ES2330869T3 - Revestimientos medicados para dispositivos medicos implantables que incluyen poliacrilatos. - Google Patents
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Abstract
Un artículo médico que comprende un dispositivo médico implantable, dispositivo que es un stent, un injerto de stent, injerto, válvula cardiaca artificial, derivación del fluido cefalorraquídeo, electrodo de marcapasos, derivación axio-coronaria o derivación endocárdica, y dispositivo que comprende un revestimiento, revestimiento que comprende un polímero derivado de una unidad polimérica base que comprende (a) un polímero base que es al menos uno de o cualquier combinación de poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de isopropilo) y poli(metacrilato de n-propilo) o (b) un copolímero de una unidad polimérica base con un monómero acrílico o no acrílico, unidad polimérica base que es un monómero seleccionado entre metacrilato de n-butilo, metacrilato de etilo, metacrilato de isopropilo y metacrilato de n-propilo, donde el polímero derivado de una unidad polimérica base tiene al menos una de las fórmulas: **(Ver fórmulas)** en las que X y Xi son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R y R1 son cada uno, independientemente, un radical alifático C1 a C2 de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p 0; y dicho copolímero de dicha unidad polimérica base con dicho monómero no acrílico tiene una temperatura de transición vítrea por debajo de 20ºC, en el que el polímero derivado de una unidad polimérica base tiene un grado de alargamiento de rotura del 20% al 500%.
Description
Revestimientos medicados para dispositivos
médicos implantables que incluyen poliacrilatos.
La presente invención se refiere a
revestimientos para dispositivos médicos implantables, tales como
stents vasculares de elución de fármaco.
La angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) es un procedimiento para tratar la enfermedad
cardiaca. Un conjunto de catéter que tiene una parte de balón se
introduce por vía percutánea en el sistema cardiovascular de un
paciente por la arteria braquial o femoral. El conjunto de catéter
se hace avanzar a través de la vasculatura coronaria hasta que la
parte de balón se sitúa a través de la lesión oclusiva. Una vez en
su posición a través de la lesión, el balón se infla hasta un
tamaño predeterminado para comprimir radialmente la placa
aterosclerótica de la lesión para remodelar la pared del lumen. El
balón se desinfla después a un perfil más pequeño para permitir que
el catéter pueda extraerse de la vasculatura del paciente.
Un problema asociado con el procedimiento
anterior incluye la formación de colgajos de la íntima o desgarro
de los revestimientos arteriales, que pueden colapsar y ocluir el
conducto después de desinflar el balón. Además, puede desarrollarse
la trombosis y reestenosis de la arteria durante varios meses
después del procedimiento, lo que puede requerir otro procedimiento
de angioplastia o una operación quirúrgica de derivación. Para
reducir la oclusión parcial o total de la arteria por el colapso
del revestimiento arterial, y reducir la posibilidad de desarrollar
trombosis y reestenosis, se implanta un stent en el lumen para
mantener la permeabilidad vascular.
Los stents no sólo se usan como una intervención
mecánica si no también como un vehículo para proporcionar terapia
biológica. Como una intervención mecánica, los stents actúan como un
andamiaje, funcionando para mantener abierto físicamente y, si así
se desea, para expandir el pasaje. Típicamente, los stents son
capaces de comprimirse, de manera que pueden insertarse a través de
pequeños vasos usando catéteres, y después expandirse a un mayor
diámetro una vez que están en la localización deseada. Los ejemplos
en la bibliografía de patentes que describen stents que se han
aplicado en procedimientos PTCA incluyen los stents ilustrados en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.733.665 expedida a Palmaz, la
Patente de Estados Unidos Nº 4.800.882 expedida a Gianturco, y la
Patente de Estados Unidos Nº 4.886.062 expedida a Wiktor.
La terapia farmacológica puede conseguirse
medicando los stents. Los stents medicados permiten la
administración local de una sustancia terapéutica en el sitio
enfermo. Para proporcionar una concentración eficaz en el sitio
tratado, la administración sistémica de dicha medicación a menudo
produce efectos secundarios adversos o tóxicos para el paciente. El
suministro local es un procedimiento de tratamiento preferido puesto
que se administran niveles de medicación total más pequeños
comparados con las dosificaciones sistémicas, pero se concentran en
un sitio específico. El suministro local produce por tanto menores
efectos secundarios y consigue mejores resultados. Un procedimiento
propuesto para medicar los stents implica usar un soporte polimérico
revestido sobre la superficie del stent. Una solución, que incluye
un disolvente, un polímero disuelto en el disolvente, y una
sustancia terapéutica dispersada en la mezcla se aplica al stent. Se
permite que el disolvente se evapore, dejando un revestimiento del
polímero y la sustancia terapéutica impregnada en el polímero sobre
la superficie del stent.
Un polímero que puede usarse para preparar
revestimientos de stent es poli(metacrilato de
n-butilo) (PBMA). Este polímero es duradero, y
biológicamente compatible, y puede usarse como una matriz polimérica
que soporta el fármaco, o como una membrana de revestimiento
superior que regula la velocidad de liberación del fármaco. Sin
embargo, PBMA tiene propiedades que pueden mejorarse. En particular,
la velocidad de liberación de algunos fármacos hidrófobos, de peso
molecular medio, tales como EVEROLIMUS, de los revestimientos de
stent basados en PBMA puede ser demasiado baja. Como resultado de
esto, puede requerirse una mayor proporción fármaco a polímero, que
es indeseable. A altas proporciones de fármaco a polímero, parte del
fármaco basado en PBMA y las composiciones poliméricas pueden tener
un alargamiento insuficiente a las altas tensiones que la expansión
del stent crea en el revestimiento.
Las realizaciones de la invención proporcionan
revestimientos de stent que están libres de las deficiencias
descritas anteriormente y poseen otras propiedades beneficiosas.
La presente invención proporciona un artículo
médico que comprende un dispositivo médico implantable, dispositivo
que es un stent, injerto de stent, injerto, válvula cardiaca
artificial, derivación del fluido cefalorraquídeo, electrodo de
marcapasos, derivación axio-coronaria o derivación
endocárdica, y dispositivo que comprende un revestimiento,
revestimiento que comprende un polímero derivado de una unidad
polimérica base que comprende (a) un polímero base que es al menos
uno de o cualquier combinación de poli(metacrilato de
n-butilo), poli(metacrilato de etilo),
poli(metacrilato de isopropilo) y poli(metacrilato de
n-propilo) o (b) un copolímero de una unidad polimérica base
con un monómero acrílico o no acrílico, unidad polimérica base que
es un monómero seleccionado entre metacrilato de n-butilo,
metacrilato de etilo, metacrilato de isopropilo y metacrilato de
n-propilo, donde el polímero derivado de una unidad
polimérica base tiene al menos una de las fórmulas:
en las que X y Xi son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R y
R_{1}, son cada uno, independientemente, un radical alifático
C_{1} a C_{2} de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son
cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p \geq
0; y dicho copolímero de dicha unidad polimérica base con dicho
monómero no acrílico tiene una temperatura de transición vítrea por
debajo de 20ºC, donde el polímero derivado de una unidad polimérica
base tiene un grado de alargamiento de rotura del 20% al
500%.
La invención permite adicionalmente producir un
dispositivo médico implantable, dispositivo que es un stent,
injerto de stent, injerto, válvula cardiaca artificial, derivación
del fluido cefalorraquídeo, electrodo de marcapasos, derivación
axio-coronaria o derivación endocárdica, y
dispositivo que comprende un revestimiento, procedimiento que
comprende depositar dicho revestimiento sobre un dispositivo médico
implantable, en el que el revestimiento comprende un polímero
derivado de una unidad polimérica base que comprende (a) un polímero
base que es al menos uno de o cualquier combinación de
poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato
de etilo), poli(metacrilato de isopropilo) y
poli(metacrilato de n-propilo) o (b) un copolímero de
una unidad polimérica base con un monómero acrílico o no acrílico,
unidad polimérica base que es un monómero seleccionado entre
metacrilato de n-butilo, metacrilato de etilo, metacrilato de
isopropilo y metacrilato de n-propilo, donde el polímero
derivado de una unidad polimérica base tiene al menos una de las
fórmulas:
en las que X y Xi son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R y
R_{1} son cada uno, independientemente, un radical alifático
C_{1} a C_{2} de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son
cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p \geq
0; y dicho copolímero de dicha unidad polimérica base con dicho
monómero no acrílico tiene una temperatura de transición vítrea por
debajo de 20ºC, donde el polímero derivado de una unidad polimérica
base tiene un grado de alargamiento de rotura del 20% al
500%.
Diversas realizaciones incluyen artículos
médicos que comprenden un polímero derivado de un polímero base que
comprende restos de un monómero base (que cuando se polimerizan
producen el polímero base), teniendo el polímero base un grado de
alargamiento de rotura del 20-500%. En algunas de
estas realizaciones, el polímero comprende un polímero base con un
peso molecular promedio en peso de aproximadamente 200
k-1000 k Daltons. En estas u otras realizaciones,
el polímero base tiene un índice de polidispersidad de
aproximadamente 3 a aproximadamente 6. En estas u otras
realizaciones, el polímero tiene una temperatura de transición
vítrea por debajo de aproximadamente 20ºC; como alternativa de -30 a
20ºC.
En estas u otras realizaciones, el polímero
incluye al menos un primer monómero acrílico. Algunas realizaciones
seleccionan el polímero para que sea una mezcla de al menos un
primer monómero acrílico y el polímero base, algunas seleccionan el
polímero para que sea un copolímero de monómeros base y primeros
monómeros acrílicos.
En estas u otras realizaciones, el primer
monómero acrílico es al menos uno de metacrilato de n-hexilo,
metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de laurilo
(metacrilato de dodecilo), metacrilato de n-octilo,
metacrilato de n-heptilo, metacrilato de n-nonilo,
metacrilato de 2-etoxietilo, metacrilato de
2-metoxietilo, metacrilato de pentilo, metacrilato
de iso-decilo, metacrilato de n-decilo,
metacrilato de n-dodecilo), metacrilato de
1-hexadecilo, metacrilato de undecilo, metacrilato
de 3,5,5-trimetilhexilo o una combinación de estos
monómeros. En algunas realizaciones, el primer monómero acrílico se
elige entre un grupo que excluye específicamente uno cualquiera o
cualquier combinación de estos monómeros.
El polímero incluye al menos una de las
siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X y X_{1} son cada
uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R
y R_{1} son cada uno, independientemente, un radical alifático
C_{1} a C_{2} de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son
cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p \geq
0.
En estas u otras realizaciones, el polímero base
comprende al menos uno de o cualquier combinación de
poli(metacrilato de n-butilo),
poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de
isopropilo), o poli(metacrilato de n-propilo). En
algunas realizaciones, el polímero base se elige entre un grupo que
excluye específicamente uno cualquiera o cualquier combinación de
los mismos.
En estas u otras realizaciones, el polímero
comprende poli(metacrilato de n-butilo) y un segundo
material polimérico en el que el polímero tiene una temperatura de
transición vítrea sustancialmente única. En algunas de estas
realizaciones, esta temperatura de transición vítrea sustancialmente
única está por debajo de aproximadamente 20ºC; como alternativa de
-30ºC a aproximadamente 20ºC.
En estas u otras realizaciones, el segundo
material polimérico es al menos uno de poli(metacrilato de
n-hexilo), poli(metacrilato de n-heptilo),
poli(metacrilato de 2-etilhexilo),
poli(metacrilato de n-octilo),
poli(metacrilato de n-nonilo), poli(metacrilato
de 2-etoxietilo), poli(metacrilato de
2-metoxietilo), poli(metacrilato de
pentilo), poli(metacrilato de iso-decilo),
poli(metacrilato de n-decilo), poli(metacrilato
de 1-hexadecilo), poli(metacrilato de
undecilo), poli(metacrilato de
3,5,5-trimetilhexilo), poli(metacrilato de
laurilo), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones,
el segundo monómero acrílico se elige entre un grupo que excluye
específicamente uno cualquiera o cualquier combinación de estos
monómeros.
En estas u otras realizaciones, el segundo
material polimérico comprende un polímero no acrílico con una
T_{g} por debajo de la del polímero base.
En estas u otras realizaciones, el dispositivo
médico adicionalmente comprende uno o cualquier combinación de
estos agentes: inhibidores de la actividad de las células vasculares
del músculo liso, antiproliferativos, antineoplásicos,
antimitóticos, anti-inflamatorios, antiplaquetas,
anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibióticos,
antialérgicos, antioxidantes, y cualquier profármaco, metabolitos,
análogos, homólogos, congéneres, derivados, o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, los agentes se eligen entre un grupo que
excluye específicamente uno cualquiera o cualquier combinación de
estas categorías.
Los procedimientos de preparación de las
realizaciones analizadas anteriormente están también dentro del
alcance de la presente invención.
En algunas realizaciones de la invención, el
dispositivo médico implantable es un stent.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplican las siguientes terminologías y
definiciones:
El término "polímero" se define como que
incluye homopolímeros, copolímeros, y terpolímeros. El término
"polímero" se define adicionalmente como un sinónimo del
término "compuesto polimérico". El término "copolímero" se
define como un polímero derivado de más de una especie de monómero,
incluyendo copolímeros que se obtienen por copolimerización de dos
especies de monómero y aquellos que se obtienen a partir de tres
especies de monómeros ("terpolímeros"). El término
"copolímero aleatorio" se define como un copolímero constituido
por macromoléculas en las que la probabilidad de encontrar una
unidad monomérica dada en cualquier sitio dado en la cadena es
independiente de la naturaleza de las unidades adyacentes. El
término "copolímero alterno" se define como un copolímero
constituido por macromoléculas que comprende dos especies de
unidades monoméricas en secuencia alterna.
El término "polidispersidad", expresado
como el índice de polidispersidad (IP), se refiere a la distribución
del peso molecular de un polímero, ya que cada polímero comprende
moléculas que tienen diversas longitudes de cadena y, por lo tanto,
diversos pesos moleculares. El término "índice de
polidispersidad" se define como la proporción P_{m}/M_{n}
del peso molecular promedio en peso de un polímero (P_{m}) al peso
molecular promedio en número del mismo polímero (M_{n}).
El término "peso molecular promedio en
peso" (P_{m}) se define como el peso molecular de una muestra
de polímero polidisperso, promediado dando un mayor peso estadístico
para moléculas mayores; calculado como
P_{m} =
\Sigma(M_{i}^{2}N_{i}) / \Sigma
(M_{i}N_{i}).
donde M_{i} es el peso molecular
de una macromolécula de una fracción "i", y N_{i} es un
número de macromoléculas en la fracción
"i".
El término "peso molecular promedio en
número" (M_{n}) se define como el peso molecular de una muestra
de polímero polidisperso, promediado dando un peso estadístico
equitativo a cada molécula, calculado como
M_{n} =
\Sigma(M_{i}N_{i}) / \Sigma
(N_{i}).
donde M_{i} y N_{i} son como se
han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la mayoría de polímeros, un fenómeno
frecuente es que P_{m} > M_{n} y, en consecuencia, IP >
1,0. Como la distribución del peso molecular del polímero se hace
más estrecha, el valor del IP se aproxima a 1,0, y viceversa. Para
un polímero teóricamente monodisperso, P_{m} = M_{n}; y para
dicho polímero IP = 1,0.
El término "temperatura de transición
vítrea" o T_{g} se define como una temperatura aproximadamente
en la mitad de la zona de temperatura donde, como resultado de una
exposición de un polímero amorfo o semi-cristalino
a una temperatura en aumento, ocurre el comienzo del movimiento
molecular segmental en las cadenas del polímero, que conduce a la
transición final del polímero desde un sólido vítreo hasta un sólido
amorfo a presión atmosférica. En otras palabras, la T_{g} se
define como una temperatura media en la zona de temperatura a la que
un polímero amorfo (o las zonas amorfas en un polímero parcialmente
cristalino) cambia de una naturaleza dura y relativamente
quebradiza a una naturaleza viscoelástica (gomosa). Para los fines
de la presente invención, la T_{g} para todos los polímeros
analizados a continuación se han determinado usando calorimetría de
exploración diferencial (DSC) cuando el polímero está en un estado
seco. La DSC mide el cambio en la capacidad térmica de un polímero
como una función de la temperatura. El "estado seco" se refiere
a que un polímero contiene menos de aproximadamente el 1% de agua
(como un porcentaje del peso del polímero).
El término "polímeros acrílicos" o
"acrilatos" se refiere a polímeros (incluyendo homopolímeros,
copolímeros, terpolímeros, oligómeros, y prepolímeros) derivados de
monómeros que tienen un grupo acrílico (I) o un grupo metacrílico
(II)
El término "alargamiento máximo" o
"alargamiento de rotura" se define como el aumento fraccional
en longitud de una película libre de un polímero en el punto de
rotura de la película, cuando la muestra se estira a una velocidad
constante de una manera lineal y unidireccional.
\vskip1.000000\baselineskip
El revestimiento de stent puede ser una
estructura multi-capa que puede incluir una
cualquiera o cualquier combinación de las siguientes capas:
(a) una capa de imprimación;
(b) una capa de fármaco-polímero
(denominada también "depósito" o "capa de depósito") o,
como alternativa, una capa de fármaco sin polímero;
(c) una capa de revestimiento superior; o
(d) un revestimiento superior de acabado.
En algunas realizaciones, la estructura
multicapa puede excluir específicamente una cualquiera o cualquier
combinación de las capas indicadas anteriormente.
Cada capa del revestimiento de stent puede
formarse sobre el stent disolviendo un polímero o una mezcla de
polímeros en un disolvente o una mezcla de disolventes, y aplicando
la solución resultante al stent pulverizándolo o sumergiéndolo en
la solución. Después de la aplicación el disolvente se evapora
dejando un revestimiento seco. El secado puede acelerarse
realizándolo a una temperatura elevada.
Para incorporar un fármaco en la capa de
depósito, el fármaco puede combinarse con la solución de polímero
descrita anteriormente. Como alternativa, puede prepararse un
depósito sin polímero. Para fabricar un depósito sin polímero, el
fármaco puede disolverse en un disolvente adecuado o mezcla de
disolvente, seguido de la aplicación de la solución pulverizando o
sumergiendo el stent en la solución de fármaco.
En lugar de introducir el fármaco en forma de
una solución, puede introducirse en forma de un sistema coloidal,
tal como una suspensión en un disolvente apropiado. Para preparar la
suspensión, el fármaco puede dispersarse en el disolvente usando
técnicas convencionales de química de coloides. Dependiendo de
diversos factores, por ejemplo, la naturaleza del fármaco, los
especialistas habituales en la técnica pueden seleccionar el
disolvente para la suspensión, así como la cantidad de fármaco
dispersado en el disolvente. La suspensión puede mezclarse con una
solución de polímero, y la mezcla puede aplicarse al stent como se
ha descrito anteriormente. Como alternativa, la suspensión de
fármaco puede aplicarse al stent sin mezclarla con la solución de
polímero.
La capa de fármaco-polímero
puede aplicarse directamente a al menos parte de la superficie del
stent para servir como un depósito para al menos un agente activo o
fármaco, que se incorpora en la capa de depósito. La capa de
imprimación opcional puede aplicarse entre el stent y el depósito
para mejorar la adhesión fármaco-polímero al stent.
La capa de revestimiento superior, si se usa, puede aplicarse sobre
al menos una parte del depósito, y puede servir como una membrana
limitadora de la velocidad, que ayuda a controlar la velocidad de
liberación del fármaco. En algunas realizaciones, la capa de
revestimiento superior puede estar esencialmente libre de cualquier
agente activo o fármaco; independientemente de ello, durante la
formación del revestimiento superior, una cantidad de fármaco, por
lo demás pequeña, puede migrar al revestimiento superior desde la
capa de fármaco-polímero. La capa de acabado
opcional puede aplicarse a toda o una parte de la superficie del
stent para potenciar la biocompatibilidad del stent.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, cualquiera o todas las capas del revestimiento de stent
pueden ser un polímero derivado de poli(metacrilato de
n-butilo) (PBMA), poli(metacrilato de etilo) (PEMA),
poli(metacrilato de isopropilo) (PIPMA),
poli(metacrilato de n-propilo) (PPMA) o copolímeros
incluyendo unidades derivadas de PBMA, PEMA, PIPMA, o PPMA que
tienen un alto grado de alargamiento de rotura, tal como de
aproximadamente el 20% a aproximadamente el 500%, de forma más
restringida, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 300%,
por ejemplo, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 200%.
Para los fines de esta descripción, todos estos polímeros se
denominan de forma colectiva como polímeros base. Además, una
unidad polimérica base se refiere a cualquier unidad monomérica a
partir de la cual puede derivarse un polímero base. Algunas
realizaciones de la invención excluyen específicamente una
cualquiera o cualquier combinación de los polímeros o las unidades
de polímero base indicadas anteriormente para incluirlos como
polímeros base o unidades de polímero base.
De acuerdo con realizaciones de la presente
invención, pueden usarse diversos procedimientos para fabricar
revestimientos de stent que incluyen un polímero base o un polímero
derivado de una unidad polimérica base con un alto grado de
alargamiento de rotura. El siguiente análisis describe estos
procedimientos, que incluyen:
Uso de un polímero base que tiene un alto
peso molecular promedio en peso (P_{m}):
Uso de composiciones poliméricas derivadas de
una unidad polimérica base que tienen una T_{g} menor que la del
polímero base.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización de la presente
invención, pueden usarse polímeros base que tienen un alto P_{m}.
Por ejemplo, un P_{m} útil del polímero base puede ser de
aproximadamente 100.000 Daltons a aproximadamente 1.000.000 Daltons.
La viscosidad puede ser una cuestión a tener en cuenta a 1.000.000
PM, pero ajustando la aplicación de una solución viscosa o ajustando
la viscosidad de una solución está dentro de las habilidades de los
especialistas habituales.
En algunas realizaciones, los polímeros base
pueden tener un P_{m} de aproximadamente 200.000 Daltons a
aproximadamente 600.000 Daltons, por ejemplo, de aproximadamente
250.000 Daltons a aproximadamente 500.000 Daltons.
Aparte de conseguir un mayor grado de
alargamiento de rotura, usando polímeros base de alto peso molecular
para preparar revestimientos de stent se espera mejorar muchas
propiedades físicas y mecánicas del revestimiento. Por ejemplo, se
espera que mejore todo lo siguiente: resistencia a tracción, límite
elástico, resistencia al agrietamiento, y resistencia a
abrasión.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, para tener un polímero
base con un alto grado de alargamiento de rotura, se usa un
polímero base con una amplia distribución del peso molecular. Por
ejemplo, puede usarse un polímero base que tiene un IP de
aproximadamente 3 a aproximadamente 6. En otras realizaciones,
P_{m} puede variar de aproximadamente 300.000 Daltons a
aproximadamente 1.000.000 Daltons, como se ha descrito
anteriormente, y el IP puede variar de aproximadamente 3 a
aproximadamente 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque típicamente es beneficioso disminuir la
velocidad de liberación del fármaco, en ocasiones la velocidad de
liberación del fármaco es demasiado baja. En esas ocasiones, es
deseable aumentar la velocidad de liberación del fármaco. La
velocidad de liberación del fármaco está relacionada con la
permeabilidad del polímero al fármaco. La permeabilidad es el
producto de la solubilidad del fármaco y la difusividad del fármaco
en el polímero. La solubilidad es una propiedad termodinámica del
fármaco en el polímero. A su vez, la difusividad del fármaco está
relacionada con la estructura del polímero. Típicamente, el polímero
tiene un mayor alargamiento final cuando tiene una menor T_{g} y
un menor grado de cristalinidad, si existiera cristalinidad. Estas
mismas propiedades conducen también a una mayor velocidad de
difusión del fármaco a través del polímero. Por consiguiente, en
algunas realizaciones de la invención, cualquiera o todas las capas
del revestimiento de stent puede prepararse a partir de
composiciones poliméricas que tienen una T_{g} reducida. Estas
composiciones incluyen un componente derivado de metacrilato de
n-butilo y un componente derivado de otro compuesto
acrílico. Dichas composiciones pueden ser de dos tipos: en primer
lugar, las composiciones que comprenden polímeros que incluyen
unidades derivadas de una unidad polimérica base, y en segundo
lugar, composiciones que son mezclas físicas del polímero base con
al menos otro polímero acrílico. Además, en algunas realizaciones,
cualquiera o todas las capas del revestimiento de stent pueden
prepararse a partir de composiciones poliméricas que tienen una
T_{g} reducida, incluyendo las composiciones un componente
derivado de la unidad polimérica base y un componente derivado de un
compuesto no acrílico.
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En algunas realizaciones, la composición
polimérica puede incluir un copolímero de una unidad polimérica base
con otro monómero acrílico (copolímero de la unidad polimérica base
(copolímero upb)), donde la T_{g} del copolímero upb es menor que
la T_{g} del polímero base puro, que depende del peso molecular.
Los copolímeros upb pueden ser de cualquier clase, por ejemplo,
copolímeros aleatorios, alternos o de bloque. La T_{g} de un
copolímero upb puede estar por debajo de aproximadamente 20ºC, por
ejemplo, entre aproximadamente -30ºC a aproximadamente 20ºC, como
alternativa, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC, por
ejemplo, aproximadamente 15ºC.
Los copolímeros de la unidad polimérica base que
tienen una T_{g} reducida adecuada para revestimientos de stent
pueden tener una fórmula general ejemplar (III-A),
fórmula (III-B), fórmula (III-C), o
fórmula (III-D):
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en las
que:
X y X_{1} es cada uno, independientemente, un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como un grupo metilo o
etilo;
R y R_{1} es cada uno, independientemente, un
radical alifático C_{1} a C_{12} de cadena lineal o ramificado;
y
m, n, y p son cada uno números enteros, donde m
> 0, n > 0, y p \geq 0.
El peso molecular total (P_{m}) de un polímero
de acuerdo con las fórmulas (III-A a
III-D) puede ser de aproximadamente 50.000 Daltons a
aproximadamente 500.000 Daltons, como alternativa, de
aproximadamente 100.000 Daltons a aproximadamente 400.000 Daltons,
tal como de aproximadamente 250.000 Daltons.
Los ejemplos de copolímeros de la unidad
polimérica base descritos por las fórmulas (III-A a
III-D) incluyen poli(metacrilato de
n-butil-co-metacrilato de
n-hexilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
2-etilhexilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
n-octilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
2-etoxietilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-2-metoximetacrilato
de etilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
pentilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
iso-decilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
n-decilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
n-dodecilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
1-hexadecilo), poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
undecilo) poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
3,5,5-trimetilhexilo y poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
laurilo). Las fórmulas ejemplares de algunos de estos copolímeros se
muestran a continuación como las fórmulas (IV), (V), y (VI),
respectivamente. Los especialistas habituales en la técnica
entienden que las fórmulas (IV), (V), y (VI) no son las únicas
fórmulas que ilustran la estructura de los copolímeros, y que las
estructuras pueden tomar otras formas.
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Para un copolímero o un terpolímero, T_{g} (en
la escala Kelvin) generalmente es el promedio ponderado de la
fracción en masa de los constituyentes del polímero, de acuerdo con
la ecuación de Fox. En consecuencia, un copolímero o terpolímero de
fórmulas (III-A a III-D) puede
diseñarse con un valor de T_{g} predeterminado. Por ejemplo, el
poli(metacrilato de laurilo) puro tiene una T_{g} de
aproximadamente 208 K (-65ºC), y el poli(metacrilato de
n-butilo) tiene una T_{g} de aproximadamente 293 K (20ºC).
Por consiguiente, el poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
laurilo) (VI) [P(BMA-LMA)] que tiene de
aproximadamente el 2% en masa a aproximadamente el 25% en masa de
unidades de metacrilato de laurilo, y el equilibrio derivado de
metacrilato de n-butilo puede tener una T_{g} de
aproximadamente 17ºC a aproximadamente -5ºC, como se muestra en la
Tabla 1.
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En algunas realizaciones, pueden usarse mezclas
físicas del polímero base con al menos otro polímero acrílico donde
la T_{g} de la mezcla es menor que la T_{g} del polímero base
puro que puede usarse para preparar cualquiera o todas las capas
del revestimiento de stent. La T_{g} de una mezcla puede estar por
debajo de aproximadamente 20ºC, por ejemplo, de aproximadamente
-30ºC a aproximadamente 20ºC, de forma más restringida, entre
aproximadamente -15ºC a aproximadamente 18ºC, por ejemplo,
aproximadamente 15ºC.
Los ejemplos de polímeros acrílicos distintos
del polímero base que pueden combinarse con el polímero base para
formar una mezcla incluyen poli(metacrilato de
n-hexilo) (PHMA), poli(metacrilato de
2-etilhexilo) (PEHMA), poli(metacrilato de
n-octilo), poli (metacrilato de
2-etoxietilo), poli(metacrilato de
2-metoxietilo), poli(metacrilato de
pentilo), poli(metacrilato de iso-decilo),
poli(metacrilato de 3,5,5-trimetilhexilo),
poli(metacrilato de n-decilo), poli(metacrilato
de n-dodecilo), poli(metacrilato de
1-hexadecilo), poli(metacrilato de undecilo),
y poli(metacrilato de laurilo) (PLMA).
Como con los copolímeros, la T_{g} de una
mezcla de polímero individual (en la escala Kelvin) es generalmente
el promedio ponderado de la fracción en masa de los polímeros que
constituyen la mezcla siempre y cuando la mezcla sea no cristalina
cuando los polímeros de la mezcla son miscibles. Por consiguiente,
una mezcla física del polímero base con al menos otro polímero
acrílico puede tener un valor predeterminado de T_{g}, en estos
ejemplos 15ºC. Los ejemplos de mezclas que contienen aproximadamente
un 92% en masa de polímero base y un 8% en masa de
poli(metacrilato de decilo), y las mezclas que contienen
aproximadamente un 69% en masa de polímero base y un 21% en masa de
poli(metacrilato de 2-etil hexilo) son
útiles. Las mezclas de polímeros pueden incluir mezclas de
copolímeros de la unidad polimérica base con al menos un polímero
acrílico distinto de un polímero base o un copolímero de la unidad
polimérica base, por ejemplo poli(metacrilato de
n-hexilo) (PHMA), poli(metacrilato de
2-etilhexilo) (PEHMA), poli(metacrilato de
n-octilo), poli(metacrilato de
2-etoxietilo), poli(metacrilato de
2-metoxietilo), poli(metacrilato de pentilo),
poli(metacrilato de iso-decilo),
poli(metacrilato de 3,5,5-trimetilhexilo),
poli(metacrilato de n-decilo), poli(metacrilato
de n-dodecilo), poli(1-hexametacrilato
de decilo), poli(metacrilato de undecilo), y
poli(metacrilato de laurilo) (PLMA).
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De acuerdo con otras realizaciones de la
presente invención, algunos monómeros o polímeros no acrílicos
pueden usarse también para preparar el revestimiento de stent.
Algunas realizaciones seleccionan monómeros no acrílicos que
polimerizan por radicales libres o por un procedimiento de
transferencia de átomos. Los monómeros no acrílicos son aquellos
que están sustancialmente libres del grupo acrílico (I) y del grupo
metacrílico (II) mostrados anteriormente. Los polímeros no
acrílicos son aquellos que se obtienen a partir de monómeros no
acrílicos. El término polímeros no acrílicos incluye homopolímeros,
copolímeros, terpolímeros, oligómeros y prepolímeros no
acrílicos.
En algunas realizaciones, puede usarse un
copolímero de la unidad polimérica base con un monómero o monómeros
no acrílicos en los que el copolímero tiene una T_{g} por debajo
de aproximadamente 20ºC, por ejemplo, de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 18ºC, como alternativa, de aproximadamente -15ºC a
aproximadamente 18ºC, por ejemplo, aproximadamente 15ºC. Los
ejemplos de monómeros no acrílicos que pueden copolimerizarse con
una unidad polimérica base para formar dicho copolímero incluyen
aquellos mostrados en la Tabla II. Los copolímeros de una unidad
polimérica base con un monómero o monómeros no acrílicos que pueden
usarse pueden ser de cualquier clase, por ejemplo, copolímeros
aleatorios, alternos o de bloque. Los copolímeros de una unidad
polimérica base con un monómero o monómeros no acrílicos pueden
diseñarlos los especialistas habituales en la técnica de manera que
los copolímeros tengan un valor predeterminado de T_{g}, como se
ha descrito anteriormente para los copolímeros de la unidad
polimérica base que tienen la fórmula (III-A) a la
fórmula (III-D).
En algunas realizaciones, pueden usarse mezclas
físicas de polímero base con al menos un polímero no acrílico para
cualquiera o todas las capas del revestimiento de stent, donde la
T_{g} de la mezcla es menor que la T_{g} del polímero base
puro.
La T_{g} de una mezcla puede estar por debajo
de aproximadamente 20ºC, por ejemplo, de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente 20ºC, de forma más restringida, de aproximadamente
-15ºC a aproximadamente 18ºC, por ejemplo, aproximadamente 15ºC.
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Como en los copolímeros de una unidad polimérica
base con monómeros no acrílicos, para una mezcla de polímero base
con polímeros individuales no acrílicos, la T_{g} de la mezcla (en
la escala Kelvin) generalmente es el promedio ponderado de la
fracción en masa de los polímeros que constituyen la mezcla como se
da mediante la ecuación de Fox. Por consiguiente, una mezcla física
de polímero base con al menos otro polímero no acrílico puede tener
un valor predeterminado de T_{g}, por ejemplo 15ºC. Los ejemplos
de las mezclas que pueden usarse incluyen una mezcla que contiene
aproximadamente un 29% en masa de polímero base y un 71% en masa de
poli(4-butilestireno) y una mezcla que
contienen aproximadamente un 82% en masa de polímero base y un 18%
en masa de poli(fluoruro de
vinilideno).
vinilideno).
Al menos una de la capa de
fármaco-polímero o la capa de revestimiento superior
pueden incluir una unidad polimérica base o polímero basado en PBMA
o mezcla que tiene una T_{g} dentro de los intervalos descritos
previamente. Sin embargo, pueden usarse también otros polímeros para
la capa de imprimación, la capa de fármaco-polímero,
o la capa de revestimiento superior siempre y cuando el polímero o
una mezcla de polímeros que forma la capa de
fármaco-polímero o la capa de revestimiento superior
tenga una T_{g} dentro de los intervalos especificados.
\newpage
Los ejemplos representativos de polímeros
alternativos que pueden usarse para preparar la capa de imprimación,
la capa fármaco-polímero, o la capa de revestimiento
superior se muestran a continuación.
- éteres de polivinilo
- polivinil metil éter
- haluros de polivinilideno
- polifluoruro de vinilideno
- \quad
- cloruro de polivinilideno
- aromáticos de polivinilo
- poliestireno
- poliamidas
- Nylon 66
- \quad
- policaprolactama
- biomoléculas
- fibrina
- \quad
- fibrinógeno
- \quad
- celulosa
- \quad
- almidón
- \quad
- colágeno
- \quad
- ácido hialurónico
poli(hidroxibutirato-co-valerato)
polidioxanona
poliortoéster
polianhídrido
poli(ácido glicólico)
poli(ácido D,L-láctico)
poli(ácido
glicólico-co-carbonato de
trimetileno)
polifosfoéster
polifosfoéster uretano
poli(aminoácidos)
policianoacrilatos
poli(carbonato de trimetileno)
poli(iminocarbonato)
co-poli(éter-ésteres)
oxalatos de polialquileno
polifosfacenos
poliuretanos
siliconas
poliésteres
poliolefinas
poliisobutileno
copolímeros de
etileno-alfa-olefina
policloruro de vinilo
poli(fluoruro de
vinilideno-co-hexafluoropropeno)
poliacrilonitrilo
polivinil cetonas
polivinil ésteres
copolímeros de
acrilonitrilo-estireno
resinas ABS
copolímeros de etileno-acetato
de vinilo
resinas de alquido
policarbonatos
polioximetilenos
poliimidas
poliéteres
resinas epoxi
poliuretanos
rayón
rayón-triacetato
celulosa
acetato de celulosa
butirato de celulosa
acetato butirato de celulosa
celofán
nitrato de celulosa
propionato de celulosa
éteres de celulosa
carboximetil celulosa
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El revestimiento de la presente invención se ha
descrito junto con un stent. Sin embargo, el revestimiento puede
usarse también con otros diversos dispositivos médicos. Los ejemplos
del dispositivo médico implantable que pueden usarse junto con las
realizaciones de la presente invención incluyen injertos de stent,
injertos (por ejemplo, injertos aórticos), válvulas cardiacas
artificiales, derivaciones del fluido cefalorraquídeo, electrodos
de marcapasos, derivaciones axio-coronarias y
derivaciones endocárdicas (por ejemplo, FINELINE y ENDOTAK, Guidant
Corporation). La estructura subyacente del dispositivo puede ser
prácticamente de cualquier diseño. El dispositivo puede hacerse de
un material metálico o una aleación tal como, pero sin limitación,
aleaciones de cobalto-cromo (por ejemplo, ELGILOY),
acero inoxidable (316L), "MP35N," "MP20N," ELASTINITE
(Nitinol), tantalio, aleaciones basadas en tantalio, aleación de
níquel-titanio, platino, aleaciones basadas en
platino tales como, por ejemplo, aleación de
platino-iridio, iridio, oro, magnesio, titanio,
aleaciones basadas en titanio, aleaciones basadas en zirconio, o
combinaciones de los mismos. Los dispositivos preparados a partir de
polímeros bioabsorbibles o bioestables pueden usarse también con las
realizaciones de la presente invención.
"MP35N" y "MP20N" son nombres
comerciales para aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno
disponibles en Standard Press Steel Co. de Jenkintown, Pensilvania.
"MP35N" consiste en 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de
cromo, y 10% de molibdeno. "MP20N" consiste en 50% de cobalto,
20% de níquel, 20% de cromo, y 10% de molibdeno.
Los términos agente activo, sustancia
terapéutica o fármaco, que se usan de forma intercambiable, pueden
incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapéutico
o profiláctico para un paciente. El fármaco puede incluir fármacos
de molécula pequeña, péptidos, proteínas, oligonucleótidos, y
similares. El fármaco podría diseñarse, por ejemplo, para inhibir
la actividad de las células vasculares del músculo liso. Puede
dirigirse a la inhibición de la migración o proliferación anormal o
inapropiada de las células de músculo liso para inhibir la
reestenosis.
Los ejemplos de fármacos incluyen sustancias
antiproliferativas tales como actinomicina D, o derivados y análogos
de la misma (fabricados por Sigma-Aldrich de
Milwaukee, Wisconsin, o COSMEGEN disponible en Merck). Los sinónimos
de actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV,
actinomicina l_{1}, actinomicina X_{1} y actinomicina C. El
agente activo puede ser también sustancias del género
antineoplásico, anti-inflamatorio, antiplaqueta,
anticoagulante, antifibrina, anti-trombina,
antimitótico, antibiótico, antialérgico y antioxidante. Los ejemplos
de dichos antineoplásicos o antimitóticos incluyen paclitaxel (por
ejemplo, TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Co.,
Stamford, Conn.), docetaxel (por ejemplo, Taxotere®, de Aventis
S.A., Frankfurt, Germany) metotrexato, azatioprina, vincristina,
vinblastina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina (por
ejemplo, Adriamicina® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.), y
mitomicina (por ejemplo, Mutamicina® de
Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Los
ejemplos de dichas antiplaquetas, anticoagulantes, antifibrina, y
antitrombinas incluyen heparina sódica, heparinas de bajo peso
molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina,
vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano,
D-phe-pro-arg-clorometilcetona
(antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista del
receptor de membrana para plaquetas glicoproteína IIb/IIIa, hirudina
recombinante, e inhibidores de trombina tales como
Angio-max ^{TM} (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.).
Los ejemplos de dichos agentes citostáticos o antiproliferativos
incluyen angiopeptina, inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina tales como captopril (por ejemplo, Capoten® y Capozide®
de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.),
cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de Merck
& Co., Inc., Whitehouse Station, NJ); bloqueadores del canal de
calcio (tales como nifedipina), colquicina, antagonistas del factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado (ácido graso
omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un fármaco reductor del
colesterol, nombre comercial Mevacor® de Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ), anticuerpos monoclonales (tales como
aquellos específicos para los receptores del Factor de Crecimiento
Derivado de Plaquetas (PDGF)), nitroprusida, inhibidores de
fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina,
bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa,
triazolopirimidina (un antagonista de PDGF), y óxido nítrico. Un
ejemplo de un agente antialérgico es permirolast potásico. Otras
sustancias terapéuticas o agentes que pueden ser apropiados incluyen
interferón alfa, células epiteliales modificadas genéticamente,
tacrolimus, dexametasona, y rapamicina y derivados estructurales o
análogos funcionales de los mismos, tales como
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(conocida por el nombre comercial de EVEROLIMUS disponible
en
Novartis), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina.
Novartis), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina.
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Algunas realizaciones de la presente invención
se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
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Ejemplo Profético
1
Puede prepararse una solución de polímero que
contiene de aproximadamente el 0,1% en masa a aproximadamente el
15% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0% en masa de EVAL y
hasta el equilibrio, una mezcla de disolventes de DMAC y etanol,
conteniendo la mezcla de disolventes aproximadamente el 80% en masa
de DMAC a aproximadamente el 20% en masa de etanol. La solución
puede aplicarse sobre un stent para formar una capa de imprimación.
Para aplicar la capa de imprimación, puede usarse un aparato
pulverizador, tal como una boquilla de pulverización EFD 780S con
un sistema de control VALVEMATE 7040 (EFD, Inc. de East Providence,
Rhode Island). La boquilla de pulverización EFD 780S es un
atomizador de mezcla externa asistido por aire. La composición se
atomiza mediante aire y se aplica a la superficie de los stents.
Durante el procedimiento de aplicación de la composición, el stent
puede girarse opcionalmente alrededor de su eje longitudinal, a una
velocidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 rpm. El stent
puede moverse también linealmente a lo largo del mismo eje durante
la aplicación.
La solución de EVAL puede aplicarse a un stent
TETRA de 13 mm (Guidant Corporation) en una serie de pasadas de 10
segundos, para depositar, por ejemplo, 10 \mug de revestimiento
por pasada de pulverización. En lugar del stent TETRA de 13 mm,
puede usarse otro stent adecuado, por ejemplo, un stent VISION de 12
mm (también de Guidant Corporation). Entre las pasadas de
pulverización, el stent puede secarse durante aproximadamente 10
segundos usando un flujo de aire con una temperatura de
aproximadamente 60ºC. Pueden aplicarse cinco pasadas de
pulverización, seguido del horneado de la capa de imprimación a
aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 1 hora. Como
resultado de esto, puede formarse una capa de imprimación que tiene
un contenido de sólidos de aproximadamente 50 \mug.
"Sólidos" se refiere a la cantidad del resto seco depositado
sobre el stent después de que todos los compuestos orgánicos
volátiles (por ejemplo, el disolvente) se hayan retirado.
Puede prepararse una formulación que contiene
fármaco que comprende:
(a) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 1% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0%
en masa de EVAL;
(b) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 2% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 1,0%
en masa de un agente activo, por ejemplo, EVEROLIMUS; y
(c) hasta el equilibrio, una mezcla de
disolventes de DMAC y pentano, conteniendo la mezcla de disolventes
aproximadamente el 80% en masa de DMAC y aproximadamente el 20% en
masa de pentano.
De una manera idéntica a la aplicación de la
capa de imprimación, pueden realizarse cinco pasadas de
pulverización, seguido del horneado de la capa de
fármaco-polímero a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 2 horas, para formar la capa de
fármaco-polímero que tiene un contenido de sólidos
de aproximadamente 30 \mug y 750 \mug, por ejemplo,
aproximadamente 90 \mug, y un contenido de fármaco de
aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 250 \mug, por ejemplo,
30 \mug.
Finalmente, puede prepararse una composición
para el revestimiento superior, que comprende:
(a) de aproximadamente el 1% en masa a
aproximadamente el 10% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2%
en masa de poli(metacrilato de n-butilo) (PBMA) que
tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 500.000;
y
(b) hasta el equilibrio, una mezcla de
disolventes de acetona y ciclohexanona, conteniendo la mezcla de
disolventes aproximadamente el 70% en masa de acetona y
aproximadamente el 30% en masa de ciclohexanona.
De una manera idéntica a la aplicación de la
capa de imprimación y la capa de fármaco-polímero,
se realiza un número de pasadas de pulverización seguido de un
horneado final a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1
hora. Como resultado de esto, la membrana de revestimiento superior
puede formarse con un contenido de sólidos de aproximadamente 40
\mug a aproximadamente 150 \mug, por ejemplo, aproximadamente 60
\mug.
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Ejemplo Profético
2
Un stent puede revestirse como se describe en el
Ejemplo Profético 1, donde el PBMA en el revestimiento superior
puede tener un índice de polidispersidad de aproximadamente 4. El
peso molecular promedio en peso de PBMA puede ser de aproximadamente
150.000 Daltons a aproximadamente 400.000 Daltons.
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Ejemplo Profético
3
Un stent puede revestirse como se describe en el
Ejemplo Profético 1, excepto que la capa de revestimiento superior
PBMA puede sustituirse por la misma cantidad de
poli(metacrilato de
n-butilo-co-metacrilato de
laurilo) [P(BMA-LMA)] que tiene de
aproximadamente el 2% en masa a aproximadamente el 25% en masa, por
ejemplo, aproximadamente el 10% en masa de unidades derivadas de
metacrilato de laurilo, y hasta el equilibrio de unidades derivadas
de metacrilato de n-butilo. El disolvente que puede usarse
para disolver el poli(BMA-LMA) antes de
formar la capa de revestimiento superior puede ser una mezcla de
disolventes de acetona y ciclohexanona, conteniendo la mezcla de
disolventes aproximadamente el 70% en masa de acetona y
aproximadamente el 30% en masa de ciclohexanona.
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Ejemplo Profético
4
Un stent puede revestirse con una capa de
imprimación y una capa de fármaco-polímero como se
describe en el Ejemplo Profético 1. Puede prepararse una composición
para el revestimiento superior, que comprende:
(a) de aproximadamente el 1% en masa a
aproximadamente el 10% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 1,8%
en masa de PBMA;
(b) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 10% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 0,2%
en masa poli(metacrilato de laurilo) (PLMA); y
(c) hasta el equilibrio, una mezcla de
disolventes de acetona y xileno, conteniendo la mezcla de
disolventes aproximadamente el 50% en masa de acetona y
aproximadamente el 50% en masa de xileno.
De una manera similar a la aplicación de la capa
de imprimación y la capa de fármaco-polímero, se
realiza un número de pasadas de pulverización seguido del horneado
final a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 hora. Como
resultado de esto, puede formarse la membrana de revestimiento
superior, teniendo la membrana un contenido de sólidos de
aproximadamente 40 \mug a aproximadamente 120 \mug, por ejemplo,
aproximadamente 75 \mug.
Ejemplo Profético
5
Puede prepararse una solución de polímero que
contiene de aproximadamente el 0,1% en masa a aproximadamente el
15% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0% en masa de PBMA y,
hasta el equilibrio, una mezcla de disolventes de acetona y
ciclohexanona que contiene aproximadamente el 70% en masa de acetona
a aproximadamente el 30% en masa de ciclohexanona. La solución
puede aplicarse sobre un stent para formar una capa de imprimación.
Para aplicar la capa de imprimación, puede usarse un aparato
pulverizador, tal como una boquilla de pulverización EFD 780S con
un sistema de control VALVEMATE 7040 (EFD, Inc. de East Providence,
Rhode Island). La boquilla de pulverización EFD 780S es un
atomizador de mezcla externa asistido por aire. La composición se
atomiza mediante aire y se aplica a la superficie de los stents.
Mientras se aplica la composición, el stent puede girarse
opcionalmente alrededor de su eje longitudinal, a una velocidad de
aproximadamente 50 a aproximadamente 150 rpm. El stent puede moverse
también linealmente a lo largo del mismo eje durante la
aplicación.
La solución de PBMA puede aplicarse a un stent
small VISION de 12 mm (Guidant Corporation) en una serie de pasadas
de 10 segundos, para depositar, por ejemplo, 10 \mug de
revestimiento por pasada de pulverización. Entre las pasadas de
pulverización, el stent puede secarse durante aproximadamente 10
segundos usando un flujo de aire con una temperatura de
aproximadamente 60ºC. Puede aplicarse cinco pasadas de
pulverización, seguido del horneado de la capa de imprimación a
aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 1 hora. Como resultado
de esto, puede formarse una capa de imprimación que tiene un
contenido de sólidos de aproximadamente 50 \mug. "Sólidos"
se refiere a la cantidad del resto seco depositado sobre el stent
después de que todos los compuestos orgánicos volátiles (por
ejemplo, el disolvente) se hayan retirado.
Puede prepararse una formulación que contiene
fármaco que comprende:
(a) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 15% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0%
en masa de poli(metacrilato de
n-butilo-co-4-butilestireno)
donde el 66% de la masa procede de unidades BMA y el 34% de la masa
procede de unidades 4-butilestireno;
(b) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 2% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 0,8%
en masa de un agente activo, por ejemplo, SIROLIMUS; y
(c) hasta el equilibrio, una mezcla de
disolventes de acetona y
4-metil-2-pentanona,
conteniendo la mezcla de disolventes aproximadamente el 50% en masa
de acetona y aproximadamente el 50% en masa de
4-metil-2-pentanona.
De una manera idéntica a la aplicación de la
capa de imprimación, pueden realizarse diecinueve pasadas de
pulverización, seguido del horneado de la capa de
fármaco-polímero a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 2 horas, para formar la capa de depósito
fármaco-polímero que tiene un contenido de sólidos
de aproximadamente 30 \mug y 750 \mug, por ejemplo,
aproximadamente 190 \mug, y un contenido de fármaco de
aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 250 \mug, por ejemplo,
50 \mug.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Profético
6
Un stent puede revestirse con una capa de
imprimación como se describe en el Ejemplo Profético 5. Puede
prepararse una composición de depósito de fármaco que comprende:
(a) de aproximadamente el 1% en masa a
aproximadamente el 10% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 1,8%
en masa de PBMA;
(b) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 10% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 0,2%
en masa de poli(adipato de butileno); y
(c) de aproximadamente el 0,1% en masa a
aproximadamente el 2% en masa, por ejemplo, aproximadamente el 0,5%
en masa de un agente activo, por ejemplo, PACLITAXEL
(d) hasta el equilibrio, una mezcla de
disolventes de acetona y xileno, conteniendo la mezcla de
disolventes aproximadamente el 50% en masa de acetona y
aproximadamente el 50% en masa de xileno.
De una manera idéntica a la aplicación de la
capa de imprimación, se realiza un número de pasadas de
pulverización seguido de un horneado final a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 1 hora. Como resultado de esto, puede
formarse una capa de depósito de fármaco que tiene un contenido de
sólidos de aproximadamente 40 \mug a aproximadamente 200 \mug,
por ejemplo, aproximadamente 125 \mug.
Además, algunas realizaciones citan intervalos.
Cuando se hace esto, se pretende describir los intervalos como un
intervalo, describiendo todos y cada uno de los puntos dentro del
intervalo, incluyendo los puntos finales. Para aquellas
realizaciones que describen un valor o condición específica para un
aspecto, existen realizaciones complementarias que por lo demás son
idénticas, pero que excluyen específicamente el valor o las
condiciones para el citado aspecto.
Claims (19)
1. Un artículo médico que comprende un
dispositivo médico implantable, dispositivo que es un stent, un
injerto de stent, injerto, válvula cardiaca artificial, derivación
del fluido cefalorraquídeo, electrodo de marcapasos, derivación
axio-coronaria o derivación endocárdica, y
dispositivo que comprende un revestimiento, revestimiento que
comprende un polímero derivado de una unidad polimérica base que
comprende (a) un polímero base que es al menos uno de o cualquier
combinación de poli(metacrilato de n-butilo),
poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de
isopropilo) y poli(metacrilato de n-propilo) o (b) un
copolímero de una unidad polimérica base con un monómero acrílico o
no acrílico, unidad polimérica base que es un monómero seleccionado
entre metacrilato de n-butilo, metacrilato de etilo,
metacrilato de isopropilo y metacrilato de n-propilo, donde
el polímero derivado de una unidad polimérica base tiene al menos
una de las fórmulas:
en las que X y Xi son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R y
R_{1} son cada uno, independientemente, un radical alifático
C_{1} a C_{2} de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son
cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p \geq
0;
y dicho copolímero de dicha unidad polimérica
base con dicho monómero no acrílico tiene una temperatura de
transición vítrea por debajo de 20ºC, en el que el polímero derivado
de una unidad polimérica base tiene un grado de alargamiento de
rotura del 20% al 500%.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero comprende
poli(metacrilato de n-butilo) y un segundo material
polimérico en el que el polímero tiene una temperatura de transición
vítrea sustancialmente única que está por debajo de 20ºC.
3. Un procedimiento para producir un dispositivo
médico implantable, dispositivo que es un stent, injerto de stent,
injerto, válvula cardiaca artificial, derivación del fluido
cefalorraquídeo, electrodo de marcapasos, derivación
axio-coronaria o derivación endocárdica, y
dispositivo que comprende un revestimiento, procedimiento que
comprende depositar dicho revestimiento sobre un dispositivo médico
implantable, en el que el revestimiento comprende un polímero
derivado de una unidad polimérica base que comprende (a) un polímero
base que es al menos uno de o cualquier combinación de
poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato
de etilo), poli(metacrilato de isopropilo) y
poli(metacrilato de n-propilo) o (b) un copolímero de
una unidad polimérica base con un monómero acrílico o no acrílico,
unidad polimérica base que es un monómero seleccionado entre
metacrilato de n-butilo, metacrilato de etilo, metacrilato de
isopropilo y metacrilato de n-propilo, donde el polímero
derivado de una unidad polimérica base tiene al menos una de las
fórmulas:
en las que X y Xi son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R y
R_{1} son cada uno, independientemente, un radical alifático
C_{1} a C_{2} de cadena lineal o ramificado, y m, n, y p son
cada uno números enteros en los que m > 0, n > 0, y p \geq
0;
y dicho copolímero de dicha unidad polimérica
base con dicho monómero no acrílico tiene una temperatura de
transición vítrea por debajo de 20ºC, donde el polímero derivado de
una unidad polimérica base tiene un grado de alargamiento de rotura
del 20% al 500%.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
3, en el que el dispositivo médico implantable es un stent.
5. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
3, en el que el polímero derivado de una unidad polimérica base
comprende dicho polímero base, teniendo el polímero base un peso
molecular promedio en peso de 200.000 Daltons a 1.000.000
Daltons.
6. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 5 o un procedimiento de acuerdo
con la reivindicación 3 o la reivindicación 5, en el que el polímero
base tiene un índice de polidispersidad de 3 a 6.
7. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
3, en el que el polímero derivado de una unidad polimérica base es
dicho copolímero de dicha unidad polimérica base con dicho monómero
acrílico.
8. Un artículo médico o procedimiento de acuerdo
con la reivindicación 7, en el que el monómero acrílico es al menos
uno de metacrilato de n-hexilo, metacrilato de
2-etilhexilo, metacrilato de laurilo (metacrilato de
dodecilo), metacrilato de n-octilo, metacrilato de
n-heptilo, metacrilato de n-nonilo, metacrilato de
2-etoxietilo, metacrilato de
2-metoxietilo, metacrilato de pentilo, metacrilato
de iso-decilo, metacrilato de n-decilo,
metacrilato de n-dodecilo, metacrilato de
1-hexadecilo, metacrilato de undecilo y metacrilato
de 3,5,5-trimetilhexilo.
9. Un artículo médico o procedimiento de acuerdo
con la reivindicación 1 o 7, en el que el polímero derivado de una
unidad polimérica base tiene una temperatura de transición vítrea
por debajo de 20ºC.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el polímero derivado de una unidad
polimérica base comprende dicho polímero base y un segundo material
polimérico, en el que el polímero derivado de una unidad polimérica
base tiene una temperatura de transición vítrea sustancialmente
única que es menor de 20ºC.
11. Un artículo médico o procedimiento de
acuerdo con la reivindicación 9, un artículo médico de acuerdo con
la reivindicación 2 o un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la temperatura de transición vítrea es
de -30ºC a 20ºC.
12. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 2 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el segundo material polimérico es al menos uno de
poli(metacrilato de n-hexilo), poli(metacrilato
de n-heptilo), poli(metacrilato de
2-etilhexilo), poli(metacrilato de
n-octilo), poli(metacrilato de n-nonilo),
poli(metacrilato de 2-etoxietilo),
poli(metacrilato de 2-metoxietilo),
poli(metacrilato de pentilo), poli(metacrilato de
iso-decilo), poli(metacrilato de
n-decilo), poli(metacrilato de
1-hexadecilo), poli(metacrilato de undecilo),
poli(metacrilato de 3,5,5-trimetilhexilo) y
poli(metacrilato de laurilo).
13. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 2 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el segundo material polimérico es un polímero no
acrílico con una T_{g} menor que la del polímero base.
14. Un artículo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 9 y 11, o un procedimiento
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 y 10 a 12
en el que el dispositivo médico adicionalmente comprende uno o
cualquier combinación de inhibidores de la actividad de las células
vasculares del músculo liso, antiproliferativos, antineoplásicos,
antimitóticos, anti-inflamatorios, antiplaquetas,
anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibióticos,
antialérgicos, antioxidantes, y cualquier profármaco, metabolito,
análogo, homólogo, congénere, derivado o sal de los mismos.
\newpage
15. Un artículo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, 7, 11, 13 y 14, o un
procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
3, 7, 11 y 14, en el que el polímero base es poli(metacrilato
de n-butilo).
16. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero derivado de una unidad
polimérica base es dicho copolímero de dicha unidad polimérica base
con dicho monómero no acrílico.
17. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que el monómero no acrílico es acetato de
vinilo.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el polímero derivado de una unidad
polimérica base es dicho copolímero de dicha unidad polimérica base
con dicho monómero no acrílico.
19. Un artículo médico de acuerdo con la
reivindicación 16 o 17, o un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el artículo médico es un stent.
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