preferencia por 1 a 3 radicales metilo) . R18 representará de preferencia un átomo de hidrógeno o el radical metilo o etilo . Más aún, los radicales R ; R12, R13, R15, Rie, R2e, R27, R39 y R40 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical metilo y los radicales R8, R14, R17, R28 y R41 se seleccionan de preferencia independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical metilo o bencilo. Además, en cuanto a R19 y R20, el caso en el cual R19 representa un átomo de hidrógeno, un racial alquilo o un radical bencilo y R20 representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo será preferido, así como aquellos en los cuales R19 y R20 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos, el heterociclo siendo entonces de preferencia uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales alquilo (y de preferencia sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales metilo) . Más aún, con respecto a R21 y R22, los casos en los cuales R21 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical bencilo y R22 representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, así como aquellos en los cuales R21 y R22 forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclocon 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos, el heterociclo siendo entonces de preferencia uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituidos opcionalmente se prefieren. Con respecto a los radicales R32, R33 y R34 correspondientes, éstos son de preferencia tales que R32 y R33 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo y de preferencia de un átomo de hidrógeno y un radical metilo (R32 y R33 siendo aún más preferiblemente representando átomos de hidrógeno) y R34 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (R34 aún más preferiblemente representando un átomo de hidrógeno o un radical metilo o fenilo) . Además, con respecto a R35 y R36, se prefieren los casos en los cuales R35 y R35 forman junto con el átomo de carbono que los porta un radical indanilo o R35 y R36 forman junto con el átomo de carbono que los porta un heterociclo saturado que contiene 5 a 7 miembros y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, los átomos de nitrógeno de este heterociclo siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados por radicales alquilo y el radical bencilo. Más aún, con respecto a R37 y R38, se prefieren los casos en los cuales R37 y R38 representan independientemente radicales seleccionados de los radicales alquilo. Finalmente, cuando R4 es un radical arilo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces, se prefiere que se seleccione del grupo que consiste en radicales arilo carbocíclico y heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR37R38 (y en particular 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi) y el radical 2 , 3 , 4 , 5-tetrafluorofenilo . En forma muy preferible, cuando R4 es un radical arilo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces, R4 se selecciona del grupo que consiste en radicales arilo carbocíclicos y heterocíclicos sustituidos opcionalmente 1 a 2 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR37R38 (y en particular 1 a 2 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi) , un radical 3 , 4 , 5-trihalofenilo y el radical 2,3,4,5-tetrafluorofenilo En forma muy preferible, los compuestos de la fórmula general (I), (1)2, (1)3 o (I) 4 incluidos en un producto de acuerdo con la invención tendrán por lo menos una de las siguientes características. • R1 representa un radical alquilo, cicloalquilo o - (C¾) -Z-NR5R6; · R2 representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo; • R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o el radical metoxi; • R4 representa un radical alquilo, -C¾-NR21R22 , o también un radical arilo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces (y en particular 1 a 3 veces) por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, o NR37R38. Aún más preferiblemente, los compuestos de la fórmula general (I), (I)i, (1)2, (1)3 o (I)4 incluidos en un producto de acuerdo con la invención tendrán por lo menos una de las siguientes características: • R1 representa un radical - (CH2) -Z-NR5Re; • R2 representa un átomo de hidrógeno; · R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (el átomo de halógeno siendo de preferencia un átomo de cloro o bromo) ; • R4 representa un radical alquilo o también un radical fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, sustituido opcionalmente por 1 a 4 (de preferencia 1 a 3) átomos de halógeno o por un radical NR37R38. De manera aún más preferible, los compuestos de la fórmula general (I), (1)1, (1)2, (1)3 o (I)4 incluidos en un producto de acuerdo con la invención tendrán por lo menos una de las siguientes características: •R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro (y muy preferiblemente un átomo de hidrógeno) ; R4 representa un radical alquilo o también un radical fenilo, piridilo, tienolo, furanilo sustituido opcionalmente por 1 a 4 (de preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (y en particular R4 representa un radical alquilo, y de preferencia un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, y aún más preferiblemente un radical metilo o etilo) . De acuerdo con una variante particular de la invención, W representa 0. En este caso particular, se prefiere que R1 represente un radical arilo, y en particular un radical fenilo, sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi . En forma muy preferible, aún cuando W representa O, se preferirá que R1 represente un radical fenilo sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno (el átomo de halógeno siendo de preferencia un átomo de flúor) . De acuerdo con un aspecto particular de la invención, R4 representará un radical fenilo o un radical arilo heterocíclico con 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente 1 a 4 veces (y de preferencia 1 a 3 veces) por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, el radical trifluorometilo y el radical trifluorometoxi (y de preferencia seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y el radical trifluorometilo) . En particular, el arilo heterocíclico sustituido opcionalmente con 5 a 6 miembros es un anillo de piridina, tiofeno, furano o pirrol sustituido opcionalmente . Otro aspecto particular de esta invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general (I) en la cual W representa S, R3 representa un átomo de hidrógeno, el sustituyente -NR1]*2 (las preferencias indicadas anteriormente para R1 y R2 aún son aplicables) está unido a la posición 5 del anillo de benzotiazoldiona y R4 se selecciona de los radicales alquilo, cicloalquilalquilo, -CH2-COOR18, -CH2-CO- NR19R20 y -CH2-NR21R22 (R4 siendo de preferencia alquilo o cicloalquilalquilo y muy preferiblemente alquilo de acuerdo con este aspecto particular de la invención) . Para un producto de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) descritos (si es adecuado en la forma de sales o mezclas) en los ejemplos 1 a 138 de los compuestos de la fórmula general (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, se prefieren particularmente. Entre los compuestos de los ejemplos 1 a 138 de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos de los ejemplos 1 a 14, 18 a 39, 48 a 52, 55, 57, 58 y 60 a 138 generalmente tendrán más utilidad para incluirse en un producto de acuerdo con esta invención. Además, los compuestos de la fórmula general (I) descritos (si es adecuado en forma de sales o mezclas) en los ejemplos 2 a 5, 16, 19 a 26, 32, 34, 38 a 4, 43 a 47, 55 a 58, 60 a 77, 79 a 98 y 101 a 115 de los compuestos de la fórmula general (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, se prefieren todavía más particularmente para incluirlos en un producto de acuerdo con la invención.

Más aún, los compuestos de la fórmula general (I) descritos (si es adecuado en forma de sales o mezclas) en los ejemplos 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67 a 77, 80 a 92, 94, 96 a 98, 103, 104, 106 y 110 a 113 de los compuestos de la fórmula general (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, se prefieren de manera aún más particular para incluirlos en un producto de acuerdo con la invención: En forma particularmente preferible, los productos de acuerdo con la invención que comprenden un compuesto de la fórmula general (I) incluirán un compuesto seleccionado de los siguientes comuestos: -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol- , 7-diona; -2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3-benzotiazol- , 7-diona; -2-metil-5- [ (2 -piperidin-l-iletil) amino] -1,3-benzotiazol-4 , 7-diona; -2- (2-cloro-6-fluorofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona; y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos últimos . De acuerdo con un aspecto aún más preferido de la invención, los productos de acuerdo con la invención que comprenden un compuesto de la fórmula general (I) incluirán 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 , 7- diona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, el inhibidor de Cdc25 fosfatasa puede ser un compuesto de la fórmula general (II) (?) en la cual : A representa un radical (Al) en la cual dos de los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 representan átomos de hidrógeno y los otros tres se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio o NR¾7, entendiéndose además que: - ya sea R1 y uno de R2 y R4 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y NR¾7, - o R2 y uno de R3 y R5 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y ?¾.¾7, - o R4 y uno de R3 y R5 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y ?¾7, - o también uno de R1, R3 y R5 se selecciona de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y NRSR7, y el resto B-N(W)-X-Y está unido al radical A por un átomo de nitrógeno, R6 y R7 representan, independientemente cada vez que se presentan, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo siendo seleccionados independientemente de los radicales -CR8R9- , -O-, -S- y - R10-, R8 y R9 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, benciloxicarbonilamino o dialquilamino, y R10 representa independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también A representa un radical (A2) en el cual : - ya sea R11 y uno de R13, R14 y R1S representan radicales hidroxi mientras que los demás radicales de R13, R14 y R15 así como R16 representan átomos de hidrógeno, - o R12 y R representan radicales hidroxi mientras que R11, R13 y R15 representan átomos de hidrógeno; B representa un radical -C0-, -NH-CO- (CH2)n- o -(a½)?-, n siendo un entero de 0 a 3 y p siendo un entero de 0 al; W representa un átomo de hidrogeno o un radical alquilo; X representa un radical -(C¾)q-, -(<¾>)¾-??- o -CD-(CH2)r-, q siendo un entero de 1 a 6 y r un entero de 0 a 6 ; o también el grupo B-N(W)-X-Y es tal que representa el radical en el cual B es como se definió arriba, t es un entero de 0 a 2 , s es un entero de 0 a 1 y R17 y R18 representan radicales seleccionados independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; - cuando X representa un radical -(CH2)q- o -C0- (CH2)r-, entonces Y representa un radical en el cual R19 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical nitro, alquilo, alquiltio, NR21R22, -S02-NR23R24, -NH-S02-R25 o -O-P(O) (OR25) (OR27) , R21 y R22 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R23 y R24 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R23 y R24 representan junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo con 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se seleccionan independientemente de -CHR28- , -NR29-, -0- y -S-, R28 y R29 representando, independientemente cada vez que ocurre, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R25 representa un radical alquilo, haloalquilo o uno de los radicales arilo, heteorarilo, aralquilo o heteroaralquilo cuyo núcleo arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y radicales alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi onitro, excepto para los átomos de nitrógeno opcionales del núcleo heteroarilo los sustituyentes opcionales del cual se seleccionan de los radicales alquilo, R26 y R27 se seleccionan independientemente de radicales alquilo, y R20 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio, o también Y representa el radical (T) representado abajo (T) en la cual R20 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio, cuando X representa un radical -(CH2)q- H- o cuando el grupo B-N ( ) -X-Y es tal que representa el radical entonces Y representa exclusivamente un radical -S02-R30 en el cual R30 representa un radical alquilo, o haloalquilo o uno de los radicales arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo cuyo núcleo arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y los radicales alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o nitro, excepto para los átomos de nitrógeno opcionales del grupo heteroarilolos sustituyentes opcionales del cual se seleccionan de los radicales alquilo; entendiéndose además que cuando el grupo B-N ( ) -X-Y es tal que representa el radical entonces B representa exclusivamente un radical - C0- o -(CH2) -; o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto . De preferencia, los compuestos de la fórmula general (II) se seleccionan de los siguientes compuestos: -4- (dimeltilamino) -2-metoxi-6- ({metil [2- (4-nitrofenil) etil] amino}metil) -fenol; -4- (dimetilamino) -2- ( {metil [2- (4-nitrofenil) etil] amino}metil) fenol; -4- (dimetilamino) -2- ( {metil [2- (4-nitrofenil) etil] aminojmetil) fenol ; -2, 7-dihidroxi-N- {2- [4- (2-tienil (imino) metil) amino] fenil] etil} -2-naftalencarboxamida; -3- [ (3- { [amino (2-tienil) metiliden] mino} -bencil) amino] -N- [4- (dimetilamino) fenil] propanamida; -4- (4-aminofenil) -N- [4- (4-metil-l-piperazinil) fenil] butanamida; -4- (dimetilamino) -2-metoxi-6- ( { [2- (4-nitrofenil) etil] amino}metil) fenil; -4- (dimetilamino) -2- ({ [2- (4- nitrofenil) etil] aminojmetil) fenol; -2- (dimetilamino) -6-metoxi'-4- ( {tnetil [2- (4-nitrofenil) etil] amino}metil) fenol; -2- ( {metil [2- (4-nitrofenil) etil] aminojmetil) -1, 4-bencendiol; acetato de 4- (dimetilamino) -2-metoxi-6~ ({metil [2- (4-nitrofenil) etil] amino}metil) fenilo -3 , 7-di idroxi-iV- [2- (4-nitrofenil) etil] -2-naftamida; N- [4- (dimetilamino) encil] -3,7-di dro .-2-:na±tandda; -4- {2- [ (3 , 7-dihidroxi-2-naftoil) amino] etil}fenilfosfato de dietilo; -N- {2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil} -3, 7-dihidroxi-2-naftamida; -3, 7-dinidroxi-iY- [2- (4-aminofenil) etil] -2-naftamida; -3, 7-cii-hidroxi-N- (2-{4- [ (metilsulfonil) amino] feniljetil) -2-naftamida; -N- (2-{4- [ (butilsulfonil) amino] feniljetil) -3, 7-dihidroxi-2-naftamida; -3,7-Ünidroxi-W- [2-(4-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] amino}fenil) etil] -2-naftamida; -3 , 7-dihidroxi-iV- (2-{4- [ (1-naftilsiiLfonil) amino] fenil}etil) -2-naftamida; -3,7-dihidroxi-iV-{2- [4-({ [2-(trifluorometil) fenil] sulfoniljamino) fenil] etil} -2-naftamida; -N- (2-{4- [ (bencilsulfoml) amino] fenil}etil) -3,7-dihidroxi- 2 -naf tamida ; -3,7-dihidroxi-iV-{2- [4- ({ [3-(trifluorometil) fenil] sulforül} amino) fenil] etil} -2-naf tamida; -3, 7-dihidroxi-iV- [2- (4-{ [ (4-nitrof enil) sulf onil] amino} fenil) etil] -2-naf tamida ; -3,7-dlhidroxi-N-{2-[4-({ [4-( trifluorometil) fenil] sulfonil} amino) fenil] etil} -2 -naf tamida; -3 , 7-dihidroxi-iV- (2- {4- [ (tien-2-ilsulfonil) amino] f eniljetil) -2-naf tamida; -3,7-dihidroxi-iV- [2-(4-{ t(4-metoxif enil) sulfonil] amino} fenil) etil] -2-naf tamida ; -3 , 7-dihidroxi-N- [2- (4-{ [ (l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino} fenil) etil] -2 -naf tamida; -N- [2- (4- { [ (4-f luorof enil) sulfonil] amino}f enil) etil] -3 , 7-dihidroxi-2-naf tamida; -3 , 7-dihidroxi-iY- {3- [ (4-metil-l-piperidinil) sulfonil] bencil} -2-naf tamida; -5- (4-{ [ (1E) -amino (2-tienil) metiliden] amino}fenil) -N- [2- (dimetilamino) fenil] entanamida; -3- ( {4- [ (4-metilf enil) sulfonil] iperazin-1-il}carbonil) naf talen-2, 6-diol; -3-{ [4- (metilsulf onil) iperazin-1-il] crbonil}naftalen-2, 6-diol; -3-{ [4- (butilsulf onil) iperazin-l-il] carbonil}naf alen-2 , 6-diol; y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos últimos . El inhibidor de Cdc25 fosfatasa incluido en un producto de acuerdo con la invención puede además ser una menadiona (también conocida como vitamina K3) o uno de sus análogos tal como por ejemplo 2- (2-mercaptoetanol) -3-metil-1, 4-naftoguinona (descrita en arkovits et al., Life Sci. (2003) , 72 (24) , 2769-84) . El agente anti-cáncer asociado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa puede seleccionarse de agentes anti-cáncer tan variados como: análogos de bases de ADN tales como 5-fluorouracilo; - inhibidores de topoisomerasa tipo I y/o II tales como por ejemplo camptotecina y sus análogos, doxorrubicina o amsacrina; - compuestos que interactúan con el husillo celular tales como por ejemplo paclitaxel (Taxol^) o docetaxel (Taxotere8) ; - compuestos que actúan en el citoesqueleto, tales como vinblastina; - inhibidores de la transducción de la señal que pasa a través de las proteínas heterotriméricas G; - inhibidores de preniltransferasa, y en particular inhibidores de farnesiltransferasa; - inhibidores de cinasa independiente de ciclina (CDKs) ; - agentes alquilantes tales como cisplatino; - antagonistas de ácido fólico tales como metotrexato; o - inhibidores de la síntesis de ADN y división celular tales como mitomicina C. Con respecto a los análogos de camptotecina que son capaces de ser combinados con el inhibidor de Cdc25 fosfatasas, siendo capaces de ser análogos que comprenden un anillo lactónico E con seis miembros (tales como por ejemplo los compuestos descritos en la solicitud de patente de PCT O 94/11376) , análogos que comprenden un anillo E lactónico con siete miembros (tales como por ejemplo homocaptotecinas los compuestos descritos en la solicitud de patente de PCT WO 97/00876) o análogos tetracíclicos abiertos (tales como por ejemplos compuestos descritos en la solicitud de patente de PCT WO 99/33829) . De preferencia, el análogo camptotecina se selecciona del grupo que comprende dif lomotecano, (+) -9-cloro-5-etil-5 - hidro i -10-metil-12 - ( 4-metilpiperidinometil) -4,5-13 , 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' ,4' :6.7] indolizino [1, 2-c] quinolin-3 , 15-diona y sus sales (en particular su clorhidrato también conocido con el nombre BN-80927) así como el compuesto conocido con el nombre de código SN-38.

Por homocamptotecina, se intenta decir en la presente solicitud cualquier análogo de camptotecina en la cual el patrón pentacíclico de la camptotecina natural haya sido modificado mediante reemplazo en el anillo E, de la a-hidroxilactona natural de la camptotecina por una ß-hidroxilactona. De acuerdo con una variante particular de la invención, los análogos de camptotecina combinados con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa son análogos que comprenden un anillo E lactónico con sietemiembros. Estos son de preferencia homocamptotecinas, y en parti9cular homocamptotecinas seleccionadas de la fórmula general (III) . (??) en forma racémica, enantiomérica o todas las combinaciones de estas formas, en las cuales: Ri representa un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alquiltio inferior-alquilo inferior; R2, R3 y R4 representan, independientemente, i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidracinoalquilo inferior, azido, azidoalquilo inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mORe, (CH2)mSRs, (CH2)mC02R6, (C¾) TONR6C (0) R8 , (CH2)TOC(0)R8, (CH2)mOC(0)R8, O (CH2) mNR6R7 , OC(0)NR6R7, 0C(0) (CH2)mC02R6, o ii) los siguientes radicales sustituidos (es decir, sustituidos una a cuatro veces en el grupo arilo o el heterociclo) o no sustituidos: (CH2)n[N=X], OC(0) [N=X] , (CH2)mOC(0) [N=X] (en el cual [N=X] , en esta invención, representa un grupo heterocíclico con 4 a 7 miembros con el átomo de nitrógeno, el cual es un miembro del grupo heterocíclico, y X representa los miembros restantes, necesarios para completar el grupo heterocíclico, seleccionados del grupo que consiste en 0, S, CH2, CH, N, NR9 y COR10) , arilo o arilalquilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un radical alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; o R2 y 3 forman juntos una cadena con 3 ó 4 miembros, en la cual los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH2, O, S, o NR9 ; R5 representa i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior-sulfonilalquilo inferior, idroxialquilo inferior, nitro, (CH2)mC(0)R8, (CH2) mNRsC (O) R8 , (CH2) mNR6R7, (C¾)mN(CH3) (CH2)nNR6R7, (C¾) mOC (O) R8 , (CH2) m0C (O) NReR7, (CH2)mS(0)gRn, (CH2)raP(0)R12R13, (CH2) 2P (S) R12R13 , o ii) uno de los siguientes radicales sustituidos (es decir, una a cuatro veces en el grupo arilo o heteroarilo) o no sustituidos: (CH2)n[N=X], OC(0)[N=X], (CH2)mOC(0) [N=X] , arilo o arilalquilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; R6 y R7 representan, independientemente, i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de lo siguientes radicales sustituidos (es decir, una a cuatro veces en el grupo arilo) o no sustituidos: arilo o arilalquilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; R8 represena i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, aquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de los siguientes radicales sustituido (es decir una a cuatro veces en el grupo arilo) o no sustituido: arilo o arilalquilo inferior, en el cual los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R9 representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo o arilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi o acoxi inferior-alquilo inferior; Rio representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o arilo sustituido (es decir, que presenta uno a cuatro sustituyentes en el grupo arilo) por uno o más grupos seleccionados del radical alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior; Rii representa un alquilo inferior, arilo, ( CH2 ) mOR14 , ( CH2 ) mSR14 , ( CH2 ) 2NR14R15 o (C¾) m [N=X] ; R12 y R13 representan, independientemente, un alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior, ariloxi o amino; R14 y Ri5 representan, independientemente, H , un alquilo inferior o arilo; Ris y R19 representan, independientemente, H , halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi; R2o representa H o halo; m es un número entero que comprende entre 0 y 6; n es 1 ó 2; y q representa un número entero de 0 a 2 ; y [N=X] representa un grupo heterocíclico con 4 a 7 miembros, X representa la cadena necesaria para completar el grupo heterocíclico y se seleccina del grupo que consiste en 0, S, CH2 , CH , N, NRS y COR10 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los últimos . De preferencia, el compuesto de la fórmula general (III) es tal que R2 representa H o halo; R3 representa H , un alquilo inferior o halo; R4 representa H o halo,- R5 representa H, un alquilo inferior o un grupo (CH2)n[N=X] sustituido o no sustituido en el cual el sustituyente opcional es un alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste último .

Los compuestos de la fórmula general (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables son seleccionados más particularmente de diflomotecano y (+) -9-cloro-5-etil-5- droxi-10-metil-12- (4-metilpiperidinometil) -4í5,13/15-tetrahidro-lH,3H-oxepino[3', 4' :6.7] indolizino [1, 2-c] quinolin-3, 15-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables (en particular su clorhidrato también conocido con el nombre BN-80927) . Con respecto a los inhibidores de la transducción de la señal que pasa a través de las proteínas G heterotrimétricas que son capaces de ser combinadas con el inhibidor de Cdc25 fosfatasas, éstos pueden ser compuestos de la fórmula general (IV) en las cuales: X representa R12 y Y representa R8, o X y Y completan un anillo con 6 miembros, el grupo X-Y representando el radical -CH (R8) -CH (R9) ; ¾ representa H, un radical alquilo, alquiltio o cicloalquiltio; R2 y R3 representan independientemente H o un radical alquilo o cicloalquilo; R4 representa H2 u 0; R5 representa H, o uno de los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en un radical alquilo, -O-Ri0, -S(O)mR10 (m representa 0, 1 6 2), -N(R10) (Rn) , -N-C(O)-Ri0, -NH- (S02) -Rio, -CO2-R10, -C(0)-N(Ri0) (Rii) , y - (S02) -N (R10) (¾i) ; Re y R7 representan independientemente H, un radical -C (O) - H-CHR13-C02Ri4, o uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en los radicales OH, alquilo o alcoxi, N(R20) (Rn) , COOH, CON(Rio) (Rn) # y halo, o R6 y R7 forman juntos un radical arilo o un heterociclo; R8 y R9 representan independientemente H, o uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en los radicales OH , alquilo o alcoxi, N (Ri0 ) (Rn ) , COOH , CON (R10 ) (Raí) y halo, o R8 y Rg forman juntos un radical arilo o un heterociclo; Rio y R11 representan independientemente H, un radical arilo o heterociclilo, o un radical alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R12 representa NR9 , S u O ; R13 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente por un radical seleccionado de los radicales alquilo, - OR10 , -S(0) raRao (m representa 0, 1 ó 2) y -N (Rio ) (R11) ; R14 representa H o un radical alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de éstos últimos . Entre los compuestos de la fórmula general (IV) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en particular un compuesto seleccionado de 7- (2-amino-l-oxo- 3-tiopropil) -8- (ciclohexilmetil) -2 -fenil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2a] irazina y su forma de dímero, bis-1, 1' - {7- (2-amino-l-oxo-3-tiopropil) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6 , 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2a] pirazina} disulfuro o {IR) -1- [ ( { {2R) -2-amino-3- [ (85) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8JJ) -il] -3-oxopropil}ditio) metil] -2- [ (85) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1 , 2-a] irazin-7 ( 8H) -il] -2-oxoetilamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos se preferirá. Con relación a los inhibidores de farnesiltransferasa, éstos pueden en particular seleccionarse del grupo compuesto por: - un compuesto de la fórmula general (V) (V) en la cual : ni representa 0 ó 1; X representa, independientemente cada vez que se presenta, (CHR11)^ (CH2) n4Z (CH2) n5 ; Z representa O, N(R ) , S o un enlace; n3 representa, independientemente cada vez que se presenta, 0 ó 1; cada uno de n4 y n5 representan, independientemente cada vez que se presentan, 0, 1, 2 ó 3; Y representa, independientemente cada vez que se presenta, CO, CH2, CS o un enlace; R1 representa uno de los radicales cada uno de R2, R11 y R12 representan, independientemente cada vez que se presentan, H o un radical sustituido opcionalmente de uno de los grupos que consiste en un radical alquilo de (Ci-6) y un radical arilo, el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R8 y R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los otros ; R3 representa independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (QL-6) , alquenilo de (C2-e) / alquinilo de (C2-6) , cicloalquilo de (C3-6) , cicloalquilo de (C3.6) -alquilo de (Ci-6) , cicloalquenilo de (C5-7) , cicloalquenilo de (C5.7) -alquilo de (Ci_6) , arilo, arilalquilo de (Cx.g) , heterociclilo y heterociclillaquilo de (Ci-6) , el radical sustituido opcionalment e siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás; cada uno de R4 y R5 representa, cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-6) / arilo y heterociclilo, el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás, o R4 y R5 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman juntos un radical arilo; Re representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-6) , alquenilo de (C2.6) , cicloalquilo de (C3-6) , cicloalquilo de (C3.6) -alquilo de (Ca-6) , cicloalquenilo de (C5_ 7) , cicloalquenilo de (C5_7) -alquilo de (Ci-5) , arilo, arilalquilo de (Ci-6) , heterociclilo y heterociclillaquilo de (C1-6) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales OH, alquilo de (Ci_6) , alcoxi de (Ci-S) , -N(R8R9) , -COOH, -CON(R8R9) y halo, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás; R7 representa, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, =S, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci_6) , alquenilo de (C2-e) , cicloalquilo de (C3-S) , cicloalquilo de (C3.6) -alquilo de (¾-6) , cicloalquenilo de (C5-7) , cicloalquenilo de {<¾_ 7) -alquilo de (Ci-e) , arilo, arilalquilo de (<¾-6) , heterociclilo y heterociclillaquilo de (C1-6) ; el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales OH, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (Ci.g) , -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) y halo, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás; cada uno de R8 y R9 representan, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de (Ci-6) , alquenilo de (C2-6) , alquinilo de (02-6) / arilo o arilalquilo de (C1-6) ; R10 representa C; o, cuando ni = 0, Re y R7 pueden tomarse juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para forman un radical arilo o ciclohexilo; R representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-e) y arilalquilo de (C1-6) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un seleccionado de los radicales R8 y R3D , cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás ; R22 representa H, alquiltio de ( Ci-6) , cicloalquiltio de (C3-.s) , R8-CO- , o un sustituyente de la fórmula cada uno de R y R representa, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de (Ci-6) o arilalquilo de (Cx-6) ; R30 representa, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de (Cx.6) , -O-R8 , -S (0) n6R8 , -S (O) n7N (R8R9) , -N (R8R3 ) , -CN, -N02 , -C02R8 , - CON (R8R9) , -NCO-R8 , o halógeno , cada uno de n6 y n7 representan, independientemente cada vez que se presentan , 0 , 1 ó 2 ; el radical heterociclilo es azepinilo , bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopirardlo , benzofurilo, benzotiazolilo, benzot ienilo , benzoxazolilo , crcrrianilo, cijnriolinilo, d-L drcbenzofurilo , cii ii iberizotienilo, di dixbenzoticpiranilo, <±Uaidrdberizotio-pirar-ilo, sulfana, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indoliriilo, indolilo, isocrorBnilo, isoindolinilo, iscqalriDlinilo, isotiazoliáinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, raorfolinilo, naftiridinilo, axadiazolilo, 2-oxcazepinilo, 2-axDpiperazinilo, 2-CKDpipsridinilo, 2-c&-qp:ixroli<iinilo, piperidilo, pipsrazinilo, piridilo, piridil-N-óxido, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetra droisoquinolinilo, tetrahidroquinilinilo , tiamorf olinilo, sulfóxido de tiaraorf olinilo , tiazolilo , tiazolinilo , tienofurilo , tienotienilo o tienilo ; el radical arilo siendo fenilo o naftilo ; y entendiéndose que : cuando ni = 1 , R10 es C y R6 representa H, entonces R10 y R7 pueden formar, tomados j untos , el radical o cuando ni = 1 , R10 es C y R7 es entonces R10 y R6 pueden formar, tomados juntos , el radical con cada uno de X1, X2 y X3 representando, independientemente, H, un átomo de halógeno, -N02, -NCO-R8, -C02R8, -CN o -CON(R8R9); y cuando R1 es N(R24R25), entonces n3 representa 1, cada uno de n4 y n5 representa 0, Z es un enlace y R3 y R11 pueden formar, tomados juntos, el radical con n2 representando un entero de 1 a 6, y cada uno de X4 y X5 representando, independientemente, H, alquilo de (Cx_6) o arilo, o X4 y Xs formando, tomados juntos, un radical cicloalquilo de (C3_6) ; - de un compuesto de la fórmula general (VI) (VI) en la cual: R1 representa H o un radical alquilo, OR10, SR10 NR R12 ; R2 representa H o un radical alquilo; R3, R4 y R5 representan, independientemente, H, un átomo de halógeno o un radical alquilo, trihalometilo, hidroxi, ciano o alcoxi ; R6 representa H o un radical alquilo; R7 representa H, un átomo de halógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, amino, hidroxicarbonilo; R8 y Rs representan, independientemente, H, un átomo de halógeno o un radical ciano, alquilo, trihalometilo, alcoxi, alquiltio o dialquilamino ; R10 representa H o un radical alquilo o alquilcarbonilo; R11 representa H o un radical alquilo; R12 representa H o un radical alquilo o alquilcarbonilo; y Y representa O o S; y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula general (V) o de un compuesto de la fórmula general (VI) . Cuando una estructura química tal como la usada aquí tiene una flecha que sale de ella, la flecha indica el punto de fijación. Por ejemplo, la estructura es un radical pentilo. Cuando un valor en paréntesis aparece cerca de la flecha, el valor indica cuando se puede encontrar el punto de fijación en el compuesto. Por ejemplo, en la fórmula general (V) (V) como la definida anteriormente, cuando R10 y R7 se toman juntos para formar el radical la siguiente estructura resulta Entre los compuestos de la fórmula general (V) , se prefieren en particular l~(2-(l-((4-ciano) fenilmetil) imidazol-4-il) -l-oxoetil-2 , 5-dihidro-4- (2- metoxifenil) imidazo [1 , 2c] [1, ] enzodiazepina, 4- (2-bromofenil) -1- (2- (1- ( (4 -ciano-3 -metoxi) fenilmetil) imidazo-5-il) -1-oxoetil) -1, 2-di idro-8-fluoroimidazo [1, 2a] [1,4]-benzodiazepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (y en forma bastante particular 4- (2-bromofenil) -1- (2- (1- ( (4-ciano-3 -metoxi) fenilmetil) imidazo-5-il) -1-oxoetil) -1, 2-dihidro-8-fluoroimidazo [1, 2a] [1,4] -benzodiazepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) . Con respecto a los inhibidores de CDK, éstos se seleccionan de preferencia de los compuestos de la fórmula general (VII) (VII) en forma racémica, enantiomérica o todas las combinaciones de estas formas, en la cual A representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical formilo, ciano, nitro, guanidinoaminometilenilo, (1, 3-dihidro-2-oxoindol) -3-ilidenmetilo, alguilcarbonilo, aralguilcarbonilo o heteroaralquilcarbonilo, o también un radical -L- ^R2 en el cual L representa un radical alquileno y R1 y R2 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que comprende -CH2-, -NR3-, -S- y -O- , R3 representando independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; X representa un átomo de hidrógeno, un radical alquiltio, aralquiltio, alquiltioxo o aralquiltioxo, o también un radical NR4R5 en el cual R4 representa un radical alquilo, un radical hidroxialquilo, un radical cicloalquilo sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados de los radicales alquilo, hidroxi y amino, un radical aralquilo cuyo radical arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados de un átomo de halógeno, el radical ciano, el radical nitro y los radicales alquilo o alcoxi, o también R4 representa un radical heteroarilo o heteroarilalquilo, el radical heteroarilo de los radicales heteroarilo o heteroarilalquilo siendo sustituido opcionalmente por uno o más radicales alquilo y R5 representa un átomo de hidrógeno, o también R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -NR6-, -S- y -O-, R6 representando independientemente cada vez que se presenta un átomo de hidrógeno o un radicalalquilo o hidroxialquilo; Y representa NH o un átomo de oxígeno; Z representa un enlace o un radical alquilo o alquiltioalquilo; y Ar representa un radical arilo carbocíclico sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, el radical ciano, el radical nitro, un radical alquilo o alcoxi y un radical NR7R8 en el cual R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C¾-, -NR9-, -S- y -0-, R9 representa independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también Ar representa un radical arilo heterocíclico con 5 ó 6 miembros cuyos heteroátomos se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, los heteroátomos siendo opcionalmente oxidados (Ar puede representar por ejemplo el radical oxidopiridilo) y el radical arilo heterocíclico siendo capaz de ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de los radicales alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos . De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (VII) (y también sus sales farmacéuticamente aceptables) son de preferencia tales que tienen por lo menos una de las siguientes características: • A representa un átomo de halógeno, un radical formilo, guanidinoaminometilenilo , (1,3-dihidro - 2 - oxoindol ) - 3 - ilidenmetilo o alquilcarbonilo , o también un radical -L-NR1R2 en el cual L representa un radical metileno y R1 y R2 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -NR3- y -O-, R3 representando independientemente cada vez que se presenta un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; • X representa un radical alquiltio (y de preferencia metilito) o alquiltioxo (y de preferencia metiltioxo) , o también un radical NR R5 en el cual R4 representa un radical alquilo, un radical hidroxialqui lo , un radical cicloalquilo (y de preferencia ciclo exilo) opcionalmente sustituido por uno o más radicales amino, o también R4 representa un radical heteroarilo o heteroarilalquilo , el radical heteroarilo de los radicales heteroarilo o heteroarilalquilo siendo sustituido opcionalmente por uno o más radicales alquilo y R5 representa un átomo de hidrógeno, o también R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2- y -NR6-, R6 representando independientemente cada vez que se presenta un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o hidroxialquilo; • Y representa NH; • Z representa un enlace o un radical -CH2-; • Ar representa un radical arilo carbocíclico (el radical arilo carbocíclico siendo de preferencia un radical fenilo) sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical NR7R8 en el cual R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2- y -NR9-, R9 representando independientemente cada vez que se presenta un radical alquilo, o también Ar representa un radical arilo heterocíclico que tiene 5 6 6 miembros cuyos heteroátomos o heteroátomo se seleccionan de átomos de nitrógeno y oxígeno (el radical arilo heterocíclico siendo de preferencia un radical pirdilo) , los heteroátomos siendo oxidados opcionalmente y el radical arilo heterocíclico siendo capaz de ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de los radicales alquilo, aminolaquilo, alquilaminolaquilo y dialquilaminoalquilo. Entre los compuestos de la fórmula general (VII) , en particular los compuestos seleccionados del grupo constituido por los siguientes compuestos se preferirán: -8-bromo-4- f (3-piridil) metilamino] -2-metiltio-pirazolo [1, 5-a] -1, 3 , 5-triazina; -8-bromo-2- (lR-isopropil-2-hidroxietilamino) -4- (3-fluorofenilmetilamino) -pirazolo [1, 5-a] -1,3, 5-triazina; -8-bromo-2- (l.R-isopropil-2-hidroxietilamino) -4- (3-piridilmetilamino) pirazolo [1, 5-a] -1,3, 5-triazina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de CDK pueden seleccionarse alternativamente de roscovitina y sus análogos, o también de olomoucina, purvalanol, el compuesto conocido con el nombre CVT-313, flavopiridol, ?-butirolactona, indirrubinas, paullonas y estaurosporina (cf. Gray et al., Curr. Med. Chem. (1939), 6(9), 859-75 y referencias citadas). Un objetivo más de la invención es un compuesto particularmente útil de la fórmula general (IV) , es decir, (1. ) -1- [ ( {2R) -2-a<mino-3- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -3-oxopropil}ditio) metil] -2- t (8£ -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil- 5 , 6-dihidroimidazo [1 , 2-a] irazin-7 (8H) -il] -2-oxoetilamina, o sus sales farmacéuticamente aceptables . Este compuesto y sus sales han mostrado ser particularmente estables en forma de un polvo. La principal ventaja de este compuesto no obstante es su potente actividad anti-cáncer (ya sea solo o en combinación con otros agentes anti-cáncer) combinada con excelentes datos de toxicidad in vivo. Además, este compuesto también es un potente agente contra el dolor, lo cual también es una característica deseable para un agente anti-cáncer . Más aún, una sal particularmente preferida de este compuesto es tetraclorhidrato de [IR) -1- [ ( {2R) -2-a<mino-3- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a]pirazin-7 (8H) -il] -3 -oxopropil }ditio) metil] -2- [ [8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -2-oxoetilamina. La invención ofrece también un procedimiento de preparación muy conveniente y económico para la sal tetraclorhidrato, el procedimiento comprende las siguientes etapas : 1) hacer reaccionar aproximadamente 2 equivalentes de (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazina con aproximadamente un equivalente de Boc-Cys-Cys-Boc en un solvente aprótico polar; y 2) hacer reaccionar en un alcohol inferior el derivado disulfuro obtenido después de la etapa 1) con un exceso de ácido clorhídrico en solución en un alcohol inferior. Por solvente aprótico polar se debe entender en el procedimiento mencionado arriba dimetilformamida o tetrahidrofurano, y de preferencia dimetilformamida . Por ácido clorhídrico en exceso se debe entender en el procedimiento anterior al menos 4 equivalentes de ácido clorhídrico (por ejemplo de 4 a 5 equivalentes de ácido clorhídrico) . Por alcohol inferior se debe entender un alcohol que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, notablemente metanol, etanol o isopropanol. Un alcohol inferior que se prefiere para la etapa 2) del procedimiento mencionado arriba es isopropanol. De preferencia, la adición de la solución de ácido clorhídrico en la etapa 2) se llevará a cabo a una temperatura que no exceda 25°C (y muy preferiblemente a una temperatura que no exceda 5°C) . Opcionalmente, el medio de reacción será enfriado (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0°C para aislar la sal tetraclorhidrato esperada mediante cristalización. Entre los cánceres destinados a ser tratados con un producto de acuerdo con la invención, están en particular cáncer de seno, linfomas, cánceres de cuello y cabeza, cáncer del pulmón, cáncer de colon, cáncer de la próstata y cáncer del páncreas pueden mencionarse. Un objetivo de la invención es también un método para tratar cáncer, el método comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un producto de acuerdo con la invención al paciente que requiere de este tratamiento . Las composiciones farmacéuticas que contienen un producto de la invención pueden presentarse en forma de sólidos, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas de gelatinas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos adecuados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximet ilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y cera . Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también pueden presentarse en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos adecuados pueden ser, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variables, en agua. La administración de un medicamento de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo mediante la ruta tópica, oral, parenteral, mediante inyección intramuscular, etc. La dosis de administración vislumbrada para un medicamento de acuerdo con la invención está comprendida entre 0.1 mg y 10 g de acuerdo con el tipo de compuesto activo usado. De acuerdo con la invención, los compuestos incluidos en los productos de acuerdo con la invención pueden prepararse por ejemplo mediante los procedimientos descritos abajo .

Preparación de ciertos compuestos incluidos en los productos de acuerdo con la invención Preparación de los compuestos de la fórmula general (I) Los procedimientos de preparación a continuación se dan a manera de ilustración y una persona capacitada en la técnica será capaz de someterlos a las variaciones que juzgue útiles, tan fácilmente con respecto a los reactivos como a las condiciones y técnicas de las reacciones.

Método General Generalmente, los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el siguiente diagrama 1.

(A) Diagrama 1 De acuerdo con este método, los compuestos de la fórmula general (I), en los cuales R1, R2, R3, R4 y W son como se describió arriba, se obtienen al tratar los compuestos de la fórmula general (A) , en la cual L representa un radical metoxi, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y R3, R4 y W tienen los mismos significados que en la fórmula general (I) , con aminas de la fórmula general NR^H en un solvente prótico tal como metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C y opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227). En el caso particular en el que los compuestos de la fórmula general (A) sean tales que L y R3 representen cada uno un. átomo de halógeno, los compuestos de la fórmula general (I) pueden obtenerse en forma de una mezcla de los isómeros de la posición 2, pero entonces es posible separarlos mediante cromatografía sobre una columna de sílice en un eluyente adecuado. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R3 representa un átomo de halógeno (Hal) pueden obtenerse, diagrama la, a partir de los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R3 representa un átomo de hidrógeno, por ejemplo mediante la acción de N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano (Paquete y Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), mediante la acción de una solución acuosa de hipoclorito de sodio (blanqueador) en un solvente tal como ácido acético (Jagadeesh et al., Synth Cowmun. (1998), 28, 3827-3833), mediante la acción de Cu(II) (en una mezcla de CuCl2/HgCl2) en presencia de una cantidad catalítica de yodo en un solvente tal como ácido acético tibio (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126), mediante la acción de un agente tal como dicloroyodato de benciltrimetilamonio en presencia de NaHC03 en un solvente tal como diclorometano/metanol (Kordik and Reitz, J". Org. Chem. (1996) , 61, 5644-5645) , o también usando cloro, bromo o yodo en un solvente tal como diclorometano (J. Renault, S. Giorgi-Renault et al., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719). (i) (i) Diagrama la También como alternativa, los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R3 representa un radical alcoxi o alquiltio pueden obtenerse, diagrama Ib, a partir de los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R3 representa un átomo de halógeno, por ejemplo, mediante la acción de un alcohol de la fórmula general R3'-0H o un tilo de la fórmula general R3'-SH (R3' siendo tal que R3=R3O o R3's) en un solvente tal como etanol anhidro en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina.

Preparación de los intermediarios de la fórmula general (A) Los compuestos de la fórmula general (A) en los cuales L, R3, R4 y W son como se definió arriba pueden obtenerse, diagrama 2, a partir de los compuestos de la fórmula general (B) en la cual L, R3, R4 y W son como se definió arriba y: - uno de Q y Q' representa un radical amino o hidroxilo y el otro representa un átomo de hidrógeno; o - Q y Q' representan cada uno un radical amino; o - Q y Q' representan cada uno un radical hidroxilo; o finalmente - Q y Q' representan cada uno un radical metoxi.

(A) Diagrama 2 En el caso en el que los compuestos de la fórmula general (B) son tales que Q y Q' representan radicales metoxi, los compuestos de la fórmula general (A) se obtienen mediante tratamiento con cerio (IV) y nitrato de amonio (Beneteau et al., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34 (12), 1053-1060) . En los demás casos, los compuestos de la fórmula general (A) se obtienen mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula general (B) , por ejemplo mediante el uso de FeCl3 en unmedio ácido (Antonini et al., Heterocicles (1982), 19(12), 2313-2317) o sal de Fermi (nitrodisulfonato de potasio). (Ryu et al., ioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464) , o mediante el uso de un reactivo que comprende un yodo liipervalente tal como [bis (acetoxi) yodo] benceno o [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno en acetonitrilo acuoso a una temperatura comprendida de preferencia entre -20°C y la temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25 °C) , y de preferencia a alrededor de -5°C (Kinugawa et al., Síntesis, (1996) , 5, 633-636) . En el caso particular en el que L y R3 representan átomos de halógeno, los compuestos de la fórmula general (A) pueden obtenerse (diagrama 3) mediante la oxidación del halógeno de los compuestos de la fórmula general (B) en la cual L y R3 representan átomos de hidrógeno y Q y/o Q' es o son seleccionados de un radical amino y un radical hidroxi mediante la acción, por ejemplo, de perclorato de potasio o sodio en medio ácido (Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. (1999) , 9, 1075-1080) .

Diagrama 3 Preparación de los intermediarios de la fórmula general (B) Ciertos compuestos de la fórmula general (B) en la cual L, 3 , R4 , Q, Q' y W son como se definió arriba son productos industriales conocidos disponibles de los proveedores normales. Si no están disponibles coitiercialmente y en el caso particular en el que Q o Q' representa un radical amino, los compuestos de la fórmula general (B) pueden en particular obtenerse de los derivados nitro de la fórmula (B.ii) en el cual Q o Q' representa un radical nitro mediante métodos de reducción los cuales se conocen bien por una persona capacitada en la técnica tales como, por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o tratamiento con cloruro de estaño en ácido clorhídrico. Si no están disponibles comercialmente , los compuestos de la fórmula (B.ii) pueden a su vez obtenerse de los compuestos de la fórmula general (B.i) en la cual las posiciones que corresponden a los radicales Q y Q' son sustituidas por átomos de hidrógeno mediante métodos de nitración que se conocen bien por la persona capacitada en la técnica tales como, por ejemplo, tratamiento con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (véase diagrama 4 en el que sólo el caso en el que los compuestos de la fórmula general (B) son tales Q = NH2 y Q'=H se representa) .

(B.i) (B.i¡) (B) Diagrama 4 Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (B) los cuales no están disponibles comercialmente y en los cuales Q representa un radical amino, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, pueden obtenerse mediante tratamiento de las tetrahxdrobenzoxazoles de la fórmula general (B.vi) con clorhidrato de hidroxilamina para producir así las oximas de la fórmula general (B.v) , a su vez tratadas con un ácido polifosfórico caliente (véase, Young Kook Koh et al., J. Heterocyclic Chem. (2001), 38, 89-92) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (B) . Los compuestos de la fórmula general (B.vi) pueden a su vez obtenerse a partir de la 1, 3-dicetonas cíclicas de la fórmula general (B.viii) primero mediante conversión en diazodicetonas de la fórmula general (B.vii) mediante reacción de diazotransferencia, por ejemplo, mediante la acción de azida de tosilo o 4-acetamidobencensulfonilazida en presencia de trietilamina en un solvente tal como diclorometano anhidro ocloroformo (V.V. Popic et al., Synthesis (1991), 3, 195-198) seguido por la cicloadición de estas diazodicetonas de la fórmula general (B.vii) con los nitrilos de la fórmula general R -CN en presencia de un catalizador tipo rodio (II) (Y. R. Lee, Heterocycles (1998) , 48, 875-883) (véase diagrama 4a) .

(B) Diagrama Si no están disponibles comercialmente y en el caso particular en el que Q representa hidroxilo, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, los compuestos de la fórmula general (B) pueden obtenerse mediante la aromatización de las oxazolociclohexanonas de la fórmula general (B.vi) . Esta aromatización puede llevarse a cabo en dos etapas como se muestra en el diagrama 4b, primero una halogenación en posición del carbonilo (lo cual lleva a los intermediarios de la fórmula general (B.ixJ en la cual Hal es un átomo de halógeno) , luego la ß-eliminación del halógeno por tratamiento con una base. La halogenación puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando bromo en ácido acético a temperatura ambiente, tribromuro de piridinio en ácido acético a 50°C, bromuro de cobre (II) en acetato de etilo o acetonitrilo bajo reflujo, o también cloruro de fenilselenilo en acetato de etilo a temperatura ambiente. La eliminación del haluro resultante puede llevarse con diazabiciclo [5. .0] undec- 7-eno (DBU) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente o con carbonato de litio en dimetilformamida. Ejemplos de estas reacciones se proporcionan por M. Tany et al., Chem. Pharm. Bull. (1996), 44, 55-61; .A. Ciufolini et al., J. A . Chem. Soc. (1995), 117, 12460-12469; y M.E. Jung and L.S. Starkey, Tetrahedron (1997), 53, 8815-8824.

(B.vi) (B.ix) Diagrama 4i> Si no están disponibles comercialmente y en el caso particular en el que R4 representa un radical -C¾-NR21R22 los compuestos de la fórmula general (B) pueden obtenerse , diagrama 5 , a partir de los compuestos de la fórmula general (B . iii) en la cual R4 representa el radical metilo, el cual es sometido primero a una bromación de radical usando iV'-bromosuccinimida en presencia de un iniciador tal como 2, 2' -azobis (2-metilpropionitrilo) o peróxido de dibenzoilo en un solvente aprótico tal como tetracloruro de carbono (CC14) a una temperatura comprendida de preferencia entre la temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25°C) y 80°C y con irradiación mediante una lámpara UV (Mylari et al . , J". Med. C em. (1991) , 34, 108-122) , seguido por la sustitución del intermediario de la fórmula general (B.iv) con aminas de la fórmula HNR21R22 con R21 y R22 siendo como se definió arriba .

(B.iii) (B.iv) (B) Diagrama 5 Como alternativa, los compuestos de la fórmula general (B) los cuales no están disponibles comercialmente y en los cuales R4 representa un radical -CH2-NR21R22 pueden obtenerse de acuerdo con el método representado en el diagrama 4 arriba, a partir de los compuestos de la fórmula general (B.i) en los cuales R4 representa un radical -CH2- R21R22, estos siendo a su vez obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula general (B.i) en la cual R4 representa un radical CH2-Br mediante la sustitución con aminas de la fórmula HNR21R22 con R21 y R22 como se definió arriba. Los compuestos de la fórmula general (B.i) en los cuales R4 representa un radical CH2-Br pueden obtenerse, como se describió arriba, a partir de los compuestos de la fórmula general (B.i.) en la cual R4 representa el radical metilo, los cuales se someten a una reacción de bromación de radical. Si no están disponibles comercialmente, y en el caso particular en el que R4 representa un radical -CH2-C0-NR19R20, los compuestos de la fórmula general (B) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (B) en la cual R4 representa el radical -CH2-C00H, mediante métodos estándares de síntesis péptida ( . Bodansky, The Practice of Peptide Síntesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), por ejemplo en tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de copulación tal como ciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1,1'- carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfoiiio (PyBOP) (Coste et al . , Tetrahedron Lett. (1990) , 31, 205) . Los compuestos de la fórmula general (B) en la cual R4 representa -CH2-C00H pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula general (B) en la cual R4 representa el radical -CH2-COOR18 en donde R18 representa un radical alquilo mediante hidrólisis de la función éster bajo condiciones conocidas por una persona capacitada en la técnica. Los compuestos de la fórmula general (B) en la cual W representa S, Q y Q' representan cada uno un radical metoxi y L representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno pueden obtenerse, diagrama 6, al tratar N-(2,5-dimetoxifenil) tioamidas de la fórmula general (B.x) con una solución acuosa de ferricianuro de potasio en un medio sódico a temperatura ambiente (Lyon et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1999) , 437-442) . Los compuestos de la fórmula general (B.x) pueden a su vez iniciando a partir de las 2,5-dimetoxianilinas aciladas correspondientes de la fórmula general (B.xii), por ejemplo mediante la acción de un cloruro de ácido de la fórmula general R4C0C1 o un ácido carboxílico de la fórmula general R4C00H activado de acuerdo con métodos conocidos por la persona capacitada en la técnica, para producir así (2 , 5-dimetoxifenil) amidas ' de la fórmula general (B.xi) que a su vez son convertidas en las tioamidas de la fórmula general (B.x) mediante la acción de reactivo de Lawesson en tolueno bajo reflujo.

(B.xll) (B.x) Diagrama 6 En los demás casos, los compuestos de la fórmula general (B) pueden obtenerse, diagrama 6a, a partir de los compuestos de la fórmula general (C) en la cual L, R3 y W son como se definió arriba y Q o Q' representa el radical N02 mediante condensación con el ortoéster de la fórmula general R4C(OR)3 en la cual R es un radical alquilo, por ejemplo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como, por ejemplo, ácido paratoluensulfónico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200°C y de preferencia a aproximadamente 110°C (Jenkins et al., J. Org. Chem. (1961), 26, 274) o también en un solvente prótico tal como etanol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (es decir aproximadamente 25°C) y 80°C, y de preferencia alrededor de 60°C (Scott et al., Synht. Cowmun. (1989), 19, 2921). Cierto número de ortoésteres son productos industriales conocidos disponibles de los proveedores normales . La preparación de ortoésteres para tratar varios compuestos de nitrilo con gas clorhídrico en un alcohol se conoce por una persona capacitada en la técnica.

(C) (B) Diagrama 6a Los compuestos de la fórmula general (B) en los cuales L, R3 y W son como se definió arriba y Q o Q' representa el radical N02 también pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (C) en la cual L, R3, R4 y W son como se definió arriba y uno de Q y Q' representan el radical N02 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno mediante la condensación de éste último con un ácido de la fórmula R4-00C1 bajo una atmósfera inerte y en un solvente polar y ligeramente básico tal como N-metil-2-pirrolidinona (Brembilla et al, Synth. Común (1990) , 20, 3379-3384) o mediante condensación de ésta última con un ácido carboxílico de la fórmula general R4-COOH en presencia de ácido polifosfórico a alta temperatura (Ying-Hung So et al., Synth. Commun (1998), 28, 4123-4135) o en presencia de ácido bórico en un solvente tal como xileno bajo reflujo (M. Terashima, Synthesis (1982) , 6, 484-485) .

Los compuestos de la fórmula general (B) en la cual L, R3, R4 y W son como se definió arriba y Q o Q' representa el radical N02 también pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (C) en la cual L, R3 , R4 y W son como se definió arriba y uno de Q y Q' representa el radical N02 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno mediante condensación con un aldehido de la fórmula general R4 - CHO luego tratando la base de Schiff obtenida con un agente oxidante tal como [bis ( acetoxi ) yodo] benceno , cloruro férrico o sulfóxido de dimetilo (Racane et al., Monatsh. Chem. (1995), 126(12) , 1375-1381) o mediante la deshidratación con ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (es decir, alrededor de 25°C) y 100°C (Katritzky and Fan, <J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906) . Los compuestos de la fórmula general (B) en los cuales L, R3 , R4 y W son como se definió arriba y uno de Q y Q' representa el radical N02 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno también pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (C) mediante condensación con un nitrilo de la fórmula general R4-CN en una mezcla de solventes de metanol /ác ido acético glacial a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (es decir aproximadamente 25°C) y 100°C (Nawwar and Shafik, Collect. Chem. Commun. (1995), 60(12), 2200-2208). Preparación de los intermediarios de la fórmula general ( C) Ciertos compuestos de la fórmula general (C) en la cual L, R3 , Q, Q' y W son como se definió arriba son productos industriales conocidos disponibles de los proveedores normales. Ciertos compuestos de la fórmula general (C) en los cuales uno de Q y Q ' representa el radical N02 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (D) (D) en la cual L, R3 , Q y Q' son como se definió arriba mediante reacción, en caso de que represente S, con sulfuro de sodio hidratado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (es decir aproximadamente 25°C) y 100°C (Katritzky and Fan, J. Hetrocyclic Chem. (1988) , 25, 901-906) .

Finalmente, en el caso particular en el que W representa 0, los compuestos de la fórmula general (C) son productos industriales conocidos disponibles de los proveedores normales o pueden sintetizarse a partir de estos productos de acuerdo con métodos actuales conocidos por una persona capacitada en la técnica. Separación de mezclas de regioisómeros En ciertos casos, puede ocurrir que los compuestos de la fórmula general (I) preprados de acuerdo con los métodos mencionados arriba se obtengan en forma de mezclas de regioisómeros . En tales situaciones, la mezcla puede ser separada con técnicas de cromatografía de líquidos estándares sobre una columna o sobre una capa delgada preparativa (usando un soporte tal como sílice o también un gel de polidextranos entrelazados que forme una red tridimensional tal como un gel tipo Sephadex® LH-20) . La persona capacitada en la técnica seleccionará el eluyente mejor adecuado para la separación de la mezcla; este eluyente puede ser por ejemplo una mezcla de isopropanol ternario/acetato de etilo/agua 1/1/1. Preparación de los compuestos de la fórmula general (II) Los compuestos de la fórmula general (II) han sido descritos en la solicitud de patente de PCT WO 02/09686.

Preparación de los compuestos de la fórmula general (III) Los compuestos de la fórmula general (III) han sido descritos en particular en la solicitud de patente de PCT WO 97/00876. Preparación de los compuestos de la fórmula general (IV) Los compuestos de la fórmula general (IV) han sido descritos en la solicitud de patente de PCT WO 97/30053. El compuesto más preferido, bis-1 , 1 ' - { 7- (2-amino-l-???-3-tiopropil) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2a] pirazina}disulfuro, se puede obtener como alternativa de acuerdo con el procedimiento de dos etapas representado en el diagrama 7 más adelante en la presente. .4 HCl Diagrama 7 De acuerdo con este método, {8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7, 8 -tetrahidroimidazo [1,2- -a]pirazina (posiblemente en forma de su sal clorhidrato; producto obtenido de acuerdo con el protocolo descrito en la solicitud de PCT WO 97/30053) puede ser condensado primero con un equivalente de Boc-Cys-Cys-Boc en presencia de un agente de copulación peptídico (por ejemplo HTBU) y de una base (por ejemplo diisopropiletilamina) . El compuesto intermediario puede después desprotegerse y convertirse en la sal tetracloruro deseada en una sola etapa mediante la adición de una solución de HC1 en un alcohol inferior (por ejemplo isopropanol) , esta reacción llevándose a cabo de preferencia en el mismo alcohol inferior. Preparación de los compuestos de la fórmula general (V) Los compuestos de la fórmula general (V) han sido descritos en la solicitud de patente de PCT WO 00/39130. Preparación de los compuestos de la fórmula general (VI) Los compuestos de la fórmula general (VI) han sido descritos en la solicitud de patente de PCT WO 97/21701. Preparación de los compuestos de la fórmula general (VID Los compuestos de la fórmula general (VII) han sido descritos en la solicitud de patente de PCT WO 02/50073.

En cuanto a las temperaturas mencionadas en el presente texto, el término "aproximadamente XXo C" indica que la temperatura en cuestión corresponde a una escala de más o menos 10°C a cualquier lado de la temperatura XX°C, y de preferencia a una escala de más o menos 5°C en cualquier lado de la temperatura XX°C. Con respecto a los demás valores numéricos mencionados en el presente texto, el término "aproximadamente YY" indica que el valor en cuestión corresponde a una escala de más o menos 10% a cada lado del valor YY, y de preferencia a una escala de más o menos 5% a cada lado del valor YY . A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un especialista ordinario en el campo al cual pertenece esta invención. En forma similar, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas aquí se incorporan a manera de referencia. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso debe considerarse como un límite para el alcance de la invención.

Ejemplos de compuestos de la formula general (I) Método usado para medir el tiempo de retención (r.t.) y el pico molecular (MH+) Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (r.t.), expresado en minutos, determinado mediante cromatografía de líquidos (LC) , y su pico molecular (MH+) determinado por espectrometría de masas (MS) , un espectrómetro de masa de cuatro polos individual (modelo Micromass, Platform) equipado con una fuente de electroaspersión se usa con una resolución de 0.8 Da a 50% de valle . Para los ejemplos 1 a 138 abajo, las condiciones de elusión que corresponden a los resultados indicados son las siguientes: transición de una mezcla de acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético 50-950-0.2 (A) a una mezcla de acetonitrilo-agua 950-50 (B) por medio de una gradiente lineal durante un ' periodo de 8.5 minutos , luego elución con la mezcla pura B durante 10.5 minutos. Ejemplo 1 2-Metil-5-{ [2- (4 -morfolinil) etil] amino}-!, 3-benzotiazol-4, 7- diona 51.2 µ? (0.39 mmoles; 3 equivalentes) de 4- (2-aminoetil) morfolina se añaden a 27 mg (0.129 mmoles) de 5-metoxi-2-metil-4, 7-dioxobenzotiazol en solución en 2 mi de etanol anhidro. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 18 horas y luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: 5% de metanol en diclorometano) . El compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo rojo. RMN ¾ (DMSO ?ß, 400 MHz, d) : 7.45 (t, 1H, NH) ; 5.49 (s, 1H, CH) ; 3.58-3.55 (m, 4H, 2 CH2) ; 3.25 (t, 2H, C¾) ; 2.75 (S, 3H, CH3) 2.54 (t, 2H, CH2) ; 2.42-2.40 (m, 4H, 2 CH2) . MS-LC:MH+=308.25; r.t. = 6.89 min. Ejemplo 2 Clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-metil-l, 3- benzotiazol -4 , 7 -diona 2.1) 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona: Este compuesto se obtiene de manera similar a la usada para el compuesto del ejemplo 1. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.34 (t, 1H, NH) ; 5.48 (s, 1H; CH) ; 3.24-3.20 (m, H, CH2) ; 2.77 (s, 3H, CH3) ; 2.47 (m, 2H, CH2) ; 2.18 (s, 6H, 2 CH3) . MS-LC:MH+=266.27; r.t. = 6.83 min. 2.2) Clorhidrato de 5-{[2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l , 3 -benzotiazol-4 , 7-diona 0.166 g del intermediario 2.1 se disuelven en 1.88 mi (1.88 mmoles; 3 eq.) de una solución molar de ácido clorhídrico en éter y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, seguido por lavado con éter dietílico y secado bajo presión reducida para producir un sólido rojo oscuro. Punto de fusión: 138-140°C. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 10.00 (s, 1H, NH+) ; 7.78 (t, 1H, NH) ; 5.68 (s, 1H; CH) ; 3.59-3.55 (m, 2H, CH2) ; 3.32-3.27 (m, 2H; CH2) ; 2.85-2.80 (s, 6H, 2 CH3) ; 2.76 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=266.12; r.t. = 6.92 min. Los compuestos de los ejemplos 3 a 14 se obtienen de una manera similar a la usada para el ejemplo 1. Ejemplo 3 5 - { [6- (Dimetilamino) hexil] amino)-2-metil-l,3-benzotiazol-4,7- diona MS-LC:MH+=322.33; r.t. = 7.36 min. Ejemplo 4 5-{ [3- (Dimetilamino) hexil] amino}-2-metil-l# 3-benzotiazol- , 7 - diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.62 (t, 1H, NH) ; 5.45 (S, 1H, CH) ; 3.07-3.06 (m, 2H, CH2) ; 2.74 (s, 3H, CH3) ; 2.29-2.30 (m, 2H, CH2) ; 2.27 (s, 6H, 2CH3) ; 0.93 (s, 6H; 2 CH3) . LC-MS: MH+=308.32; r.t. = 7.16 min. Ejemplo 5 2-Metil-5-{ [3- (4 -metil- 1-piperazinil) ropil] aminol-1, 3- benzotiazol-4 , 7 -diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz , d) : 8.14 (t, 1H, NH) ; 5.46 s, 1H; CH) ; 3.25-3.26 (m, 2H, CH2) ; 3.21-3.19 (m, 2H, CH2) ; .74 (S, 3H, CH3) ; 2.49-2.48 (m, 2H, CH2) ; 2.37-2.32 (m, 6H, CH2) ; 2.16 (s, 3H, CH3) ; 1.72 (t, 2H, CH2) . MS-LC:MH+=335.3 ; r.t. = 6.87 min.

Ejemplo 6 5- [ (1-Etil exil) amino] -2-metil-l, 3-benzotiazol-4,7-diona MS-LC:MH+=307.32; r.t. = 11.45 min.

Ejemplo 7 - [ (l-Adamantilmetil) amino] -2-metil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona S-LC:MH+=343.31; r.t. = 11.73 min.

Ejemplo 8 2-Metil-5- [ (2 -tienilmetil) amino] -l,3-benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=291.16; r.t. = 9.24 min.

Ejemplo 9 5- [ (3 -Clorobencil) amino] -2-metil-l/ 3-benzótiazol-4/ 7-diona S-LC:MH+=319.24; r.t. = 9.95 min.

Ejemplo 10 - etil-5- [ (4-piridinilmetil) amino] -1, 3-benzotiazol-4/ 7-diona MS-LC:MH+=286.13; r.t. = 6.97 min. 2-Metil-5- (propilamino) -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=237.16; r.t. = 8.74 rain.

Ejemplo 12 5-{ [3- (lff-Imidazol-l-il) propil] amino} -2 -metil-1, 3- benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=303.17 ; r.t. = 7.07 min.

Ejemplo 13 4- {2 - [ (2 -Metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1/3 -benzotiazol- 5 - il) mino] etil}bencensulfonamida MS-LC: H+=378.10; r.t. = 8.31 min. Ejemplo 14 5- (4-Bencil-l-piperazinil) -2-metil-l,3-benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=35 .19; r.t. = 7.53 min.

Ejemplo 15 5-Anilino-2-etil-l, 3-benzoxazol-4/7-diona o 6-anilino-2-etil- 1, 3 -benzoxazol -4,7-diona 15.1) 2-etil-4-nitro-l, 3-benzoxazol : Una mezcla de 2-amino-3 -nitrofenol (1 eq.); ortopropionato de trietilo (2 eq. ) y ácido p-tol ensulfónico (en una cantidad catalítica) se agita a 110°C hasta que se verifique la desaparición del aminofenol mediante cromatografía de capa delgada (2 horas) . Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se recoge en tolueno, seguida por evaporación al vacío, y luego tratando con isopropanol. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, seguido por lavado con isopropanol e isopentano, luego secando bajo presión reducida para producir así un sólido violeta-café. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.15 (dd, 2H) ; 7.58 (t, 1H) ; 3.06 (q, 2H) ; 1.38 (t, 3H) . MS-LC:MH+=193.02; r.t. = 9.23 min. 15.2) 2-etil-l, 3 -benzoxazol-4-amina : 2-Etil-4-nitro-l, 3-benzoxazol se hidrogena bajo una presión de 8 barias en presencia de 10% de paladio sobre carbón (0.01 eq.) usando metanol como un solvente. El catalizador se separa mediante filtración y el metanol se elimina bajo presión reducida. El residuo se recoge en éter dietílico para producir así un sólido violeta pálido que se recoge mediante filtración y se seca. Punto de fusión: 46 °C. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 6.97 (t, 1H) ; 6.72 (d, 1H) ; 6.47, d, 1H) ; 5.45 (s, 2H) ; 2.87 (q, 2H) ; 1.32 (t, 3H) . MS-LC:MH+=162.99; r.t. = 8.72 min. 15.3) 2-etil-l, 3 -benzoxazol-4, 7-diona: Una solución de [bis (trifluoroacetoxi) odo] benceno (2.2 eq.) en una mezcla de acetonitrilo y agua (80/20) se añade por goteo a una solución de 2-etil-l, 3-benzoxazol-4- amina (1 eq.) en la misma mezcla de acetonitrilo/agua mantenida a -5°C. El medio de reacción se diluye después con agua seguido por la extracción con diclorometano . La fase orgánica resultante se lava con agua, seguida por secado sobre sulfato de sodio y concentración para producir así una pasta café. La purificación mediante cromatografí de presión media sobre gel de sílice produce, después de recoger en éter diisopropí lico , un sólido cristalino amarillo. Punto de fusión: 99°C. RMN 1H ( CDC13 , 400 MHz, d): 6.75 (dd, 2H); 2.99 (q, 2H) ; 1.45 (t , 3H) . MS-LC : MH+=177.83 ; r.t. = 8.29 min . 15.4) 5 - anilino-2 -etil -1 , 3 -benzoxazol - 4 , 7 -diona o 6- anilino-2 -etil -1 , 3 -benzoxazol - 4 , 7-diona : Una mezcla de 2 - etil - 1 , 3 -benzoxazol - 4 , 7 - diona (q eq.) y anilina (1.1 eq.) en etanol se mantiene bajo agitación durante 1 hora. El medio de reacción se vuelve violeta oscuro. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía de presión media sobre sílice para producir así un polvo color violeta. Punto de fusión: 200°C. RMN 1H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 9.38 (s, 1H) ; 7.44 (t, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.22 (t, 1H) ; 5.69 (s; 1H) ; 2.94(q, 2H) ; 1.29 (t, 3H) . MS-LC:MH+=269.11; r.t. = 9.76 min.

Ejemplo 16 5-Anilino-6-cloro-2 -etil-1, 3 -benzoxazol- , 7 -diona o 6- anilino-5 -cloro-2-etil-l/ 3-benzoxazol-4, 7-diona Una solución de 5-anilino-2-etil-l, 3-benzoxazol-4,7-diona (1 eq.) en ácido acético se trata con N-clorosuccinimida (1.1 eq.) a temperatura ambiente.. El medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 2 horas antes de ser concentrado, seguido por el recogimiento en etanol y concentrando de nuevo. El residuo se purifica mediante cromatografía de presión media sobre sílice para producir así un polvo color violeta. Punto de fusión: 159 °C. RMN ¾ (D SO d6, 400 MHz , d) : 9.39 (s, 1H) ; 7.30 (t, 2H) ; 7.11 (m, 3H) ; 2.96 (q, 2H) ; 1.30 (t, 3H) . MS-LC:MH+=303.01; r.t. = 10.28 min.

Ejemplo 17 2-Etil-5- [ (4-fluorofenil) amirio] -1, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona o 2- etil-6- [ (4-fluorofenil) amino] -1, 3 -benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, ácido 4-fluoroanilina reemplazando la anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 232°C. RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 9.38 (s, 1H) ; 7.37 (t, 2H) ; 7.26 (t, 2H) ; 5.57 (s, 1H) ; 2.93 (q, 2H) ; 1.30 (t, 3H) . MS-LC:MH+=287.09; r.t. = 9.88 Itlin. Los compuestos de los ejemplos 18 a 31 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.

Ejemplo 18 5- [ (2-Metoxietil) amino] -2-metil-l,3-benzotiazol-4/7-diona MS-LC:MH+=253.20 ; r.t. = 8.00 min.

Ejemplo 19 2-Metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7- diona RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.45 (ttl, 1H, NH) ; 5.47 (S, 1H; CH) ; 3.28-3.23 (m, 2H, C¾) ; 2.75 (s, 3H, C¾) ; 2.66-2.63 (m, 2H) , CH2) ; 2.48-2.49 (m, 4H, 2CH2) ; 1.68-1.67 (m, 4H, 2CH2) . MS-LC:MH+=292.13; r.t. = 7.11 min.

Ejemplo 20 2-Metil-5- [ (2 -piperidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzotiazol-4 , 7- diona MS-LC:MH+=306.2 ; r.t. = 7.22 min.

Ejemplo 21 -{ 12- (Diisopropilamino) etil] amino}-2-metil-l, 3-benzotiazol- 4, 7-diona S-LC: H+=322.33; r.t. = 7.37 min.

Ejemplo 22 - [ (l-Bencilpirrolidin-3 -il) amino] -2 -metil-1, 3 -benzotiazol- 4, 7-diona MS-LC:MH+=354.28; r.t. = 7.70 min. 5-{ [3- (Dimetilamino) propil) amino}-2-metil-l, 3-benzotiazol 4, 7-diona MS-LC:MH+=280.15; r.t. = 7.01 min.

Ejemplo 24 2-Metil-5-{ [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] amino} - 1, 3- benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=305.30; r.t. = 7.23 min.

Ejemplo 25 2-Metil-5-{ [3- (2-metilpiperidin-l-il) propil] amino}-!, 3- benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=334.29; r.t. = 7.38 min.

Ejemplo 26 - { [4- (Dimetilamino) butil] amino) -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4/ 7 - diona MS-LC:MH+=294.16; r.t. = 7.11 min.

Ejemplo 27 5- { [5- (Dimetilamino) pentil] amino} -2 -metil-1, 3 -benzotiazol- 4/ 7 -diona MS-LC:MH+=308.16 r.t. = 7.22 min.

Ejemplo 28 5- (2,3 -Dihidro-lH-inden-l-ilamino) -2-metil-l, 3-benzotiazol- 4, 7 -diona MS-LC:MH+=311.26; r.t. = 10.16 min.

Ejemplo 29 5-{Bencil [2- (dimetilamino) etil] amino} -2 -metil-1, 3- benzotiazol-4 , 7-diona RMN 2H (DMSO d6, 400 Hz, d) : 7.37-7.28 (m, 5H, H arom.); 5.61 (S, 1H, CH) ; 4.57 (s, 2H, CH2) ; 3.71-3.68 (m, 2H, CH2) ; 2.75 (s, 3H, CH3) ; 2.39-2.37 (m, 2H, CH2) ; 1.95 (s, 6H, 2 CH3) . MS-LC:MH+=365.10; r.t. = 7.70 min.

Ejemplo 30 Metil{3- [ (2-metil-4/7-dioxo-4,7-dihidro-l, 3 -benzotiazol-5- il) amino] ropil} carbamato de ter-butilo RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.75 (m, 1H, H) ; 5.45 (s, 1H, CH) ; 3.22-3.18 (m, 2H, CH2) ; 3.15-3.12 (m, 2H; CH2) ; 2.76 (m, 3H, CH3) ; 2.75 (s, 3H, CH3) ; 1.78-1.75 (m, 2H, CH2) ; 1.35 (m, 9H, 3 CH3) . S-LC: H+=366.15; r.t. = 9.61 min.

Ejemplo 31 3- [ (2-Metil-4,7-dioxo-4/7-dihidro-l,3-benzotiazol-5- il) amino] ropilcarbamato de ter-butilo MS-LC:MH+=352.22; r.t. = 9.09 min.

Ejemplo 32 Clorhidrato de 2-metil-5-{ [3- (metilamino) ropil] amino} -1, 3- benzotiazol-4 , 7-diona 25 Mg (68.5 moles) del compuesto del ejemplo 30 se suspendió en 10 mi de éter dietílico. 4 mi de una solución molar de ácido clorhídrico en éter se añade, después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El precipitado resultante se recoge mediante filtración, seguido por lavado con éter y luego secando bajo presión reducida para producir así un sólido pardo-rojo. RMN ?? (DMSO d6 , 400 Hz, d) : 8.61 (m, 2H, NH2+) ; 7.84-7.81 (m, 1H, NH) ; 5.55 (s, 1H; CH) ; 3.29-3.24 (m, 2H, CH2) ; 2.91-2.88 (m, 2H, CH2) ; 2.75 (s, 3H, CH3) ; 2.53-2.52 (m, 3H, CH3) ; 1.89-1.86 (m, 2H, CH2) . MS-LC:MH+=266.06; r.t. = 7.04 min.

Ejemplo 33 5- [ (3 -Aminopropil) amino] -2-metil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona 20 mg (57 /moles) del compuesto del ejemplo 30 se suspenden en 10 mi de éter dietílico. Se añaden 840 µ? de una solución molar de ácido clorhídrico y luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El precipitado resultante se recoge mediante filtración, seguido por lavado con éter y luego se seca bajo presión reducida para producir así un sólido pardo-rojo. RMN ^-H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.84-7.78 (m, 3H, NH; NH2) ; 5.56 (s, 1H, CH) ; 3.28-3.23 (m, 2H, CH2) ; 2.86-2.81 (m, 2H, CH2) ; 2.75 (s, 3H, CH3) ; 1.85-1.82 (m, 2H, CH2) . MS-LC:MH+=280.15; r.t. = 7.01 min.

Ejemplo 34 6-Cloro-5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3- benzotiazol-4 , 7-diona 58.6 mg (0.22 mmoles) del intermediario 2.1 se coloca en solución en 5 mi de ácido acético. Se añade 32.5 mg (0.24 mmoles; 1.1 eq.) de N-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se purif icamediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10) y el producto esperado se obtiene, después de recogerlo en éter dietílico, en forma de un polvo color violeta. R N 2H (D SO d6 , 400 MHz, d) : 7.81 (m, 1H, NH) ; 3.79-3.74 (m, 2H, CH2 ) ; 2.75 (s, 3H, CH3 ) ; 2.47-2.44 (m, 2H, CH2) ; 2.13 (s, 6H, 2 CH3 ) . MS-LC:MH+=300.09; r.t. = 7.17 rain.

Ejemplo 35 6-Bromo-5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} - 2 -meti 1 - 1 , 3- benzotiazol-4, 7-diona 102 mg (0.38 mmoles) del intermediario2.1 se colocan en solución en 10 mi de ácido acético. Se añaden 77.3 mg (0.43 mmoles; 1.1 eq.) de N-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10) y el producto esperado se obtiene, después de recoger en éter etílico, en forma de un polvo color violeta. RMN XH (DMSO 6.6, 400 MHz , d) : 7.24 (m, 1H, NH) ; 3.78-3.74 (ra, 2H, CH2) ; 2.75 (s, 3H, CH3) ; 2.45-2.42 (m, 2H, CH2) ; 2.11 (s, 6H, 2 CH3) . MS-LC:MH+=343.97; r.t. = 7.22 min.

Ejemplo 36 6- (Butiltio) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] anino}-2-metil-l, 3- benzotiazol-4, 7-diona 20 µ? (0.115 mmoles; 1.2 eq.) de diisorpopiletilamina y 16 µ? (0.154 mmoles; 1.6 eq.) de butanotiol se añaden a 33 mg (96 ^moles) del compuesto del ejemplo 35 en solución en 4 mi de etanol anhidro. La mezcla de reacción se mantiene durante 24 horas a 60°C, luego después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) y el producto esperado se obtiene, después de recogerlo en éter etílico, en forma de un polvo color violeta. RMN aH (DMSO d6 , 400 Hz, 5) : 7.56 (m, 1H, NH) ; 3.84-3.83 (m, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, CH3 ) ; 2.64-2.60 (t, 2H, CH2) ; 2.45-2.42 (m, 2H, CH2) ; 2.20 (s, 6H; 2 CH3); 1.44-1.46 (m, 2H; CH2 ) ; 1.37-1.33 (m, 2H, CH2) ; 0.85-0.82 (t, 3H, CH3 ) .

Ejemplo 37 5-{ [2- (Dimetilamino) e4til] amino}-2- (morfolin-4-ilmetil) -1,3- benzotiazol-4, 7-diona 37.1) 2- (bromometil) -5-metoxi-1, 3 -benzotiazol: 2.58 g (14.5 mmoles; 1.3 eq.) de N-bromos ccinimida y la cantidad que cabe en la punta de una espátula de aza-bis-isobutironitrilo se añaden a 2 g (11.16 mmoles) de 2 -metil- 5 -metoxi-1 , 3 -benzotiazol en solución en 25 mi de tetracloruro de carbono anhidro. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo y bajo irradiación durante 6 horas, con la cantidad que cabe en la punta de una espátula de aza-bis-isobutironitrilo añadida cada 2 horas . Después de regresar a la temperatura ambiente, la parte insoluble formada se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice ( eluyente : acetato de eti lo/heptano ½) . El producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz , d) : 7.98-7.96 (m, 1H, H arom.); 7.54-7.53 (m, 1H, H arom.); 7.13-7.10 (m, 1H, H arom.] ; 5.09 (s, 2H, CH2) ; 3.84 (s, 3H, C¾) . MS-LC:MH+=258.38; r.t. = 10.36 min. 37.2) 5-metoxi-2- (morfolin-4-ilmetil) -1, 3-benzotiazol : 678 µ? de diisorpopiletilamina (3.9 mmoles; 2 eg. ) se añaden a 0.5 g del intermediario 37.1 en solución en 20 mi de tolueno anhidro. 187 µ? (2.14 mmoles ; 1.1 eq.) de morfolina y la cantidad que cabe en una espátula de yoduro de sodio se añaden a la solución anterior, luego la mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, el medio de reacción se lava con agua (3 veces 20 mi) , luego la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) permite que el producto esperado sea obtenido en forma de un sólido beige . RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d): 7.91-7.89 (m, 1H, H arom.); 7.47-7.46 (m, 1H, H arom.),- 7.05-7.02 (m, 1H, H arom.); 3.92 (s, 2H, CH2) ; 3.82 (s, 3H, CH3) ; 3.63-3.61 (m, 4H, 2CH2) ; 2.56-2.53 (m, 4H, 2C¾) . MS-LC:MH+=265.10; r.t. = 7.55 min. 37.3) 5-metoxi-2- (morfolin-4-ilmetil) -4-nitro-l, 3-benzotiazol : 84 mg (0.83 mmoles; 1.2 eq.) de nitrato de potasio se añade en porciones a una solución a 0°C de 0.2 g (0.76 mmoles) del intermediario 37.2 en 0.7 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 18 horas, se neutraliza al añadir una solución acuosa 10 de sosa seguida por la extracción con 3 veces 50 mi de diclorometano . La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio seguida por la concentración, luego se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) . El producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo. RMN aH (DMSO d6, 400 Hz, d) : 8.26-8.24 (m, 1H, H arom.); 7.48-7.46 (m, 1H, H arom.); 3.98-3.96 (2s, 5H, CH3 , C¾) ; 3.63-3.61 (m, 4H; 2CH2) ; 2.59-2.56 (m, 4H, 2 CH2) . MS-LC: H+=310.11; r.t. = 8.03 min. 37.4) 5-metoxi-2- (morfolin-4-ilmetil) -1, 3-benzotiazol-4-amina : 0.93 g (4.11 mmoles; 5 eq. ) de cloruro de estaño se añade en una solución de 0.254 g (0.822 mmoles) del intermediario 37.3 en 7 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se mantiene mediante agitación durante 3 horas a 70°C. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio se diluye al añadir 20 mi de acetato de etilo, seguido por la neutralización con una solución saturada de NaHC03 y finalmente lavando 3 veces con 20 mi de agua. Las fases orgánicas se combinan, seguidas por el secado sobre sulfato de magnesio y la cncentración para proporcionar el producto esperado en forma de un polvo beige. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz , d) : 7.12-7.10 (ra, 1H; arom H.); 7.02-7.00 (ra, 1H, 3.63-3.60 (m, 4H, 2 CH2) ; 2.55-2.52 (m, 4H, 2CH2) . S-LC:MH+=280.11; r.t. = 7.29 min. 37.5) 5-metoxi-2- (morfolin-4-ilmetil) -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona: Una solución de 84 mg (0.31 inmoles; 1.8 eq.) de sal de Fremy, disuelta en 14 mi de una solución reguladora de H (0.3M) de fosfato ácido de sodio, se añade a 0.0483 mg (0.17 mmoles) del intermediario 37.4 en solución en 10 mi de acetona. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, seguida por la extracción con 3 veces 30 mi de diclorometano , las fases orgánicas siendo lavadas después con dos veces 20 mi de agua. Las fases orgánicas se combinan después, seguidas por el secado sobre sulfato de magnesio y luego concentrando bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) y el producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo. MS-LC:MH+=295.06; r.t. = 7.11 min. 37.6) 5- { [2- (dimetilamino) etil] aminoj -2- (morfolin-4-ilmetil) -1, 3 -benzotiazol-4, 7-diona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplol, el intermediario 37.5 reemplazand 5-metoxi-2-metil-4, 7-dioxobenzotiazol . MS-LC:MH+=351.38; r.t. = 3.07 min. Ejemplo 38 5 - { [2- (Dimetilamino) etil] amino} -2 - [ (4-fenilpiperazin-1- il) metil] -1,3 -benzotiazol-4 , 7-diona El protocolo experimental es idéntico al descrito para el ejemplo 37, JV-fenilpiperazina reemplazando morfolina en la segunda etapa. MS-LC:MH+=426.18; r.t. = 7.39 min.

Ejemplo 39 5- { [2- (Dimetilamino) etil] amino) -2- (piperidin-l-ilmetil) -1,3- benzotiazol- , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 37, piperidina reemplazando morfolina en la segunda etapa. MS-LC:MH+=349.13; r.t. = 2.82 min. Los compuestos de los ejemplos 40 a 52 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 15, aminas primarias o secundarias reemplazando anilina en la cuarta y última etapa.

Ejemplo 40 5 - { [2 - (Dimetilamino) etil] amino}-2-etil-l, 3-benzoxazol-4,7- diona o 6-{ [2- [dimetilamino) etil] amino} -2 -etil -1,3- benzoxazol-4 , 7 -diona Punto de fusión: 123 °C. R N ¾ (DMSO d6, 400 MHz , d) : 7.39 (t, 1H, NH) ; 5.30 (S, 1H, CH) ; 3.30-3.31 (m, 2H, CH2) ; 3.24-3.20 (m, 2H, CH2) ; 2.95-2.88 (q, 2H, CH2) ; 2.17 (s, 6H, 2 CH3) ; 1.30 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=26 .13 ; r.t. = 7.02 min.

Ejemplo 41 2- [ (2-Etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-l, 3-benzoxazol-5-il) (metil) amino] etilcarbamato de ter-butilo o 2- [ (2-etil-4, 7- dioxo-4 , 7 -dihidro-1, 3-benzoxazol-6- il) (metil) amino] etilcarbamato de ter-butilo Punto de fusión: 135°C. RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 7.82 (t, 1H, NH) ; 5.36 (s, 1H; CH) ; 3.38-3.36 (m, 2H, CH2) ; 3.30-3.27 (m, 2H, CH2) ; 2.93-2.88 (q, 2H, CH2) ; 2.79 (s, 3H, CH3) ; 1.37-1.26 (m, 12H, 4 CH3) . MS-LC:MH+=350.14; r.t. = 9.72 min.

Ejemplo 42 2- [ (2-Etil-4/7-dioxo-4/7-dihidro-l/3-benzoxazol - 5 - il) amino] etilcarbamato de ter-butilo o 2- [ (2-etil-4f 7-dioxo- 4 , 7-dihidro-l, 3-benzoxazol-6-il) mino] etilcarbamato de ter- butilo Punto de fusión: 173°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.73 (t, 1H, NH) ; 6.97 (t, 1H, NH) ; 5.36 (s, 1H, CH) ; 3.20-3.17 (m, 2H, C¾) ; 3.15-3.12 (m, 2H, CH2) ; 2.93-2.88 (q, 2H, CH2) ; 1.36 (s, 9H, 3CH3) ; 1.28 (t, 3H, C¾) . MS-LC:MH+=336.23; r.t. = 9.24 min.

Ejemplo 43 5 - { [3 - (Dimetilamino) propil] amino} -2 -etil - 1 , 3 -benzoxazol-4 / 7 - diona o 5- [3- (dimetilamino) ropil] amino} -2- etil -1, 3- benzoxazol-4 , 7-diona Punto de fusión: 101°C. RMN ¾ (DMSO d€, 400 Hz, d) : 8.09 (t, 1H, NH) ; 5.28 (s, 1H, CH) ; 3.21-3.16 (ra, 2H, CH2) 2.93-2.88 (q, 2H, CH2) ; 2.28-2.25 (m, 2H, CH2) ; 2.13 (s, 6H, 2 CH3) ; 1.71-1.67 (m, 2H, CH2) ; 1.28 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=278.19; r.t. = 7.09 min.

Ejemplo 44 2-Etil-5-{ [2- (l-metilpirrolidiii-2-il) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-{ [2- (l-metilpirrolidin-2 - il) etil] amino} -1, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona Punto de fusión: 121°C. RM XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.11 (t, 1H, NH) ; 5.24 (S, 1H, CH) ; 3.19-3.17 (m, 2H, CH2) ; 2.95-2.93 (m, 1H, CH) ; 2.92-2.87 (q, 2H, CH2) 2.21 (s, 3H, CH3) ; 2.16-2.05 (m, 2H, CH2) ; 1.88-1.84 (m, 2H, CH2) ; 1.63-1.57 (m, 4H, 2 CH2) ; 1.28 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=304.20; r.t. = 7.20 min.

Ejemplo 45 5-{ [ (4- (Dimetilamino) butil] amino} -2 -etil- 1, 3 -benzoxazol-4, 7- diona o 6- { [4 - (dimetilamino) butil] amino} -2 -etil-1, 3 - benzoxazol-4, 7-diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.06 (t, 1H, NH) ; 5.28 (s, 1H, CH) ; 3.17-3.12 (m, 2H, CH2) ; 2.93-2.88 (q, 2H, CH2) ; 2.22-2.19 (m, 2H, CH2) ; 2.11 (s, 6H, 2CH3) ; 1.61-1.56 (m, 2H, CH2) ; 1.46-1.42 (m, 2H, CH2) ; 1.28 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=292.20; r.t. = 7.20 min.

Ejemplo 46 2-Etil-5- [ (4-pirrolidin-l-ilbutil) amino] -1, 3 -benzoxazol- , 7 - diona o 2-etil-6- [ (4-pirrolidin-l-ilbutil) amino] -1,3- benzoxazol-4, 7 -diona Punto de fusión: 102 °C. RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.95 (t, 1H, NH) ; 5.28 (S, 1H, CH) ; 3.17-3.13 (m, 2H, CH2) ; 2.93-2.87 (q, 2H, CH2) ; .41-2.37 (m, 6H, 3CH2) ; 1.63-1.58 (m, 2H, CH2) ; 1.49-1.45 (m, 2H, CH2) ; 1.28 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=318.20; r.t. = 7.30 min. Ejemplo 47 5- { [5- (Dimetilamino) pentil] amino} -2-etil-l, 3-benxoazol-4/ 7 - diona o 6- { [5- (Dimetilamino) pentil] amino} -2 -etil-1, 3- benzoxazol-4 , 7-diona RMN 1H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.83 (t, 1H, NH) ; 5.27 (S, 1H; CH) ; 3.17-3.13 (m, 2H, CH2) ; 2.93-2.87 (q, 2H, CH2) ; 2.18-2.14 (m, 2H, C¾) ; 2.09 (s, 6H, 2CH3) ; 1.58-1.54 (m, 2H, CH2) ; 1.41-1.38 (m, 2H, CH2) ; 1.28 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=306.20; r.t. = 7.30 min.

Ejemplo 48 Mezcla de 5-{ [6- (dimetilamino) hexdil] amino} -2 -etil-1, 3- benzoxazol-4, 7-diona y 6-{ [6- (dimetilamino) hexil] amino}-2- etil-1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=320.20; r.t. = 7.50 min.

Ejemplo 49 Mezcla de 2-etil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 3 -benzoxazol-4,7-diona y 2 -etil-6- ( -metilpiperazin-l-il) -1, 3 -benzoxazol- , 7 -diona MS-LC:MH+=276.10; r.t. = 7.10 min. Ejemplo 50 Mezcla de 2-etil-5- [ (l-etilhexil) amino. -1, 3-benzoxazol-4, 7 - diona y 2-etil-6- [ (1-etilhexil) amino] -1, 3 -benzoxazol-4, 7- diona MS-LC: H+=305.20; r.t. = 11.50 min.

Ejemplo 51 Mezcla de 5-azocan-l-il-2-etil-l, 3-benzoxazol-4/7-diona y 6- azocan-l-il-2-etil-l, 3 -benzoxazol-4, 7 -diona MS-LC:MH+=289.20; r.t. = 10.40 min.

Ejemplo 52 Mezcla de 2-etil-5-morfolin-4-il-l, 3 -benzoxazol- , 7 -diona y 2-etil-6-morfolin-4-il-lf 3 -benzoxazol-4, 7 -diona MS-LC:MH+=263.10; r.t. = 10.40 min.

Ejemplo 52 Mezcla de 2-etil -5 -morfolin-4 -il-1, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona y 2 -etil-6-morfolin-4-il-l, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona MS-LC:MH+=263.10; r.t. = 8.60 min.

Ejemplo 53 6-Cloro-5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-etil-l, 3- benzoxazol-4, 7-diona o 5-cloro-6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-etil-l, 3-benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 34, el compuesto del ejemplo 40 reemplazando al intermediario 2.1. Punto de fusión: 110 °C. RMN ¾ (DMSO d6, 400 HZ , d) : 7.35 (t, 1H, NH) ; 3.78-3.74 (m, 2H; CH2) ; 2.94-2.89 (q, 2H, CH2) ; 2.48-2.45 (m, 2H, CH2) ; 2.15 (s, 6H, 2CH3) ; 1.28 (t, 3H, CH3 ) . S-LC:MH+=298.10; r.t. = 7.20 min.

Ejemplo 54 6-Bromo-5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-etil-l, 3- benzoxazol-4, 7-diona o 5-bromo-6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-etil-l, 3-benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 35, el compuesto del ejemplo 40 reemplazando al intermediario 2.1. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.27 (t, 1H, NH) ; 3.78-3.74 (m, 2H, CH2) ; 2.94-2.89 (q, 2H, CH2) ; 2.46-2.43 (m, 2H, CH2) ; 2.13 (s, 6H, 2 CH3) ; 1.26 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=342.00; r.t. = 7.30 min.

Ejemplo 55 5-{ [2- (Dimetilamino) etil] amino}-2-etil-6-metil-l,3- benzoxazol-4, 7-diona 55.1) 2-diazo-5-metilciclohexan-1, 3-diona 12.25 mi (87.2 mmoles; 2.2 eq. ) de trietilamina y 8.57 g (35.67 mmoles ; 0.9 eq. ) de 4-acetamidobencensulfonilazida se añaden a una solución de 5 g (39.6 mmoles) de 5-metilciclohexan-1, 3-diona en 100 mi de diclorometano . La mezcla de reacción se agita durante 75minutos a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se filtra sobre un lecho de sílice. Después de la concentración bajo presión reducida, la solución se lava con 3 veces 50 mi de agua. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El sólido resultante se recoge en éter etílico seguido por la filtración y secado bajo presión reducida. Se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. S-LC:MH+=153.49; r.t. = 7.21 min. 55.2) 2-etil-6-metil-6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol- 4 (5H) -ona: 285 mg (0.644 mmoles; 0.02 eq.) de acetato de rodio se añade en una solución de 4.9 g (32.2 mmoles) del intermediario 55.1 en 50 mi de propionitrilo . La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación bajo una atmósfera inerte de argón a 60°C durante 2 horas. El solvente se evapora después y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) . El producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo. RMN aH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 3.02-2.97 (m, 1H, CH) ; 2.80-2.74 (q, 2H, CH2) ; 2.68-2.61 (m, 1H, CH2) ; 2.44-2.39 (m, 2H, CH2) ; 2.34-2.30 (m, 1H, CH2) ; 1.23 (t, 3H, CH3) ; 1.08 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=180.25; r.t. = 8.55 min. 55.3) oxima de (4E) -2-etil-6-metil-6, 1-úi idxo-l, 3-benzoxazol-4 (5H) -ona: 647 mg (9.31 mmoles; 1.2 eq. ) de clorhidrato de hidroxilamina y 764 mg (9.31 mmoles; 1.2 eq.) de acetato de amonio se añaden a una solución de 1.39 g (7.76 mmoles) del intermediario 55.2 en 200 mi de metanol. La mezcla de reacción se agita durante 90 minutos bajo reflujo de metanol, luego el solvente se evapora, el residuo se recoge en 50 mi de agua y luego se neutraliza usando una solución saturada de NaHC03. El producto esperado se extrae dos veces con 50 mi de acetato de etilo y luego se lava dos veces con 30 mi de agua. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El producto deseado se obtiene en forma de un sólido amarillo oscuro, usado sin otra purificación en la siguiente etapa. MS-LC:MH+=195.09; r.t. = 8.73 min. 55.4) 2-etil-6-metil-l, 3-benzoxazol-4 -amina: 1.45 g (7.46 mmoles) del intermediario 55.3 se disuelven en 25 g de ácido polifosfórico. Despué de agitar durante 1 hora a 140°C, la solución es hidrolizada mediante la adición de agua helada, luego neutralizada por una solución acuosa al 50% de sosa. El producto obtenido se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se lava tres veces con 25 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto deseado se obtiene después de la purificación mediante cromatografí sobre una columna de sílice (eluyente:diclorometano/etanol 98/2) . MS-LC:MH+=177.21; r.t. = 9.12 min. 55.5) 2-etil-6-metil-l, 3 -benzoxazol-4, 7-diona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, el intermediario 55.4 reemplazando al intermediario 15.2. RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHZ, d) : 6.72 (s, 1H, CH) ; 2.98-2.93 (q, 2H, C¾) ; 2.04 (s, 3H, C¾) ; 1.30 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=192.06; r.t. = 8.93 min. 55.6) 5- { [2- (Dimetilamino) etil] amino} -2-etil-6-metil-1, 3-benzoxazol-4, 7-diona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, intermediario 55.5 reemplazando al intermediario 15.3 y N,N-dimetiletilendiamina reemplazando anilina. Punto de fusión: 135°C. RMN ¾ (D SO d6, 400 MHz, d) : 6.63 (t, 1H, NH) ; 3.62-3.58 (m, 2H, CH2) ; 2.92-2.86 (q, 2H, C¾) ; 2.44-2.41 (m, 2H, CH2) ; 2.14 (s, 6H, 2 CH3) ; 1.97 (s, 3H, CH3) 1.27 (t, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=278.12; r.t. = 7.27 min.

Ejemplo 56 2 -Ciclopropil-5- { [2 - (dimetilamino) etil] amino} -1, 3 -benzoxazol- 4/ 7-diona o 2 -ciclopropil-6-{ [2- (dime ilamino) etil] amino} - 1,3 -benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 55, ciclohexan-1, 3-diona reemplazando 5-metilciclohexan-l, 3-diona en la primera etapa y ciclopropancarbonitrilo reemplazando al propionitrilo en la segunda etapa. Punto de fusión: 155 °C. RMN 2H (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 7.35 (t, 1H, NH) ; 5.27 (s, 1H, CH) ; 3.30-3.18 (m, 2H, CH2) ; 2.49-2.46 (m, 2H, CH2) ; 2.28-2.25 (m, 1H, CH) ; 2.17 (s, 6H; 2 CH3) ; 1.18-1.07 (m, 4H, 2 CH2) . S-LC:MH+=276.10; r.t. = 7.10 min.

Ejemplo 57 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2 -fenil-1, 3- benzoxazol-4,7-diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino)-2- fenil-1, 3-benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, ortobenzoato de trimetilo reemplazando ortopropionato de trietilo en la primera etapa y jV,Ií-dimetiletilendiamina reemplazando anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 1 7°C. RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.15-8.08 (m, 2H, H arom.); 7.70-7.61 (m, 3H, H arom.); 7.33 (t, 1H, NH) 5.38 (s, 1H CH) ; 3.26-3.21 (m, 4H, 2 CH2) ; 2.19 (s, 6H; 2 CH3) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.38 y 5.39 ppm. MS-LC:MH+=312.20; r.t. = 7.70 min.

Ejemplo 58 Mezcla de 5-{ [6- (dimetilamino) hexil] amino}-2-fenil-lf 3- benzoxazol-4 , 7 -diona y 6-{ [6- (dimetilamino) hexil] amino}-2- fenil-1, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, ortobenzoato de trimetilo reemplazando ortopropionato de trietilo en la primera etapa y 6- (dimetilamino) exilamina reemlazando anilina en la cuarta y última etapa. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamiento de RMN (400 400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.34 y 5.35 ppm. MS-LC:MH+=368.20; r.t. = 8.10 min.

Ejemplo 59 5- [ (1-Etilhexil) amino] -2-fenil-l, 3 -benzoxazol-4, 7-diona o 6- [ (1-etilhexil) amino] -2-fenil-1, 3-benzoxazol-4, -diona El protocolo experimental usado es idéntico para el descrito para el ejemlo 15, ortobenzoato de trimetilo reemplazando ortopropionato de trietilo en la primera etapa y 2-etilhexilamina reemplazando anilina en la cuarta y última etapa . MS-LC:MH+=353.20; r.t. = 12.50 min.

Ejemplo 60 Mezcla de 2- (2, 6-difluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 2-(2,6- difluorofenil) -6- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3- benzoxazol -4, 7 -diona 60.1) 2- (2, 6-difluorofenil) -4-nitro-1, 3-benzoxazol 2 g (32.4 mmoles; 1 eq. ) de ácido bórico se añade en una solución de 5 g (32.4 mmoles) de 2-amino-3-nitrofenil y 5.12 g (32.4 mmoles; 1 eq.) de ácido 2 , 6-difluorobenzoico en 50 mi de xileno. La mezcla se calienta bajo reflujo del xileno durante 8 horas con eliminación del agua formada por un aparato Dean-Stark. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye por 100 mi de acetato de etilo y se neutraliza por una solución acuosa al 10% de sosa. La fase orgánica se lava 3 veces con 50 mi de agua y luego con una solución saturada de NaCl antes de ser secada sobre el sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El 2- (2, 6-difluorofenil) -4-nitro-l, 3-benzoxazol se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS-LC: H+=277.00; r.t. = 10.45 min. 60.2) 2- (2, 6-difluorofenil) -1, 3 -benzoxazol -4 -amina : 14.3 g (63.5 mmoles; 5 eq.) de cloruro de estaño se añade en una solución de 3.5 g (12.7 mmoles) de 2- (2,6- difluorofenil) -4-nitro-1, 3 -benzoxazol en 60 ral de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita durante 2 horas a 60°C, después, luego de regresar a la temperatura ambiente y de la adición de 100 mi de agua, se neutraliza por una solución acuosa al 50% de sosa. El precipitado formado se filtra sobre un lecho de celite y se lava con etanol. La solución resultante se concentra bajo presión reducida, después el producto deseado se extrae tres veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan dos veces con 30 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La 2- (2 , 6-difluorofenil) -1 , 3-benzoxazol-4-amina se usa sin otra purificación en la siguiente etapa. S-LC:MH+=247.08; r.t. = 10.02 min. 60.3) 2- (2, 5-difluorofenil) -1,3-benzoxazol-4, 7-diona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, intermediario 60.2 reemplazando el intermediario 15.2. El producto esperado se obtiene en forma de cristales amarillos. MS-LC:MH+=261.93 ; r.t. = 9.62 min. 60.4) mezcla de 2- (2, 6-difluroofnil) -5- [(2-pirrolidin-l- iletil)amino] -1,3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- {2, 6-difluorofenil-6- [(2-pirrolidin-l-iletil)amino]-l,3-benzaxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, el intermediario 60.3 reemplazando al intermediario 15.3 y (2-aminoetiD irrolidina reemplazando anilina. Punto de fusión: 150°C. RMN 1H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.78-7.76 (m, 1H, H arom.) ; 7.43-7.37 (m, 2H, H arom . ) ; 5.41 (s, 1H, CH) ; 3.38-3.36 (m, 2H, CH2) ; 3.28-3.26 (m, 4H, 2 CH2) ; 2.68-2.64 (m, 2H, CH2 ) ; 1.70-1.67 (m, 4H, 2 CH2) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.42 ppm . MS-LC:MH+=373.99 ; r.t. = 7.76 min. Los compuestos de los ejemplos 61 a 65 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 60.

Ejemplo 61 Mezcla de 2- [4-dietilamino) fenil] -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4,7-diona y 2- [4- (dietilamino) fenil] - 6- { [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4, 7-diona RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.91-7.89 (d, 2H, H arom.); 6.83-6.81 (d, 2H, H arom.); 5.29 (s, 1H, CH) ; 3.47-3.42 (m, 4H; 2 CH2) ; 3.41-3.38 (m, 2H, CH2) ; 3.25-3.21 (m, 2H, CH2) ; 2.19 (S, 6H, 2 CH3) ; 1.12 (t, 6H, 2 CH3) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.29 y 5.30 ppm. MS-LC:MH+=383.20; r.t. = 8.30 min.

Ejemplo 62 Mezcla de 2- [4- (dietilamino) fenil] -5- [ (2 -pirrolidin-1- iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4 , 7-diona y 2 - [4 - (dietilamino) fenil] -6- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3- benzoxazol-4 , 7-diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.91-7.88 (d, 2H, H arom.); 6.83-6.81 (d, 2H, H arom.); 5.29 (s, 1H; CH) ; 3.47-3.42 (m, 4H, 2 CH2) ; 3.37-3.35 (m, 2H, CH2) ; 3.26-3.23 (m, 4H, 2 CH2) ; 2.66 (t, 2H, CH2); 1.70-1.68 (m, 4H, 2 CH2) ; 1.14 (t, 6H, 2 CH3) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.28 y 5.29 ppm. MS-LC:MH+=409.10; r.t. = 8.40 min.

Ejemplo 63 Mezcla de 2- (4-clorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3-benzoxazol-4/ 7-diona y 2- (4-clorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4f 7-diona Punto de fusión: 169°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=346.20; r.t. = 8.10 min.

Ejemplo 64 Mezcla de 2- (4-clorofenil) -5-{ [3- (dimetilamino) propil] amino}- l/3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (4-clorofenil) -6-{ [3- (dimetilamino) ropil] amino}-!, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=360.10; r.t. = 8.10 min.

Ejemplo 65 Mezcla de 2- (4 -clorofenil) -5- { [4- (dimetilamino) butil] amino}- 6-{ [4- (dimetilamino) butil] amino} -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona RMN ?? (DMSO d6 , 400 Hz, d) : 8.13-8.09 (m, 2H, H arom.); 7.70-7.67 (m, 2H, H arom.) ; 5.36 (s, 1H, CH) ; 3.18-3.15 (ra, 2H, CH2) ; 2.25-2.21 (m, 2H, C¾) ; 2.13 (s, 6H, 2 CH3) ; 1.62-1.58 (m, 2H, C¾) ; 1.48-1.44 (m, 2H, CH2) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de MN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.35 y 5.37 ppm. MS-LC:MH+=374.10; r.t. = 8.20 min.

Ejemplo 66 Mezcla de 2- (2 -fluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3-benzoxazol-4,7-diona y 2- (2 -fluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4/ 7-diona 66.1) 2-diazociclohexan-l, 3-diona: Una mezcla de 4-acetamidobencensulfonilazida (25 g, 104 mmoles) y trietilamina (36 mi, 250 mmoles) en dielorómeta o mantenida a una temperatura de menos de 30°C mediante enfriamiento externo se trata por goteo con una solución de ciclohexan-1 , 3-diona (13 g, 115 mmoles) en 200 mi de diclorometano . La mezcla de reacción se agita durante 35 min. a temperatura ambiente y luego se filtra sobre Celite. Después de la concentración hasta aproximadamente 300 mi, el filtrado se lava con agua y luego se seca sobre sulfato de sodio. El sólido café-amarillo (14 g; 88%) obtenido mediante evaporación del solvente bajo presión reducida es similar al obtenido en el ejemplo 55.1, y se usa como tal en la siguiente etapa. RMN ¾ (DMSO d6, d) : 1.93 (m, 2H) ; 2.50 (t, 4H) . RMN 13C (DMSO d6í, d) : 18.20; 36.68; 190.96. 66.2) 2- (2-fluorofenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol- 4 (5H) -ona: Una mezcla de acetato de rodio (32 mg, 72 pmoles) y 2-fluorobenzonitrilo (2.31 mi; 22 mmoles) en perfluorobenceno ( 5 mi) se trata a 60°C por goteo con una solución de diazociclohexandiona (obtenida en la etapa 66.1; 1 g,- 7.24 mmoles) en 5 mi de perfluorobenceno . El medio de reacción se mantiene a 60°C hasta que se acabe la liberación de nitrógeno (1 hora; TLC sobre Si02: 2% de MeOH/CH2Cl2) . Después de enfriar a la temperatura ambiente y filtración, el solvente del filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía (Si02 :AcOEt/heptano: l/l) para producir así un polvo amarillo claro . RM XH (CDC13, d) : 2.31 (m, 2H) ; 2.66 ¦ (m, 2H) ; 3.09 (t, 2H) ; 7.19-7.28 (m, 2H) ; 7.48-7.50 (m, 1H) ; 8.15-8.19 (m, 1H) . S-LC:MH+=232.08; r.t. = 9.28 min. 66.3) 5-bromo-2- (2-fluorofenil) -6, 7-dihidro-l, 3 -benzoxa.zol-4 (5H) -ona: Una solución del intermediario 66.2 (470 mg, 2 mmoles) en ácido acético (5 mi) se trata con bromo en ácido acético (0.2M; 10 mi;. 2 mmoles) durante 4 días a temperatura ambiente (TLC sobre Si02 :AcOEt/heptano : 1/1) . El medio de reacción se diluye después con agua y se extrae usando diclorometano . Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de bicarbonato y luego con una solución al 5% de bisulfito de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio y de la eliminación de los constituyentes volátiles bajo presión reducida, se obtiene un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía (Si02 :AcOEt/heptano : 1/1) para producir así un polvo blanco. RMN XH (DMSO-d6, d) : 2.49 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) 4.95 (t, 1H) , 7.39-7.48 (t?, 2H) ; 7.63-7.67 (m, 1H) ; 8.03-8.08 (t, 1H) . MS-LC:MH+=309.93; r.t. = 10.08 min. 66.4) 2- (2-fluorofenil) -4-hidroxi-l, 3-benzoxazol : El intermediario 66.3 (6.52 g; 21 mmoles) en solución en tetrahidrofurano (100 mi) se trata por goteo con diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ena (4.7 mi; 31 mmoles). Cuando la reacción se completa (1.5 horas; TLC sobre Si02: AcOEt/heptano : l/l) , la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y luego se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y una solución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para producir así un residuo café que se purifica mediante cromatografía (Si02: AcOEt/heptano: 1/1) para producir así de esta manera un polvo beige . RMN ¾ (DMSO-d6, d) : 6.80 (d, 1H) ; 7.19-7.26 (ra, 2H) ; 7.41-7.49 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) ; 8.18 (t, 1H) ; 10.43 (s, 1H) . MS-LC:MH+=230.07; r.t. = 10.03 min. 66.5) 2- (2-fluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, intermediario 66.4 reemplazando al intermediario 15.2. Se obtiene un polvo amarillo . RM ¾ (D SO-dg, d) : 6.94 (broad, 2H) ; 7.45-7.54 (m, 2H) ; 7.74 (m, 2H) ; 8.18 (t, 1H) . MS-LC:MH+=244.04; r.t. = 9.73 min. (65%) y MH3+=246.06; r.t. = 8.70 min. 66.6) mezcla de 2- (2-fluorofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-henzoxazol-4, 7-diona y 2- (2-fluorofenil) -6- { [2- (dimetilamino) til] amino} -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, el intermediario 66.5 reemplazando al intermediario 15.3 y N,N-dime iletilendiamina reemplazando anilina. Se obtiene un polvo color rubí. Punto de fusión: 191°C. RMN ¾ (DMS0-d6, d) : 2.19 (s, 6H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 5.41 (s, 1H) 7.42-7.52 (m, 3H) ; 7.70 (ra, 2H) ; 8.13 (m, 1H) . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=330.14 ; r.t. = 7.69 min.

Ejemplo 67 Mezcla de 2- (2-fluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (2-fluorofenil) -6- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4 , 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, ?- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando ?,.?-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=356.1; r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 68 Mezcla de 2- (2 -bromofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1/ 3-benzoxazol-4 , 7 -diona y 2- (2-bromofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4, 7-diona 68.1) 2- (2-bromofenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol- 4 (5H) -ona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito^ para la etapa 66.2, 2-bromobenzonitrilo reemplazando 2-fluorobenzonitrilo . Se obtiene un sólido amarillo. MS-LC:MH+=292.0; r.t. = 9.8 min. 68.2) 5-bromo-2- (2-bromofenil) -6, 7-dihidro-l r 3 -benzoxazol -4 (5H) -ona ; Una mezcla del intermediario 68.1 (6.6- g, 22 mmoles) y CuBr2 (10 gM; 45 mmoles) en acetato de etilo (250 mi) con aproximadamente 1 mi de ácido acético añadido a ésta se lleva a reflujo durante 3.5 horas (TLC sobre Si02 : AcOEt/heptano : 1/1) . El medio de reacción se filtra después sobre Celite, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica sobre una columna (Si02: AcOEt/hetano : 1/1) para producir así un polvo amarillo claro. MS-LC:MH+=371.8; r.t. = 10.5 min. 68.3) 2- (2-hromofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil]amino} -1, 3 -henzoxazol-4, 7-diona Este compuesto se obtiene del intermediario 68.2 de acuerdo con los métodos opérativos descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 138°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.41 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+=390.0; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 69 Mezcla de 2- (2 -bromofenil) -5- [ (2 -pinolidin-1-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (2 -bromofenil) -6- [ (2-pirrolidin- 1-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4/7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, Itf-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 122°C. Los- dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.42 ppm. MS-LC:MH+= 16.0 ,- r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 70 Mezcla de 2 - (2 -bromofenil) -5- { [3 - (dimetilamino) propil] amino} - 1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (2-bromofenil) -6- { [3 - (dimetilamino) propil] amino} -1, 3-benzoxazol-2 - (2 -bromofenil) - 6-{ [3- (dimetilamino) propil] amino}-!, 3-benzoxazol-4/7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, N,N-dimetilpropilendiamina reemplazando .N N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 119°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.38 y 5.40 ppm. MS-LC:MH+=404.0; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 71 Mezcla de 2- (2-clorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 2- (2-clorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1,3 -benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, 2-clorobenzonitrilo reemplazando 2-fluorobenzonitrilo. Punto de fusión: 137°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=346.1 r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 72 Mezcla de 2 - (2 -clorofenil) -5- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -l,3-benzoxazol-4,7-diona y 2 - (2 -clorofenil) - 6- [ (2 -pirrolidin- 1-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 71, N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 85°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.41 ppm. S-LC:MH+=372.1; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 73 Mezcla de 2- (3-bromofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (3 -bromofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3-bromobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo : 133°. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de R (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.41 ppm. S-LC:MH+=390.0; r.t. = 8.1 min. jemplo 74 Mezcla de 2- (4 -bromofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 2- (4-bromofenil) -6- [ (2 -pirrolidin- 1-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68/ 4-bromobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo, y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando iV/jW-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 181°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.37 y 5.39 ppm. MS-LC:MH+=415.0? r.t. = 8.3 min.

Ejemplo 75 Mezcla de 2- (4 -bromofenil) -5- { [5- { [2 - (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2 - (4 - bromofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!/ 3 -benzoxazol- , 7diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 74, N, iV-dimetiletilendiamina reemplazando N- (2-aminoetil) -pirrolidina . Punto de fusión: 184°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.38 y 5.40 ppm. MS-LC:MH+=390.1; r.t. = 8.2 min.

Ejemplo 76 Mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) mino] - 1, 3-benzoxazol -4, 7-diona y 2- (4-fluorofenil) -6- [ (2- pirrolidin- 1-iletil) amino] -1,3 -benzoxazol-4,7-diona 76.1) 2- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol- 4 (5H) -ona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, 4-fluorobenzonitrilo reemplazando 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.

S-LC:MH+=232.1 r.t. = 9.4 min. 76.2) 5-bromo-2- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol-4 (5H) -ona: Tribromuro de piridinio (996 mg; 3.11 mmoles) se añade en tres porciones iguales separadas por intervalos de 2-3 minutos a una solución del intermediario 76.1 (600 mg; 2.59 mmoles) en ácido acético glacial (25 mi) llevada a 50°C. La mezcla de reacción se mantiene en 50 °C durante 4 horas (TLC sobre Si02: AcOEt/heptano : 1/1) . Los constituyentes volátiles se evaporan bajo presión reducida, luego el residuo se recoge en agua y se extrae con diclorometano. El medio de reacción se filtra después sobre Celite, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica sobre una columna (Si02: AcOEt/heptano : 1/1) para producir un polvo amarillo claro. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución de bicarbonato al 10% y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio y la eliminación de los constituyentes volátiles bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna (Si02: AcOEt/heptano: 1/1) para producir así un polvo beige. MS-LC:MH+=312.0; r.t. = 10.3 min. 76.3) mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (4-fluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona: Este compuesto se obtiene del intermediario 76.2 de acuerdo con los métodos operativos descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 162°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.37 y 5.39 ppm. MS-LC:MH+=356.1; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 77 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-fluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando -?,??-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 170°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.38 y 5.39 ppm.

MS-LC:MH+=330.1; r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 78 Mezcla de 5- [ (l-bencilpirrolidin-3-il) amino] -2- (4- fluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 6- [ (1- bencilpirrolidin-3-il) amino] -2- (4-fluorofenil) -1,3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, (l-bencilpirrolidin-3-il) -amina reemplazando N, IV-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 180°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.37 y 5.39 ppm. MS-LC:MH+=418.1 r.t. = 8.5 min.

Ejemplo 79 Mezcla de 5- { [3- (dimetilamino) propil] amino} -2- (4- fluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4 , 7-diona y 6-{[3- (dimetilamino) propil] mino}-2- (4-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol- 4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico . al descrito para el ejemplo 76, N,N-dimetilpropilendiamina reemplazando N, N-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 149°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.35 y 5.37 ppm. MS-LC:MH+=344.2 ; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 80 Mezcla de 2- (3, 5-difluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 2- (3,5- difluorofenil) -6- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3 , 5-difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, .W-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 158 °C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.41 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+=374.0 ; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 81 Mezcla de 2- (3, 5-difluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino)etil]amiiio}-l/3-benzoxazol-4f 7-diona y 2 - (3 r 5- difluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino) - 1, 3- benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3 , 5-difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . Punto de fusión: 175°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.33 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=348.0 ; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 82 Mezcla de 2 - (2 , 5 -difluorofenil) - 5 - [ (2 -pirrolidin-1- iletil) amino] -1, 3 -benzoxazol -4 , 7-diona y 2- (2,5- difluorofenil) -6- [ (2 -pirrolidin- 1-iletil) amino] -1,3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2, 5-difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 163 °C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.42 ppm. MS-LC:MH+=37 .0; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 83 Mezcla de 2- (2, 5-difluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 2- (2,5- difluorofenil) - 6 - { [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, > 2 , 5-difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.41 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+=3 8.0; r.t. = 7.7 min.

Ejemplo 84 Mezcla de 2- (2, 3-di£luorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 2- (2,3- difluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 -difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . Punto de fusión: 167°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.41 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+=348.1; r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 85 Mezcla de 2- (2,3-difluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l iletil) amino] -1, 3 -ben.zoxazol-4, 7-diona y 2- (2,3- difluorofenil) -6- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3- benzoxazol -4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 -difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N,Jí-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 150 °C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.42 ppm. MS-LC:MH+=374.1; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 86 Mezcla de 2- (2 , 3-difluorofenil) -5-{ [3- (dimetilamino) propil] amino} -1/ 3-benzoxazol-4 , 7-diona y 2- (2, 3-difluorofenil) - 6- { [3- (dimetilamino) propil] amino}-!, 3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 -difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N, iV-dimetilpropilendiamina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 169°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.38 y 5.41 ppm. S-LC:MH+=362.1 r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 87 Mezcla de 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2- (3, 4, 5- trifluorofenil) -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 6- [ (2-pirrolidin- 1-iletil) amino] -2- (3,4, 5-trifluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4 , 7- diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina N,N-dimetiletilendiamina.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.41 ppm. MS-LC:MH+=392.0; r.t. = 8.2 min.

Ejemplo 88 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (3,4-5- trifluorofenil) -1, 3-benzoxazol- , 7 -diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2 - (3,4, 5-trifluorofenil) -1,3- benzoxazol-4 , 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3 , , 5-trifluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.40 y 5.42 ppm. MS-LC:MH+=366.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 89 Mezcla de 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2- (2 , 3 , 4 , 5- tetrafluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 6 - [ (2 - pirrolidin-l-iletil) amino] -2- (2 , 3 , 4 , 5-tetrafl orofenil) -1,3- benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 , 4 , 5-tetrafluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando -NV-V-dimetiletilendiamina. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.42 y 5.44 ppm. MS-LC:MH+=410.0 r.t. = 8.2 min.

Ejemplo 90 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2- (2 , 3 , 4 , 5- tetrafluorofenil) -1, 3-benzoxazol-4 , 7 -diona y 6- { [2- (dimetilamino) etil] mino) -2- (2,3,4, 5-tetrafluorofenil) -1,3- benzoxazol-4 , 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 , , 5-tetrafluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 160°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.42 y 5.45 ppm. MS-LC:MH+=38 .0; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 91 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- C2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 6 - { [2 - (dimetilamino) etil] amino}-2- [2 -fluoro-6- (trifluorometil) fenil] -1, 3-benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-fluoro-6- (trifluorometil) -benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RM (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.44 y 5.46 ppm. MS-LC:MH+=398.0; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 92 Mezcla de 2- [2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil] -5- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2 - [2 - fluoro-6- (trifluorometil) fenil] -6- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-fluoro-6- (trifluorometil) - benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando -V,iV-dimetiletilendiarriina. Punto de fusión: 166 °C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de R N (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.43 y 5.45 ppm. MS-LC:MH+=424.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 93 Mezcla de 5-{ [3- (dimetilamino) propil] amino}-2- [2-fluoro-6- (tri luorometil) fenil] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 6-{ [3- (dimetilamino) ropil] amino}-2- [2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-fluoro-6- (trifluorometil) -benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N,N-dimetilpropilendiamina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 128°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.42 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+= 12.0; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 94 Mezcla de 2- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4 , 7-diona y 2- [2- cloro-5- (trifluorometil) fenil] -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-cloro-5- (trifluorometil) -benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 182°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual ' del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.43 y 5.46 ppm. MS-LC:MH+=414.0 ; r.t. = 8.3 min.

Ejemplo 95 Mezcla de 2- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- [2- cloro-5- (trifluorometil) fenil] -6- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-cloro-5- (trifluorometil) -benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-arainoetil) -pirrolidina reemplazando iV,IV-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152°C.

Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.43 y 5.45 ppm. MS-LC:MH+=440.0; r.t. = 8.5 min.

Ejemplo 96 Mezcla de 2- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5-{ [3- (dimetilamino)propil] amino}-!, 3-benzoxazol-4,7-diona y 2- [2- cloro-5- (trifluorometil) fenil] -6-{ [3- (dimetilamino) ropil] mino} -1, 3-benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-cloro-5- (trifluorometil) -benzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N, N-dimetilpropilendiamina reemplazando N, .W-dimetiletilendiamina . Punto de fusión: 121°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.41 y 5.43 ppm. MS-LC:MH+=428.0; r.t. = 8.4 min.

Ejemplo 97 Mezcla de 2- [2-cloro-6-fluorofenil] -5-{ [3- (dimetilamino) propil] amino}-!/ 3 -benzoxazol-4 , 7 -diona y 2- [2- cloro-6-fluorofenil] -6- { [3- (dimetilamino)propil] amino}-!, 3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzoni rilo . Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.43 y 5.45 ppm. MS-LC:MH+=364.1; r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 98 Mezcla de 2- [2-cloro-6-fluorofenil] -5- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -l,3-benzoxazol-4,7-diona y 2 - [2 -cloro- 6-fluorofenil] -6- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol- 4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, N-dimetiletilendiamin . Punto de fusión: 124°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.42 y 5.44 ppm. MS-LC:MH+=390.1; r.t. = 7.9 min.

Ejemplo 99 Mezcla de 2- [3, 4 -dimetoxifenil] -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3 -benzoxazol-4, 7 -diona y 2- [3,4- dimetoxifenil] - 6- { [2- (dimetilamino) etil] amino}-l,3- benzoxazol-4, 7 -diona 99.1) 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxazol-4 (5H) -ona: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, 3 , 4-dimetoxibenzonitrilo reemplazando 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo. MS-LC:MH+=27 .0; r.t. = 8.9 min. 99.2) 5-yodo-2- (3,4-dimetoxifenil) -6, 7-dihidro-l, 3-benzoxa.zol-4 (5H) -ona: Una solución del intermediario 99.1 (500 mg, 1.83 mmoles) en ácido acético 830 mi) se trata durante 96 horas a temperatura ambiente con poli [estiren- co- (4-vinilpiridiniodicloroyodato (1- ) ) ] (2.6 g; 8.25 mEq; preparado de acuerdo con B Sket et al., Bull Chem. Soc. Jpn (1989), 62, 3406-3408) (verificación de TLC en Si02: 2% de MeOH/CH2Cl2) . El polímero se remueve mediante filtración y los constituyentes volátiles se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna (Si02: 1% de MeOH/CH2Cl2) para producir así un aceite amarillo. S-LC:MH+=399.9; r.t. = 9.8 min. 99.3) mezcla de 2- (3, 4-dimetoxifenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4 , 7-diona y 2-(3,4-di etoxifenil) -6-{ [2~ (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona: Este compuesto se obtiene del intermediario 99.2 de acuerdo con los métodos operativos descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 181°C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RMN (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.35 y 5.36 ppm. S-LC:MH+=372.1; r.t. = 7.6 min.

Ejemplo 100 Mezcla de 2- [2-brmo-3-piridil] -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzoxazol-4 , 7-diona y 2- [2- bromo-3-piridil] -6- { [2- (dimetilamino) etil] amino}l, 3- benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 -bromonicotinonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . Punto de fusión: 133 °C. Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse mediante los desplazamientos de RM (400 mHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.43 y 5.45 ppm. MS-LC:MH+=391.0; r.t. = 7.4 min.

Ejemplo 101 Mezcla de 2 -ciclohexil- 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3- benzotiazol-4, 7-diona y 2-ciclohexil-6- [ (2 -pirrolidin-1- iletil) amino] -l,3-benzotiazol-4, 7-diona 101.1) N- (2, 5-dimetoxifenil) ciclohexancarboxamida 1 mi (7.62 mmoles, 1.1 eq.) de cloruro de ácido ciclohexanoico se añade en una solución de 1.05 g (6.89 mmoles) de 2 , 5-dimetoxianilina en 10 mi de una mezcla de tolueno/metanol (l/l) . La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a 70°C durante 1.5 horas, y, luego de regresar a la temperatura ambiente, se vierte en 50 mi de agua. El producto esperado se extrae dos veces con 50 mi de tolueno, después se lava dos veces con 50 mi de agua. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 1.46 g (rendimiento = 67%) de N- ( 2 , 5 - dimetoxifenil ) ciclohexan- carboxamida y se usan sin otra purificación en la siguiente etapa. RMN XU (DMSO d6, 400 MHz , d) : 8.84 (s, 1H, NH) ; 7.72-7.71 (ttl, 1H, H arom.) ; 6.93-6.91 (d, 1H, H arom.); 6.60-6.57 (m, 1H, H arom.); 3.76 (s, 3H, CH3 ) ; 3.66 (s, 3H, CH3); 1.78-1.70 (m, 6H; CH2 , CH) ; 1.38-1.24 (m, 5H, CH2) . MS-LC:MH+=264.14 ; r.t. = 10.76 min. 101.2) N- (2,5-dimetoxifenil ) cicl ohexan-carbotioa ida : 1.46 g (5.54 minóles) de #-(2,5-dimetoxifenil ) - ciclohexancarboxamida se coloca en solución en 40 mi de tolueno anhidro. La solución se lleva a 100°C y se añaden 3.34 g (8.26 mmoles; 1.5 eq.) de reactivo de Lawesson a medio de reacción que luego se mantiene bajo agitación a 100°C durante 4 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, la solución se vierte en 50 mi de agua helada y se extrae usando tolueno. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora. La N-(2,5-dimetoxifenil) ciclohexan-carbotioamida se purifica después mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/heptano : 1/1 luego 3/2) . 1.26 g (rendimiento = 81%) de producto se obtienen en forma de un aceite amarillo. 101.3) 2-ciclohexil-4 , 7 - dimetoxi - 1 , 3 -benzotiazol: 1.26 g (4.50 mmoles) de N-{2,5-dimetoxifenil ) ciclo-hexancarbotioamida se disuelven en 100 mi de una solución de hidróxido de sodio 1.5 M (100 mi) y el medio de reacción se enfría a 0°C antes de añadir 25 mi de una solución acuosa al 20% recién preparada de ferricianuro de potasio (5.05 g de K3 [Fe (CN) 6] ; 3.4 eq.) . La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, luego 1.1 g (rendimiento = 88%) del derivado benzotiazol esperado se obtiene mediante filtración, lavndo con agua fría y secando bajo presión reducida y secando bajo P205. RMN 2? (DMSO d6, 400 MHz, d) : 6.95-6.85 (dd, 2H; H arom.) ; 3.88 (s, 6H; 2CH3) ; 3.10-3.04 (m, 1H, CH) ; 2.10-2.07 (m, 2H, CH2); 1.81-1.77 (m, 2H, CH2 ) ; 1.70-1.67 (m, 1H, CH) ; 1.57-1.51 (m, 2H, CH2); 1.42-1.39 (m, 2H, CH2 ) ; 1.26-1.28 (m, 1H, CH) . MS-LC : MH+=278.09 ; r.t. = 11.91 rain. 101.4) 2-ciclohexil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona: 1 g (3.61 mmoles) de 2-ciclohexil-4 , 7-dimetoxi-l, 3-benzotiazol se ponen en suspensión en una mezcla de acetonitrilo/agua (3/1) a 0°C luego 4.36 g (7.96 mmoles ; 2.2 eq.) de cerio (IV) y nitrato de amonio se añaden a la suspensión. La mezcla de reacción se mantiene durante 1.5 horas bajo agitación a temperatura ambiente, luego 0.78 g (rendimiento = 88%) de 2-ciclohexil-l , 3 -benzotiazol- , 7-diona se obtienen después de la filtración, lavando con agua fría y secando bajo presión reducida. R N 1H (DMSO d6 , 400 MHz , d): 6.90 (s, 2H) ; 3.15-3.10 (m, 1H, CH) ; 2.10-2.07 (m, 2H, CH2); 1.81-1.77 (m, 2H, CH2) ; 1.65-1.70 (m, 1H, CH) ; 1.55-1.39 (m, 5H, CH, CH2) . MS-LC:MH+=248.12; r.t. = 10.82 min. 101.5) N- (2,5-dimetoxifenil) ciclohexancarboxamida : El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, el intermediario 101.4 reemplazando al intermediario 15.3 y N, N- dimet iletilendiamina reemplazando anilina. Se obtiene una mezcla de 80% y 9% de 2 - cic lohexil - 5 -{ [2- (dimetilamino) etil] amino }-l,3-benzotiazol-4, 7-diona y 2 - cic lohexil - 6 - { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzotiazol-4 , 7 -diona . R N ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.20 (t, 1H, NH) ; 5.49 y 5.43 (2s, H) ; 3.24-3.21 (m, 2H, CH2) ; 3.09-3.12 (m; 3H, CH; CH2) ; 2.19 (S, 6H, 2CH3) ; 2.09-2.06 (m, 2H, CH2) ; 1.80-1.77 (m, 3H, CH, CH2) ; 1.53-1.49 (m, 4H, 2CH2) ; 1.41-1.38 (m, 1H, CH) . MS-LC:MH+=334.17; r.t. = 7.99 y 8.06 min. Los compuestos de los ejemplos 102 a 113 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 101.

Ejemplo 102 Mezcla de 2-ciclohexil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3- benzotiazol-4 , 7 -diona y 2 -ciclohexil-6- [ (2 -pirrolidin-l- iletil) amino] -1,3 -benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=360.16 ; r.t. = 8.14 y 8.19 min.

Ejemplo 103 Mezcla de 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2-tien-2 -il-l, 3- benzotiazol-4, 7-diona y 6- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2 - tien-2 -il-l, 3 -benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=360.01; r.t. = 7.78 y 7.86 mil.

Ejemplo 104 Mezcla de 2- (2, 5-diclorotien-3-il) -5-{ [2-(dimetilamino) etil] amino}-!, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona y 2- (2,5- diclorotien-3-il) -6- { [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=401.86; r.t. = 8.44 y 8.59 min.

Ejemplo 105 Mezcla de 2 - (2 , 5-diclorotien-3 -il) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona y 2 - (2 , 5 -diclorotien- 3-il) -6- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3 -benzotiazol-4, 7- diona MS-LC:MH+=427.87; r.t. = 8.63 y 8.80 min.

Ejemplo 106 Mezcla de 2- (2-furil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) mino] -1, 3- benzotiazol-4, 7-diona y 2- (2-furil) -6- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1,3 -benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=34 .04; r.t. = 7.57 y 7.64 min.

Ejemplo 107 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (2 -metoxifenil) - l,3-benzotiazol-4f7-diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino)- 2- (2 -metoxifenil) -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=358.18; r.t. = 7.88 y 7.97 min.

Ejemplo 108 Mezcla de { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2- (2-fluorofenil) - 1, 3-benzotiazol-4, 7-diona y 6- { [2 - (dimetilamino) etil] amino} - 2- (2-fluorofenil) -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=346.14; r.t. = 7.85 y 7.94 min.

Ejemplo 109 Mezcla de 2- (2-fluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - l,3-benzotiazol-4, 7-diona y 2- (2-fluorofenil) -6- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol- , 7 -diona MS-LC:MH+=372.14; r.t. = 7.97 y 8.06 min.

Ejemplo 110 Mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzotiazol-4f 7-diona y 2- (4-fluorofenil) -6- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=372.05; r.t. = 7.98 y 8.07 min.

Ejemplo 111 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-fluorofenil) -l/3-benzotiazol-417-diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} - 2 - (4-fluorofenil) -1,3 -benzotiazol-4 , 7 -diona MS-LC:MH+=346.05; r.t. = 7.87 y 7.95 min.

Ejemplo 112 Mezcla de 2- (2, 6-difluorofenil) -5- [ (2 -pirrolidin-1- iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona y 2- (2,6- difluorofenil) -6- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3- benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=390.04; r.t. = 7.89 y 7.95 min.

Ejemplo 113 Mezcla de 2- (2 , 6-difluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3 -benzotiazol-4 , 7 -diona y 2- (2, 6- difluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=364.05; r.t. = 7.78 y 7.83 min.

Ejemplo 114 5- [ [2- (Dimetilamino) etil] (etil) amino] -2 -metil-1, 3- benzotiazol -4,7 -diona Este compuesto se obtiene de manera similar a la descrita para el ejemplo 1, N, N,W -trimetiletilendiamina reemplazando 4- (2-aminoetil) morfolina . RMN ¾ (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 5.53 (s, 1H, CH) ; 3.73-3.70 (t, 2H, C¾) 2.93 (s, 3H, CH3) ; 2.74 (s, 3H, CH3) ; 2.32-2.30 (t, 2H, CH2) ; 1.92 (s, 6H, 2CH3). MS-LC:MH+=280.11; r.t. = 7.03 min.

Ejemplo 115 5- [ [2- (Dimetilamino) etil] (metil) amino] -2-ntetil-l, 3- benzotiazol-4 , 7-diona Este compuesto se obtiene de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1, -Y,iV-dimetil-iV'-etilendiamina reemplazando 4- (2-aminoetil)morfolina. MS-LC:MH+=294.07; r.t. = 7.20 min. Ejemplo 116 Mezcla de 2- [2, 6-dicloro-5-£luoro-3-piridil] -5-{ [2- (dimetilamino) etil] mino)-!, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2-[2,6- dicloro-5-fluoro-3-piridil] -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo . MS-LC:MH+=399.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 117 Mezcla de 2- [2, 6-dicloro-5-fluoro-3-piridil] -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2-[2,6- dicloro-5-fluoro-3-piridil] -6- [ (2-pirrolidin—iletil) amino] - 1, 3 -benzoxazol -4,7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N-(2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N,N-dimetiletilendiamin . MS-LC:MH+=399.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 118 Mezcla de 2- (2 , 4-difluorofenil) -5- { [2 - (dimetilamino) etil] amino}-!, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 2- (2,4- difluorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4, 7 -diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 4-difluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. MS-LC:MH+=348.1; r.t. = 7.8 min.

Ejemplo 119 Mezcla de 5- { [2 - (dimetilamino) etil] amino} -2- (2 , 3, 4- trifluorofenil) -1, 3-benzoxazol-4/7-diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (2, 3 , 4 -trifluorofenil) -1,3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 , 4 -trifluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 156 °C. MS-LC:MH+=366.1; r.t. = 8.0 min.

Ejemplo 120 Mezcla de 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2- (2 , 3 , 4- trifluorofenil) -1, 3 -benzoxazol-4, 7-diona y 6- [ (2-pirrolidin- 1-iletil) mino] -2- (2, 3 , 4-trifluorofenil) -1, 3-benzoxazol-4,7- diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 2 , 3 , 4 -trifluorobenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina . MS-LC:MH+=392.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 121 Mezcla de 2- (3-fluoro-4-metilfenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!/ 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2 - (3 - fluoro-4-metilfenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol-4 , 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3 -fluoro-4-metilbenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 179°C. MS-LC: H+=344.1; r.t. = 8.1 min.

Ejemplo 122 Mezcla de 2- (3-fluoro-4-metilfenil) -5- 1 (2-pirrolidin-l- iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (3 -fltioro-4- metilfenil) -6- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol- 4, 7-diona El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo reemplazando 2-bromobenzonitrilo y N- (2-aminoetil) -pirrolidina reemplazando N, iV-dimetiletilendiamina. MS-LC:MH+=370.1 r.t. = 8.2 min. Los compuestos de los ejemplos 123 a 127 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 101.

Ejemplo 123 Mezcla de 2- ( -clorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}- 1, 3 -benzotiazol-4, 7-diona y 2- (4-clorofenil) -6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona MS-LC:MH+=362.07; r.t. = 8.11 y 3.20 min.

Ejemplo 124 Mezcla de 2- (4-clorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzotiazol-4, 7-diona y 2- (4-clorofenil) -6- [ (2- pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7 -diona MS-LC:MH+=388.04; r.t. = 8.23 y 8.34 min. Ejemplo 125 Mezcla de 5- { [2 - (dimetilamino) etil] amino} -2- (2 , 3 , 4, 5- tetrafluorofenil) -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona y 6- { [2 - (dimetilamino) etil] amino) -2 - (2,3,4, 5 -tetrafluorofenil) -1, 3- benzotiazol-4# 7 -diona MS-LC:MH+=400.01; r.t. = 8.23 y 8.32 min.

Ejemplo 126 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (3,4, 5- trifluorofenil) -1, 3 -benzotiazol-4, 7-diona y 6- { [2 - (dimetilamino) etil] amino) -2- (3,4, 5-trifluorofenil) -1,3- benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=382.03; r.t. = 8.10 y 8.19 min.

Ejemplo 127 Mezcla de 5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -2- (2, 4, 6-trifluorofenil) -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona y 6- [ (2 -pirrolidin-1-iletil) amino] -2- (2,4, 6-trifluorofenil) -1, 3-benzotiazol-4 , 7 - diona MS-LC:MH+=408.02; r.t. = 7.97 y 8.05 min. Los compuestos de los e emplos 128 a 131 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 66.

Ejemplo 128 Mezcla de 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (1,3- benzodioxol-5-il) - 6- { [2- (dimetilamino) etil] amino}-!, 3- benzoxazol- , 7-diona Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.35 y 5.37 ppm. S-LC:MH+=356.07; r.t. = 7.72 min.

Ejemplo 129 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-etilfenil) - l,3-benzoxazol-4,7-diona y de 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2 - (4-etilfenil) -1, 3 -benzoxazol-4 , 7- diona Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.36 y 5.38 ppm. MS-LC:MH+=3 0.18; r.t. = 8.24 min.

Ejemplo 130 Mezcla de 2- (4-etilfenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzoxazol-4, 7-diona y 2- (4-etilfenil) -6- [ (2 -pirrolidin- 1-iletil) amino] -1, 3-benzoxazol-4f -diona Los dos componentes . de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.35 y 5.36 ppm. MS-LC:MH+=366.15; r.t. = 8.34 min.

Ejemplo 131 Mezcla de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (2-fluoro-6- metoxifenil) -1, 3-benzoxazol-4/7-diona y 6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (2-fluoro-6-metoxifenil) -1, 3- benzoxazol-4, 7-diona Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por los desplazamientos de RMN (400 MHz) del protón individual del anillo de benzoxazoldiona los cuales son 5.39 y 5.40 ppm. S-LC:MH+=360.09; r.t. = 7.67 min.

Ejemplo 132 2- [ 2 , 6-difluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-l,3- benzotiazol-4, 7-diona 132.1) N- (3, 5-dimetoxifenil) -2, 6-difluorobenza ida. : 5.5 mi (39.2 mmoles; 1.2 equivalentes) de trietilamina y 4.5 mi (35.9 mmoles; 1.1 equivalentes) de cloruro de 2 , 6-difluorobenzoi lo se añaden a 5 g (32.6 mmoles) de 3 , 5 - dimetoxianilina en solucón en 100 mi de tolueno anhidro. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a 70°C durante 1 hora 30 minutos, después, luego de regresar a la temperatura ambiente, se lava con 3 veces 50 mi de agua. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio y luego el solvente se evapora bajo presión reducida.

El producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco (8.75 g; rendimiento 97) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-LC:MH+=294.11; r.t. = 9.93 min. 132.2) N- (3, 5-dimetoxifenil) -2, 6-difluorobencen-carbotioamida : 20.3 g (50 mmoles; 1.5 equivalentes) de reactivo de Lawesson se añaden a 9.8 g (33.4 mmoles) de íí-(3,5-dimetoxifenil) -2 , 6-difluorobenzamida en solución en 50 mi de tolueno anhidro. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a 120°C durante 8 horas. Luego, después de regresar a la temperatura ambiente, se lava 3 veces con 75 mi de agua. La fase orgánica resultante se seca sobre, sulfato de magnesio y luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2) y el producto esperado se obtiene en forma de un aceite verde (10 g; rendimiento = 96%) . MS-LC:MH+=310.06; r.t. = 10.53 min. 132.3) 2- (2, 6-difluorofenil) -5, 7-dimetoxi-l, 3-benzotiazol : 170 mi (103 mmoles; 3 equivalentes) de una solución acuosa al 20% recién preparada de ferricianuro de potasio se añaden a 10.3 g (33.3 mmoles) de Ií- (3,5-dimetoxifenil ) -2, 6 -difluorobencencarbotioamida disueltos en 150 mi de una solución de sosa a 1.5M. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas . Después el precipitado beige formado se filtra, se lava con agua y se seca (6.8 g; rendimiento = 66¾) . Los licores madre pueden extraerse 3 veces con 75 mi de diclorometaño , luego las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido puede purificarse sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano: 1/3) para dar 2 g adicionales de producto esperado (rendimiento total=86%) . Punto de fusión: 136-138°C. RMN ¾ (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 7.65 (m, 1H, arom. H) ; 7.36-7.31 (m, 3H, arom. H) ; 6.75 (m, 1H, arom. H) ; 3.96 (s, 3H, C¾) ; 3.87 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=308.12; r.t. = 11.48 min. 132.4) 2- (2, 6-Difluorofenil) -S-metoxi-1,3-benzotiazol -4, 7-diona 132.4.1) 2- (2, 6-difluorofenil) -5, 7-dimetoxi-4-nitro-1, 3-benzotiazol Una solución de 16 g (29.3 mmoles; 3 equivalentes) de nitrato de cerio-amonio en 40 mi de agua se añade por goteo a 3 g (9.76 mmoles) de 2- (2 , 6-difluorofenil) -5 , 7-dimetoxi- 1 , 3 -benzotiazol en solución en 75 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se lava 3 veces con 20 mi de agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente : acetato de etilo/heptano : 3/7) . Se separan dos f acciones : 0.3 g (rendimiento = 10%) de 2- (2,6-difluorofenil) -5-metoxi-l, 3-benzotiazol-4, 7- diona se obtienen en forma de un polvo amarillo. MS-LC:MH+=308.08 ; r.t. = 10 min. 1.5 g de 2 - ( 2 , 6 -dif luorofenil ) - 5 , 7 -dimetoxi - 4 -ni tro - 1 , 3 -benzotiazol (rendimiento 45%) se obtienen en forma de un polvo anaranjado. R N 1U (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.72 (m, 1H, arom. H) ; 7.38 (m, 2H, arom. H) ,- 7.11 (m, 1H, arom. H) ; 4.12 (s, 3H, CH3 ) ; 4.07 (s, 3H, CH3 ) . MS-LC:MH+=353.05; r.t. = 11.30 min. 132.4.2) 2- (2, 6-difluorofenil) -5, 7-dimetoxi-l, 3-ben.zotia.zol -4 -amina: 230 mg (0.65 mmoles) del intermediario 132.4.1 en solución en 15 mi de ácido clorhídrico concentrado se hacen reaccionar con 0.5 g (2.2 mmoles; 3.4 equivalentes) de cloruro de estaño dihidratado en' 5 mi de agua. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 2 horas a 50°C, y luego después de regresar a la temperatura ambiente se vierte sobre hielo antes de neutralizar con una solución de sosa SM. El producto se extrae después 3 veces con 15 mi de diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después, luego de la concentración bajo presión reducida, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo. Se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RM XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 7.67 (m, 1H, arom. H) ; 7.34 (m, 2H; arom. H) ; 6.92 (s, 1H, arom. H) ; 3.91 (s, 3H, CH3) ; 3.90 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=323.10; r.t. = 9.86 min. 132.4.3) 2- (2, 6-difluorofenil) -5-metoxi-l, 3-benzotiazol-4 , 7-diona: Una solución de 1.22 g de nitrato de cerio amonio (2.23 mmoles, 2.1 equivalentes) en 8 mi de agua se añade a 343 tng (1.06 mmoles) de 2 - ( 4 , 6 - difluorofeni 1 ) - 5 , 7 -dimetoxi - 1 , 3 -benzotiazol- 4 - amina en solución en 25 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se mantiene b jo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos y luego la fase orgánica se separa y se lava 3 veces con 20 mi de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatogafía sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano : 3/7) y 280 mg (rendimiento 86%) de 2- (2 , 6-difluorofenil) -5-metoxi-l , 3 -benzotiazol-4 , 7-diona se obtienen en forma de un polvo amarillo. MN 1H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.72 (m, 1H, arom. H) ; 7.39 (m, 2H, arom. H) ; 6.32 (s, 1H, CH) ; 3.88 (s, 3H, CH3) . S-LC:MH+=308.05; r.t. = 9.99 min. 132.5) 2- (2, 6-difluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil]amino} -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona 104 mi (0.95 mmoles ; 1.5 equivalentes) de N,N-dimetiletilendiamina se añaden a 195 mg de 2- (2, 6-difluorofenil) -5-metoxi-l, 3 -benzotiazol- , 7-diona en solución en 20 mi de etanol anhidro. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 2 horas y luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: 5% de metanol en dielorómetaño) . 130 mg (rendimiento = 57%) del compuesto esperado se obtienen en forma de un polvo rojo. R N' 1H (DMSO d6 , 400 Hz, d) : 7.72 (m, 1H, arom. H) ; 7.52 (m, 1H, NH) ; 7.38 (m, 2H, arom. H) ; 5.60 (s, 1H, CH) ; 3.28 (m, 2H, CH2) ; 2.53 (m, 2H, CH2) ; 2.20 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC:MH+=364.14; r.t. = 7.85 min. Los compuestos de los ejemplos 133 a 138 se obtienen de una manera similar a la descrita para el ejemplo 132, los cloruros de acilo adecuados reemplazando al cloruro de 2, 6-difluorobenzoilo en la primera etapa y N-(2-aminoetil) pirrolidina reemplazando N, N-dimetiletilendiamina en la última etapa para los ejemplos 134, 136 y 138.

Ejemplo 133 2- (2/5-Diclorotien-3-il) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-l,3- benzotiazol-4, 7-diona 133.1) 2, 5-Dicloro-N- (3, 5-dimetoxifenil) tiofen-3-carboxamida RMN XH (DMSO d6, 400 MHz, d) : 10.20 (s, 1H, NH) ; 7.47 (s, 1H, arom. H) ; 6.95 (s, 1H, arom. H) ; 6.27 (s, 1H; arom. H) ; 3.72 (s, 6H, 2C¾) . MS-LC:MH+=332.01; r.t. = 11.08 min. 133.2) 2, 5-dicloro-N- (3 , 5-dimetoxifenil) tiofen~3-carbotioamida RMN aH (DMSO d6, 400 MHz , d) : 11.96 (s, 1H, NH) ; 7.30 (s, 1H, arom. H) ; 7.25 (s, 1H,. arom. H) ; 6.44 (s, 1H, arom. H) ; 3.74 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC:MH+=348.00; r.t. = 11.55 min. 133.3) 2- (2, 5-diclorotien-3-il) -5, 7-dimetoxi-l, 3-benzotiazol RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 7.72 (s, 1H, arom. H) ; 7.22 (s, 1H; rom. H) ; 6.73 (s, 1H, rom. H) / 3.96 (s, 3H; CH3) ; 3.86 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=345.94; r.t. = 12.77 min. 133.4) 2- (2, 5-diclorotien-3-il) -5-metoxi-l, 3-benzotiazol-4 , 7-dioha: RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.75 (s, 1H, arom. H) ; 6.31 (s, 1H; CH) ; 3.88 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=345.98; r.t. = 11.52 min. 133.5) 2- (2,5~diclorotien-3-il) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] aminoj -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 7.72 (s, 1H, arom. H) ; 7.51 (m, 1H; NH) ; 5.58 (s, 1H, CH) ; 3.36 (m, 2H, CH2) ; 2.54 (ra, 2H, CH2) ; 2.20 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC:MH+=402.06; r.t. = 8.42 min.

Ejemplo 134 2- (2, 5-Diclorotien-3-il) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzotiazol-4, 7-diona S-LC: H+=427.97; r.t. = 8.70 min.

Ejemplo 135 5-{ [2- (Dimetilamino) etil] amino) -2- (4-fluorofenil) -1,3- benzotiazol -4 , 7-diona 135.1) N- (3 , 5-dimetoxifenil) -4-fluorobenzamida RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 10.15 (s, 1H, NH) ; 8.01 (m, 2H, arom. H) ; 7.36 (m, 2H, arom. H) ; 7.05 (m, 2H, arom. H) ; 6.26 (s, 1H, arom. H) ; 3.73 (s, 6H, 2C¾) . MS-LC:MH+=276.17; r.t. = 10.07 min. 135.2) N- (3, 5-dimetoxifenil) fluorobencencarbotioasnida MS-LC:MH+=292.17; r.t. 10.72 min. 135.3) 2- (4-fluorofenil) -5, 7-dimetoxi-l , 3-benzotiazol RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.11 (m, 2H, arom. H) ; 7.40 (m, 2H, arom. H) ; 7.22 (s, 1H, rom. H) ; 6.69 (s, 1H, arom. H) ; 3.95 (s, 3H, CH3) ; 3.86 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=290.07; r.t. = 11.93 ndn. 135.4) 2- (4-fluorofenil) -5-metoxi -1 , 3 -benzotiazol- 4,7-diona KMN XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 8.15 (m, 2H, arom. H) ; 7.42 (m, 2H; arom. H) ; 6.28 (s, 1H, CH) ; 3.87 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=290.14; r.t. = 11.95 min. 135.5) 5- { [2- (dimetilamino) etil] asnino} -2- (4-fluorof nil) -1, 3-benzotiazol- , 7-diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz, d) : 8.11 (m# 2H, arom. H) ; 7.48 (m, 1H, NH) ; 7.41 (m, 2H, arom. H) 5.57 (s, 1H, CH) ; 3.26 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (m, 2H, C¾) ; 2.22 (s, 6H, 2CH3) . S-LC:MH+=346.18; r.t. = 8.01 min. Ejemplo 136 2- (4-Fluorofenil) -5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1,3- benzotiazol -4 , 7 -diona RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz , d) : 8.12 (m, 2H, arom. H) ; 7.58 (m, 1H, NH) ; 7.41 (m, 2H, arom. H) ; 5.55 (s, 1H, CH) ; 3.41 (m, 2H, CH2) ; 2.69 (m, 2H, CH2) ; 2.51 (m, 2H, CH2) ; 2.44 (m, 2H, CH2) ; 1.70 (m, 4H, 2CH2) . MS-LC:MH+=372.19; r.t. = 8.12 min.

Ejemplo 137 2- (2 -Cloro- 6-fluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} - 1, 3-benzotiazol-4/ 7-diona 137.1) 2-cloro-N- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-flúorobenzamida RMN XU (DMSO d6, 400 MHZ, d) : 10.69 (s, 1H, NH) ; 7.53 (m, 1H, arom. H) ; 7.43 (m, 1H, arom. H) ; 7.37 (m, 1H, arom. H) ; 6.93 (m, 2H, arom. H) 6.29 (s, 1H, arom. H) ; 3.72 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC:MH+=310.15; r.t. = 10.11 min. 137.2) 2-cloro-N- (3 , 5-dimetoxifenil) -6-fluorobencencarbotioamida RMN 1H (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.41 (m, 2H, arom. H) ; 7.27 (m, 3H, arom. H) ; 6.46 (s, 1H, arom. H) ; 3.75 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC:MH+=326.09; r.t. = 10.73 min. 137.3) 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -5, 7-dimetoxi-l, 3-benzotiazol RMN XH (DMSO d6 , 400 MHz, d) : 7.66 (m, 1H, arom. H) ; 7.56 (m, 1H, arom. H) ; 7.47 (m, 1H, arom. H) ; 7.30 (s, 1H, arom. H) ; 6.77 (s, 1H, arom. H) ; 3.96 (s, 3H, CH3) ; 3.88 (s, 3H, C¾) . MS-LC:MH+=324.03; r.t. = 11.60 min. 137.4) 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -?-metoxi-l, 3-ben.zotia.zol-4 , 7-diona RMN ½ (D SO d6, 400 MHz, d) : 7.69 (m, 1H, arom. H) ; 7.61 (m, 1H, arom. H) ; 7.52 (m, 1H, arom. H) ; 6.32 (s, 1H, CH) ; 3.88 (s, 3H, CH3) . MS-LC:MH+=324.03; r.t. = 9.23 min. 137.5) 2- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3 -benzotiazol-4, 7-diona RMN ¾ (DMSO d6, 400 MHz , d) : 7.67 (s, 1H, arom. H) ; 7.59 (m, 1H, arom. H) ; 7.55 (m, 1H, NH . ) ; 7.49 (m, 1H, arom. H) ; 5.61 (S, 1H, CH) ; 3.36 (m, 2H, CH2) ; 2.54 (m, 2H, CH2) ; 2.19 (s, 6H, 2CH3) . MS-LC-.MH+=380.10; r.t. = 7.88 min. Ejemplo 138 2- (2-Cloro-6-fluorofenil) -5- [ (2 -pirrolidin-l-iletil) amino] - 1, 3-benzotiazol-4, 7-diona MS-LC:MH+=406.10; r.t. = 8.01 min. Estudio farmacológico para los ejemplos 1 a 131 de los compuestos de la fórmula general (I) Protocolos de prueba i) Medición de actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25C purificada La actividad fosfatasa de la proteína MBP-Cdc25C se evalúa mediante la desfosforilación de fosfato de 3-0- metilfluoresceína (OMFP) a 3 -O-metilfluoresceína (OMF) con la determinación de la fluorescencia del producto de reacción a 475 nm . Esta prueba permite la identificación de los inhibidores de la enzima recombinante cdc25. La preparación de la proteína de fusión MBP-cdc25C se describe en la solicitud de patente de PCT WO 01/44467. La reacción se lleva a cabo en un formato de placa de 384 pocilios en un volumen final de 50 µ?. La proteína MBP-Cdc25C (preparada como se describió arriba) se almacena en el siguiente regulador de pH de elusión: 20 mM de tris-HCl pH 7.4; 250 m de NaCl; lmM de EDTA; 1 mM de ditiotreitol (DTT) ; 10 mM de maltosa. Se diluye hasta una concentración de 60 µ? en el siguiente regulador de pH de reacción: 50 mM de Tris-HCl pH 8.2; 50 mM de NaCl; 1 mM de DT ; 20% de glicerol. La medición del ruido de fondo se lleva a cabo con el regulador de pH sin la adición de la enzima. Los productos se prueban a concentraciones cada vez más bajas iniciando a partir de 40 µ?. La reacción se inicia por la adición de una solución de OMFP a 500 µ,? final (preparada extemporáneamente a partir de una solución de abastecimiento de 12.5 mM en 100% de DMSO (sigma #M2629)). Después de 4 horas a 30°C en una placa de 384 pocilios desechable, la fluorescencia medida a OD 475 nm se lee usando un lector de placa Victo2 (EGG-Wallac) . La determinación de la concentración inhibidora al 50% de la reacción enzimática se calcula a partir de tres experimentos independientes . Sólo los valores incluidos en la parte lineal de la sigmoide se conservan para análisis de regresión lineal. ii) Caracterización de la actividad antiproliferativa A manera de ejemplo, el efecto de un tratamiento en dos líneas de células humanas ia-Paca2 y DU145 con los compuestos de los ejemplos descritos anteriormente serán estudiados. Las líneas de células DU145 (células de cáncer de próstata humano) y Mia-PaCa2 (células de cáncer de páncreas humanas) fueron adquiridas de la Colección Americana de Tipos de Cultivos (Rockville, Maryland, E.U.A.) . Las células puestas en 80 µ? de medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise , France) completadas con 10% de suero de becerro fetal inactivado por calentamiento (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), 50,000 unidades/1 de penicilina y 50 mg/1 de estreptomicina (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) y 2 mM de glutamina (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, Francia) se sembraron sobre una placa de 96 pocilios el día 0. Las células se trataron el día 1 durante 96 horas con concentraciones cada vez más altas de cada uno de los compuestos que serán probados hasta 10 µ?. Al final de este periodo, la cuantif icación de la proliferación celular se evalúa mediante una prueba colorimétrica con base en el corte de la sal tetrazolio WST1 por las deshidrogenasas mitrocondriales en células viables llevando a la formación de formazán (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia) . Estas pruebas se llevan a cabo por duplicado con 8 determinaciones por concentración probada. Para cada compuesto a ser probado, los valores incluidos en la parte linear de sigmoide se conservaron para un análisis de regresión lineal y se usaron para calcular la concentración inhibitoria IC50. Los productos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 10"2 y finalmente se usan en cultivo con 0.1% de DMSO.

Resultados de las pruebas a) Los compuestos de los ejemplos 1 a 98, 101 a 104 y 107 a 115 tienen una IC50 debajo o igual a 10 µ en la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada. b) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 a 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 tienen una IC50 debajo o igual a 10 µ? en la proliferación celular de líneas Mia-Paca2. c) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 1 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 tienen una IC50 debajo o igual a 10 µ? en la proliferación celular de líneas DU-145.

Ejemplo del compuesto de la formula general (iv) Preparación de te traclor idrato de [7-(2-(R)~ amino-l-oxo-3 - tiopropil) - (S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6, 7, 8- tetrahidro- imidazo- [1,2a] -pirazin] dímero Etapa 1: [7- (2- (R) -t-butiloxicarbonilamino-l-oxo- 3 - t iopropil ) - (5) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5,6,7,8- tetrahidro- imidazo [1,2a] -pirazin] dímero: La condensación de 2 equivalentes de (S)-8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6, 7, 8 - tetrahidro- imidazo - [1 , 2a] -pirazina (obtenidos de acuerdo con el protocolo descrito en la solicitud de PCT O 97/30053) con 1 equivalente de Boc -L- Cistina se lleva a cabo en dimetilformamida en presencia de HBTU y diisopropiletilamina . Después de concluir la reacción, el medio de reacción se diluye con agua y el producto se recoge mediante filtración. La purificación mediante cromatografía sobre sílice permite aislar el producto con un rendimiento de 60%.

Etapa 2: Tetraclorhidrato de [7- (2- (R) -amino-l-oxo-3-tiopropil) - (S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo- [1,2a] -pirazin] dímero: El producto de la etapa 1 se disuelve en isopropanol . Después de enfriar a 0°C, se añade por goteo un exceso de una solución de HC1 en isopropanol para monitorear la liberación de velocidad del gas formado por la desprotección con Boc . Después de la agitación una noche a temperatura ambiente, la conclusión de la reacción induce la cristalización in situ del tetraclorhidrato. El medio de reacción se enfría después hasta 0°C para completar la cristalización. La filtración, lavado de los cristales con isopropanol y el secado al vacío permiten aislar el producto esperado con un rendimiento del 75%. Ejemplos de combinaciones de acuerdo con la invención A) Prueba de la proliferación celular en las células HT-29 Las combinaciones presentadas como ejemplos de combinaciones de acuerdo con la invención pueden probarse con respecto a su actividad biológica y los resultados de la combinación compararse con los resultados obtenidos para cada uno de los compuestos de la combinación usada por separado. El protocolo para la prueba usada para obtener los resultados mostrados se describe abajo: Línea de células La línea de células HT-29 (células de cáncer de colon humano) fueron adquiridas de la Colección Americana de Tipo de Cultivos (Rockville, Maryland, E.U.A.).

Medición de la proliferación celular in vitro Las células HT-29 (2000 células/pocilio) se cultivan en placas de 96 pocilios. El día 0, estas células se siembran en 90 µ? de medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise , Francia) comlementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado por calentamiento (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise , Francia), 50000 unidades/1 de penicilina y 50 mg/1 de estreptomicina (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise , Francia) y 2 mM de glutamina (gibco-Brl, Cergy-Pontoise , Francia) . Las células fueron tratadas simultáneamente con concentraciones de dos productos individualmente o en combinación el día 1 y durante 120 horas. Al final de este periodo (D6) , la cuantif icación de la proliferación celular se evalúa mediante una prueba colorimétrica con base en el corte de la sal tetrazolio WST1 por deshidrogenasas mi trocondriales en células vivas llevado a la formación de formazán (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia) . Estas pruebas se llevan a cabo al menos por duplicado con cuatro determinaciones para cada producto individual y para cada combinación probada. Esto permite la determinación del número de células vivas al final de cada tratamiento.

B) Combinaciones de acuerdo con la invención Combinación 1: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = 5-fluorouracilo (Bl) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en porcentaje de células sobrevivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Compuesto Al (5 x Compuesto Al (5 x Compuesto Bl (2.5 x 10~7 M) 1CT7 M) + compuesto 1CT6 M) individualmente Bl (2.5 x 10"6 M) individualmente 35 13 42 Combinación 2: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5 - { [2 - ( dimetilamino) etil] amino } - 2 -metil - 1,3-benzotiazol - , 7 -diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = mitomicina C (B2) Los resultados de la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 3: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = taxol (B3) Los resultados de la prueba de proliferación celular descritos arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Combinación 4: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2-metil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = cisplatino (B4) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla. · Combinación 5: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti -cáncer combinado = metotrexato (B5) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación. 6: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol- , 7-diona (Al) Agente anti -cáncer combinado = doxorrubicina (B6) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Compuesto Al (5 x Compuesto Al (5 x Compuesto B6 (5 x 10"7 M) 10"7 M) + compuesto 10~7 M) individualmente B6 (5 x 10"7 M) individualmente 25 9 38 Combinación 7 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = 4- (2 -bromofenil) -1-(2- (1- ( (4-ciano-3-metoxi) fenilmetil) imidazo-5-il) -1-oxoetil) -1, 2 -dihidro-8-fluoroimidazo [1, 2a] [1, 4] -benzodiazepina (B7) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 8 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = 8-bromo-2- (IR- isoproopil-2-hidroxietilamino) -4- (3-fluorofenilmetilamino) -pirazolo [1, 5-a] -1, 3 , 5-triazina (B8) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Combinación 9 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol-4, 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = tetraclorhidrato de {IR) -1- [ ( { {2R) -2-amino-3- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1, 2 -a] pirazin-7 (8H) -il] -3-oxopropil}ditio) metil] -2- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -2-oxoetilamina (B9) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 10 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino) -2-metil-l , 3 -benzotiazol- , 7 -diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = amsacrina (B10) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 11: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = SN-38 (Bll) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 12 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = diflornotecan (B12) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 13 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol- , 7- diona (Al) Agente anti- cáncer combinado = BN-80927 o clorhidrato de (+) -9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12- (4-metilpiperidinometil) -4,5, 13 , 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' , 4 ' ,6,7] indolizino [1, 2-cJ quinolin-3 , 15 -diona (B13) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 14: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = clorhidrato de 5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3 ~benzotiazol-4, 7-diona (Al) Agente anti-cáncer combinado = roscovitina (B14) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Compuesto Al (10~6 Compuesto Al (10"6 Compuesto B14 (5 x M) individualmente M) + compuesto B14 10"5 M) (5 x 10"5 M) individualmente 36 0 44 Combinación 15: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = menadiona (A2) Agente anti-cáncer combinado = roscovitina (B14) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 16: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = menadion (Al) Agente anti-cáncer combinado = 8-bromo-2- (1R-isopropil-2-hidroxietilamino) -4- (3-fluorofenilmetilamino) -pirazolo [1, 5-a] -1, 3 , 5-triazina (B8) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Las combinaciones 17 a 19 producen resultados similares a los observados para las combinaciones 11 a 13.

Combinación 17: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = benzoato de 2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = diflomotecano (B12) Combinación 18: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = benzoato de 2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol- , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = BN-80927 o clorhidrato de (+) -9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil~12- (4-metilpiperidinometil) -4 , 5 , 13 , 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' , ' : 6 , 7] indolizino [1, 2-c] quinolin-3 , 15-diona (B13) Combinación 19 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2- () 2-cloro-6-fluorofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (A5) Agente anti-cáncer combinado = díflomotecano (B12) Las combinaciones 20 a 22 producen resultados similares a aquellos observados para la combinación 8.

Combinación 20: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = benzoato de 2-metil-5- f (2-pirrolidin-l-iletil) mino] -1 , 3-benzotiazol- , 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = 8-bromo-4- [ (3-piridil) metilamino] -2-metiltio-pirazolo [1, 5 -a] -1,3, 5-triazina (B15) Combinación 21: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol- , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = 8-bromo-2- (1R-isopropil-2-hidroxietilamino) -4- (3-fluorofenilmetilamino) -pirazolo [1, 5-a] -1,3, 5-triazina (B8) Combinación 22: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa 2- (2-cloro-6- fluorofenil) -5- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -1, 3-benzotiazol -4,7-diona (A5) Agente anti-cáncer combinado = 8-bromo-2- {1R-isopropil-2-hidroxietilamino) -4- (3-piridilmetilamino) pirazol [1, 5-a] -1,3, 5-triazina (B16) Combinación 23 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil~5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzotiazol- , 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = taxol (B3) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 24 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = benzoato de 2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = SN-38 (Bll) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Compuesto A3 (2.5 x Compuesto A3 (2.5 x Compuesto Bll (10"8 10"7 M) 10~7 M) + compuesto M) individualmente individualmente Bll (10"e M) 75 40 73 Combinación 25: Inhibidor Cdc25 fosfatasa 2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = itomicina C (B2) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Combinación 26: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5-pirrolidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = doxorrubic ina (B6) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 27 : Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2 -me til - 5 - [ ( 2 -pirrolidin-l-iletil) amino] -l,3-benzotiazol-4, 7- diona (A3) Agente anti-cáncer combinado = 8 -bromo - 2 - ( 1R-isopropil - 2 -hidroxiet ilamino) -4- (3-f luorof enilmet ilami o) -pirazolo [1, 5-a] -1,3,5 - triaz ina (B8) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Compuesto A3 (1.25 Compuesto A3 (1.25 Compuesto B8 (10"6 x 10"7 M) x 10"7 M) + M) individualmente individualmente compuesto B8 (10"e M) 89 12 21 Combinación 28: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4/ 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = taxol (B3) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Compuesto ?4 (2.5 x Compuesto A4 (2.5 x Compuesto B3 (5 x 10"7 M) 10~7 M) + compuesto 10"9 M) individualmente B3 (5 X ÍCT9 M) individualmente 94 33 51 Combinación 30: Inhibidor de Cdc25 fosfataa 2-metil-5- [(2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = SN-38 (Bll) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Combinación 31: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4 , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = diflometecano (B12) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 32: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = mitomicina C (B2) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 33: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3-benzotiazol-4, 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = mitomicina C (B2) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 34: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzotiazol- , 7-diona (A4) Agente anti-cáncer combinado = 5-fluorouracilo (Bl) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 35: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1, 3 -benzotiazol-4 , 7-diona (?4) Agente anti- cáncer combinado = cisplatina (B4) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla.

Combinación 36: Inhibidor de Cdc25 fosfatasa = 2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -l,3-benzotiazol-4, 7-diona (A4) Agente anti -cáncer combinado = tetraclorhidrato de (IR) -1- [ ( {2R) -2-amino-3- [ (83) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2 -a] irazin-7 (8H) -il] - 3- oxopropil}ditio) metil] -2-[(8S)-8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -2-oxoetilamina (B9) Los resultados en la prueba de proliferación celular descrita arriba (expresados en % de células supervivientes) para los compuestos mencionados arriba individualmente o en combinación se describen en la siguiente tabla .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

206 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un producto caracterizado porque comprende por lo menos un inhibidor de Cdc25 fosfatasa en combinación con al menos algún otro agente anticáncer para un uso terapéutico que sea simultáneo, separado o expandido con el tiempo en el tratamiento del cáncer.

2. El producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de Cdc25 fosfatasa combinado con el otro agente anticáncer es un compuesto de la fórmula general (I) (I) en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo , alquiltioalquilo, 207 cicloalquilo, ~(CH2)-X-Y, un radical - ( CH2 ) - Z -NR R6 o un radical -CHR35R36 en el cual R35 y R3S forman junto con el átomo de carbono que los porta un radical indanilo o tetralinilo, o también R3S y R36 forman junto con el átomo de carbono que los porta un heterociclo saturado que contiene 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, los átomos de nitrógeno de este heterociclo son sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados de los radicales alquilo y el radical bencilo. R1 también es capaz, cuando representa 0, de representar además un radical arilo carbocíclico sustituido opcionalmente de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi , X representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene 1 a 5 átomos de carbono , Y representa un sistema cíclico que contiene carbono saturado que contiene 1 a 3 anillos condensados seleccionados independientemente de anillos con 3 a 7 miembros, o Y representa un heterociclo saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0 , N y S y unidos 208 al radical X por un elemento N o CH, el eterociclo saturado contiene además 2 a 6 miembros adicionales seleccionados independientemente de -CHR7-, -CO-, NR8 - , -O- y -S-, R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también Y representa un radical arilo carbocíclico o heterocxclico sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical S02NHR9 y un radical NR10RX1, R9 representando un átomo de hidrógeno o un radical fenilo, y R10 y R11 representando independientemente radicales alquilo, Z representa un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene 1 a 5 átomos de carbono, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH2)n-OH en el cual n representa un entero de 1 a o R5 representa un radical alcoxicarbonilo , 209 haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o también R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR12R13-, -O-, -S-y -NR14 - , R12 y R13 representan independientemente cada vez que ocurren un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R14 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también R14 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyente s seleccionados independientemente de un átomo de halógeno- y un radical alquilo o alcoxi, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; o también R1 y R2 forman juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo siendo seleccionados independientemente de los radicales CR15Rie-, -0-, - S - y -NR17-, R15 y R16 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R17 representa un 210 átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio; R4 representa un radical alquilo, cicloalquilo , cicloalquxlalqúilo, ciano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R2D o -CH2 -NR21R22 , o R4 representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente 1 a 4 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR37R38, o también R4 representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes los cuales forman juntos un radical metilendioxi o etilendioxi, R18 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R19 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo es sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, 211 un radical S02NHR23 y el radical NR R , R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y R24 y R2S representan independientemente radicales alquilo , R20 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también R13 y R20 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR26R27-, -O-, -S-y -NR28-, R27 y R27 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R28 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también R28 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R21 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo es sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical 212 alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical S02NHR29 y un radical NR30R31, R2S representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y R30 y R31 representan independientemente radicales alquilo , R22 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también R21 y R22 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR3 R33-, -O-, -S-y -NR14 - , R32 y R33 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical aquilo, y R34 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también R34 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R37 y R38 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo o R37 y R38 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que 213 comprende 1 a 2 heteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo se seleccionan independientemente de los radicales -CR39R40-, -0-, -S- y NR41-, R39 y R40 representan independientemente cada vez que ocurren un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R41 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y W representa 0 o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula general (I) .

3. El producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los siguientes compuestos: -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-metil-l, 3-benzotiazol-4 , 7-diona; -2-metil-5- [ (2-pirrolidin-l-iletil) mino] -1, 3-benzotiazol- , 7-diona; -2-metil-5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1,3-benzotiazol-4 , 7-diona; -2- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-l, 3-benzotiazol-4 , 7-diona; y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos últimos .

4. El producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de Cdc25 fosfatasa 214 combinado con el otro agente anti-cáncer es un compuesto la fórmula general (II) (II) en la cual A representa un radical (Al) (Al) en la cual dos de los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 representan átomos de hidrógeno y los otros tres se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio o NR6R7, entendiéndose además que : ya sea R1 y uno de R2 y R4 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y NReR7 , - o R2 y uno de R3 y R5 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y 215 ReR7, - o R4 y uno de R3 y R5 se seleccionan independientemente de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y NR6R7 , - o también uno de R1, R3 y R5 se selecciona de un radical hidroxi, alquilcarboniloxi y NRSR7, y el resto B-N(W)-X-Y está unido al radical A por un átomo de nitrógeno, R6 y R7 representan, independientemente cada vez que se presentan, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo con 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 eteroátomos , los miembros necesarios para completar el heterociclo siendo seleccionados independientemente de los radicales -CR8R9-, -O-, -S- y -NR10-, R8 y R9 representan independientemente cada vez que se presentan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, benciloxicarbonilamino o dialquilamino, y R10 representa independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también A representa un radical (A2) (A2) 216 en el cual: - ya sea R11 y uno de R13, R14 y R15 representan radicales hidroxi mientras que los demás radicales de R13, R14 y R15 así como Rie representan átomos de hidrógeno, - o R12 y R16representan radicales hidroxi mientras que R11, R13 y R15 representan átomos de hidrógeno; B representa un radical -C0- , -NH-CO- (CH2) n- o -(CH2)P-, n siendo un entero de 0 a 3 y p siendo un entero de 0 a 1; W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; X representa un radical -(CH2)q-, -(CH2)g-NH- o -C0-(CH2)r-/ q siendo un entero de 1 a 6 y r un entero de 0 a 6; o también el grupo B-N (W) -X-Y es tal que representa el radical en el cual B es como se definió arriba, t es un entero de 0 a 2 , s es un entero de 0 a 1 y R17 y R18 representan radicales seleccionados independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; y- - cuando X representa un radical -(CH2)g- o -C0- 217 entonces Y representa un radical en el cual R19 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical nitro, alquilo, alquiltio, NR 1R22, - S02 -NR23R24 , -NH-S02-R25 o -0-P (O) (OR26) (OR27) , R21 y R22 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R23 y R24 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R23 y R24 representan junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo con 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se seleccionan independientemente de -CHR28 - , -NR29 - , -O- y -S-, R28 y R representando, independientemente cada vez que se presenta, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R25 representa un radical alquilo, haloalquilo o uno de los radicales arilo, heteorarilo, aralquilo o heteroaralquilo cuyo núcleo arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno y radicales alquilo, 218 haloalquilo , hidroxi, alcoxi onitro, excepto para los átomos de nitrógeno opcionales del núcleo heteroarilo los sustituyentes opcionales del cual se seleccionan de los radicales alquilo, R26 y R27 se seleccionan independientemente de radicales alquilo, y R20 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio, o también Y representa el radical (T) representado abajo (T) en el cual R20 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio, - cuando X representa un radical -(CH2)q-NH~ o cuando el grupo B-N(W)-X-Y es tal que representa el radical entonces Y representa exclusivamente un 219 radical -S02-R3° en el cual R30 representa un radical alquilo, o haloalquilo o uno de los radicales arilo, heteroarilo , aralquilo o heteroaralquilo cuyo núcleo arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de · un átomo de halógeno y los radicales alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o nitro, excepto para los átomos de nitrógeno opcionales del núcleo heteroarilo sustituyentes opcionales del cual se seleccionan de los radicales alquilo; entendiéndose además que cuando el grupo B-N(W)~X-Y es tal que representa el radical entonces B representa exclusivamente un radical -C0- o ~(CH2)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto .

5. El producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de Cdc25 fosfatasa combinado con el otro agente anticáncer se selecciona de menadiona y sus análogos.

6. El producto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el 220 agente anti-cáncer combinado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa se selecciona de análogos de bases de ADN, inhibidores de topoisomerasa tipo I y/o II, compuestos que interactúan con el husillo celular, compuestos que actúan en el citoesqueleto, inhibidores de la transducción de la señal que pasa a través de las proteínas heterotriméricas G, inhibidores de preniltransferasa, inhibidores de cinasa independiente de ciclina (CD s) , agentes alquilantes e inhibidores de la síntesis de ADN y división celular.

7. El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente anti-cáncer combinado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa es un inhibidor de topoisomerasa tipo I y/o II.

8. El producto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el inhibidor de topoisomerasa tipo I y/o II es camptotecina o uno de sus análogos.

9. El producto de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el inhibidor de topoisomerasa tipo I y/o II es un compuesto de la fórmula general (III) (??) 221 en forma racémica, enantiomérica o todas las combinaciones de estas formas, en las cuales: Rx representa un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o alquiltio inferior-alquilo inferior; R-2/ R3 y R4 representan, independientemente, i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidracinoalquilo inferior, azido, azidoalquilo inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2) mC02Rs, (CH2) mNR6C (0) R8, (CH2)raC(0)R8, (CH2)mOC(0)R8, 0 (CH2) mNR6R7, 0C(0)NReR7, OC (O) (CH2) mC02Re, o ii) los siguientes radicales sustituidos (es decir, sustituidos una a cuatro veces en el grupo arilo o el heterociclo) o no suatituidos: (CH2)n[N=X] , OC(0)[N=X], (CH2)m0C(0) [N=X] (en el cual [N=X] , en esta invención, representa un grupo heterocíclico con 4 a 7 miembros con el átomo de nitrógeno, el cual es un miembro del grupo heterocíclico, y X representa los miembros restantes, necesarios para completar el grupo heterocíclico, seleccionados del grupo que consiste en 0, S, CH2, CH, N, NR9 y COR10) , arilo o arilalquilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un radical alquilo inferior, halo, nitro, amino, 222 alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; o R2 y 3 forman juntos una cadena con 3 ó 4 miembros, en la cual los elementos de la cadena se seleccionan del grupo constituido por CH, CH2, O, S, o NR9; R5 representa i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, ciano, cianoalguilo, alquilo inferior-sulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro, (CH2)mC(0)R8, (CH2)mNR6C (0)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(C¾) (CH2)nNR5R-7, (CH2) mOC (O) R8 , (CH2) mOC (O) NReR7, (CH2)mP(0)R12R13, (CH2) 2P (S) R12R13 , o ii) uno de los siguientes radicales sustituidos (es decir, una a cuatro veces en el grupo arilo o heteroarilo) o no sustituidos: (CH2)n [N=X] , OC(0)[N=X], (C¾) ,„OC (O) [N=X] , arilo o arilalguilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; R6 y R7 representan, independientemente, i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi 223 inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de lo siguientes radicales sustituidos (es decir, una a cuatro veces en el grupo arilo) o no sustituidos : arilo o arilalquilo inferior, en los cuales los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior; R8 represena i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, aquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de los siguientes radicales sustituido (es decir una a cuatro veces en el grupo arilo) o no sustituido: arilo o arilalquilo inferior, en el cual los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R9 representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo o arilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi o acoxi inferior-alquilo inferior; 224 Rio representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o arilo sustituido (es decir, que presenta uno a cuatro sustituyentes en el grupo arilo) por uno o más grupos seleccionados del radical alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior; Ru representa un alquilo inferior, arilo, ( CH2 ) ra0R14 , ( CH2 ) mSRa4 , ( CH2 ) 2NR14R15 o ( CH2 ) m [N=X] ; i2 y R13 representan, independientemente, un alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior, ariloxi o amino; R-1 y K-15 representan, independientemente, H, un alquilo inferior o arilo; íe y Ri9 representan, independientemente, H , halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi; R20 representa H o halo; m es un número entero que comprende entre 0 y 6 ; n es 1 ó 2 ; y q representa un número entero de 0 a 2; y [N=X] representa un grupo heterocíclico con 4 a 7 miembros, X representa la cadena necesaria para completar el grupo heterocíclico y se seleccina del grupo que consiste en O, S, CH2 , CH , N , NR9 y CORio ; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste último.

10. El producto de conformidad con la 225 reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de diflomotecano y (+) -9-cloro-5- etil-5- idroxi-10-metil-12- (4-metilpiperidinometil) - 4,5,13,15-tetrahidro-lH,3H-oxepino[3' ,4' :6.7] indolizino [1, 2- c] quinolin-3 , 15-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables .

11. El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente anti-cáncer combinado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa es un inhibidor de la transducción de la señal que pasa a través de las proteínas G heterotrimétricas .

12. El producto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor de la transducción de la señal que pasa a través de las proteínas G heterotrimétricas se selecciona de los compuestos de la fórmula general (IV] (IV) que corresponden a las subformulas (IVA) o (IVB) 226 (IVA) en las cuales: X representa R12 y Y representa R8, o X y Y completan un anillo con 6 miembros, el grupo X-Y representando el radical -CH (R8) -CH (R9) ; Ri representa H, un radical alquilo, alquiltio o cicloalquiltio; R2 y R3 representan independientemente H o un radical alquilo o cicloalquilo; R4 representa H2 u O; Rs representa H, o uno de los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en un radical alquilo, -O-R10, -S(O)mRi0 (m representa 0, 1 6 2), -N(R10) (Ru) , -N-C(O)-R10, -NH- (S02) -Rao, -CO2-R10, -C(0)-N(Rio) (R11) , y -(SO2)-N(R10) (¾i) ; R6 y R7 representan independientemente H, un radical -C (O) -NH-CHR13-C02Ri4, o uno de los radicales alquilo, 227 cicloalquilo, cicloalquilalguilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en los radicales OH , alquilo o alcoxi, N (Rio) (Rn) , COOH, CON (R10 ) (Rn) , y halo, o R6 y 7 forman juntos un radical arilo o un heterociclo; R8 y R9 representan independientemente H , o uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, estos radicales siendo sustituidos opcionalmente por radicales seleccionados del grupo que consiste en los radicales OH , alquilo o alcoxi, N (Ri0 ) (Ru ) , COOH , CON ( Rio ) ( R11 ) y halo, o R8 y Rg forman juntos un radical arilo o un heterociclo; Rio y R11 representan independientemente H , un radical arilo o heterociclilo, o un radical alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R12 representa NR9 , S u O ; R13 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente por un radical seleccionado de los radicales alquilo, - ORi0 , - S ( O) mRi0 (m representa 0, 1 ó 2) y - 228 R14 representa H o un radical alquilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de éste úl imo .

13. El producto de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula general ( IV) o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de 7- (2-amino-l-oxo-3-tiopropil) -8- ( ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo [ 1 , 2a]pirazina y su forma de dímero, bis-1, 1' - {7- (2-amino-l-oxo-3-tiopropil) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5, 6,7, 8 -tetrahidroimidazo [1, 2a] pirazinajdisulfuro o {IR) -1- [ ( { (2i?) -2-amino-3- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -3-oxopropil}ditio) metil] -2- [ (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5 , 6-dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il] -2-oxoetilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos .

14. El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente anti-cáncer combinado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa es un inhibidor de preniltransferasa .

15. El producto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de preniltransferasa es un inhibidor de farnesiltransferasa.

16. El producto de conformidad con la 229 reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor farnesiltransferasa se selecciona del grupo comprendido por - un compuesto de la fórmula general (V) (V) en la cual : ni representa 0 ó 1; X representa, independientemente cada vez que se presenta, (CHR11) n3 (CH2) ?«Z (C¾) n5; Z representa O, N(R12) , S o un enlace; n3 representa, independientemente cada vez que se presenta, 0 6 1; cada uno de n4 y n5 representan, independientemente cada vez que se presentan, 0, 1, 2 ó 3; Y representa, independientemente cada vez que se presenta, CO, CH2, CS o un enlace; R1 representa uno de los radicales 230 cada uno de R2, R11 y R12 representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente de uno de los grupos que consiste en un radical alquilo de (Ci_6) y un radical arilo, el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R8 y R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los otros; R3 representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-6) , alquenilo de (C2-6) , alquinilo de (C2-6) , cicloalquilo de (C3-6) , cicloalquilo de (C3_s) -alquilo de ((½._ ß) , cicloalquenilo de (C5-7) , cicloalquenilo de (C5-7) -alquilo de (Ci-s) , arilo, arilalquilo de (¾.6) , heterociclilo y heterociclillaquilo de (Ci~6) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R30, cada sustituyente 231 siendo seleccionado independientemente de los demás; cada uno de R4 y R5 representa independientemente, cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-e) , cicloalquilo de (C3-6) , arilo y heterociclilo, el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás, o R4 y R5 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman juntos un radical arilo; R6 representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-6) , alquenilo de (C2-6) , cicloalquilo de (C3.6) , cicloalquilo de (C3-6) -alquilo de (Ci-6) , cicloalquenilo de (Cs. 7) , cicloalquenilo de (C5-7) -alquilo de (Ci_e) , arilo, arilalquilo de (C1-e) , heterociclilo y heterociclillaquilo de (Ci-e) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales OH, alquilo de (Ci-e) , alcoxi de (Ci-6) , -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) y halo, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás; R7 representa, independientemente cada vez que se presenta, H, -O, =S, H o un radical sustituido opcionalmente 232 seleccionado del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci_6) , alquenilo de (C2.6) / cicloalquilo de (C3-6) , cicloalquilo de (C3_s) -alquilo de (Ci-6) , cicloalquenilo de (C5-7) , cicloalquenilo de (C5-7) -alquilo de (Ca-6) , arilo, arilalquilo de (Ci_s) , heterociclilo y eterociclillaquilo de (C1-6) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un radical seleccionado de los radicales OH, alquilo de (Ci-6) , alcoxi de { ^e) , -N(R3R9), -COOH, -CON(R8R9) y halo, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás; cada uno de R8 y R9 representan, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de (Ci_6) , alquenilo de (C2-s) , alquinilo de (C2-6) , arilo o arilalquilo de (Ci-6) ; R10 representa C; o, cuando ni = 0, R6 y R7 pueden tomarse juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para forman un radical arilo o ciclohexilo; R21 representa, independientemente cada vez que se presenta, H o un radical sustituido opcionalmente seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en los radicales alquilo de (Ci-6) y arilalquilo de (Ci-6) , el radical sustituido opcionalmente siendo sustituido opcionalmente por al menos un seleccionado de los radicales R8 y R30, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de los demás ; 233 R22 representa H, alquiltio de (Ci_e) , cicloalquiltio de (C3.6) , R8-CO-, o un sustituyente de la fórmula cada uno de R24 y R25 representa, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de (Ci_e) o arilalquilo R30 representa, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de (Ci-6) , -O-R8, -S(0)n6R8, -S (O) n7N (R8R9) , -N(R8R9), -CN, -N02, -C02R8, -CON(R8R9), -NCO-R8, o halógeno, cada uno de n6 y n7 representan, independientemente cada vez que se presentan, 0, 1 ó 2; el radical heterociclilo es azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzof rilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotio-piranilo, sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, iso ndolinilo, 234 isoguinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, piridil-N-óxido, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinilinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo o tienilo; el radical arilo siendo fenilo o naftilo; entendiéndose que: cuando ni = 1, R10 es C y R6 representa H, entonces R10 y R7 pueden formar, tomados juntos, el radical o cuando ni = 1, R10 es C y R7 es =0, -H o entonces R10 y Rs pueden formar, tomados juntos, el radical con cada uno de X1, X2 y X3 representando, independientemente, H, un átomo de halógeno, -N02, -NCO-R8, - C02R8, -CN O -CON(RV); y 235 cuando R1 es N(R2R25) , entonces n3 representa 1, cada uno de n4 y n5 representa 0, Z es un enlace y R3 y R13 pueden formar, tomados juntos, el radical con n2 representando un entero de 1 a 6, y cada uno de X4 y X5 representando, independientemente, H, alquilo de (Ci-6) o arilo, o X4 y X5 formando, tomados juntos, un radical cicloalquilo de (C3-6) ; - de un compuesto de la fórmula general (VI) (VI) en la cual : R1 representa H o un radical alquilo, OR10, SR10 o R2 representa H o un radical alquilo; R3, R4 y R5 representan, independientemente, H, un 236 átomo de halógeno o un radical alquilo, trihalometilo, hidroxi, ciano o alcoxi; Rs representa H o un radical alquilo; R7 representa H, un átomo de halógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, amino, hidroxicarbonilo; R8 y R9 representan, independientemente, H, un átomo de halógeno o un radical ciano, alquilo, trihalometilo, alcoxi, alquiltio o dialquilamino; R10 representa H o un radical alquilo o alquilcarbonilo; R11 representa H o un radical alquilo; R12 representa H o un radical alquilo o alquilcarbonilo; y Y representa O o S; y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula general (V) o de un compuesto de la fórmula general (VI) .

17. El producto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor de farnesiltransferasa es: 1- (2- (1- ( (4-ciano) fenilmetil) imidazol-4-il) -1- oxoetil-2, 5-dihidro-4- (2-metoxifenil) midazo [1, 2c] [1, 4] benzodiazepina, 4- (2-bromofenil) -1- (2- (1- ( (4-ciano-3- metoxi) fenilmetil) imidazo-5-il) -1-oxoetil) -1, 2-dihidro-8- 237 fluoroimidazo [1 , 2a] [1,4] -benzodiazepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. El producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente anti-cáncer combinado con el inhibidor de Cdc25 fosfatasa es un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina ( CDK) .

19. El producto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el inhibidor de CDK se selecciona de los compuestos de la fórmula general (VII) i Ar (VII) en forma racémica, enantiomérica o todas las combinaciones de estas formas, en la cual A representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical formilo, ciano, nitro, guanidinoaminometilenilo , (1 , 3 -dihidro- 2 -oxoindol ) -3- ilidenmetilo , alquilcarbonilo , aralquilcarbonilo o heteroaralquilcarbonilo , o también un radical -L-NR1]^2 238 en el cual L representa un radical alquileno y R1 y R2 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que comprende -CH2-, NR3-, -S- y -O-, R3 representando independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; X representa un átomo de hidrógeno, un radical alquiltio, aralquiltio, alquiltioxo o aralquiltioxo , o también un radical NRR5 en el cual R4 representa un radical alquilo, un radical hidroxialquilo , un radical cicloalquilo sustituido opc ionalmente por uno o más radicales seleccionados de los radicales alquilo, hidroxi y amino, un radical aralquilo cuyo radical arilo es sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados de un átomo de halógeno, el radical ciano, el radical nitro y los radicales alquilo o alcoxi, o también R4 representa un radical heteroarilo o heteroarilalquilo, el radical heteroarilo de los radicales heteroarilo o heteroarilalquilo siendo sustituido opcionalmente por uno o más radicales 239 alquilo y R5 representa un átomo de hidrógeno, o también R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -NR6-, -S- y -O-, R6 representando independientemente cada vez que se presenta un átomo de hidrógeno o un radicalalquilo o hidroxialqui lo ; Y representa KH o un átomo de oxígeno; Z representa un enlace o un radical alquilo o alquiltioalquilo ; y Ar representa un radical arilo carbocíclico sustituido opcionalmente 1 a 3 veces por radicales seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, el radical ciano, el radical nitro, un radical alquilo o alcoxi y un radical NR7R8 en el cual R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno que los porta forman un heterociclo con 5 a 7 miembros, los miembros complementarios siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH2-, NR9-, -S- y -O-, R9 representa independientemente cada vez que ocurre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, 240 o también Ar representa un radical arilo heterocíclico con 5 ó 6 miembros cuyos heteroátomos se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, los heteroátomos siendo opcionalmente oxidados (Ar puede representar por ejemplo el radical oxidopiridilo) y el radical arilo he terocí clico siendo capaz de ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados independientemente de los radicales alquilo, aminoalquilo , alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo ; y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

20. El producto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el inhibidor de CDK se selecciona de roscovitina y sus análogos.

21. Un compuesto caracterizado porque es {IR) -1- [ ({ (2J?) -2-amino-3- [ (8S) -8- ( ciclohexilme til ) - 2-f enil-5 , 6 - dihidroimidazo [l,2-a]pirazin-7 (8H) -il] -3-oxopropil } ditio) metil] -2- [ (83) -8- ( ciclohexilme til ) -2- f enil-5 , 6 -dihidroimidazo [l,2-a]pirazin-7 (8H) - il] -2 -oxoe t ilamina , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

22. La sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque es tetraclorhidrato de {IR) -1- [ ( { (2J?) -2-amino- 241 3- [ (8fí) -8- ( ciclohexilmetil ) -2-fenil-5, 6-dihidroiraidazo [1, 2-a]pirazin-7(8H) - il] - 3 -oxopropil } ditío) metil] -2- [ (85) -8- ( ciclohexilmetil ) -2-fenil- 5 , 6 - dihidroimidazo [l,2-a]pirazin-7 (8H) -il] - 2 -oxoetilamina .

23. Un procedimiento de preparación para hacer la sal de conformidad con la reivindicación 22, el procedimiento caracterizado porque comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar aproximadamente 2 equivalentes de (8S) -8- (ciclohexilmetil) -2-fenil-5,6,7,8 - tetrahidroimidazo [1, 2-a] piraz na con aproximadamente un equivalente de Boc-Cys-Cys-Boc en un solvente aprótico polar; y 2) hacer reaccionar en un alcohol inferior el derivado disulfuro obtenido después de la etapa 1) con un exceso de ácido clorhídrico en solución en un alcohol inferior.